ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЦИСПЛАТИН

(CISPLATIN)

Склад:

діюча речовина: цисплатин;

1 мл розчину містить 1 мг цисплатину;

1 флакон містить 10 мг, або 50 мг, або 100 мг цисплатину;

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від безбарвного до блідо-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Протипухлинний засіб. Код АТХ L01X A01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Цисплатин є протипухлинним засобом, який містить платину. Цисплатин володіє біохімічними властивостями, подібними до біфункціональних алкілуючих агентів. Він інгібує синтез ДНК шляхом формування перехресних зв’язків (зшивок) всередині ниток ДНК і між ними. Синтез білка та РНК також пригнічуються, проте меншою мірою.

Хоча протипухлинна дія цисплатину пов’язана переважно з інгібуванням синтезу ДНК, інші механізми, включаючи підвищення імуногенності пухлин, можуть бути залучені до його антинеопластичної дії. Цисплатин також має імуносупресивні, антимікробні властивості і підвищує чутливість до опромінення.

Дія цисплатину на клітини не залежить від фази циклу. Окрім пухлинних клітин, цільовими тканинами є переважно ті, що характеризуються швидкою клітинною проліферацією, такі як кістковий мозок, слизова оболонка шлунково-кишкового тракту та статеві залози.

Фармакокінетика

Абсорбція

Цисплатин зазвичай слід вводити внутрішньовенно, переважно шляхом внутрішньовенної інфузії впродовж 6-8 годин. Під час звичайних внутрішньовенних інфузій рівні загальної платини у плазмі крові зростають поступово та досягають піку наприкінці інфузії.

Розподіл

Цисплатин добре розподіляється у нирках, печінці, простаті та кишечнику. Більше ніж 90 % сполуки платини розподіляється у крові шляхом зв’язування (можливо, незворотньо) з білками плазми крові.

Ступінь проникнення у спинномозкову рідину (СМР) є низьким, хоча значна кількість цисплатину може бути знайдена у внутрішньомозкових пухлинах.

Виведення загальної платини з плазми крові є швидким протягом перших 4 годин після внутрішньовенного введення, але потім відбувається повільніше через ковалентне зв’язування з білками сироватки крові. Рівні вільної платини знижуються з періодом напіввиведення від

20 хвилин до 1 години залежно від швидкості інфузії.

Після повторних курсів лікування платина може накопичуватися у тканинах організму та виявлялася в деяких тканинах після 6 місяців після останньої дози лікарського засобу.

Біотранформація

Метаболічний шлях цисплатину повністю не з’ясований. Біотрансформація відбувається шляхом швидкого неферментативного перетворення в неактивні метаболіти, які точно не ідентифіковані.

Виведення

Виведення вільної речовини та різних платиновмісних продуктів біотрансформації проходить із сечею. Близько 15–25 % введеної платини швидко виводиться з організму в перші 2–4 години після застосування цисплатину. Таке раннє виведення головним чином стосується переважно вільного цисплатину. У перші 24 години після застосування цисплатину виводиться 20–80 %, а залишок являє собою речовину, зв’язану з тканинами або білками плазми крові.

Клінічні характеристики

Показання

-     Поширений або метастатичний рак яєчка;

-     поширений або метастатичний рак яєчника;

-     поширений або метастатичний рак сечового міхура;

-     поширений або метастатичний плоскоклітинний рак голови та шиї;

-     поширений або метастатичний недрібноклітинний рак легень;

-     поширений або метастатичний дрібноклітинний рак легень.

Лікування цервікальних пухлин у комбінації з іншою хіміотерапією та з променевою терапією.

Цисплатин можна застосовувати як монотерапію, а також у комбінованій терапії.

Протипоказання

Гіперчутливість до цисплатину або до будь-якого компонента препарату чи інших препаратів, які містять платину.

У деяких пацієнтів цисплатин може спричиняти алергічні реакції. Застосування протипоказане пацієнтам з алергічною реакцією в анамнезі на цисплатин або інші сполуки, що містять платину або будь-який компонент препарату.

Цисплатин спричиняє нефротоксичність, яка є кумулятивною, тому він протипоказаний пацієнтам із порушеннями ниркової функції в анамнезі.

Було також показано, що цисплатин володіє також кумулятивною нейротоксичністю (в тому числі ототоксичністю), та його не слід застосовувати пацієнтам із порушеннями слуху в анамнезі.

Цисплатин також протипоказаний пацієнтам із мієлосупресією та дегідратацією.

Період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Одночасне застосування з вакциною проти жовтої гарячки.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Цисплатин можна застосовувати в комбінації з іншими цитостатиками з відповідними механізмами дії. У таких випадках може виникати додаткова токсичність.

Мієлосупресивна дія  цисплатину може бути додатковою до вже існуючих порушень або до схожої токсичності чи інших агентів, таких як цефалоридин, фуросемід, аміноглікозид тощо, що застосовуються одночасно.

Нефротоксичні речовини

Нефротоксичні препарати (наприклад, цефалоспорини, аміноглікозиди, амфотерицин В або рентгеноконтрастні препарати) потенціюють токсичну дію цисплатину на нирки. Нефротоксичність може бути спричинена аміноглікозидами, що застосовуються одночасно або через 1-2 тижні після лікування цисплатином. Одночасне застосування інших потенційно нефротоксичних ліків (наприклад, амфотерицину В) не рекомендовано під час лікування цисплатином.

Речовини, що виводяться нирками

Під час або після лікування цисплатином особливу увагу варто приділити речовинам, що виводяться переважно нирками, наприклад таким цитостатичним агентам як блеоміцин та метотрексат, через потенційне зниження виведення нирками.

При комбінованому застосуванні іфосфаміду та цисплатину або у випадку попереднього застосування пацієнтам цисплатину нефротоксичність іфосфаміду посилюється.

При комбінованій терапії цисплатином, блеоміцином та етопозидом у декількох випадках було зафіксовано зниження концентрації літію у крові. Тому під час лікування рекомендується контролювати рівні літію.

Ототоксичні речовини

Одночасне та/або послідовне застосування ототоксичних лікарських засобів (наприклад, аміноглікозидів та петльових діуретиків) потенціює токсичну дію цисплатину на слухову функцію, особливо за наявності ниркової недостатності.

За винятком пацієнтів, яким цисплатин потрібно вводити у дозах понад 60 мг/м² площі поверхні тіла (ППТ) і у яких сечовиділення не перевищує 1000 мл за 24 години, пацієнтам не слід проводити форсований діурез із використанням петльових діуретиків, оскільки це може призвести до ушкодження нирок і посилення ототоксичності.

Іфосфамід також потенціює ототоксичну дію цисплатину.

Ослаблені живі вакцини

Вакцина проти жовтої гарячки суворо протипоказана через ризик летального системного вакцинального захворювання (див. розділ «Протипоказання»). З огляду на виникнення ризику системного захворювання рекомендується застосовувати інактивовані вакцини.

Пероральні антикоагулянти

При одночасному застосуванні пероральних антикоагулянтів рекомендується регулярно перевіряти рівень показника міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Фенотіазини, антигістамінні та інші засоби

Симптоми ототоксичної дії цисплатину (наприклад, запаморочення, шум у вухах) можуть маскуватися при супутньому застосуванні антигістамінних препаратів, буклізину, циклізину, локсапіну, меклозину, фенотіазинів, тіоксантенів або триметобензамідів.

Піридоксин + альтретамін, комбінація

Під час одного рандомізованого клінічного дослідження було відзначено, що відповідь на терапію цисплатином у пацієнток з прогресуючим раком яєчника гірша при супутньому застосуванні піридоксину і альтретаміну (гексаметилмеламіну).

Паклітаксел

Було встановлено, що при введенні паклітакселу після цисплатину кліренс паклітакселу може знижуватися на 33 % і таким чином може посилюватися нейротоксичність.

Протисудомні засоби

У пацієнтів, які отримують одночасно цисплатин та протисудомні засоби (наприклад, фенітоїн), концентрація останнього у сироватці крові може знижуватися та потенційно ставати субтерапевтичною. Це спричинено переважно зниженням абсорбції фенітоїну та/або посиленням метаболізму.  Необхідно контролювати рівень фенітоїну у плазмі крові та відповідним чином коригувати дозу.

Цисплатин може взаємодіяти з алюмінієм (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Особливості застосування.

Лікування цисплатином має здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога лише у спеціалізованих підрозділах в умовах, що дозволяють здійснювати належний моніторинг та нагляд. Для контролю анафілактичних реакцій необхідна наявність відповідного реанімаційного обладнання.

Цисплатин реагує з алюмінієм з утворенням чорного платинового осаду. Обов’язково слід уникати використання всіх алюмінійвмісних систем для внутрішньовенних інфузій, голок, катетерів та шприців. Перед застосуванням розчину пацієнту необхідно впевнитися у прозорості розчину та відсутності включень.

Цисплатин, розчин для інфузій не можна змішувати з будь-якими іншими лікарськими препаратами або допоміжними речовинами.

Належний контроль та управління лікуванням і його ускладненнями можливі лише при наявності адекватного діагнозу та чітких схем лікування.

Перед лікуванням, у процесі терапії і після лікування цисплатином необхідно контролювати:

·      функцію нирок;

·      функцію печінки;

·      функцію системи кровотворення (кількість еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів);

·      рівні електролітів сироватки крові (концентрації кальцію, натрію, калію, магнію).

Аналізи необхідно повторювати щотижня протягом усього періоду лікування цисплатином.

Наступний курс терапії не можна розпочинати до нормалізації головних показників, а саме:

·      креатинін сироватки крові: ≤ 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл);

·      сечовина: < 25 мг/дл;

·      кількість лейкоцитів: > 4,0 ´ 10⁹/л;

·      кількість тромбоцитів: > 100 ´ 10⁹/л;

·      аудіограма: результати у межах нормальних показників.

Для цисплатину характерні кумулятивні ототоксична, нефротоксична та нейротоксична дії. Його токсичність може посилюватися при комбінованому застосуванні з іншими препаратами, які чинять токсичну дію на зазначені органи та системи.

Нефротоксичність

Цисплатин спричиняє тяжкі кумулятивні нефротоксичні ефекти, які може потенціювати застосування аміноглікозидів. Цисплатин не слід застосовувати частіше ніж 1 раз на кожні 3-4 тижні. Для забезпечення виділення сечі та зменшення ниркової токсичності рекомендовано застосування цисплатину шляхом внутрішньовенної інфузії впродовж 6-8 годин (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Повторні курси цисплатину не варто застосовувати, тільки якщо рівні креатиніну у плазмі нижчі за 1,5 мг/100 мл (130 мкмоль/л) або рівень сечовини крові нижче 55 мг/100 мл (9 ммоль/л), та циркулюючі рівні крові прийнятні. Оскільки ниркова токсичність цисплатину є кумулятивною, вимірювання азоту сечовини крові, креатиніну плазми крові або швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ)/ рівень кліренсу креатиніну (КлКр) мають визначатися перед початком терапії та перед кожним наступним курсом.

Необхідно забезпечити адекватну гідратацію до та під час терапії для мінімізації небезпеки нефротоксичності. Діурез 100 мл/год або більше має мінімізувати нефротоксичну дію цисплатину. Належний діурез може бути забезпечений за допомогою попередньої гідратації шляхом внутрішньовенного введення 2 л відповідного розчину або аналогічної гідратації після введення цисплатину (рекомендується введення розчину в обсязі 2500 мл/м²/ ППТ  протягом 24 годин). Якщо активної гідратації недостатньо для підтримання належного діурезу, можуть бути призначені осмотичні діуретики (наприклад, 10 % розчин манітолу).

Особлива увага має приділятися пацієнтам, які отримують одночасну терапію іншими потенційними нефротоксичними засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими речовинами та інші види взаємодій»).

Функціонування кісткового мозку

Необхідно часто моніторити рівень форменних елементів крові у пацієнтів, які отримують цисплатин. Хоча гематотоксичність зазвичай середньої тяжкості та зворотня, можуть виникати тяжка тромбоцитопенія та лейкопенія. У пацієнтів, у яких розвинулася тромбоцитопенія, рекомендовані спеціальні запобіжні заходи: пильність при проведенні інвазивних процедур; перевірка на ознаки кровотечі або появу синців; дослідження сечі, калу та блювоти на наявність крові; уникнення аспірину та інших НПЗЗ. Пацієнтів, у яких розвинулася лейкопенія, слід ретельно оглянути на ознаки інфекції та вони можуть потребувати підтримки антибіотиками і переливання крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Нейропатії

Повідомляли про випадки тяжкої нейропатії. Ці нейропатії можуть бути необоротними і можуть проявлятися у вигляді парестезії, арефлексії, втрати пропріоцептивної чутливості та відчуття вібрацій. Повідомляли також про випадки втрати рухової функції. Неврологічні обстеження пацієнтів слід проводити на регулярній основі. Схоже, що нейротоксичність має кумулятивний характер. Перед початком кожного курсу необхідно встановити відсутність симптомів периферичної нейропатії.

Ототоксичність

Ототоксичність спостерігалася у 31 % пацієнтів, яким застосовували разову дозу цисплатину 50 мг/м²; і проявлялася шумом у вухах та/або погіршенням слуху у діапазоні високих частот (4000–8000 Гц). У деяких випадках може спостерігатися порушення слуху у мовному діапазоні. Ототоксичний ефект може бути більш виразним у дітей, які отримують лікування цисплатином. Повідомляли про випадки відтермінованої втрати слуху серед педіатричних пацієнтів. Рекомендований довгостроковий нагляд за цією категорією пацієнтів.  Втрата слуху може бути односторонньою або двосторонньою і має більшу частоту і тяжкість при повторному введенні препарату, але у поодиноких випадках повідомляли про розвиток глухоти після першого введення цисплатину. Попереднє або одночасне опромінювання зони черепа збільшує ризик ототоксичних ускладнень, що може бути пов’язано з піком концентрації цисплатину у плазмі крові. Не з’ясовано, чи є ототоксичність, індукована цисплатином, оборотною. Аудіометрія має бути проведена перед початком терапії та проводитися повторно при виникненні слухових симптомів або клінічних змін слуху. Також повідомляли про вестибулярну токсичність (див. розділ «Побічні реакції»).

Алергічні реакції

Повідомлялося про анафілактичні реакції на цисплатин. Ці реакції виникали протягом декількох хвилин після прийому у пацієнтів, які раніше отримували цисплатин, і були ослаблені введенням адреналіну, стероїдів та антигістамінних препаратів.

Як і при застосуванні інших платиновмісних лікарських засобів, можуть виникати реакції гіперчутливості, у більшості випадків протягом перфузії. Вони вимагають припинення перфузії і проведення відповідного симптоматичного лікування. Повідомляли про перехресні реакції, інколи летальні, з усіма сполуками платини (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

Функція печінки і формула крові

Слід регулярно контролювати формулу крові та функцію печінки.

Можливість канцерогенного впливу

У поодиноких випадках у людей виникнення гострої лейкемії збігалося в часі із застосуванням цисплатину; ці випадки зазвичай були пов’язані із застосуванням інших лейкемогенних засобів. Цисплатин є бактеріальним мутагеном і спричиняє хромосомні аберації в культурах клітин тварин. Канцерогенність можлива, але досі не була продемонстрована. Цисплатин чинить тератогений та ембріотоксичний вплив на мишей.

Реакції у місці введення

Під час введення цисплатину можуть виникати реакції у місці введення. Враховуючи можливість екстравазації, при введенні препарату слід уважно спостерігати за місцем інфузії щодо можливої інфільтрації. Специфічна терапія у випадку виникнення реакцій екстравазації на даний час невідома.

У разі паравенозного введення препарату необхідно:

-         негайно припинити інфузію цисплатину;

-         не рухаючи голку, виконати аспірацію екстравазату з тканини і промити їх 0,9 % розчином натрію хлориду (особливо у разі застосування розчину для інфузій з концентрацією цисплатину вище за рекомендовану).

Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з периферичною нейропатією. Не спричиненою цисплатином, а також пацієнтів з гострими бактеріальними та вірусними інфекціями.

Вплив на шлунково-кишковий тракт

Після введення цисплатину часто спостерігаються нудота, блювання та діарея (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості пацієнтів ці симптоми зникають протягом 24 годин. Менш виражена нудота та анорексія можуть тривати до 7 діб після лікування. Нудота і блювання можуть бути інтенсивними та вимагати адекватного протиблювального лікування. Профілактичне застосування антиеметиків може допомогти запобігти нудоті та блюванню або зменшити їх інтенсивінсть. Втрату рідини внаслідок блювання або діареї необхідно компенсувати.

Застереження

Цей цитостатичний засіб має більш виражену токсичність, ніж звичайні засоби протипухлинної хіміотерапії.

Ниркова токсичність, яка є насамперед кумулятивною, тяжка та потребує особливих запобіжних заходів при введенні препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Слід ретельно контролювати стан пацієнта щодо ототоксичності, мієлосупресії та анафілактичних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»).

Був продемонстрований мутагенний ефект цисплатину. Цей препарат також може негативно впливати на фертильність. Відомо, що інші антинеопластині засоби мають канцерогений ефект, і цю можливість слід враховувати при тривалому застосуванні цисплатину.

Якщо після закінчення терапії пацієнт бажає мати дітей, йому слід попередньо проконсультуватися у фахівця-генетика, оскільки лікування цисплатином може спричинити необоротну безплідність у чоловіків, які в майбутньому бажають стати батьками. Необхідно потурбуватися про кріоконсервацію їхньої сперми до початку терапії.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить 3,5 мг натрію на мл, що еквівалентно 0,18 % від максимальної рекомендованої ВООЗ норми споживання натрію 2 г для дорослих.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у чоловіків та жінок. У зв’язку з генотоксичним потенціалом цисплатину жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції у період лікування цисплатином та протягом 7 місяців після завершення лікування. Чоловікам рекомендується застосовувати ефективні засоби контрацепції та уникати зачаття у період застосування цисплатину і протягом 4 місяців після завершення лікування.

Вагітність. Відсутня достатня інформація про використання цисплатину вагітними жінками, але, грунтуючись на фармакологічних властивостях цисплатину, можна очікувати серйозні вади при народженні. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Цисплатин не слід застосовувати вагітним, якщо для цього немає життєвих показань.

Годування груддю. Цисплатин проникає у грудне молоко, тому годування груддю під час терапії цисплатином протипоказане (див.розділ «Протипоказання»).

Фертильність. Оскільки цисплатин може спричинити необоротну безплідність, чоловікам, які в майбутньому бажають стати батьками, необхідно порадити кріоконсервацію сперми до початку терапії.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами не проводили. Проте профіль побічних реакцій (наприклад, нефротоксичність) можуть негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дозування

Дорослі пацієнти та діти

Дози цисплатину слід визначати залежно від нозології, очікуваної реакції на терапію, а також з огляду на те, чи необхідно застосовувати цисплатин у вигляді монотерапії, чи як складову комбінованої хіміотерапії. Наведені нижче дози рекомендовані як для дорослих, так і для дітей.

При монотерапії рекомендовані такі схеми лікування:

·         одноразове введення дози 50-120 мг/м² поверхні тіла кожні 3-4 тижні;

·         щоденне введення доз 15-20 мг/м² поверхні тіла протягом 5 днів з повторенням курсів кожні 3-4 тижні.

При комбінованій терапії дози повинні бути нижчими. Зазвичай цисплатин слід призначати у дозі 20 мг/м² поверхні тіла або більше кожні 3-4 тижні.

Для лікування цервікальних пухлин цисплатин необхідно застосовувати у комбінації з променевою терапією або іншими хіміотерапевтичними лікарськими засобами. Зазвичай цисплатин слід призначати у дозі 40 мг/м² поверхні тіла щотижнево протягом 6 тижнів.

Починати наступний курс лікування можна лише після комплексної оцінки стану пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).

При розвитку порушень функції нирок або пригніченні функції кісткового мозку дози препарату необхідно відповідним чином знижувати (див. розділ «Протипоказання»).

Спосіб застосування

Розчин для інфузій, приготований відповідно до інструкцій, наведених у розділі «Особливі заходи безпеки», можна вводити лише шляхом внутрішньовенної краплинної інфузії протягом 6-8 годин.

Гідратація

Протягом 2-12 годин до введення препарату і не менше 6 годин після закінчення інфузії цисплатину слід проводити адекватну гідратацію організму. Вона необхідна для підтримки достатнього діурезу у процесі та після введення цисплатину. Гідратація у дорослих здійснюється шляхом внутрішньовенного вливання 0,9 % розчину натрію хлориду або суміші 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину глюкози у співвідношенні 1:1.

Гідратація до лікування цисплатином: внутрішньовенна інфузія одного із зазначених розчинів зі швидкістю 100-200 мл/год протягом 6-12 годин із загальним об’ємом щонайменше 1 л.

Гідратація після введення препарату: внутрішньовенна інфузія ще 2 л одного із зазначених розчинів зі швидкістю 100-200 мл/год протягом 6-12 годин.

Якщо після гідратації сечовиділення менше за 100-200 мл/год, може бути необхідним форсований діурез. Для цього пацієнту внутрішньовенно слід ввести 37,5 г манітолу (375 мл 10 % розчину) або застосовувати діуретики (за умови нормальної функції нирок).

Манітол або діуретики також необхідно призначати у випадках, коли доза цисплатину перевищує 60 мг/м² ППТ.

Пацієнти повинні вживати велику кількість рідини протягом 24 годин після введення цисплатину для забезпечення достатнього сечовиділення.

Стерильний концентрат Цисплатин 1 мг/мл необхідно розводити до введення. Інструкції щодо розведення препарату перед застосуванням див. у розділі «Особливі заходи безпеки».

Незважаючи на те, що цисплатин вводиться внутрішньовенно, лікарський засіб також вводиться шляхом інтраперитонеальної інсталяції пацієнтам з інтраперитонеальними злоякісними новоутвореннями (наприклад, пухлини яєчників). Різкі градієнти концентрацій між інтраперитонеальним та плазмовим рівнем лікарського засобу можуть бути досягнуті шляхом інтраперитонеального введення.

При введенні необхідно уникати використання будь-яких пристроїв, які містять алюміній, що можуть контактувати із цисплатином (системи для внутрішньовенних інфузій, голок, катетерів, шприців).

Підготовка та приготування розчину для внутрішньовенного введенння

Як і всі інші протипухлинні лікарські засоби, цисплатин слід застосовувати з обережністю. Перед використанням його необхідно розбавити. Розведення має відбуватися в асептичних умовах навченим персоналом у спеціально призначеній для цього зоні, необхідно одягати захисні рукавички. Слід вживати запобіжних заходів, щоб уникнути контакту зі шкірою та слизовими оболонками. Якщо все ж таки відбувся контакт зі шкірою, слід негайно промити шкіру водою з милом. При контакті зі шкірою спостерігаються поколювання, опіки та почервоніння. При попаданні на слизові оболонки їх необхідно рясно промити водою. Повідомляли про задишку, біль у грудях, подразнення горла та нудоту після попадання в дихальні шляхи.

Вагітним необхідно уникати контакту з цитостатичними препаратами.

Необхідно  з обережністю утилізувати фізіологічні відходи та блювотні маси.

Якщо розчин непрозорий або помічено осад, який не розчиняється, флакон слід викинути.

Пошкоджений флакон слід утилізувати так само, як і забруднені відходи. Забруднені відходи необхідно зберігати в контейнерах для сміття, спеціально позначених для цього.

Підготовка до внутрішньовенного введення

Взяти потрібну кількість розчину з пляшки та розбавити щонайменше 1 літром наступних розчинів:

- натрію хлорид 0,9 %;

- суміш натрію хлорид 0,9 % / глюкоза 5 % (1:1), (кінцеві концентрації: натрію хлорид 0,45 %, глюкоза 2,5 %);

- натрію хлорид 0,9 % і манітол 1,875 %;

- натрію хлорид 0,45 %, глюкоза 2,5 % і 1,875 % манітол.

Завжди необхідно оглядати розчин для ін'єкції перед використанням. Якщо розчин непрозорий або утворюється нерозчинний осад, його не можна використовувати. Слід вводити лише прозорий розчин, вільний від частинок.

Не слід контактувати з ін'єкційним матеріалом, що містить алюміній. Не вводити нерозведеним.

Хімічна та фізична стабільність під час використання після розведення інфузійними розчинами вказують на те, що після розведення рекомендованими рідинами для внутрішньовенного введення препарат залишається стабільним протягом 24 годин при кімнатній температурі        20–25 °C.

Розведений розчин слід захищати від світла. Не зберігати розведені розчини в холодильнику або морозильній камері.

З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід використати негайно. Якщо не використовувати негайно, відповідальність за тривалість та умови зберігання перед використанням несе користувач, а розведення має відбуватися в контрольованих асептичних умовах. Усі матеріали, які були використані для приготування та введення або які будь-яким чином контактували з цисплатином, повинні бути утилізовані відповідно до місцевих вимог щодо цитотоксичності. Лікарські засоби не можна викидати у стічні води чи побутові відходи.

Діти

У дітей перед початком наступного курсу лікування головні показники (креатинін сироватки крові, сечовина, лейкоцити, тромбоцити, аудіограма) повинні повертатися до відповідних вікових норм.

Передозування

Слід дотримуватися обережності для попередження випадкового передозування.

Гостре передозування цисплатину може призвести до посилення його очікуваної токсичності, такої як ниркова недостатність, печінкова недостатність, тяжка нейросенсорна токсичність (глухота), офтальмотоксичність (включаючи відшарування сітківки), значного пригнічення функції кісткового мозку, нудоти та блювання, що не піддаються лікуванню, та/або невриту. Передозування може бути летальним.

Слід щодня контролювати функцію нирок, серцево-судинної системи та показники крові, щоб оцінити потенційну токсичність для цих систем. Необхідно ретельно контролювати рівень магнію та кальцію в сироватці крові, а також симптоми та ознаки довільного подразнення м’язів. Якщо розвивається симптоматична тетанія, слід ввести добавки електролітів. Після гострого передозування слід щодня контролювати печінкові ферменти в сироватці крові та сечову кислоту.

Специфічного антидоту при передозуванні цисплатином немає. Гемодіаліз ефективний, навіть частково, тільки у разі проведення в перші 3 години після застосування цисплатину. Якщо провести гемодіаліз протягом 4 годин після передозування, ефект від виведення цисплатину з організму буде дуже незначним через швидке та обширне зв’язування платини з білками крові.

У разі передозування показані загальні підтримувальні заходи.

У разі виникнення гарячки під час тривалої мієлосупресії після проведення посіву культури необхідне застосування відповідної антибіотикотерапії.

Побічні реакції

Побічними явищами при застосуванні цисплатину, про які повідомляли найчастіше, були: гематологічні (лейкопенія, тромбоцитопенія та анемія), шлунково-кишкові (анорексія, нудота, блювання та діарея), розлади слуху (порушення слуху), ниркові розлади (ниркова недостатність, нефротоксичність, гіперурикемія) та гарячка.

Майже в 1/3 пацієнтів, які отримували цисплатин у вигляді монотерапії, повідомляли про серйозну ототоксичну дію, вплив на нирки, кістковий мозок; ці ефекти загалом є дозозалежними та кумулятивними. У дітей ототоксичність може бути більш тяжкою.

Під час оцінки побічних реакцій були використані такі критерії частоти: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до ≤1/100), рідко (від ≥1/10000 до ≤1/1000), дуже рідко (≤1/10000), частота невідома (неможливо оцінити, виходячи з наявних даних).

Інфекції та інвазії

Часто – сепсис; частота невідома – інфекція^а.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто – пригнічення функції кісткового мозку, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія; частота невідома – Кумбс-позитивна гемолітична анемія, тромботична мікроангіопатія (гемолітичний уремічний синдром), нейтропенія.

Доброякісні, злоякісні, неспецифічні пухлини (включаючи кісти та поліпи)

Рідко – гостра лейкемія.

З боку імунної системи

Нечасто – анафілактоїдні реакції^b.

З боку ендокринної системи

Частота невідома – підвищення рівня амілази у сироватці крові, неадекватна секреція антидіуретичного гормону (СПАДГ).

З боку метаболізму

Дуже часто – гіпонатріємія; нечасто – гіпомагніємія; частота невідома – дегідратація, гіпокаліємія, гіпофосфатемія, гіперурикемія, гіпокальціємія, тетанія.

З боку нервової системи

Рідко – судоми, периферична нейропатія, лейкоенцефалопатія, синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії; частота невідома – цереброваскулярне ускладнення, геморагічний інсульт, ішемічний інсульт, втрата смаку, церебральний артеріїт, симптом Лермітта, мієлопатія, автономна нейропатія.

З боку органів зору

Частота невідома – нечіткість зору, порушення кольоросприйняття, кіркова сліпота, ретробульбарний неврит, набряк диска зорового нерва, пігментація сітківки.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Нечасто – ототоксичність; частота невідома – шум у вухах, глухота.

З боку серця

Часто – аритмія, брадикардія, тахікардія; рідко – інфаркт міокарда; дуже рідко – зупинка серця; частота невідома – порушення серцевої діяльності.

З боку судин

Часто – венозна тромбоемболія; частота невідома – феномен Рейно.

З боку травного тракту

Рідко – стоматит; частота невідома – блювання, нудота, анорексія, гикавка, діарея.

З боку гепатобіліарної системи

Частота невідома – підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня білірубіну крові.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Частота невідома – легенева емболія.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Частота невідома – висипання, алопеція.

З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини

Частота невідома – спазм у м’язах.

З боку нирок і сечовидільної системи

Частота невідома – гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність^с, порушення функції ниркових канальців.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто – порушення сперматогенезу.

Загальні порушення та реакції у місці введення

Частота невідома – гарячка (дуже часто), астенія, нездужання, екстравазація у місці ін’єкції^d.

^a – ускладнення інфекції були летальними у деяких пацієнтів;

^b – cимптоми включають: набряк обличчя, свистяче дихання, бронхоспазм; тахікардія та артеріальна гіпотензія будуть включені у дужки для анафілактоїдної реакції у переліку частоти побічних реакцій, зазначеному вище;

^c – підвищення рівня азоту сечовини крові, креатиніну, сечової кислоти у сироватці крові та/або зниження кліренсу креатиніну відносяться до ниркової недостатності;

^d – локальна токсичність для м’яких тканин, включаючи целюліт, фіброз та некроз (часто), біль (часто), набряк (часто) та еритема (часто) є результатом екстравазації.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: http://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 мл (10 мг) або 50 мл (50 мг), або 100 мл (100 мг) у флаконі; 1 флакон у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Єуропеан Фарма Хаб Кфт / European Pharma Hub Kft.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Gorcsev Ivan Utca 5, Gyal, 2360, Hungary /

вулиця Горчев Іван, 5, Дьяль, 2360, Угорщина.

Заявник. Мілі Хелскере Лімітед / Mili Healthcare Limited.

Місцезнаходження заявника.

2-й поверх, офісне приміщення, 4 Чартфілд Хаус, Касл Стріт, Тонтон, Сомерсет, Англія, TA1 4AS, Велика Британія /

Second Floor Office Suite, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, England TA1 4AS, Great Britain.