ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Периндоприл 5/індапамід 1,25/амлодипін 5 KРKA

Периндоприл 10/індапамід 2,5/амлодипін 5 KРKA

Периндоприл 10/індапамід 2,5/амлодипін 10 KРKA

(Perindopril 5/indapamide 1,25/amlodipine 5 KRKA)

(Perindopril 10/indapamide 2,5/amlodipine 5 KRKA)

(Perindopril 10/indapamide 2,5/amlodipine 10 KRKA)

Склад:

діючі речовини: периндоприлу аргінін, індапамід, амлодипін;

1 таблетка містить 5 мг периндоприлу аргініну (що відповідає 3,395 мг периндоприлу), 1,25 мг індапаміду та 5 мг амлодипіну (що відповідає 6,935 мг амлодипіну бесилату)

або

1 таблетка містить 10 мг периндоприлу аргініну (що відповідає 6,79 мг периндоприлу), 2,5 мг індапаміду та 5 мг амлодипіну (що відповідає 6,935 мг амлодипіну бесилату),

або

1 таблетка містить 10 мг периндоприлу аргініну (що відповідає 6,79 мг периндоприлу), 2,5 мг індапаміду та 10 мг амлодипіну (що відповідає 13,87 мг амлодипіну бесилату);

допоміжні речовини: кальцію хлорид, гексагідрат; целюлоза мікрокристалічна; целюлоза мікрокристалічна (тип 112); крохмаль прежелатинізований; натрію крохмальгліколят (тип А); натрію гідрокарбонат; кремнію діоксид колоїдний водний; магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 5 мг/1,25 мг/5 мг: білі або майже білі круглі двоопуклі таблетки з гравіюванням «К1» з одного боку таблетки;

таблетки 10 мг/2,5 мг/5 мг: білі або майже білі капсулоподібні двоопуклі таблетки з гравіюванням «К3» з одного боку таблетки;

таблетки 10 мг/2,5 мг/10 мг: білі або майже білі овальні двоопуклі таблетки з гравіюванням «К2» з одного боку таблетки.

Фармакотерапевтична група. Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Інгібітори АПФ у комбінації з іншими засобами. Периндоприл, амлодипін та індапамід.

Код ATХ C09BX01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Периндоприл/індапамід/амлодипін — це комбінація трьох антигіпертензивних компонентів із взаємодоповнювальними механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Сіль периндоприлу аргініну — інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), індапамід — хлорсульфонамідний діуретик і амлодипін — інгібітор потоку іонів кальцію групи дигідропіридинів сульфонамідного діуретика. Фармакологічна дія лікарського засобу зумовлена властивостями кожного компонента (периндоприлу/індапаміду/амлодипіну). Крім того, комбінація периндоприлу/індапаміду забезпечує додатковий синергізм антигіпертензивної дії обох компонентів.

Механізм дії

Периндоприл є інгібітором АПФ, що перетворює ангіотензин I в ангіотензин II, судинозвужувальну речовину; крім того, фермент стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз, а також стимулює розпад вазодилататорної речовини брадикініну з утворенням неактивного гептапептиду.

Це спричиняє:

-                 зниження секреції альдостерону;

-                 підвищення активності реніну плазми, оскільки альдостерон більше не забезпечує негативного зворотного зв’язку;

-                 при тривалому лікуванні — зниження загального периферичного опору з переважною дією на судинне русло в м’язах і нирках без супутньої затримки солі і води або рефлекторної тахікардії.

Периндоприл також чинить антигіпертензивну дію у пацієнтів з низьким або нормальним рівнем реніну у плазмі крові.

Периндоприл діє через свій активний метаболіт — периндоприлат. Інші метаболіти є неактивними.

У дослідженнях у пацієнтів із серцевою недостатністю спостерігалося:

-       зниження тиску наповнення лівого та правого шлуночків;

-       зниження загального опору периферичних судин;

-       збільшення серцевого викиду та нормалізація серцевого індексу;

-       збільшення регіонального кровообігу у м’язах.

Значно покращуються показники тестів із фізичним навантаженням.

Індапамід — це похідна сульфонаміду з кільцем індолу, фармакологічно споріднена із тiазидними діуретиками. Індапамід зменшує реабсорбцiю натрію у кортикальному сегментi. Він підвищує виділення натрію i хлору в сечу, меншою мірою — виділення калiю i магнiю, таким чином сприяє збільшенню дiурезу та антигіпертензивної дії.

Амлодипін є інгібітором потоку іонів кальцію, що належить до групи дигідропіридинів (блокатор повільних кальцієвих каналів або антагоніст іонів кальцію) і блокує трансмембранний потік іонів кальцію до клітин гладких м’язів міокарда та судин.

Фармакодинамічний ефект

Периндоприл/індапамід у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, незалежно від віку, виявляє залежний від дози антигіпертензивний ефект на діастолічний та систолічний артеріальний тиск у положенні лежачи або стоячи.

Протягом клінічних досліджень супутній прийом периндоприлу й індапаміду спричиняв антигіпертензивні ефекти синергічної природи порівняно з дією кожного окремого компонента.

Периндоприл проявляє активність при слабкій, помірній та тяжкій артеріальній гіпертензії. Він знижує систолічний та діастолічний артеріальний тиск як у положенні лежачи, так і в положенні стоячи. Максимальний гіпотензивний ефект досягається через 4–6 годин після одноразового прийому препарату і триває протягом не менше 24 годин. Периндоприл має високий рівень остаточного блокування інгібітора АПФ (приблизно 80 %) через 24 години після прийому.

У пацієнтів зі зворотною реакцією стабілізація артеріального тиску відбувається у середньому протягом 1 місяця лікування і підтримується без появи тахіфілаксії.

Припинення лікування не супроводжується синдромом скасування.

Периндоприл має судинорозширювальні властивості та покращує еластичність великих артерій, коригує структурні зміни в артеріях та спричиняє зменшення гіпертрофії лівого шлуночка. У разі додаткової терапії тіазидним діуретиком виникає додатковий синергізм.

Поєднання інгібітора АПФ і тіазиду зменшує ризик гіпокаліємії, спричиненої діуретиком, порівняно із застосуванням одного компонента.

Індапамід як монотерапія виявляє антигіпертензивний ефект, що триває 24 години. Це відбувається при дозах, за яких діуретичний ефект слабкий.

Його антигіпертензивна дія пропорційна поліпшенню стану артерій та зниженню загального й артеріолярного периферичного опору судин.

Індапамід знижує гіпертрофію лівого шлуночка.

У разі збільшення дози тіазидних та тіазидоподібних діуретиків антигіпертонічний ефект досягає своєї межі, а побічні ефекти продовжують збільшуватися. Якщо лікування неефективне, не слід збільшувати дозу.

До того ж, було доведено, що при короткочасному, середньо- та довгостроковому лікуванні пацієнтів з артеріальною гіпертензією індапамід:

- не впливає на метаболізм лiпiдiв (тригліцеридів, ліпопротеїдів низької та високої щільності);

- не впливає на метаболізм вуглеводів, навіть у хворих на артеріальну гіпертензію та цукровий діабет.

Амлодипін. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну зумовлений прямою релаксаційною дією на гладку мускулатуру судин. Точний механізм, за допомогою якого амлодипін зменшує прояви стенокардії, повністю не визначено, але амлодипін зменшує загальну ішемію навантаження завдяки таким діям:

-        Амлодипін розширює периферичні артеріоли і таким чином знижує загальний периферичний опір (постнавантаження). Оскільки частота серцевих скорочень не змінюється, зниження навантаження на серце зменшує споживання енергії міокардом та його потребу у кисні.

-        Амлодипін частково сприяє розширенню головних коронарних артерій та коронарних артеріол як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда. Така дилатація збільшує надходження кисню до міокарда у хворих на вазоспастичну стенокардію (стенокардія Принцметала або варіантна стенокардія).

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією прийом амлодипіну один раз на добу забезпечує клінічно виражене зниження артеріального тиску протягом 24 годин як у положенні пацієнта лежачи, так і в положенні стоячи. Завдяки повільному початку дії амлодипін не спричиняє гострої гіпотензії.

З прийомом амлодипіну не пов’язані жодні негативні метаболічні прояви або зміни рівня ліпідів у плазмі крові, тому його можна застосовувати пацієнтам з астмою, цукровим діабетом та подагрою.

Застосування дітям

Немає даних щодо застосування комбінації периндоприл/індапамід/амлодипін дітям.

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання надавати результати досліджень референтного лікарського засобу, що містить периндоприлу аргінін / індапамід / амлодипіну бесилат, у всіх підгрупах педіатричної популяції з артеріальною гіпертензією (стосовно застосування у педіатрії див. розділ «Діти»).

Фармакокінетика

Периндоприл/індапамід/амлодипін

Супутній прийом периндоприлу/індапаміду та амлодипіну не змінює їх фармакокінетичні властивості порівняно із застосуванням окремо.

Периндоприл

Абсорбція та біодоступність. Після перорального прийому периндоприл швидко всмоктується у травному тракті, максимальна концентрація у плазмі крові досягається протягом 1 години. Період напіввиведення периндоприлу з плазми крові становить 1 годину. Оскільки вживання їжі зменшує перетворення периндоприлу у периндоприлат, зменшуючи і його біодоступність, то периндоприлу аргінін рекомендується приймати перорально як разову добову дозу вранці перед вживанням їжі.

Розподіл. Об’єм розподілу незв’язаного периндоприлату становить приблизно 0,2 л/кг. Зв’язування з білками незначне (з АПФ зв’язується менше 20 % периндоприлату), але залежить від концентрації.

Метаболізм. Периндоприл є проліками. 27 % від загальної кількості периндоприлу, що всмоктався, перетворюється на активний метаболіт периндоприлат. Крім цього, утворюється ще п’ять неактивних метаболітів. Максимальна концентрація периндоприлату у плазмі крові досягається протягом 3–4 годин.

Виведення. Периндоприлат виводиться із сечею, а період напіввиведення незв’язаної фракції становить приблизно 17 годин, що забезпечує досягнення стабільного стану протягом 4 днів.

Лінійність/нелінійність. Був продемонстрований лінійний зв’язок між дозою периндоприлу і його концентрацією у плазмі крові.

Особливі групи пацієнтів

Літні пацієнти. В осіб літнього віку, зокрема у пацієнтів із серцевою або нирковою недостатністю, знижується виведення периндоприлату.

Порушення функції нирок. При порушенні функції нирок рекомендується змінювати дозу залежно від ступеня порушення (кліренс креатиніну).

Діаліз. Периндоприлат виводиться з кровообігу шляхом діалізу, його кліренс становить 70 мл/хв.

Цироз. При цирозі печінки змінюється кінетика периндоприлу: печінковий кліренс початкової молекули зменшується наполовину, проте кількість утвореного периндоприлату не змінюється. Отже, при цьому захворюванні дозу препарату можна не змінювати (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Індапамід

Абсорбція. Індапамід вивільнюється швидко і майже повністю всмоктується у травному тракті. Максимальна концентрація індапаміду в сироватці крові досягається приблизно через 1 годину після прийому препарату.

Розподіл. Зв’язування індапаміду з білками плазми крові становить 79 %.

Біотрансформація та виведення. Період напіввиведення з плазми крові становить від 14 до 24 годин (у середньому 18 годин). Регулярний прийом препарату не призводить до накопичення індапаміду.

70 % індапаміду виводиться здебільшого нирками і 22 % виводиться разом з калом у вигляді неактивних метаболітів.

Особливі групи пацієнтів. Фармакокінетичні параметри препарату не змінюються у пацієнтів із порушеннями функції нирок.

Амлодипін

Абсорбція та біодоступність. Після перорального прийому в терапевтичних дозах амлодипін добре всмоктується і досягає максимальної концентрації у крові через 6–12 годин після прийому. Абсолютна біодоступність становить від 64 до 80 %.

Розподіл. Об’єм розподілу дорівнює приблизно 21 л/кг. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну. Дослідження in vitro показали, що приблизно 97,5 % циркулюючого амлодипіну зв’язується з білками плазми крові.

Біотрансформація. Амлодипін метаболізується в печінці з утворенням неактивних метаболітів. 60 % прийнятої дози виводяться з сечею, а 10 % препарату — у незміненому вигляді.

Виведення. Період напіввиведення із плазми крові становить приблизно 35–50 годин, що дaє змогу призначати препарат один раз на добу.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Час досягнення максимальної концентрації амлодипіну у плазмі крові однаковий як у пацієнтів літнього віку, так і у молодших пацієнтів. У людей літнього віку спостерігається тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до збільшення AUC (площі під кривою «концентрація/час») та періоду напіввиведення. Режим дозування для пацієнтів літнього віку коригувати не потрібно, однак збільшення дози слід проводити з обережністю.

Пацієнти з порушеннями функції печінки. Клінічні дані щодо застосування амлодипіну пацієнтам із порушеннями функції печінки дуже обмежені. У пацієнтів із печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижується, що призводить до подовження періоду напіввиведення та збільшення AUC приблизно на 40–60 %.

Клінічні характеристики.

Показання.

Показаний для лікування артеріальної гіпертензії у пацієнтів, яким необхідно лікування периндоприлом, індапамідом та амлодипіном у дозах, наявних у фіксованій комбінації.

Протипоказання

- Перебування пацієнта на гемодіалізі.

- Нелікована декомпенсована серцева недостатність.

- Порушення функції нирок тяжкого ступеня  (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

- Порушення функції нирок помірного ступеня (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) (пов’язані з лікарським засобом Периндоприл 10/індапамід 2,5/амлодипін 5 KRKA та Периндоприл 10/індапамід 2,5/амлодипін 10 KRKA).

- Підвищена чутливість до діючих речовин, інших сульфонамідів, похідних дигідропіридину, будь-якого іншого інгібітора АПФ або до будь-якої допоміжної речовини.

- Наявність в анамнезі пацієнта ангіоневротичного набряку (набряк Квінке), пов’язаного з попереднім лікуванням інгібіторами АПФ (див. розділ «Особливості застосування»).

- Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк (див. розділ «Особливості застосування»).

- Вагітність або планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

- Печінкова енцефалопатія.

- Порушення функції печінки тяжкого ступеня.

- Гіпокаліємія.

- Артеріальна гіпотензія тяжкого ступеня.

- Шок, зокрема кардіогенний шок.

- Обструкція вихідного тракту лівого шлуночка (наприклад виражений стеноз аорти).

- Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

- Одночасне застосування препаратів, що містять діючу речовину аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 60 мл / хв / 1,73 м²) (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

- Одночасне застосування терапії сакубітрилом/валсартаном. Лікарський засіб не слід застосовувати протягом 36 годин після останнього прийому сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

- Застосування екстракорпоральних методів лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

- Значний двобічний стеноз ниркових артерій або стеноз артерії єдиної функціонуючої нирки (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дані клінічних досліджень свідчать, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) шляхом одночасного застосування інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену асоціюється з більш високою частотою побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно з застосуванням одного препарату, що впливає на РААС (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Лікарські засоби, які підвищують ризик ангіоневротичного набряку

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказане, оскільки це підвищує ризик виникнення ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Розпочинати застосування сакубітрилу/валсартану слід не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози периндоприлу. Терапію периндоприлом можна розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами механістичної мішені рапаміцину [mTOR] (наприклад, сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) і гліптинами (наприклад, лінагліптином, саксагліптином, ситагліптином, вілдагліптином) підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарські засоби, що спричиняють гіперкаліємію

Незважаючи на те, що рівень калію в сироватці зазвичай залишається у межах норми, деякі лікарські засоби або терапевтичні класи лікарських засобів можуть спричинити виникнення гіперкаліємії, а саме: аліскірен, солі калію, калійзберігальні діуретики (наприклад, спіронолактон, тріамтерен або амілорид), інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), гепарини, імуносупресори, такі як циклоспорин або такролімус, триметоприм і котримоксазол [ триметоприм/сульфаметоксазол] (оскільки відомо, що триметоприм діє як калійзберігальний діуретик амілорид). Одночасне застосування вказаних лікарських засобів підвищує ризик виникнення гіперкаліємії, а тому  не рекомендується. Якщо одночасне застосування показане, їх слід застосовувати з обережністю та ретельно контролювати рівень калію в сироватці крові.

Одночасне застосування протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Аліскірен

У пацієнтів із цукровим діабетом або у пацієнтів з порушеннями функції нирок підвищується ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок, а також кардіоваскулярних захворювань і летальних наслідків.

Екстракорпоральне лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація із використанням певних мембран із високою гідравлічною проникністю (наприклад поліакрилонітрилових) та аферез ліпопротеїдів низької щільності із застосуванням декстрану сульфату, через підвищений ризик розвитку анафілактоїдних реакцій тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»). У разі необхідності проведення такого лікування слід розглянути можливість використання діалізної мембрани іншого типу або застосування іншого класу антигіпертензивних засобів. Супутнє застосування не рекомендується

Периндоприл/індапамід. Повідомлялося про оборотне збільшення концентрації літію у сироватці крові та зростання його токсичності при одночасному прийомі літію та інгібіторів АПФ. Одночасний прийом периндоприлу разом із індапамідом та препаратами літію не рекомендується. Однак якщо комбінована терапія конче потрібна, слід ретельно контролювати концентрацію літію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Периндоприл. Аліскірен: у будь-яких інших пацієнтів, як і у хворих на цукровий діабет або пацієнтів з порушеною функцією нирок, ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок та кардіоваскулярних захворювань і смертності підвищується (див. розділ «Особливості застосування»).

Згідно з опублікованими даними, у пацієнтів з встановленим атеросклерозом, серцевою недостатністю або цукровим діабетом з ураженням органів-мішеней одночасне застосування інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів ангіотензину супроводжувалося підвищенням частоти виникнення артеріальної гіпотензії, непритомності, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (зокрема гострої ниркової недостатності) порівняно з монотерапією препаратами, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС). Застосування подвійної блокади (тобто поєднання інгібітора АПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) можливе тільки в окремих випадках із ретельним контролем функції нирок, рівня калію та артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Естрамустин: підвищення ризику виникнення побічних реакцій, таких як ангіоневротичний набряк (ангіоедема).

Калійзберігальні препарати (наприклад триамтерен, амілорид тощо), солі калію: виникнення гіперкаліємії (потенційно летальної), особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок (адитивний гіперкаліємічний ефект). Вказані препарати не рекомендовані для одночасного застосування з периндоприлом (див. розділ «Особливості застосування»). Але якщо одночасне призначення цих речовин конче потрібне, їх слід застосовувати з обережністю та проводити частий контроль калію у сироватці крові. Щодо застосування спіронолактону при серцевій недостатності див. нижче «Супутнє застосування потребує особливої уваги» нижче.

Амлодипін. Дантролен (інфузія): у дослідженнях на тваринах спостерігалися фібриляція шлуночків серця з летальним наслідком та кардіоваскулярний колапс у поєднанні з гіперкаліємією після внутрішньовенного застосування верапамілу та дантролену. З огляду на можливість виникнення гіперкаліємії, рекомендовано уникати одночасного призначення блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, пацієнтам із встановленою або підозрюваною злоякісною гіпертермією.

Грейпфрути або грейпфрутовий сік: у деяких пацієнтів можливе підвищення біодоступності амлодипіну, внаслідок чого відбувається посилення гіпотензивного ефекту.

Супутнє застосування потребує особливої уваги

Периндоприл/індапамід. Баклофен посилює антигіпертензивний ефект. Необхідно контролювати артеріальний тиск і в разі необхідності коригувати дозу антигіпертензивного засобу.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), у тому числі великі дози ацетилсаліцилової кислоти. Коли інгібітори АПФ призначають одночасно з НПЗЗ, такими як ацетилсаліцилова кислота у протизапальних дозах, інгібітори циклооксигенази ЦОГ-2 та неселективні НПЗЗ, можливе послаблення антигіпертензивного ефекту. Одночасне застосування інгібіторів АПФ та НПЗЗ може призвести до підвищення ризику погіршення функції нирок, у тому числі до можливого розвитку гострої ниркової недостатності, та підвищення рівня калію у сироватці, особливо у пацієнтів з існуючою ослабленою функцію нирок. Таку комбінацію слід застосовувати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнти повинні отримувати адекватну кількість рідини. Крім того, слід розглянути доцільність контролю функції нирок після початку супутньої терапії та при подальшому лікуванні.

Периндоприл. Епідеміологічні дослідження припускають, що одночасне застосування інгібіторів АПФ та протидіабетичних засобів (інсулін, пероральні гіпоглікемічні засоби) може призвести до посилення цукрознижувального ефекту з ризиком розвитку гіпоглікемії. Вірогідніше цей феномен може виникати протягом перших тижнів комбінованого лікування та у разі порушення функції нирок.

У пацієнтів, які приймають діуретики, особливо у пацієнтів з порушенням водно-електролітного обміну, можливе надмірне зниження артеріального тиску після початку лікування інгібітором АПФ. Імовірність розвитку гіпотензивного ефекту знижується у разі припинення прийому діуретика, підвищення об’єму циркулюючої крові, споживання солі перед початком терапії периндоприлом, яке слід розпочинати з низьких доз з поступовим підвищенням. При артеріальній гіпертензії, коли попередньо призначений діуретик міг спричинити недостатність води/електролітів, його застосування слід припинити перед початком лікування інгібітором АПФ (у таких випадках прийом діуретика може бути поновлено з часом) або призначити інгібітор АПФ у низькій дозі з поступовим її підвищенням. При застійній серцевій недостатності на фоні прийому діуретика прийом інгібітору АПФ слід розпочинати з мінімальної дози, можливо, після зниження дози діуретика. У будь-якому випадку потрібно контролювати функцію нирок (рівень креатиніну) протягом перших тижнів лікування інгібітором АПФ.

Калійзберігальні діуретики (еплеренон, спіронолактон). При одночасному застосуванні еплеренону або спіронолактону в дозах від 12,5 мг до 50 мг на добу з низькими дозами інгібіторів АПФ у пацієнтів із серцевою недостатністю ІІ–ІV функціональних класів за шкалою Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) і фракцією викиду < 40 %, які раніше приймали інгібітори АПФ та петльові діуретики, існує ризик виникнення потенційно летальної гіперкаліємії, особливо за недотримання рекомендацій щодо призначення такої комбінації. Перед початком застосування такої комбінації слід впевнитися у відсутності гіперкаліємії та порушення функції нирок. Рекомендується проводити ретельний моніторинг каліємії та креатинінемії щотижнево протягом першого місяця лікування та щомісячно надалі.

Індапамід. Через ризик виникнення гіпокаліємії індапамід слід застосовувати з обережністю у поєднанні з лікарськими засобами, які можуть спричинити torsades de pointes, зокрема з  такими як, але не обмежуючись ними:

·       антиаритмічні препарати класу Іа (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);

·       антиаритмічні препарати класу III (наприклад аміодарон, дофетилід, ібутилід, бретиліум, соталол);

·       деякі антипсихотичні засоби: фенотіазини (наприклад хлорпромазин, ціамемазин, левомепромазин, тіоридазин, трифлуоперазин), бензаміди (наприклад амісульпірид, сульпірид, сультоприд, тіаприд), бутирофенони (наприклад дроперидол, галоперидол), інші антипсихотичні засоби (наприклад пімозид);

·       інші препарати (наприклад бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин внутрішньовенно, галофантрин, мізоластин, моксифлоксацин, пентамідин, спарфлоксацин, вінкамін внутрішньовенно, метадон, астемізол, терфенадин).

Слід запобігати зниженню рівня калію у сироватці крові, у разі потреби коригувати його та контролювати QT-інтервал.

Амфотерицин В внутрішньовенно, глюко- та мінералокортикоїди (системної дії), тетракозактид, проносні препарати (що стимулюють перистальтику) підвищують ризик зниження калію у сироватці (адитивний ефект). Необхідно контролювати вміст калію у сироватці крові та коригувати його за потреби, зокрема при одночасному прийомі із серцевими глікозидами. Рекомендується застосовувати проносні препарати, які не стимулюють перистальтику.

Серцеві глікозиди. Гіпокаліємія та/або гіпомагніємія сприяє токсичній дії наперстянки. Рекомендується проводити моніторинг рівня калію, магнію у плазмі крові та ЕКГ-контроль і у разі необхідності коригувати лікування.

Алопуринол. Одночасне застосування з індапамідом підвищує ризик виникнення реакцій гіперчутливості на алопуринол.

Амлодипін. При одночасному застосуванні індукторів CYP3A4 концентрація амлодипіну у плазмі крові може змінюватися. Отже, слід контролювати артеріальний тиск та відповідно регулювати дозу під час та після супутнього прийому, особливо потужних індукторів CYP3A4 (наприклад рифампіцин, звіробій (Hypericum perforatum)).

Одночасне застосування амлодипіну з інгібіторами CYP3A4 сильної або помірної дії (інгібіторами протеаз, азольними протигрибковими засобами, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапамілом або дилтіаземом) може викликати значне підвищення концентрації амлодипіну з підвищенням ризику виникнення артеріальної гіпотензії. Такі зміни можуть бути більш вираженими  у пацієнтів літнього віку. У таких випадках може бути потрібне клінічне спостереження за станом пацієнта та підбір дози.

Існує підвищений ризик виникнення гіпотензії у пацієнтів, які приймають кларитроміцин у комбінації з амлодипіном. Таким пацієнтам рекомендовано ретельне спостереження.

Супутнє застосування, які слід враховувати

Периндоприл/індапамід/амлодипін. Іміпраміноподібні (трициклічні) антидепресанти, нейролептики підвищують антигіпертензивну дію та ризик розвитку ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект).

Застосування інших антигіпертензивних препаратів може спричинити додаткове зниження артеріального тиску.

Кортикостероїди, тетракозактид. Послаблення антигіпертензивного ефекту (через затримку води та солей кортикостероїдами).

Периндоприл. Антигіпертензивні засоби та вазодилататори: одночасне застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами або з іншими вазодилататорами може сприяти додатковому зниженню артеріального тиску.

Алопуринол, цитостатики, імуносупресивні засоби, системні кортикостероїди або прокаїнамід: одночасне застосування з інгібіторами АПФ збільшує ризик виникнення лейкопенії.

Інгібітори АПФ можуть посилювати гіпотензивну дію деяких препаратів для анестезії.

Діуретики (тіазидні та петльові): попереднє лікування високими дозами діуретиків може спричинити зневоднення, що збільшує ризик гіпотензії на початку терапії периндоприлом.

Симпатоміметики можуть послабляти антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, зокрема периндоприлу, та ін’єкційних препаратів золота (натрію ауротіомалат) зрідка повідомлялося про реакції, подібні до тих, що виникають при застосуванні нітратів (симптоми: почервоніння обличчя (припливи), нудота, блювання та гіпотензія).

Індапамід. Метформін може спричинити молочнокислий ацидоз внаслідок можливого розвитку функціональної ниркової недостатності, пов’язаної з прийомом діуретиків, особливо петльових. Не слід призначати метформін, якщо рівень креатиніну у плазмі крові перевищує 15 мг/л (135 мкмоль/л) у чоловіків та 12 мг/л (110 мкмоль/л) у жінок.

У разі дегідратації, пов’язаної із застосуванням діуретиків, зростає ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо при застосуванні великих доз йодоконтрастних засобів. До прийому останніх потрібно відновити водний баланс.

Солі кальцію: існує ризик виникнення гіперкальціємії у зв’язку зі зниженням елімінації кальцію в сечу.

Циклоспорин: існує ризик підвищення рівня креатиніну без впливу на рівень циркулюючого циклоспорину, навіть якщо немає дефіциту води та натрію.

Амлодипін: у клінічних дослідженнях доведено, що амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину або варфарину.

Такролімус: існує ризик підвищення концентрації такролімусу в плазмі крові у разі одночасного застосування з амлодипіном. Для уникнення токсичності такролімусу при супутньому застосуванні з амлодипіном слід контролювати його рівень у плазмі крові та у разі необхідності коригувати його дозу.

Інгібітори механістичної мішені рапаміцину (mTOR). Такі інгібітори mTOR, як сиролімус, темсиролімус та еверолімус, є субстратами CYP3A. Амлодипін належить до інгібіторів CYP3A слабкої дії. При одночасному застосуванні з інгібіторами mTOR амлодипін може посилювати вплив останніх.

Циклоспорин: дослідження взаємодії циклоспорину й амлодипіну проводилися тільки у пацієнтів після трансплантації нирки, у яких відзначалося збільшення коливання мінімальної концентрації циклоспорину (в середньому від 0 до 40 %). У пацієнтів після трансплантації нирки, які отримують амлодипін, слід контролювати рівень циклоспорину в крові та у разі необхідності знизити його дозу.

Застосування амлодипіну в дозі 10 мг, у комбінації з 80 мг симвастатину призвело до 77 %-го збільшення концентрації симвастатину порівняно з його прийомом як монотерапії. Пацієнтам, які приймають амлодипін, слід обмежити дозу симвастатину до 20 мг на добу.

Особливості застосування.

Усі описані нижче особливості застосування окремих діючих речовин лікарського засобу стосуються також фіксованої комбінації периндоприл/ індапамід/ амлодипін.

Літій

Одночасне застосування літію та комбінації периндоприлу/індапаміду зазвичай не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

Існують дані, що одночасний прийом інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищує ризик виникнення гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок

(зокрема гострої ниркової недостатності). Тому подвійна блокада РААС шляхом застосування інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену не рекомендована (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо одночасне застосування двох блокаторів РААС вважається абсолютно необхідним, воно може відбуватися тільки під наглядом спеціаліста та за умови ретельного моніторингу функції нирок, рівня електролітів та артеріального тиску. Інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину ІІ не слід застосовувати одночасно  пацієнтам із діабетичною нефропатією.

Калійзберігальні препарати, харчові добавки, що містять калій, або замінники солі з калієм

Одночасне застосування периндоприлу з калійзберігальними препаратами або харчовими добавками, що містять калій, або замінниками солі з калієм зазвичай не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія

У пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, були зареєстровані випадки нейтропенії, агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів з нормальною функцією нирок, коли немає факторів ризику, нейтропенія виникає рідко. Периндоприл слід призначати дуже обережно пацієнтам із колагенозами, під час терапії імуносупресорами, алопуринолом, прокаїнамідом або при поєднанні цих факторів, особливо якщо є порушення функції нирок. У декого з таких пацієнтів відзначався розвиток серйозних інфекційних захворювань, інколи резистентних до інтенсивної антибіотикотерапії. У разі призначення периндоприлу таким пацієнтам рекомендується періодично контролювати кількість лейкоцитів у крові. Окрім того, пацієнтів слід проінформувати про необхідність повідомляти свого лікаря про будь-який прояв інфекційного захворювання (наприклад біль у горлі, підвищення температури тіла) (див. розділ «Побічні реакції»).

Реноваскулярна гіпертензія

У пацієнтів із двобічним стенозом ниркових артерій або зі стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки під час лікування інгібіторами АПФ підвищується ризик виникнення артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності (див. розділ «Протипоказання»). Застосування діуретиків збільшує цей ризик. Зниження функції нирок може проявлятися лише незначними змінами рівня креатиніну у сироватці крові навіть у пацієнтів з однобічним стенозом ниркової артерії.

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк

Під час застосування інгібіторів АПФ, зокрема периндоприлу, повідомлялося про рідкісні випадки виникнення ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані. Це явище може виникнути у будь-який час лікування.

У таких випадках необхідно терміново припинити застосування периндоприлу та встановити відповідний нагляд за станом пацієнта до повного зникнення симптомів. У разі розповсюдження набряку лише у зоні обличчя та губ стан пацієнта зазвичай покращується без терапії, а для послаблення симптомів може бути корисним призначення антигістамінних препаратів.

Ангіоневротичний набряк, що супроводжується набряком гортані, може призвести до летального наслідку. Якщо набряк розповсюджується на язик, голосову щілину або гортань, створюючи ризик виникнення обструкції дихальних шляхів, терміново необхідна невідкладна терапія. Вона може включати підшкірне введення розчину епінефрину 1:1000 (0,3–0,5 мл) та/або забезпечення прохідності дихальних шляхів.

Повідомлялося, що в осіб негроїдної раси інгібітори АПФ частіше спричиняють виникнення ангіоневротичного набряку порівняно з пацієнтами інших рас.

Пацієнти з ангіоневротичним набряком в анамнезі, навіть якщо він не був пов’язаний із застосуванням інгібіторів АПФ, мають підвищений ризик його виникнення під час прийому інгібіторів АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

У пацієнтів під час лікування інгібіторами АПФ траплялися рідкісні випадки виникнення інтестинального ангіоневротичного набряку. У таких пацієнтів з’являвся абдомінальний біль (з нудотою та блюванням або без них); у деяких випадках попереднього ангіоневротичного набряку обличчя не спостерігалося, а рівень С1-естерази був у межах норми. Діагноз інтестинального ангіоневротичного набряку було встановлено під час комп’ютерної томографії, ультразвукового дослідження або хірургічного втручання. Після припинення застосування інгібітора АПФ симптоми ангіоневротичного набряку зникали. Під час диференційної діагностики абдомінального болю, що виникає у пацієнтів на тлі прийому інгібіторів АПФ, слід враховувати ймовірність виникнення інтестинального ангіоневротичного набряку.

Одночасне застосування периндоприлу із сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Протипоказання»).

Розпочинати застосування сакубітрилу/валсартану слід не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози периндоприлу. У разі припинення лікування сакубітрилом/валсартаном терапію периндоприлом слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з інгібіторами нейтральної ендопептидази (НЕП) (наприклад рацекадотрилом), інгібіторами mTOR (наприклад сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) та гліптинами (наприклад лінагліптином, саксагліптином, ситагліптином, вілдагліптином) підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку (наприклад набряку дихальних шляхів або язика, з порушенням функції дихання або без) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід з обережністю розпочинати лікування рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) та гліптинами (наприклад лінагліптином, саксагліптином, ситагліптином, вілдагліптином) у пацієнтів, які вже застосовують інгібітори АПФ.

Анафілактоїдні реакції під час десенсибілізувальної терапії

Повідомлялося про поодинокі випадки виникнення тривалих анафілактоїдних реакцій, що загрожували життю, у пацієнтів під час прийому інгібіторів АПФ у ході десенсибілізувального лікування препаратами, які містять отруту комах (бджіл, ос). Інгібітори АПФ слід застосовувати з обережністю пацієнтам з алергією після проведення десенсибілізації та уникати їх призначення в ході імунотерапії засобами, що містять отруйні речовини тваринного походження.

Проте у пацієнтів, що потребують призначення як інгібіторів АПФ, так і десенсибілізувальної терапії, таких реакцій можна уникнути, якщо тимчасово припинити застосування інгібіторів АПФ щонайменше за 24 години до проведення десенсибілізації.

Анафілактоїдні реакції під час плазмаферезу ліпопротеїдів низької щільності Зрідка у пацієнтів, що приймали інгібітори АПФ під час проведення плазмаферезу ліпопротеїдів низької щільності (ЛНЩ) з використанням декстрансульфату, виникали небезпечні для життя анафілактоїдні реакції. Розвитку останніх можна уникнути, якщо перед проведенням кожного плазмаферезу тимчасово припиняти лікування інгібітором АПФ.

Пацієнти на гемодіалізі

Повідомлялося про випадки виникнення анафілактоїдних реакцій у пацієнтів, що приймали інгібітори АПФ під час перебування на гемодіалізі з використанням високопроточних поліакрилових мембран (наприклад AN 69^®). Таким пацієнтам слід застосовувати інший тип діалізних мембран або призначати інший клас антигіпертензивних препаратів.

Первинний альдостеронізм

Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом переважно не відповідають на лікування антигіпертензивними лікарськими засобами, які діють шляхом пригнічення РААС. Тому таким пацієнтам застосовувати цей лікарський засіб не рекомендується.

Вагітність

Інгібітори АПФ не слід призначати під час вагітності. Якщо продовження лікування інгібіторами АПФ вважається обов’язковим, пацієнток, які планують вагітність, потрібно перевести на альтернативні антигіпертензивні препарати, що мають підтверджену безпеку при застосуванні у період вагітності. У разі діагностування вагітності лікування інгібітором АПФ слід негайно припинити і, якщо є потреба, замінити іншим альтернативним лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Печінкова енцефалопатія

У пацієнтів із порушенням функції печінки застосування тіазидних та тіазидоподібних діуретиків, особливо у разі дисбалансу електролітів, може спричинити виникнення печінкової енцефалопатії, яка може прогресувати до коми. У такому випадку застосування діуретиків слід негайно припинити.

Фотосенсибілізація

Повідомлялося про випадки реакцій фотосенсибілізації у пацієнтів, що приймали тіазидні та тіазидоподібні діуретики (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення таких реакцій лікування діуретиками рекомендовано припинити. За необхідності відновлення прийому діуретиків відкриті ділянки слід захистити від сонця або джерел штучного ультрафіолету.

Функція нирок

Пацієнтам із порушеннями функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) лікарський засіб протипоказаний.

Пацієнтам з порушеннями функції нирок помірного ступеня (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) протипоказана терапія лікарським засобом,, що містить комбінацію периндоприлу/індапаміду в дозах 10 мг/2,5 мг (тобто периндоприл/індапамід/амлодипін 10 мг/2,5 мг/5 мг та 10 мг/2,5 мг/10 мг).

Якщо у деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензію без наявних ознак ураження нирок результати лабораторних досліджень крові демонструють ознаки функціональної ниркової недостатності, застосування лікарського засобу необхідно припинити; можливе відновлення лікування у меншій дозі або лише однією з його складових.

У таких пацієнтів потрібно проводити частий контроль рівня калію та креатиніну: через 2 тижні після початку лікування та згодом кожні два місяці у період терапевтичної стабілізації. Випадки виникнення ниркової недостатності спостерігалися переважно у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю або порушенням функції нирок, зокрема стенозом ниркової артерії.

Цю комбінацію не рекомендується застосовувати пацієнтам із двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки.

Ризик артеріальної гіпотензії та/або ниркової недостатності (у разі серцевої недостатності, дефіциту води та електролітів тощо) пов’язаний зі значною стимуляцією РААС. Це явище спостерігалося переважно при застосуванні периндоприлу у пацієнтів із вираженим дефіцитом води та електролітів (зокрема, у разі суворої безсольової дієти або тривалого лікування діуретиками), з початково низьким артеріальним тиском, стенозом ниркових артерій, застійною серцевою недостатністю або у пацієнтів із цирозом печінки, що супроводжується набряками та асцитом. Блокування цієї системи інгібітором АПФ, особливо під час першого прийому та протягом перших двох тижнів лікування, може спричинити різке зниження артеріального тиску та/або підвищення рівня креатиніну у плазмі крові, що свідчить про розвиток функціональної ниркової недостатності. Іноді цей стан може мати гострий початок та дуже рідко — з’являтися на будь-якому етапі терапії. У таких випадках лікування слід розпочинати з більш низької дози з поступовим її підвищенням. У пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями значне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Тіазидні та тіазидоподібні діуретики демонструють найбільшу ефективність, якщо немає порушень функції нирок або порушення є незначними (рівень креатиніну приблизно нижче 25 мг/л, тобто 220 μмоль/л, у дорослих). У пацієнтів літнього віку рівень креатиніну плазми крові має відповідати віку, масі тіла та статі.

Гіповолемія, спричинена втратою води та натрію внаслідок прийому діуретиків на початку лікування, призводить до зниження гломерулярної фільтрації. Внаслідок цього можливе підвищення рівня сечовини та креатиніну у крові. Така транзиторна функціональна ниркова недостатність не має негативних наслідків у пацієнтів з нормальною функцією нирок, але може посилити  вже наявне порушення функції нирок.

Пацієнтам із нирковою недостатністю можна застосовувати амлодипін у звичайних дозах. Зміни концентрації амлодипіну у плазмі крові не корелюють зі ступенем порушень функцій нирок.

-        Дослідження застосування фіксованої комбінації периндоприл/індапамід/амлодипін пацієнтам з нирковою дисфункцією не проводилися. Для пацієнтів з порушенням функції нирок дозування фіксованої комбінації периндоприл/індапамід/амлодипін має відповідати окремо підібраним дозам монокомпонентів.

Гіпотензія, дефіцит води та електролітів

Існує ризик раптового зниження артеріального тиску у пацієнтів із дефіцитом натрію (зокрема у пацієнтів зі стенозом ниркових артерій). Тому потрібен систематичний моніторинг щодо клінічних ознак дефіциту води та електролітів, що може виникнути на тлі інтеркурентного блювання або діареї. У таких пацієнтів необхідно регулярно контролювати рівень електролітів у сироватці крові.

У разі виникнення вираженої гіпотензії може бути потрібне внутрішньовенне введення ізотонічного розчину хлориду натрію.

Транзиторна гіпотензія не є протипоказанням для подальшого прийому лікарського засобу. Після відновлення об’єму циркулюючої крові (ОЦК) та нормалізації артеріального тиску лікування може бути розпочате з нижчої дози або одним із компонентів лікарського засобу.

Спочатку зниження концентрації натрію може бути безсимптомним, тому дуже важливо регулярно проводити лабораторний моніторинг цього показника. Більш частий контроль необхідний для пацієнтів літнього віку та пацієнтів із цирозом печінки (див. розділи «Побічні реакції» та «Передозування»). Будь-яке лікування діуретиками може спричинити гіпонатріємію, іноді з дуже серйозними наслідками. Гіпонатріємія у поєднанні з гіповолемією може призвести до дегідратації та ортостатичної артеріальної гіпотензії. Супутня втрата іонів хлору може призвести до вторинного компенсаторного метаболічного алкалозу; частота та вираженість цього ефекту незначні.

Рівень калію

Лікування комбінацією індапаміду з периндоприлом та амлодипіном не виключає ймовірності виникнення гіпокаліємії, зокрема у пацієнтів із цукровим діабетом або нирковою недостатністю. Як і при застосуванні будь-якого антигіпертензивного препарату разом із діуретиком, слід регулярно проводити моніторинг рівня калію у плазмі крові.

У деяких пацієнтів на тлі прийому інгібіторів АПФ, зокрема периндоприлу, відзначалося підвищення концентрації калію у плазмі крові. Інгібітори АПФ можуть викликати гіперкаліємію, оскільки пригнічують вивільнення альдостерону. У пацієнтів з нормальною функцією нирок цей ефект зазвичай незначний. До факторів ризику виникнення гіперкаліємії належать: ниркова недостатність, погіршення функції нирок, вік понад 70 років, цукровий діабет, інтеркурентні стани, такі як дегідратація, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз та одночасне застосування калійзберігальних діуретиків (наприклад спіронолактону, еплеренону, триамтерену або амілориду), харчових добавок, що містять калій, або замінників солі з калієм; прийом інших препаратів, які викликають підвищення концентрації калію у сироватці крові (наприклад гепарину, котримоксазолу [триметоприм/сульфаметоксазол]), і особливо антагоністів альдостерону або блокаторів рецепторів ангіотензину. Застосування харчових добавок, що містять калій, калійзберігальних діуретиків або замінників солі з калієм також може призвести до значного підвищення рівня калію у сироватці, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. Гіперкаліємія може спричинити виникнення серйозних, іноді летальних, аритмій. Пацієнтам, які приймають інгібітори АПФ, слід з обережністю застосовувати калійзберігальні діуретики та блокатори рецепторів ангіотензину, а також слід проводити у них моніторинг рівня калію у сироватці крові та моніторинг функції нирок. Якщо одночасний прийом периндоприлу і будь-якої з вищезазначених речовин вважається доцільним, їх слід застосовувати з обережністю, часто контролюючи рівень калію у сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Зниження рівня калію і гіпокаліємія є основним ризиком при застосуванні тіазидних та тіазидоподібних діуретиків. Гіпокаліємія може спричинити м’язові розлади. Повідомлялось про виявлення випадків рабдоміолізу, переважно з супутньою тяжкої гіпокаліємію. Потрібно запобігати зниженню рівня калію (< 3,4 ммоль/л) у пацієнтів з високим ступенем ризику (пацієнти літнього віку та пацієнти, що недостатньо харчуються, незалежно від того приймають вони багато медикаментів чи ні, пацієнти з цирозом печінки, що супроводжується набряками та асцитом, пацієнти з ішемічною хворобою серця та пацієнти із серцевою недостатністю). У разі виникнення гіпокаліємії підвищуються кардіотоксичність серцевих глікозидів та ризик виникнення порушень ритму. Пацієнти, які мають подовжений інтервал QT вродженого або ятрогенного генезу, також належать до групи ризику. Гіпокаліємія, як і брадикардія, можуть сприяти розвитку тяжких порушень серцевого ритму, зокрема пароксизмальної шлуночкової тахікардії torsades de pointes, яка може бути летальною. У всіх цих випадках необхідний більш частий контроль рівня калію у сироватці крові. Перше визначення цього показника слід зробити протягом першого тижня лікування. У разі зниження рівня калію у сироватці крові необхідна його корекція. Гіпокаліємія, виявлена у зв’язку з низькою концентрацією магнію в сироватці крові, може бути стійкою до лікування, якщо не проводиться корекція рівня магнію в сироватці крові.

Рівень магнію

Було показано, що тіазиди та споріднені діуретики, включаючи індапамід, збільшують екскрецію магнію з сечею, що може спричинити гіпомагніємію (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Рівень кальцію

Тіазидні та тіазидоподібні діуретики можуть зменшувати екскрецію кальцію із сечею та призводити до незначного тимчасового підвищення рівня кальцію у плазмі. Значно підвищені рівні кальцію можуть бути наслідком попередньо не діагностованого гіперпаратиреоїдизму. У таких випадках лікування слід припинити до обстеження функції паратиреоїдних залоз (див. розділ «Побічні реакції»).

Реноваскулярна гіпертензія

Основним методом лікування реноваскулярної гіпертензії є реваскуляризація. Однак для пацієнтів з реноваскулярною гіпертензією, які чекають на

операцію або коли така операція неможлива, можуть бути корисними інгібітори АПФ.

Якщо периндоприл/індапамід/амлодипін призначений пацієнтам з діагностованим стенозом ниркової артерії або підозрою на нього, терапію необхідно розпочинати в умовах стаціонару з низьких доз, контролюючи функцію нирок та рівень калію. У деяких пацієнтів спостерігався розвиток функціональної ниркової недостатності, яка була оборотною після скасування лікування.

Кашель

Повідомлялося про виникнення сухого кашлю на тлі лікування інгібіторами АПФ. Цей кашель є тривалим і припиняється після припинення прийому препарату. При виникненні цього симптому слід брати до уваги ятрогенну етіологію кашлю. Якщо призначенню інгібітора АПФ все ще надається перевага, то можна розглянути питання про продовження терапії.

Атеросклероз

Ризик виникнення гіпотензії є у всіх пацієнтів, але з особливою обережністю слід призначати периндоприл пацієнтам з ішемічною хворобою серця або з недостатністю церебрального кровообігу. У таких випадках лікування слід починати з низької дози.

Гіпертонічний криз

Безпека та ефективність застосування амлодипіну пацієнтам у стані гіпертонічного кризу не вивчалися.

Серцева недостатність / серцева недостатність тяжкого ступеня

Пацієнтам із серцевою недостатністю амлодипін слід призначати з обережністю. У довготривалому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів із серцевою недостатністю тяжкого ступеня (ІІІ, IV клас за функціональною класифікацією NYHA) частота випадків розвитку ангіоневротичного набряку легень при застосуванні амлодипіну була вищою порівняно із плацебо. Блокатори кальцієвих каналів, зокрема амлодипін, потрібно призначати з обережністю пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, тому що вони підвищують ризик виникнення кардіоваскулярних ускладнень та летального наслідку.

Пацієнтам із серцевою недостатністю тяжкого ступеня (IV ступінь) лікування необхідно розпочинати під наглядом лікаря зі зниженої початкової дози. Лікування β-блокаторами  для пацієнтів з артеріальною гіпертензією та коронарною недостатністю не слід припиняти: інгібітор АПФ додають до β-блокатора.

Стеноз аортального або мітрального клапанів / гіпертрофічна кардіоміопатія

Необхідно з обережністю призначати інгібітори АПФ пацієнтам з обструкцією виходу з лівого шлуночка.

Пацієнти з цукровим діабетом

У пацієнтів з інсулінозалежним цукровим діабетом (через схильність до спонтанного підвищення рівня калію) лікування слід розпочинати під медичним наглядом зі зниженої початкової дози.

У хворих на цукровий діабет, які приймають пероральні цукрознижувальні засоби або отримують інсулін, слід ретельно контролювати рівень глюкози у крові, особливо протягом першого місяця терапії інгібітором АПФ.

У хворих на цукровий діабет важливо контролювати рівень глюкози у крові, зокрема коли рівень калію знижений.

Расові особливості

Периндоприл, як і інші інгібітори АПФ менш ефективно знижує артеріальний тиск у пацієнтів негроїдної раси з гіпертензією, ніж у пацієнтів інших рас, що, можливо, пояснюється низьким рівнем реніну у крові цих пацієнтів.

Хірургічне втручання / анестезія

Інгібітори АПФ можуть спричиняти гіпотензію під час анестезії, особливо при застосуванні анестетиків, що знижують артеріальний тиск. Тому застосування інгібіторів АПФ тривалої дії, таких як периндоприл, рекомендовано по можливості припинити за одну добу до хірургічного втручання.

Порушення функції печінки

Рідко прийом інгібіторів АПФ пов’язаний із синдромом, який розпочинається з холестатичної жовтяниці та розвивається у швидкоплинний некроз печінки, іноді з летальним наслідком. Механізм виникнення цього синдрому невідомий. Якщо у пацієнта на тлі прийому інгібіторів АПФ розвивається жовтяниця або відбувається значне підвищення рівня печінкових ензимів, слід припинити застосування інгібітора АПФ та провести відповідне медичне обстеження (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів із порушенням функції печінки спостерігаються подовжений період напіввиведення амлодипіну та більш високе значення AUC; рекомендацій щодо дозування немає. Лікування амлодипіном необхідно розпочинати з найнижчих доз, дотримуючись обережності на початку терапії та під час підвищення доз. Пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня можуть бути потрібні поступовий підбір доз та ретельний моніторинг.

Дослідження застосування фіксованої комбінації периндоприл/індапамід/амлодипін  пацієнтам з дисфункцією печінки не проводилися. З огляду на відомі ефекти окремих компонентів цієї комбінації лікарський засіб протипоказаний пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня та має застосовуватися з обережністю при порушеннях функції печінки легкого та помірного ступеня.

Сечова кислота

У пацієнтів з підвищеним рівнем сечової кислоти може спостерігатися збільшення кількості нападів подагри.

Пацієнти літнього віку

Перед початком лікування слід перевірити функцію нирок та рівень калію. Для зниження ризику виникнення раптової гіпотензії, особливо за наявності дефіциту води або електролітів, початкову дозу коригують залежно від відповіді артеріального тиску на лікування. Підвищувати дози пацієнтам літнього віку слід з обережністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Хоріоїдальний випіт, гостра міопія (короткозорість) та вторинна закритокутова глаукома

Препарати, що містять сульфонамід або похідні сульфонаміду можуть викликати ідіосинкратичну реакцію, що спричиняє хоріоїдальний випіт з дефектом зорового поля, транзиторною міопією та гострою закритокутовою глаукомою. Симптоми включають гострий початок зниження гостроти зору або біль в оці ізазвичай виникають протягом декількох годин або тижнів з початку застосування препарату. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до остаточної втрати зору. Основне лікування — це якнайшвидше припинити застосування лікарського засобу. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, можливо, слід застосовувати оперативні медикаментозні або хірургічні методи лікування. Факторами ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми може бути алергія на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.

Спортсмени

Спортсменам слід звернути увагу на те, що цей лікарський засіб містить діючу речовину, яка може давати позитивний результат антидопінгового тесту.

Рівень натрію

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто майже вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Лікарський засіб протипоказаний під час вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Периндоприл. Застосування інгібіторів АПФ протипоказане під час вагітності. Епідеміологічні дані щодо ризику виникнення тератогенного ефекту внаслідок прийому інгібіторів АПФ під час І триместру вагітності неостаточні, тому незначного підвищення ризику не можна виключати. Лікарський засіб протипоказаний вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо продовження лікування інгібіторами АПФ вважається обов’язковим, пацієнток, які планують вагітність, необхідно перевести на альтернативні антигіпертензивні препарати, що мають підтверджені дані щодо безпеки при застосуванні у період вагітності. Якщо під час лікування інгібітором АПФ підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим альтернативним лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним.

Відомо, що прийом інгібіторів АПФ під час ІІ та ІІІ триместрів вагітності призводить до фетотоксичності (зниження функції нирок, маловоддя, уповільнення формування кісткової тканини черепа) та неонатальної токсичності (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо жінка приймала інгібітори АПФ з ІІ триместру вагітності, дитині рекомендовано провести ультразвукове дослідження функції нирок та кісток черепа. За новонародженими, чиї матері у період вагітності приймали інгібітори АПФ, слід ретельно спостерігати для своєчасного виявлення і корекції артеріальної гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Індапамід. Дані щодо застосування індапаміду під час вагітності обмежені (менше 300 випадків). При тривалому застосуванні тіазидного діуретика під час ІІІ триместру вагітності ймовірне зниження об’єму циркулюючої крові та матково-плацентарного кровонаповнення, що може спричинити фетоплацентарну ішемію і затримку розвитку плода. Крім того, зрідка у новонароджених спостерігалися гіпоглікемія та тромбоцитопенія. Дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого токсичного впливу на репродуктивну функцію.

Амлодипін. Безпеку застосування амлодипіну для вагітних жінок не встановлено. У дослідженнях на тваринах токсичний вплив на репродуктивну функцію виявлений під час введення високих доз.

Період грудного годування

Лікарський засіб не рекомендований під час годування груддю.

Периндоприл. Застосування периндоприлу у період годування грудьми не рекомендоване через брак даних. Зокрема, у разі грудного вигодовування новонародженого або недоношеного немовляти слід призначити альтернативне лікування з підтвердженим профілем безпеки у період годування грудьми.

Індапамід. Наявної інформації щодо проникнення індапаміду/метаболітів у грудне молоко недостатньо. Можуть розвинутися гіперчутливість до похідних сульфонамідів та гіпокаліємія. Ризик для новонароджених/немовлят не може бути виключений.

Індапамід належить до тіазидоподібних діуретиків, застосування яких асоціювалося зі зменшенням та пригніченням лактації.

Амлодипін. Амлодипін проникає у грудне молоко. Частка вихідної дози, прийнятої матір’ю, яку отримує немовля, оцінювалася як міжквартильний розмах 3–7 % з максимумом 15 %. Вплив амлодипіну на немовлят невідомий.

Фертильність

Периндоприл та індапамід. Дослідження репродуктивної токсичності не виявили впливу на фертильність самок та самців тварин. Впливу на фертильність людини не очікується.

Амлодипін. Повідомлялося про оборотні біохімічні зміни у головці сперматозоїда у деяких пацієнтів, які лікувалися блокаторами кальцієвих каналів. Клінічних даних щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. Відомо, що при проведенні дослідження на тваринах було виявлено негативний вплив препарату на фертильність самців.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження щодо впливу лікарського засобу на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами не проводилися.

Діючі речовини периндоприл та індапамід не впливають на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Але у деяких пацієнтів можуть виникати індивідуальні реакції, пов’язані зі зниженням артеріального тиску.

Амлодипін може виявляти незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Можливе порушення реакції у разі виникнення у пацієнта запаморочення, головного болю, слабкості, стомлюваності або нудоти. Внаслідок цього може погіршитися здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими автоматизованими системами. Рекомендовано бути обережними, особливо на початку лікування.

Спосіб застосування та дози

Застосовувати перорально.

Приймати по 1 таблетці лікарського засобу на добу одноразово, бажано вранці перед їдою.

Застосування фіксованої комбінації не передбачене для початкової терапії.

Якщо потрібно, дозу фіксованої комбінації можна змінити або може бути рекомендований індивідуальний підбір доз окремо за кожним компонентом.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функції нирок (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»)

При нирковій недостатності тяжкого ступеня (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) лікарський засіб протипоказаний. Пацієнтам з нирковою недостатністю помірного ступеня (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв) призначення периндоприлу/індапаміду/амлодипіну у дозах 10 мг/2,5 мг/5 мг та 10 мг/2,5 мг/10 мг протипоказане. Рекомендується починати лікування з відповідного дозування окремих компонентів.

Звичайне медичне спостереження має включати частий контроль рівня креатиніну та калію.

Одночасне застосування периндоприлу з аліскіреном протипоказано пацієнтам із порушенням функції нирок (ШКФ [швидкість клубочкової фільтрації] < 60 мл / хв / 1,73 м²) (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушенням функції печінки (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»)

Пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки лікування лікарський засіб протипоказаний. Пацієнтам з легким та помірним порушенням функції печінки лікарський засіб призначати з обережністю у зв’язку з відсутністю рекомендацій щодо дозування амлодипіну.

Пацієнти літнього віку (див. розділ «Особливості застосування»)

Слід враховувати, що виведення периндоприлату у пацієнтів літнього віку знижується (див. розділ «Фармакокінетика»). Призначення лікарського засобу пацієнтам літнього віку можливе з урахуванням функції нирок (див. розділ «Протипоказання»).

Діти. Дані щодо безпеки та ефективності застосування лікарського засобу дітям немає, тому його не призначають цій віковій групі.

Передозування

Дані щодо передозування периндоприлу/ індапаміду/ амлодипіну у людей відсутні.

 Периндоприл/індапамід

Симптоми. Найчастішою реакцією у разі передозування комбінації периндоприл/індапамід є артеріальна гіпотензія, іноді з нудотою, блюванням, судомами, запамороченням, сонливістю, сплутаністю свідомості, олігурією, яка може прогресувати до анурії (внаслідок гіповолемії). Можуть виникати порушення водно-електролітного балансу (зниження рівня натрію та калію у сироватці  крові).

Лікування. Заходи першої допомоги передбачають якнайшвидше виведення препарату з організму: промивання шлунка та/або призначення активованого вугілля. Після цього слід провести корекцію водно-електролітного балансу в умовах стаціонару до нормалізації відповідних показників.

У разі виникнення значної гіпотензії пацієнту слід надати горизонтального положення з низьким узголів’ям. Якщо є потреба, вводять ізотонічний розчин натрію хлориду внутрішньовенно або використовують будь-який інший спосіб відновлення об’єму крові.

Периндоприлат, активна форма периндоприлу, може бути видалений з організму за допомогою гемодіалізу (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Амлодипін

Дані щодо свідомого передозування амлодипіну у людей обмежені.

Симптоми. З огляду на наявні дані можна припустити, що прийом дуже великих доз призведе до надмірної периферичної вазодилатації та рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про виражену, ймовірно тривалу, системну гіпотензію та шок з летальним наслідком.

Рідко повідомлялося про некардіогенний набряк легенів як наслідок передозування амлодипіну, який може проявлятися не відразу (через 24–48 годин після застосування) і потребувати штучної вентиляції легень. Факторами, що сприяють розвитку некардіогенного набряку легень, можуть бути ранні реанімаційні заходи (зокрема перевантаження рідиною) для підтримки перфузії та серцевого викиду можуть бути провокуючими факторами.

Лікування. Клінічно виражена гіпотензія, викликана передозуванням амлодипіну, потребує активної кардіоваскулярної допомоги, зокрема частого контролю функції серця та респіраторної функції, надання пацієнту горизонтального положення з підняттям нижніх кінцівок, а також моніторингу об’єму циркулюючої крові та сечовиділення.

Призначення вазоконстриктора може бути корисним для відновлення тонусу судин та артеріального тиску, якщо немає протипоказань. Внутрішньовенне введення кальцію глюконату може допомогти усунути наслідки блокади кальцієвих каналів.

У деяких випадках є доцільним промивання шлунка. Дослідження за участю здорових добровольців продемонструвало, що внаслідок застосування активованого вугілля через 2 години після прийому 10 мг амлодипіну знижується швидкість абсорбції амлодипіну в організмі. Оскільки амлодипін має високий рівень зв’язування з білками крові, гемодіаліз визнаний неефективним.

Побічні реакції

Резюме профілю безпеки

Найбільш частими побічними реакціями, які спостерігалися під час застосування периндоприлу, індапаміду та амлодипіну окремо, є: гіпокаліємія, запаморочення, головний біль, парестезії, сонливість, дисгевзія, порушення зору, диплопія, дзвін у вухах, вертиго, пальпітація, припливи, артеріальна гіпотензія (та пов’язані з нею симптоми), кашель, задишка, розлади з боку шлунково-кишкового тракту (біль у животі, запор, діарея, диспепсія, нудота, блювання, зміна ритму дефекації), свербіж, шкірні висипання, макулопапульозний висип, спазми м’язів, набряк щиколоток,  астенія, набряк та втома.

Перелік побічних реакцій

Побічні ефекти лікарського засобу, що можуть з’явитися під час лікування, класифіковані за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (не можна визначити за наявними даними).

Система органів	Побічні реакції	Частота
		Периндоприл	Індапамід	Амлодипін
Інфекції та інвазії	Риніт	Дуже рідко	-	Нечасто
Система крові та лімфатична система	Еозинофілія	Невідомо1	-	-
	Агранулоцитоз2	Дуже рідко	Дуже рідко	-
	Апластична анемія	-	Дуже рідко	-
	Панцитопенія	Дуже рідко	-
	Лейкопенія2	Дуже рідко	Дуже рідко	Дуже рідко
	Нейтропенія2	Дуже рідко	-	-
	Гемолітична анемія	Дуже рідко	Дуже рідко	-
	Тромбоцитопенія2	Дуже рідко	Дуже рідко	Дуже рідко
Імунна система	Реакції гіперчутливості	-	Нечасто	Дуже рідко
Ендокринна система	Синдром порушення секреції антидіуретичного гормону (СПАДГ)	Рідко	-	-
Метаболізм та харчування	Гіпоглікемія3	Нечасто1	-	-
	Гіперкаліємія, оборотна після припинення прийому2	Нечасто1	-	-
	Гіпонатріємія2	Нечасто1	Нечасто	-
	Гіперглікемія	-	-	Дуже рідко
	Гіперкальціємія	-	Дуже рідко	-
	Гіпокаліємія2	-	Часто	-
	Гіпохлоремія	-	Рідко	-
	Гіпомагніємія	-	Рідко	-
Психіка	Безсоння	-	-	Нечасто
	Розлади настрою	Нечасто	-	Нечасто
	Депресія	Нечасто	-	Нечасто
	Розлади сну	Нечасто	-	-
	Сплутаність свідомості	Дуже рідко	-	Рідко
Нервова система	Запаморочення	Часто	-	Часто
	Головний біль	Часто	Рідко	Часто
	Парестезія	Часто	Рідко	Нечасто
	Сонливість	Нечасто1	-	Часто
	Гіпестезія	-	-	Нечасто
	Спотворення смаку	Часто	-	Нечасто
	Тремор	-	-	Нечасто
	Синкопе	Нечасто1	Невідомо	Нечасто
	Гіпертонія	-	-	Дуже рідко
	Периферична нейропатія	-	-	Дуже рідко
	Екстрапірамідальні розлади (екстрапірамідальний синдром)	-	-	Невідомо
	Інсульт, можливо вторинний щодо надмірної гіпотензії у пацієнтів із високим ризиком2	Дуже рідко	-	-
	Виникнення печінкової енцефалопатії на тлі периферичної нейропатії, зумовленої печінковою недостатністю4	-	Невідомо	-
Органи зору	Погіршення зору	Часто	Невідомо	Часто
	Гостра закритокутова глаукома	-	Невідомо	-
	Хоріоїдний випіт	-	Невідомо	-
	Діплопія	-	-	Часто
	Міопія2	-	Невідомо	-
	Розмитий зір	-	Невідомо	-
Органи слуху та вестибулярного апарату	Дзвін у вухах	Часто	-	Нечасто
	Вертиго	Часто	Рідко	-
Серце	Прискорене серцебиття	Нечасто1	-	Часто
	Тахікардія	Нечасто1	-	-
	Стенокардія2	Дуже рідко	-	-
	Аритмія (зокрема брадикардія, шлуночкова тахікардія, артеріальна фібриляція)	Дуже рідко	Дуже рідко	Нечасто
	Інфаркт міокарда, можливо після надмірної гіпотензії у пацієнтів з високим ризиком2	Дуже рідко	-	Дуже рідко
	Шлуночкова тахікардія torsade de pointes (потенційно летальна)3	-	Невідомо	-
Судини	Артеріальна гіпотензія (і прояви, пов’язані з гіпотензією)2	Часто	Дуже рідко
	Васкуліт	Нечасто1	-	Дуже рідко
	Приливи	Рідко	-	Часто
	Феномен Рейно	Невідомо	-	Дуже рідко
Органи дихання, грудної клітки та середостіння	Кашель2	Часто	-	Нечасто
	Задишка	Часто	-	Часто
	Бронхоспазм	Нечасто	-	-
	Еозинофільна пневмонія	Дуже рідко	-	-
Травний тракт	Біль у животі	Часто	-	Часто
	Закреп	Часто	Рідко	Часто
	Діарея	Часто	-	Часто
	Диспепсія	Часто	-	Часто
	Нудота	Часто	Рідко	Часто
	Блювання	Часто	Нечасто	Нечасто
	Сухість у роті	Нечасто	Рідко	Нечасто
	Зміна ритму дефекації	-	-	Часто
	Гіперплазія ясен	-	-	Дуже рідко
	Панкреатит	Дуже рідко	Дуже рідко	Дуже рідко
	Гастрит			Дуже рідко
Гепатобіліарна система	Гепатит2	Дуже рідко	Невідомо	Дуже рідко
	Жовтяниця	-	-	Дуже рідко
	Порушення функції печінки	-	Дуже рідко	-
Шкіра та підшкірна клітковина	Свербіж	Часто	-	Нечасто
	Висипи	Часто	-	Нечасто
	Макуло-папульозні висипи	-	Часто	-
	Кропив’янка2	Нечасто	Дуже рідко	Нечасто
	Ангіоневротичний набряк2	Нечасто	Дуже рідко	Дуже рідко
	Алопеція	-	-	Нечасто
	Пурпура	-	Нечасто	Нечасто
	Зміна кольору шкіри	-	-	Нечасто
	Гіпергідроз	Нечасто	-	Нечасто
	Екзантема	-	-	Нечасто
	Реакція фоточутливості	Нечасто1	Невідомо2	Дуже рідко
	Пемфігоїд	Нечасто1	-	-
	Посилення симптомів псоріазу	Рідко1	-	-
	Мультиформна еритема	Дуже рідко	-	Дуже рідко
	Токсичний епідермальний некроліз	-	Дуже рідко	Невідомо
	Набряк Квінке	-	-	Дуже рідко
Скелетно-м’язова система та сполучна тканина	Спазми м’язів	Часто	Невідомо	Часто
	Набряк щиколотки	-	-	Часто
	Артралгія	Нечасто1	-	Нечасто
	М’язова слабкість	-	Невідомо	-
	Міалгія	Нечасто1	-	Нечасто
	Рамдоміоліз	-	Невідомо	-
	Біль у спині	-	-	Нечасто
	Ускладнення вже наявного гострого дисемінованого червоного вовчака	-	Невідомо	-
Сечовидільна система	Порушення сечовипускання	-	-	Нечасто
	Ніктурія	-	-	Нечасто
	Полакіурія	-	-	Нечасто
	Гостра ниркова недостатність	Рідко	Дуже рідко	-
	Ниркова недостатність	Нечасто	-	-
	Анурія/олігурія	Рідко	-	-
Репродуктивна система та молочні залози	Еректильна дисфункція	Нечасто	Нечасто	Нечасто
	Гінекомастія	-	-	Нечасто
Загальні розлади	Астенія	Часто	-	Часто
	Втомлюваність	-	Рідко	Часто
	Набряк	-	-	Дуже часто
	Біль у грудях	Нечасто1	-	Нечасто
	Біль	-	-	Нечасто
	Нездужання	Нечасто1	-	Нечасто
	Периферичні набряки	Нечасто1	-	-
	Пірексія	Нечасто1	-	-
Дослідження	Збільшення маси тіла	-	-	Нечасто
	Зниження маси тіла	-	-	Нечасто
	Підвищення рівня сечовини у плазмі крові	Нечасто1	-	-
	Підвищення рівня креатиніну в плазмі крові	Нечасто1	-	-
	Підвищення рівня білірубіну в плазмі крові	Рідко	-	-
	Підвищення рівнів ферментів печінки	Рідко	Невідомо	Дуже рідко
	Зниження рівня гемоглобіну та кількості еритроцитів2	Дуже рідко	-	-
	Подовження інтервалу QT на ЕКГ3	-	Невідомо	-
	Підвищення рівня глюкози у плазмі крові	-	Невідомо	-
	Підвищення рівня сечової кислоти у плазмі крові	-	Невідомо	-
Ушкодження, отруєння та ускладнення при прийомі	Падіння	Нечасто1	-	-

¹ Частота побічних реакцій, які було виявлено на основі спонтанних повідомлень, розрахована за даними клінічних досліджень.

² Див. розділ «Особливості застосування».

³ Див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування».

⁴ Див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування».

Звітування про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи та світла.

Лікарський засіб не потребує особливих температурних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 3 або 9 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. КРКА, д.д., Ново место / KRKA, d.d., Novo mesto.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.