ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТРАБЕКТЕДИН ЕВЕР ФАРМА

(TRABECTEDIN EVER PHARMA)

Склад:

діюча речовина: трабектедин;

1 флакон містить 0,25 мг або 1 мг трабектедину;

допоміжні речовини: кислота лимонна безводна, L-аргінін, кислота фосфорна розведена, кислота фосфорна концентрована, натрію гідроксид.

Лікарська форма. Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок/маса від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Код АТХ L01C X01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Трабектедин зв’язується з малою боріздкою ДНК, у результаті чого спіраль ДНК вигинається у сторону великої боріздки. Це запускає послідовність процесів, що впливають на кілька факторів транскрипції ДНК, білки, які зв’язуються з ДНК, та механізми репарації ДНК, що призводить до порушення клітинного циклу.

Фармакодинамічні ефекти

Трабектедин чинить антипроліферативну дію in vitro та in vivo у деяких культурах клітин пухлин людини та в експериментальних пухлинах, включаючи саркому, рак молочної залози, недрібноклітинний рак легень, рак яєчника та меланому.

Дослідження електрокардіограми (ЕКГ)

У плацебо-контрольованих дослідженнях інтервалу QT/коригованого інтервалу QT (QTc) трабектедин не призводив до подовження інтервалу QTc у пацієнтів із солідними пухлинами на пізніх стадіях.

Фармакокінетика.

Розподіл

Рівень системної дії трабектедину після проведеної внутрішньовенної інфузії з постійною швидкістю пропорційний до введеної дози включно до дози 1,8 мг/м². Фармакокінетика трабектедину відповідає багатокамерній моделі розподілу.

Після внутрішньовенного введення трабектедин демонструє великий уявний об’єм розподілу, зумовлений значним зв’язуванням з периферичними тканинами та білками плазми крові (від 94 % до 98 % трабектедину у плазмі крові зв’язується з білками). Об’єм розподілу трабектедину в рівноважному стані у людини перевищує 5000 л.

Біотрансформація

Ізофермент 3А4 системи цитохрому Р450 є головним ізоферментом, що відповідає за окиснювальний метаболізм трабектедину при клінічно значущих концентраціях. Не можна виключати вплив інших ферментів системи цитохрому Р450 на метаболізм трабектедину. Трабектедин не індукує і не пригнічує основні ферменти цитохрому Р450.

Виведення

Мала кількість (менше 1 %) незміненого трабектедину у людей виводиться нирками. Кінцевий період напіввиведення довгий (популяційне значення кінцевої фази елімінації: 180 годин). Після введення радіоактивно міченого трабектедину онкологічним хворим середня кількість (SD) загальної радіоактивності становила 58 % (17 %) та 5,8 % (1,73 %) від уведеної дози у калі та сечі відповідно. Виходячи з популяційної оцінки виведення трабектедину з плазми крові (30,9 л/год) та коефіцієнта кров/плазма (0,89), виведення трабектедину з цільної крові становить близько 35 л/год. Ця величина становить приблизно половину печінкового кровотоку людини. Таким чином, коефіцієнт очищення крові може вважатися помірним. Значення міжіндивідуальної мінливості виведення трабектедину з плазми крові становило 49 %, а значення індивідуальної мінливості – 28 %.

Популяційний аналіз фармакокінетики показав, що при одночасному застосуванні трабектедину та пегільованого  ліпосомального  доксорубіцину (ПЛД) виведення трабектедину з плазми крові зменшилося на 31 %; фармакокінетика ПЛД не змінювалася при одночасному застосуванні трабектедину.

Особливі категорії пацієнтів

Під час популяційного аналізу фармакокінетики було встановлено, що виведення трабектедину з плазми крові не залежить від віку (19–83 років), статі пацієнта, загальної маси тіла (36–148 кг) або площі поверхні тіла (0,9–2,8 м²). Популяційний аналіз фармакокінетики показав, що концентрації трабектедину у плазмі крові, які спостерігали у популяції пацієнтів-японців при дозі 1,2 мг/м², були еквівалентні концентраціям, які спостерігали у неяпонській західній популяції при дозі 1,5 мг/м².

Ниркова недостатність

Функція нирок, що оцінюється за кліренсом креатиніну, не мала клінічно важливого впливу на фармакокінетику трабектедину у діапазоні значень (≥ 30 мл/хв) у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях.

Для пацієнтів із кліренсом креатиніну менше 30,3 мл/хв даних немає. Низький вміст (< 9 % у всіх досліджених пацієнтів) радіоактивності у сечі після одноразового введення                   ¹⁴С-міченого трабектедину є ознакою того, що порушення функції нирок мало впливає на виведення трабектедину або його метаболітів.

Печінкова недостатність

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику трабектедину оцінювали у 15 пацієнтів з онкологічними захворюваннями із застосуванням дози від 0,58 до 1,3 мг/м², яку вводили шляхом тригодинної інфузії. Середня геометрична нормалізована за дозою експозиція трабектедину (AUC) зростала на 97 % (90 % ДІ: 20–222 %) у 6 пацієнтів із помірним порушенням функції печінки (підвищення рівня білірубіну в сироватці крові від 1,5 до 3 х ВМН та підвищення рівнів амінотрансфераз (АСТ або АЛТ) < 8 х ВМН) після застосування одноразової дози трабектедину 0,58 мг/м² (n=3) або 0,9 мг/м² (n=3) порівняно з 9 пацієнтами з нормальною функцією печінки після застосування одноразової дози трабектедину 1,3 мг/м² (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Клінічні характеристики. Показання.

Лікування дорослих пацієнтів із саркомою м’яких тканин на пізніх стадіях після неефективної терапії антрациклінами та іфосфамідом, або якщо таке лікування протипоказане. Ефективність продемонстрована в основному у хворих на ліпосаркому та лейоміосаркому.

Лікування пацієнток з платиночутливим рецидивуючим раком яєчників у комбінації з пегільованим ліпосомальним  доксорубіцином (ПЛД).

Протипоказання.

·                     Гіперчутливість до трабектедину або до будь-якої з допоміжних речовин.

·                     Активна серйозна або неконтрольована інфекція.

·                     Період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

·                     Одночасне застосування з вакциною проти жовтої гарячки (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на трабектедин

Дослідження взаємодій проводили лише з участю дорослих. Оскільки трабектедин метаболізується в основному CYP3A4, одночасне застосування інгібіторів цього ферменту може підвищувати концентрацію трабектедину у плазмі крові. Аналогічно застосування потужних індукторів цього ферменту може підвищувати метаболічний кліренс трабектедину. Два дослідження фази 1 in vivo з вивчення взаємодії лікарських засобів підтвердили тенденції до збільшення та зменшення експозиції трабектедину при одночасному застосуванні з кетоконазолом та рифампіцином відповідно.

При одночасному застосуванні кетоконазолу з трабектедином спостерігали зростання експозиції трабектедину у плазмі крові (збільшення Cmax і AUC приблизно на 21 % та 66 % відповідно), але не було виявлено жодних нових загроз для безпеки. Пацієнтам, які отримують трабектедин у комбінації з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад пероральним кетоконазолом, флуконазолом, ритонавіром, кларитроміцином або апрепітантом), необхідний ретельний моніторинг токсичних ефектів, і таких комбінацій слід уникати, якщо це можливо. Якщо такі комбінації є необхідними, слід застосовувати відповідне коригування дози у разі виникнення токсичних ефектів (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Сумісне застосування рифампіцину з трабектедином призводило до зниження експозиції трабектедину у плазмі крові (зменшення Cmax і AUC приблизно на 22 % і 31 % відповідно). Тому, якщо можливо, слід уникати одночасного застосування трабектедину з потужними індукторами CYP3A4 (наприклад рифампіцином, фенобарбіталом, препаратами звіробою) (див. розділ «Особливості застосування»).

Слід уникати застосування алкоголю у період лікування трабектедином внаслідок гепатотоксичності препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Доклінічні дослідження показали, що трабектедин є субстратом P-глікопротеїну. Одночасне застосування інгібіторів P-глікопротеїну, наприклад, циклоспорину та верапамілу, може змінювати розподіл та/або виведення трабектедину. Значення цієї взаємодії, наприклад, для розвитку токсичності щодо центральної нервової системи (ЦНС), не встановлено. У таких випадках слід дотримуватися обережності.

Особливості застосування.

Порушення функції печінки

Для початку лікування Трабектедин Евер Фарма пацієнти мають відповідати специфічним критеріям функції печінки. Оскільки через порушення функції печінки системна експозиція трабектедину в середньому приблизно подвоюється (див. розділ «Фармакокінетика»), а отже, можливе зростання ризику токсичних ефектів, пацієнти з клінічно значущими захворюваннями печінки, такими як активний хронічний гепатит, повинні перебувати під ретельним наглядом, а дозу лікарського засобу слід скоригувати у разі потреби. Пацієнтам з підвищеним рівнем білірубіну лікування трабектедином проводити не можна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок

Перед початком та протягом лікування слід контролювати кліренс креатиніну. Трабектедин Евер Фарма як монотерапію та у складі комбінованого лікування не можна застосовувати пацієнтам з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв та < 60 мл/хв відповідно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Нейтропенія, тромбоцитопенія

При застосуванні трабектедину часто повідомляли про випадки нейтропенії та тромбоцитопенії 3 або 4 ступеня. Слід проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів перед початком лікування, щотижнево протягом перших двох циклів і потім один раз між циклами (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При розвитку гарячки пацієнту необхідно терміново звернутися до лікаря. У такому разі слід негайно розпочати активну підтримувальну терапію.

Трабектедин Евер Фарма не слід призначати пацієнтам з початковим рівнем нейтрофілів менше 1500 кл/мм³ та кількістю тромбоцитів менше 100000 кл/мм³.  При розвитку тяжкої нейтропенії (менше 500 кл/мм³), що триває більше 5 днів або супроводжується гарячкою або інфекцією, рекомендується зменшити дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Нудота та блювання

Усім хворим слід проводити протиблювальну премедикацію кортикостероїдами, наприклад, дексаметазоном (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Рабдоміоліз та значне підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) (>5 × ВМН)

Трабектедин не можна застосовувати пацієнтам із рівнем креатинфосфокінзи, що у 2,5 раза перевищує верхню межу норми (ВМН) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Нечасто повідомляли про випадки рабдоміолізу, зазвичай при наявності мієлотоксичності, тяжкого порушення функції печінки та/або ниркової або поліорганної недостатності. Тому слід контролювати рівень креатинфосфокінази крові, якщо у пацієнта розвивається будь-яка з цих форм токсичності, а також м’язова слабкість або біль у м’язах. При виникненні рабдоміолізу слід негайно вжити підтримувальних заходів, таких як парентеральна гідратація, олужнення сечі та діаліз, як показано. Застосування лікарського засобу Трабектедин Евер Фарма слід припинити до повного одужання пацієнта.

Слід виявляти обережність при застосуванні трабектедину одночасно з препаратами, що здатні спричиняти рабдоміоліз (наприклад, статини), оскільки при цьому може підвищуватися ризик розвитку рабдоміолізу.

Зміна показників функції печінки

У більшості пацієнтів спостерігали оборотне гостре підвищення рівня аспартатамінотрансферази (ACT) та аланінамінотрансферази (АЛТ). Трабектедин Евер Фарма не можна застосовувати пацієнтам з підвищеним рівнем білірубіну. Пацієнтам з підвищеним рівнем ACT, АЛТ та лужної фосфатази між циклами може бути необхідна корекція дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Реакції у місці введення

Настійно рекомендується проводити інфузію тільки через центральний венозний катетер (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При введенні трабектедину у периферичні вени можуть розвинутися потенційно тяжкі реакції у місці введення.

Екстравазація трабектедину може спричинити некроз тканин, що потребує хірургічної обробки. Специфічного антидота при проникненні трабектедину у тканини не існує. Лікування екстравазації слід проводити відповідно до національної стандартної практики.

Алергічні реакції

Дуже рідко повідомляли про випадки реакцій гіперчутливості з летальним наслідком, асоційовані із застосуванням трабектедину як монотерапії або у комбінації з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином (ПЛД).

Серцева дисфункція

Слід спостерігати за пацієнтами щодо побічних ефектів з боку серця або міокардіальної дисфункції.

Перед початком лікування трабектедином та з інтервалом 2–3 місяці у подальшому до відміни трабектедину слід проводити ретельне кардіологічне обстеження, включаючи визначення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) за допомогою ехокардіографії та радіонуклідної вентрикулографії (MUGA).

Пацієнти із ФВЛШ менше нижньої межі норми (ФВЛШ < НМН), попередньою кумулятивною дозою антрацикліну > 300 мг/м², віком > 65 років або серцево-судинними захворюваннями в анамнезі (особливо ті, хто приймає серцеві препарати) можуть мати підвищений ризик розвитку серцевої дисфункції при лікуванні трабектедином як монотерапії чи у комбінації з доксорубіцином.

Пацієнтам із побічними явищами з боку серця 3 або 4 ступеня, що свідчать про кардіоміопатію, або пацієнтам із ФВЛШ нижче НМН (оцінюється як абсолютне зниження ФВЛШ на ≥ 15 % або < НМН з абсолютним зниженням ≥ 5 %) застосування трабектедину слід відмінити.

Синдром капілярного витоку (СКВ)

Про випадки синдрому капілярного витоку (СКВ) повідомляли при застосуванні трабектедину (включаючи випадки з летальним наслідком). При появі симптомів можливого СКВ, таких як  набряк нез’ясованої етіології з артеріальною гіпотензією або без неї, слід повторно визначити рівень альбуміну в сироватці крові. Швидке зниження рівня альбуміну в сироватці крові може свідчити про СКВ. У разі підтвердження діагнозу СКВ після виключення інших причин слід відмінити трабектедин та розпочати лікування СКВ відповідно до клінічних рекомендацій (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Інше

Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Трабектедин Евер Фарма із потужними інгібіторами ферменту CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо це неможливо, слід ретельно контролювати розвиток токсичності та при необхідності зменшити дозу трабектедину.

Слід проявляти обережність при застосуванні трабектедину одночасно з препаратами, що проявляють гепатотоксичну дію, оскільки при цьому підвищується ризик розвитку гепатотоксичності. Одночасне застосування трабектедину та фенітоїну може знижувати абсорбцію фенітоїну, що призводить до посилення судом. Не рекомендується застосування комбінації трабектедину з фенітоїном або живою атенуйованою вакциною. Одночасне застосування трабектедину з вакциною проти жовтої гарячки протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Слід уникати вживання алкоголю у період лікування трабектедином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Жінки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними засобами контрацепції протягом та впродовж 3 місяців після завершення лікування та негайно повідомити лікаря у випадку настання вагітності. Чоловіки репродуктивного віку також повинні застосовувати надійні засоби контрацепції протягом лікування та впродовж 5 місяців після припинення терапії (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Також див. інструкцію для медичного застосування лікарського засобу ПЛД щодо застережень та запобіжних заходів.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію в одному флаконі, тобто практично не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Клінічних даних щодо застосування препарату у період вагітності недостатньо. Однак, виходячи з відомого механізму дії, застосування трабектедину у період вагітності може спричиняти серйозні вроджені вади. Трабектедин проникав через плаценту при введенні вагітним самкам щурів. Трабектедин не слід застосовувати у період вагітності. У разі настання вагітності під час лікування пацієнтку необхідно проінформувати про потенційний ризик для плода та ретельно спостерігати за її станом. При застосуванні трабектедину наприкінці вагітності потрібно ретельно контролювати можливі небажані реакції у новонароджених.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку слід користуватися ефективними засобами контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після закінчення лікування та негайно повідомити лікаря про настання вагітності.

При розвитку вагітності під час лікування слід розглянути можливість проведення генетичної консультації.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає трабектедин у грудне молоко людини. Проникнення трабектедину у молоко тварин не досліджували. Годування груддю протипоказано у період лікування та протягом 3 місяців після нього (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

Чоловіки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними засобами контрацепції протягом лікування та впродовж 5 місяців після припинення лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Трабектедин може спричинити генотоксичну дію. Перед початком лікування слід проконсультувати пацієнта про доцільність консервації яйцеклітин або сперми через можливість розвитку незворотного безпліддя після застосування лікарського засобу Трабектедин Евер Фарма. Генетична консультація також рекомендована пацієнтам, які хочуть мати дітей після лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу трабектедину на здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось. Однак повідомляли про слабкість та/або астенію при застосуванні трабектедину. Пацієнтам з такими симптомами не можна керувати автомобілем та працювати з технікою.

Спосіб застосування та дози.

Трабектедин Евер Фарма необхідно застосовувати під наглядом лікаря, який має досвід застосування хіміотерапії. Застосування цього лікарського засобу мають здійснювати тільки компетентні онкологи чи інші медичні працівники, які пройшли спеціальну підготовку щодо застосування цитотоксичних засобів.

Дозування

Для лікування саркоми м’яких тканин рекомендована доза становить 1,5 мг/м² площі поверхні тіла шляхом 24-годинної внутрішньовенної інфузії з інтервалом між циклами у три тижні.

Для лікування раку яєчників Трабектедин Евер Фарма слід призначати кожні три тижні у вигляді тригодинної внутрішньовенної інфузії у дозуванні 1,1 мг/м² одразу ж після введення пегільованого ліпосомального доксорубіцину (ПЛД) у дозуванні 30 мг/м². Для зменшення ризику реакцій після інфузії ПЛД початкову дозу слід вводити зі швидкістю не більше 1 мг/хв. Якщо не спостерігається реакцій після інфузії, чергові інфузії ПЛД можна вводити протягом 1 години (див. також Інструкцію для медичного застосування ПЛД).

Усім пацієнтам слід проводити премедикацію кортикостероїдами, наприклад, 20 мг дексаметазону внутрішньовенно за 30 хвилин до кожної інфузії ПЛД (комбінована терапія) або Трабектедин Евер Фарма (монотерапія), не лише з метою протиблювальної дії, але і з огляду на гепатопротекторну дію дексаметазону. При необхідності можна застосовувати додаткові протиблювальні засоби.

Лікування Трабектедин Евер Фарма можна проводити лише при відповідності наступним умовам:

·        абсолютна кількість нейтрофілів ≥ 1500/мм³;

·        кількість тромбоцитів ≥ 100 000/мм³;

·        рівень білірубіну не має перевищувати верхню межу норми (ВМН);

·        рівень лужної фосфатази не має перевищувати верхню межу норми більш ніж у 2,5 раза (якщо підвищення може мати кісткове походження, то необхідно проаналізувати рівень печінкових ізоферментів 5-нуклеотидази або

γ-глутамілтранспептидази);

·        рівень альбуміну ≥ 25 г/л;

·        рівень аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (ACT) не має перевищувати ВМН більш ніж у 2,5 раза;

·        кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв (монотерапія), рівень сироваткового креатиніну ≤ 1,5 мг/дл (≤ 132,6 мкмоль/л) або кліренс креатиніну ≥ 60 мл/хв (комбінована терапія);

·      рівень креатинфосфокінази (КФК) не має перевищувати ВМН більш ніж у 2,5 раза;

·        рівень гемоглобіну ≥ 9 г/дл.

Ті ж самі критерії необхідно виконувати і перед наступними циклами. В іншому випадку лікування треба відкласти на термін до 3 тижнів, поки всі показники не будуть відповідати даним критеріям. Слід додатково контролювати рівень білірубіну, лужної фосфатази, амінотрансфераз та креатинфосфокінази кожного тижня протягом перших двох циклів, та щонайменше один раз між циклами лікування.

Одну й ту ж саму дозу слід застосовувати при всіх циклах лікування при відсутності токсичності 3–4 ступеня та відповідності критеріям перед початком кожного наступного циклу.

Корекція дози під час лікування

Перед кожним наступним циклом лікування слід перевірити показники на відповідність вищевказаним основним критеріям. Якщо у будь-який час між інфузіями спостерігається хоча б одне з наступних явищ, то дозу при наступній інфузії знижувати на один рівень, згідно з таблицею 1, наведеною нижче:

·        нейтропенія < 500 клітин/мм³, що триває понад 5 днів або супроводжується гарячкою або інфекцією;

·        тромбоцитопенія < 25 000 кл/мм³;

·        підвищення рівня білірубіну вище ВМН та/або лужної фосфатази вище ВМН більш ніж у 2,5 раза;

·        підвищення рівня амінотрансфераз (ACT або АЛТ) більш ніж у 2,5 раза (монотерапія) або більш ніж у 5 разів (комбінована терапія) вище ВМН, що не нормалізувався до 21-го дня циклу;

·        будь-яка небажана реакція 3 або 4 ступеня тяжкості (наприклад, нудота, блювання, слабкість).

Якщо доза була знижена через токсичність, не рекомендується підвищувати її у наступних циклах лікування.

Якщо якась із токсичних реакцій знову виникне у наступних циклах у пацієнта з позитивною відповіддю на лікування, дозу можна зменшити ще раз (див. таблицю 1).

Для корекції гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулювальні фактори у наступних циклах згідно з місцевою стандартною практикою.

Таблиця 1

Таблиця корекції доз для трабектедину (як монотерапії для лікування саркоми м’яких тканин) або у комбінації з ПЛД (для лікування раку яєчників)

	Саркома м’яких тканин	Рак яєчників
	Трабектедин	Трабектедин	ПЛД
Початкова доза	1,5 мг/м2	1,1 мг/м2	30 мг/м2
Перше зниження дози	1,2 мг/м2	0,9 мг/м2	25 мг/м2
Друге зниження дози	1 мг/м2	0,75 мг/м2	20 мг/м2

Детальну інформацію щодо корекції дози ПЛД див. в інструкції для медичного застосування лікарського засобу ПЛД.

Якщо необхідне ще більше зниження дози, слід розглянути можливість відміни лікування. Тривалість лікування

У клінічних дослідженнях не було визначених обмежень щодо кількості циклів лікування. Лікування продовжувалося, поки спостерігався клінічний ефект. Трабектедин вводили протягом 6 або більше циклів у 29,5 % та 52 % пацієнтів як монотерапію та як комбіновану терапію відповідно. Кількість циклів лікування при монотерапії та комбінованому режимі досягала 38 та 21 цикл відповідно. У пацієнтів, які багаторазово проходили кілька циклів лікування, кумулятивної токсичності не спостерігалося.

Особливі категорії пацієнтів Пацієнти літнього віку

Ніяких специфічних досліджень з участю пацієнтів літнього віку не проводилося. Загалом 20 % з 1164 пацієнтів за даними комплексного аналізу безпеки клінічних досліджень трабектедину як монотерапії були віком від 65 років.  Із 333 пацієнток з раком яєчників, які отримували трабектедин у комбінації з ПЛД, 24 % були віком від 65 років та 6 % були віком від 75 років. Жодних значних відмінностей показників безпеки у цієї категорії пацієнтів не виявлено. Це свідчить про відсутність впливу віку пацієнтів на кліренс та об’єм розподілу трабектедину. Тому корекція дози з огляду лише на вік зазвичай не рекомендується.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Слід проявляти особливу обережність. Пацієнтам з порушенням функції печінки може потребуватися корекція дози, оскільки системний вплив трабектедину може збільшуватися та може підвищуватися ризик виникнення гепатотоксичності.

Пацієнтам з підвищеним рівнем білірубіну на початковому рівні не можна застосовувати Трабектедин Евер Фарма. Під час лікування лікарським засобом Трабектедин Евер Фарма слід контролювати показники функції печінки, оскільки може бути показана корекція дози (див. таблицю 1  і розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Досліджень з участю пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв (монотерапія), < 60 мл/хв (комбінована терапія)) не проводилося, тому Трабектедин Евер Фарма не можна застосовувати цій категорії пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»). Враховуючи фармакокінетичні характеристики трабектедину, корекція дози не потрібна для пацієнтів з легким і помірним ступенем ниркової недостатності (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Настійно рекомендується введення препарату лише через центральний венозний катетер (див. розділ «Особливості застосування»).

Приготування для внутрішньовенного введення.

Для проведення внутрішньовенної інфузії Трабектедин Евер Фарма слід розчинити і розвести. Для приготування інфузійного розчину використовують відповідні методи асептики (див. «Інструкції з відновлення» та «Інструкції з розведення»).

При застосуванні у комбінації з ПЛД систему для внутрішньовенної інфузії  слід промити розчином глюкози для інфузій 50 мг/мл (5 %) після застосування ПЛД та перед застосуванням Трабектедин Евер Фарма. Застосування будь-якого іншого розчинника, крім розчину глюкози для інфузій 50 мг/мл (5 %), може призвести до преципітації ПЛД (див. також інструкцію для медичного застосування пегільованого ліпосомального доксорубіцину).

Інструкції з відновлення.

Трабектедин Евер Фарма 0,25 мг

Флакон, що містить 0,25 мг трабектедину, відновлювати з 5 мл води для ін’єкцій. Отриманий розчин має концентрацію 0,05 мг/мл і призначений лише для одноразового застосування.

За допомогою шприца вводити 5 мл стерильної води для ін’єкцій у флакон. Флакон необхідно струшувати до повного розчинення вмісту. Відновлений розчин має бути прозорим, безбарвним або злегка жовтуватого кольору, практично вільним від видимих часток. Отриманий розчин містить 0,05 мг/мл трабектедину. Він потребує подальшого розведення та призначений лише для одноразового застосування.

Трабектедин Евер Фарма 1 мг

Флакон, що містить 1 мг трабектедину, відновлювати з 20 мл води для ін’єкцій. Отриманий розчин має концентрацію 0,05 мг/мл і призначений лише для одноразового застосування.

За допомогою шприца вводити 20 мл стерильної води для ін’єкцій у флакон. Флакон необхідно струшувати до повного розчинення вмісту. Відновлений розчин має бути прозорим, безбарвним або злегка жовтуватого кольору, практично вільним від видимих часток.

Отриманий розчин містить трабектедину 0,05 мг/мл. Він потребує подальшого розведення та призначений лише для одноразового застосування.

З мікробіологічної точки зору відновлений розчин слід розвести та використати негайно. Якщо не розвести та не використати негайно, тривалість та умови зберігання під час використання відновленого продукту є відповідальністю користувача і зазвичай не повинні перевищувати 24 години при температурі від 2 °C до 8 °C, якщо не відбулося відновлення в контрольованих і перевірених асептичних умовах.

Інструкції з розведення.

Для розведення розчину використовувати розчин натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій або розчин глюкози 50 мг/мл (5 %) для інфузій.

Об’єм розчину розраховувати за формулою:

об’єм (мл) = ППТ (м²) × індивідуальна доза (мг/м²)

0,05 мг/мл

ППТ = площа поверхні тіла.

Для інфузій через центральний венозний катетер відповідну кількість відновленого розчину забирати з флакона і вносити в інфузійний мішок, що містить ≥ 50 мл розчинника (розчин натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій або розчин глюкози 50 мг/мл (5 %) для інфузій), концентрація трабектедину в інфузійному розчині становить ≤ 0,030 мг/мл.

При неможливості інфузії у центральну вену і необхідності введення у периферичну вену відновлений розчин вносити в інфузійний мішок, що містить ≥ 1000 мл розчинника (розчин натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій або розчин глюкози 50 мг/мл (5 %) для інфузій).

Перед введенням парентеральні розчини візуально перевіряти на відсутність часток. Розчин слід використовувати негайно після приготування.

Інструкції щодо поводження з препаратом та його утилізації

Трабектедин Евер Фарма – це цитотоксичний протипухлинний лікарський засіб і при поводженні з ним слід бути обережними. Слід виконувати процедури щодо правильного поводження та знищення цитотоксичних препаратів. Персонал має володіти методиками правильного відновлення та розведення лікарського засобу та користуватися захисними засобами, включаючи маску, рукавички та окуляри. Вагітним жінкам не можна працювати з цим препаратом.

У випадку потрапляння препарату на шкіру, слизові оболонки або в очі слід негайно промити місце контакту великою кількістю води.

Трабектедин Евер Фарма не проявляє несумісності з флаконами зі скла І типу, полівінілхлоридом і поліетиленом інфузійних мішків і трубок, поліізопреновими резервуарами та титановими імплантованими системами судинного доступу.

Невикористаний лікарський засіб та відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог до утилізації цитотоксичних медичних засобів.

Діти.

Трабектедин Евер Фарма не слід застосовувати дітям.

Передозування.

Дані про передозування трабектедином обмежені. Основними очікуваними видами токсичності є шлунково-кишкова токсичність, пригнічення кісткового мозку та гепатотоксичність. На даний час немає специфічного антидота для трабектедину. У разі передозування слід ретельно контролювати стан хворого та, при необхідності, проводити симптоматичну підтримувальну терапію.

Побічні реакції.

Загальний профіль безпеки

Можна очікувати, що у більшості пацієнтів, які отримують лікування Трабектедин Евер Фарма, виникатимуть побічні реакції будь-якого ступеня (у 91 % при монотерапії та у 99,4  % при комбінованій терапії), у менш ніж однієї третини пацієнтів можна очікувати появу серйозних побічних реакцій 3 та 4 ступеня тяжкості (10 % (монотерапія) та 25 % (комбінована терапія)). Найпоширенішими небажаними реакціями будь-якого ступеня тяжкості були нейтропенія, нудота, блювання, підвищення рівня ACT/АЛТ, анемія, слабкість, тромбоцитопенія, анорексія та діарея.

Небажані реакції з летальним наслідком виникли у 1,9 % пацієнтів, які отримували лікування трабектедином як монотерапію, та у 0,6 % пацієнтів, які лікувалися трабектедином у складі комбінованої терапії. Часто летальний наслідок наставав як результат комбінації побічних реакцій, включаючи панцитопенію, фебрильну нейтропенію, деякі з них включали сепсис, ураження печінки, ниркову або поліорганну недостатність та рабдоміоліз.

Перелік побічних реакцій у формі таблиці

Нижченаведений профіль безпеки трабектедину ґрунтується на даних про побічні реакції, отриманих у клінічних дослідженнях, післяреєстраційних дослідженнях безпеки та спонтанних повідомленнях.

У таблиці 2 нижче наведені побічні реакції, повідомлені щодо пацієнтів із саркомою м’яких тканин та раком яєчників, які отримували лікування за рекомендованою схемою для кожного показання. Для наведення частоти використовували дані як про побічні реакції, так і лабораторні показники.

Побічні реакції наведені за класами системи органів та частотою. Частоту визначали наступним чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) та рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Таблиця 2

Клас системи органів	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко
Інфекції та інвазії	Нейтропенічна інфекція	Сепсис	Септичний шок
Порушення з боку крові та лімфатичної системи	Нейтропенія Тромбоцитопенія Анемія Лейкопенія	Фебрильна нейтропенія
Порушення з боку імунної системи		Гіперчутливість
Порушення обміну речовин і харчування	Зниження апетиту	Дегідратація Гіпокаліємія
Порушення з боку психіки		Безсоння
Порушення з боку нервової системи	Головний біль	Запаморочення Дисгевзія Периферична сенсорна нейропатія Синкопе*
Порушення з боку серця		Відчуття серцебиття* Дисфункція лівого шлуночка*
Порушення з боку судинної системи		Артеріальна гіпотензія Припливи	Синдром капілярного витоку
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Диспное Кашель	Легенева емболія*	Набряк легень
Порушення з боку травної системи	Біль у животі Нудота Блювання Запор Діарея Стоматит	Диспепсія
Порушення з боку гепатобіліарної системи	Підвищення рівня аланінаміно-трансферази Підвищення рівня аспартатаміно-трансферази Підвищення рівня лужної фосфатази крові Підвищення рівня білірубіну	Підвищення рівня гама-глутаміл-трансферази		Печінкова недостат-ність
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	Синдром долонно-підошовної еритродизестезії*	Висип Алопеція Гіперпігментація шкіри*
Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини	Біль у спині Підвищення рівня креатин-фосфокінази крові	Артралгія Міалгія	Рабдоміоліз
Загальні порушення та стан місця введення	Підвищена втомлюваність Пірексія Набряк Запалення слизових оболонок*	Реакції у місці введення	Екстравазація Некроз м’яких тканин
Результати досліджень	Підвищення рівня креатиніну крові Зниження рівня альбуміну крові	Зменшення маси тіла

*Побічні реакції тільки для пацієнток із раком яєчників, включаючи дані дослідження ET743 OVA 301, рандомізованого дослідження фази ІІІ з участю 672 пацієнток, які отримували або трабектедин (1,1 мг/м²) та ПЛД (30 мг/м²) кожні 3 тижні, або ПЛД (50 мг/м²) кожні 4 тижні; та з дослідження ET743-OVC-3006, в якому брали участь 576 пацієнтів, які отримували або ПЛД (30 мг/м²) з подальшим застосуванням трабектедину (1,1 мг/м²) кожні 3 тижні, або тільки ПЛД (50 мг/м²) кожні 4 тижні.

У дослідженні ET743 OVA 301 у групі трабектедину + ПЛД у пацієнток неєвропеоїдної раси (переважно азійського походження) спостерігали вищу частоту побічних реакцій 3 або 4 ступеня тяжкості, ніж у пацієнток європеоїдної раси (96 % проти 87 %), а також серйозних побічних реакцій (усіх ступенів, 44 % проти 23 %). Відмінності переважно спостерігали щодо нейтропенії (93 % проти 66 %), анемії (37 % проти 14 %) та тромбоцитопенії (41 % проти 19 %). Однак частота клінічних ускладнень, пов’язаних із гематологічною токсичністю, таких як тяжкі інфекції або кровотечі, або тих, що призводили до летального наслідку чи припинення лікування, була подібною в обох підгрупах.

Опис окремих побічних реакцій

Найчастіші побічні реакції

З боку крові та лімфатичної системи

Нейтропенія

Нейтропенія – найчастіша гематологічна токсичність. Нейтропенія мала передбачуваний характер, проявлялася швидко, була оборотною та рідко супроводжувалася гарячкою або інфекцією. Найнижчий рівень нейтрофільних лейкоцитів спостерігався у середньому на      15-й день та повертався до початкового рівня протягом тижня. Контроль рівня нейтрофілів у кожному циклі, що проводився серед пацієнтів, які отримували лікування як монотерапію, виявив нейтропенію 3 ступеня у 19 % циклів та нейтропенію 4 ступеня у 8 % циклів. У межах даної групи пацієнтів фебрильна нейтропенія розвивалась у 2 % пацієнтів і в < 1 % циклів.

Тромбоцитопенія

Кровотечі, пов’язані з тромбоцитопенією, спостерігались у < 1 % пацієнтів, які отримували  трабектедин як монотерапію. Контроль рівня тромбоцитів у кожному циклі, який проводився серед цих пацієнтів, показав тромбоцитопенію 3 ступеня у близько 3 % циклів та тромбоцитопенію 4 ступеня у < 1 % циклів.

Анемія

Анемія розвивалась у 93 % (монотерапія) та 94 % (комбінована терапія) пацієнтів відповідно. Відсоток пацієнтів, які мали анемію до початку лікування, становить 46 % та 35 % відповідно. Аналіз рівня еритроцитів у кожному циклі, що проводився серед пацієнтів, які отримували трабектедин як монотерапію, виявив анемію 3 ступеня у близько 3 % циклів та анемію 4 ступеня у 1 % циклів.

З боку гепатобіліарної системи

Підвищення рівня АЛТ/ACТ

Медіана часу досягнення максимального рівня ACT та АЛТ становила 5 днів. У більшості випадків рівні АСТ/АЛТ знижувалися до 1 ступеня токсичності або приходили в норму до 14–15-го дня (див. розділ «Особливості застосування»). Аналіз циклу, що проводився серед пацієнтів, які отримували трабектедин як монотерапію, показав підвищення ACT та АЛТ 3 ступеня у 12 % та 20 % циклів відповідно.

4 ступінь підвищення ACT та АЛТ спостерігали в 1 % та 2 % циклів відповідно. У більшості випадків рівень трансаміназ знижувався до 1 ступеня або до рівня перед початком лікування протягом 15 днів, і лише в < 2 % циклів для його нормалізації потрібно було більше ніж 25 днів. Підвищення рівнів АЛТ та ACT не мало кумулятивного характеру, проте спостерігалася тенденція до менш тяжких підвищень протягом часу.

Гіпербілірубінемія

Максимальне підвищення білірубіну досягалося приблизно через тиждень після початку підвищення рівня білірубіну і нормалізувалося через два тижні від початку підвищення.

Показники функції печінки, що прогнозують тяжку токсичність (відповідно до закону Хая), та клінічні прояви тяжкого ураження печінки та симптомів, що включали жовтяницю, гепатомегалію та біль у ділянці печінки, спостерігалися нечасто і не перевищували 1 % випадків. Летальність пацієнтів через ураження печінки не перевищувала 1 % для обох режимів лікування.

Інші небажані реакції

Печінкова недостатність

При лікуванні трабектедином були зареєстровані рідкісні випадки виникнення печінкової недостатності (включаючи випадки з летальним наслідком) у пацієнтів із серйозними супутніми клінічними станами, протягом клінічних досліджень та у постмаркетинговому періоді. Імовірними факторами ризику в цих випадках збільшення токсичності трабектедину були: невідповідність дозування препарату рекомендаціям, потенційна взаємодія з CYP3A4 через наявність декількох конкуруючих субстратів CYP3A4 або інгібіторів CYP3A4 або відсутність премедикації дексаметазоном.

Синдром капілярного витоку (СКВ)

Про випадки СКВ повідомляли у зв’язку із застосуванням трабектедину (у тому числі випадки з летальним наслідком) (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням:  https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у холодильнику при температурі 2 – 8 ºC. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Трабектедин Евер Фарма не можна змішувати з або розводити іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка.

1. По 0,25 мг порошку у прозорому скляному флаконі, закупореному бутилкаучуковою пробкою з фторполімерним покриттям та обтиснутому алюмінієвим ковпачком з пластиковим диском світло-синього кольору; по 1 флакону в картонній коробці.

2. По 1 мг порошку у прозорому скляному флаконі, закупореному бутилкаучуковою пробкою з фторполімерним покриттям та обтиснутому алюмінієвим ковпачком з пластиковим диском рожевого кольору; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ЕВЕР Фарма Єна ГмбХ / EVER Pharma Jena GmbH.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Отто-Шотт-Штрассе 15, Південь, Єна, Тюрінгія, 07745, Німеччина / Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Thuringia, 07745, Germany.