ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Озанімод-Віста

(Ozanimod-Vista)

Склад:

діюча речовина: озанімод;

1 капсула містить 0,23 мг, 0,46 мг або 0,92 мг озанімоду у вигляді озанімоду гідрохлориду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна 102, натрію кроскармелоза, магнію стеарат.

оболонка твердої желатинової капсули для дозування 0,23 мг: желатин, титану діоксид, заліза оксид чорний (Е 172);

оболонка твердої желатинової капсули для дозування 0,46 мг: желатин, титану діоксид, заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172);

оболонка твердої желатинової капсули для дозування 0,92 мг: желатин, титану діоксид, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 0,23 мг: тверда желатинова капсула розміром № 4 з корпусом та кришечкою світло-сірого кольору, з радіальним чорним написом на кришечці “O7ZM L”;

капсули по 0,46 мг: тверда желатинова капсула розміром № 4 з корпусом світло-сірого кольору та кришечкою помаранчевого кольору, з радіальним чорним написом на кришечці “O7ZM M”;

капсули по 0,92 мг: тверда желатинова капсула розміром № 4 з корпусом та кришечкою помаранчевого кольору, з радіальним чорним написом на кришечці “O7ZM H”;

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби та імуномодулятори. Імунодепресанти. Модулятори рецепторів сфінгозин-1-фосфату (S1P). Озанімод.

Код АТХ L04AЕ02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії. Озанімод є потужним модулятором рецептора сфінгозин-1-фосфату (S1P), який з високою спорідненістю зв’язується з рецепторами сфінгозин-1-фосфату 1 і 5. Озанімод має мінімальну активність або взагалі не діє на S1P2, S1P3 і S1P4. In vitro озанімод і його основні активні метаболіти продемонстрували подібну активність і селективність щодо S1P1 і S1P5. Механізм, за допомогою якого озанімод чинить терапевтичний ефект при розсіяному склерозі та виразковому коліті, невідомий, але він може включати зменшення міграції лімфоцитів у центральну нервову систему (ЦНС) та кишечник.

Зменшення кількості лімфоцитів у периферичному кровообігу, спричинене озанімодом, має різний вплив на субпопуляції лейкоцитів із більшим зниженням кількості клітин, які беруть участь у адаптивній імунній відповіді. Озанімод має мінімальний вплив на клітини, які беруть участь у вродженій імунній відповіді, що сприяє імунному нагляду.

Озанімод інтенсивно метаболізується в організмі людини з утворенням ряду циркулюючих активних метаболітів, серед яких два основних метаболіти (CC112273 і CC1084037). У людини приблизно 94 % загальної експозиції циркулюючих активних речовин представлено озанімодом (6 %) і двома основними метаболітами CC112273 (73 %) і CC1084037 (15 %).

Фармакокінетика

Озанімод екстенсивно метаболізується в організмі людини з утворенням низки циркулюючих активних метаболітів, включаючи два основні активні метаболіти CC112273 і CC1084037 з активністю та селективністю щодо S1P1 і S1P5, як у вихідного препарату. Максимальна концентрація в плазмі (Cmax) і площа під кривою (AUC) для озанімоду, CC112273 і CC1084037 збільшувалися пропорційно в діапазоні доз озанімоду від 0,46 мг до 0,92 мг (від 0,5 до 1 рекомендованої дози). Після багаторазового введення приблизно 94 % циркулюючих активних речовин представлено озанімодом (6 %), CC112273 (73 %) та CC1084037 (15 %). При дозі 0,92 мг перорально один раз на добу у пацієнтів із рецидивним ремітивним розсіяним склерозом середнє геометричне [коефіцієнт варіації (CV%)] Cmax і AUC0–24h  у рівноважному стані становило 231,6 пг/мл (37,2 %) і 4223 пг⁎год/мл (37,7 %) відповідно для озанімоду та 6378 пг/мл (48,4 %) і 132861 пг⁎год/мл (45,6 %) відповідно для CC112273. Cmax і AUC0–24h для CC1084037 становлять приблизно 20 % від таких для CC112273. Фактори, що впливають на CC112273, застосовні до CC1084037, оскільки вони є метаболітами, що перетворюють один одного. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що не було суттєвих відмінностей у цих фармакокінетичних параметрах у пацієнтів із рецидивним розсіяним склерозом або виразковим колітом.

Абсорбція

Tmax озанімоду становить приблизно 6–8 годин. Tmax для CC112273 становить приблизно 10 годин. Застосування озанімоду з висококалорійною їжею з високим вмістом жиру не вплинуло на експозицію озанімоду (Cmax і AUC). Тому озанімод можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Середній (CV%) видимий об’єм розподілу озанімоду (Vz/F) становив 5590 л (27 %), що вказує на екстенсивний розподіл у тканинах. Зв’язування озанімоду з білками плазми людини становить приблизно 98,2 %. Зв’язування CC112273 і CC1084037 з білками плазми людини становить приблизно 99,8 % і 99,3 % відповідно.

Біотрансформація

Озанімод широко метаболізується кількома шляхами біотрансформації, включаючи альдегіддегідрогеназу та алкогольдегідрогеназу (ALDH/ADH), ізоформи цитохрому P450 (CYP) 3A4 та 1A1, а також кишкову мікрофлору, але жодна ферментна система не домінує в загальному метаболізмі. Після повторних доз AUC двох основних активних метаболітів CC112273 і CC1084037 перевищує AUC озанімоду в 13 разів і 2,5 раза відповідно. Дослідження in vitro показали, що моноаміноксидаза B (MAO-B) відповідає за утворення CC112273 (через проміжний другорядний активний метаболіт RP101075), тоді як CYP2C8 і оксидоредуктази беруть участь у метаболізмі CC112273. CC1084037 утворюється безпосередньо з CC112273 і піддається оборотному метаболізму до CC112273. Взаємоперетворення між цими двома активними метаболітами відбувається за допомогою карбонілредуктаз, альдо-кеторедуктази 1C1/1C2 та/або 3β- і 11β-гідроксистероїддегідрогенази.

Елімінація

Середній уявний кліренс озанімоду при пероральному прийомі становив приблизно 192 л/год (37 %). Середній плазмовий період напіввиведення (t1/2) озанімоду становив приблизно 21 годину (15 %). Рівноважний стан для озанімоду досягався протягом 7 днів, при цьому розрахунковий коефіцієнт накопичення після повторного перорального прийому 0,92 мг один раз на добу становив приблизно 2.

На основі моделі середній (CV%) ефективний період напіввиведення (t1/2) CC112273 становив приблизно 11 днів (104 %) у пацієнтів із рецидивним розсіяним склерозом із середнім (CV%) часом до рівноважного стану приблизно 45 днів (45 %) і коефіцієнтом накопичення приблизно 16 (101 %), що вказує на переважання CC112273 над озанімодом. Рівні CC112273 і його прямого взаємоперетворювального метаболіту CC1084037 у плазмі знижувалися паралельно в кінцевій фазі, що давало подібний t1/2 для обох метаболітів. Очікується, що досягнення стабільного стану та коефіцієнт накопичення для CC1084037 будуть подібними до CC112273.

Після одноразової пероральної дози [14C]-озанімоду у дозі 0,92 мг приблизно 26 % і 37 % радіоактивності було виділено із сечею та фекаліями відповідно, де переважали неактивні метаболіти. Концентрації озанімоду, CC112273 та CC1084037 у сечі були незначними, що вказує на те, що нирковий кліренс не є важливим шляхом виведення озанімоду, CC112273 та CC1084037.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Порушення функції нирок. У спеціальному дослідженні за участі пацієнтів із порушенням функції нирок після одноразової пероральної дози озанімоду 0,23 мг експозиція (AUClast) для озанімоду та CC112273 була приблизно на 27 % вищою та 23 % нижчою відповідно у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (N = 8) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (n = 8). Згідно з даними цього дослідження, порушення функції нирок не мало клінічно важливого впливу на фармакокінетику озанімоду або CC112273. Пацієнтам із порушенням функції нирок корекція дози не потрібна.

Порушення функції печінки. У дослідженнях одноразових і багаторазових доз у суб’єктів із хронічним захворюванням печінки не було виявлено суттєвого впливу легкої або помірної хронічної печінкової недостатності (клас А або В за класифікацією Чайлда — П’ю) на фармакокінетику озанімоду або основного метаболіту CC112273 у 1 день, 5 день  або 8 день застосування. Після підвищення дози у другому дослідженні застосування озанімоду в дозі 0,92 мг призвело до підвищення середнього значення AUC0–last незв’язаного CC112273 та CC1084037 (вимірюваного протягом 64 днів після введення дози) у суб’єктів із легким або помірним хронічним порушенням функції печінки на 99,64–129,74 % проти такого показника у здорових контрольних суб’єктів. Пацієнтам із легким або помірним хронічним порушенням функції печінки (клас А або В за шкалою Чайлда — П’ю) рекомендується завершити 7-денний режим підвищення дози, а потім приймати 0,92 мг один раз через день.

Фармакокінетика озанімоду не оцінювалася у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю. Застосування пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю протипоказано (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю).

Пацієнти похилого віку. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що рівноважна експозиція (AUC) CC112273 у пацієнтів віком понад 65 років була приблизно на 3–4 % більшою, ніж у пацієнтів віком 45–65 років, і на 27 % більше, ніж у дорослих пацієнтів віком до 45 років. Немає істотної різниці у фармакокінетиці у пацієнтів літнього віку.

Діти. Немає даних щодо застосування озанімоду дітям або підліткам (віком до 18 років).

Клінічні характеристики

Показання

-        Розсіяний склероз.

Застосовувати для лікування дорослих пацієнтів з активним рецидивним ремітивним розсіяним склерозом (РС), що визначається за клінічними ознаками або результатами візуалізаційних досліджень.

-        Виразковий коліт.

Застосовувати для лікування дорослих пацієнтів із помірно тяжким активним виразковим колітом (ВК), у яких була неадекватна відповідь, втрачена відповідь або непереносність звичайної терапії чи біологічних препаратів.

Протипоказання

•             Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

•             Імунодефіцит.

•             Протипоказано пацієнтам, які протягом останніх 6 місяців перенесли інфаркт міокарда (ІМ), нестабільну стенокардію, інсульт, транзиторну ішемічну атаку (ТІА), декомпенсовану серцеву недостатність, що потребує госпіталізації, або серцеву недостатність III/IV класу Нью-Йоркської кардіологічної асоціації.

•             Протипоказано пацієнтам з атріовентрикулярною (АВ) блокадою другого ступеня типу II або третього ступеня, з синдромом слабкості синусового вузла в анамнезі, з наявністю АВ блокади другого ступеня, якщо у пацієнта не працює кардіостимулятор.

•             Тяжкі активні інфекції, активні хронічні інфекції, такі як гепатит і туберкульоз.

•             Активні злоякісні пухлини.

•             Тяжка печінкова недостатність (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю).

•             Протипоказано вагітним та жінкам дітородного віку, які не використовують ефективні засоби контрацепції.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив інгібіторів білка резистентності раку молочної залози на озанімод

Одночасне застосування озанімоду з циклоспорином, потужним інгібітором білка резистентності раку молочної залози, не впливало на експозицію озанімоду та його основних активних метаболітів (CC112273 та CC1084037).

Вплив інгібіторів CYP2C8 на озанімод

Одночасне застосування гемфіброзилу (потужного інгібітора CYP2C8) у дозі 600 мг двічі на добу у рівноважному стані й одноразової дози озанімоду 0,46 мг підвищувало експозицію (AUC) основних активних метаболітів приблизно на 47–69 %. Слід обережно застосовувати озанімод разом із потужними інгібіторами CYP2C8 (наприклад, гемфіброзил, клопідогрель).

Вплив індукторів CYP2C8 на озанімод

Одночасне застосування рифампіцину (потужного індуктора CYP3A та P-gp і помірного індуктора CYP2C8) у дозі 600 мг один раз на добу у рівноважному стані та одноразової дози озанімоду 0,92 мг зменшує експозицію AUC основних активних метаболітів приблизно на 60 % через індукцію CYP2C8, що може призвести до зниження клінічної відповіді. Не рекомендується одночасне застосування індукторів CYP2C8 (тобто рифампіцину) з озанімодом.

Вплив інгібіторів моноаміноксидази на озанімод

Потенціал клінічної взаємодії з інгібіторами моноаміноксидази (МАО) не вивчався. Однак одночасне застосування з інгібіторами MAO типу B може зменшити експозицію основних активних метаболітів і може призвести до зниження клінічної відповіді. Одночасне застосування інгібіторів МАО (наприклад, селегіліну, фенелзину) з озанімодом не рекомендується.

Вплив озанімоду на лікарські засоби, які уповільнюють серцевий ритм або атріовентрикулярну провідність (наприклад, бета-блокатори або блокатори кальцієвих каналів)

У здорових добровольців застосування одноразової дози озанімоду 0,23 мг із пропранололом тривалої дії в рівноважному стані 80 мг 1 раз на добу або дилтіаземом 240 мг 1 раз на добу не призводило до якихось додаткових клінічно значущих змін ЧСС (частоти серцевих скорочень) та інтервалу PR на електрокадіограмі (ЕКГ) порівняно з монотерапією пропранололом або дилтіаземом. Слід з обережністю розпочинати лікування озанімодом у пацієнтів, які отримують лікування бета-блокаторами або блокаторами кальцієвих каналів.

Взаємодія озанімоду у пацієнтів, які приймали лікарські засоби проти брадикардії та антиаритмічні лікарські засоби (які були пов’язані з випадками torsades de pointes у пацієнтів з брадикардією), не вивчалася.

Вакцинація

Під час лікування і протягом 3 місяців після лікування озанімодом вакцинація може бути менш ефективною. Використання живих ослаблених вакцин може нести ризик інфекцій, тому його слід уникати під час лікування озанімодом та протягом 3 місяців після нього.

Протипухлинна, імуномодулювальна або некортикостероїдна імуносупресивна терапія

Протипухлинну, імуномодулювальну або некортикостероїдну імуносупресивну терапію не слід застосовувати одночасно із озанімодом через ризик додаткового впливу на імунну систему.

Діти

Дослідження взаємодії озанімоду проводилися лише у дорослих.

Особливості застосування

Брадіаритмія

Початок лікування озанімодом

Перед початком лікування озанімодом усім пацієнтам слід провести електрокардіограму серця (ЕКГ) для виявлення можливих серцевих аномалій. Пацієнтам із певними наявними захворюваннями рекомендується проводити моніторинг функції серця після першої дози.

На початку застосування озанімоду можливе тимчасове зниження частоти серцевих скорочень (ЧСС), тому слід дотримуватися початкової схеми підвищення дози для досягнення підтримувальної дози (0,92 мг) на 8-й день прийому.

Після застосування початкової дози озанімоду 0,23 мг зниження ЧСС відзначалося на 4-й годині з найбільшим середнім зниженням на 5-й годині і поверненням до вихідного рівня на 6-й годині. У разі тривалого збільшення дози не було клінічно значущого зниження ЧСС. Частота серцевих скорочень нижче 40 ударів на хвилину не спостерігалася. Якщо потрібно, зниження ЧСС, викликане озанімодом, можна усунути парентеральним введенням відповідних доз атропіну або ізопреналіну.

Слід з обережністю розпочинати лікування озанімодом у пацієнтів, які отримують лікування бета-блокаторами або блокаторами кальцієвих каналів (наприклад, дилтіазем і верапаміл), через можливість додаткового зниження ЧСС. Лікування бета-блокаторами та блокаторами кальцієвих каналів можна розпочати у пацієнтів, які отримують стабільні дози озанімоду.

Одночасне застосування озанімоду пацієнтам, які приймають бета-блокатори у поєднанні з блокаторами кальцієвих каналів, не вивчалося.

Моніторинг роботи серця у пацієнтів із певними серцевими захворюваннями після першої дози озанімоду

У зв’язку з ризиком транзиторного зниження ЧСС на початку прийому озанімоду пацієнтам із ЧСС у спокої < 55 ударів на хвилину рекомендується 6-годинний моніторинг ознак і симптомів симптоматичної брадикардії, АВ-блокади другого ступеня типу I (Мобітц-1), розвитку інфаркту міокарда чи серцевої недостатності, яка є в анамнезі.

Протягом цього 6-годинного періоду пацієнтам слід щогодини вимірювати пульс і артеріальний тиск. Рекомендується провести ЕКГ до та в кінці 6-годинного моніторингу.

Рекомендується додатковий моніторинг серця у пацієнтів, якщо через 6 годин після введення дози:

•  ЧСС менше 45 уд./хв;

•  ЧСС є найнижчим значенням після введення дози, що свідчить про те, що максимальне зниження ЧСС ще не відбулося;

•  на 6-годинній ЕКГ після введення дози є докази нової появи АВ-блокади другого ступеня або вище;

•  інтервал QTc ≥ 500 мс.

У цих випадках слід розпочати відповідне лікування та продовжити спостереження до зникнення симптомів/проявів. Якщо потрібне медикаментозне лікування, моніторинг слід продовжувати протягом ночі, а 6-годинний період моніторингу слід повторити після другої дози озанімоду.

У нижчевказаних ситуаціях слід отримати консультацію кардіолога перед початком лікування озанімодом, щоб вирішити, чи можна безпечно починати таке лікування, і визначити найбільш прийнятну стратегію моніторингу:

•         наявність в анамнезі пацієнта зупинки серця, цереброваскулярних захворювань, неконтрольованої артеріальної гіпертензії або тяжкого нелікованого апное уві сні, рецидивної непритомності або симптоматичної брадикардії;

•         існування у пацієнта значного подовження інтервалу QT (QTc більше 500 мс) або інших ризиків подовження QT, а також прийом лікарських засобів, відмінних від бета-блокаторів і блокаторів кальцієвих каналів, які можуть потенціювати брадикардію.

Застосування озанімоду не досліджували у пацієнтів, які приймають антиаритмічні лікарські засоби класу Ia (наприклад, хінідин, дизопірамід) або класу III (наприклад, аміодарон, соталол), які були пов’язані з випадками torsades de pointes у пацієнтів з брадикардією.

Порушення функції печінки

Повідомлялося про підвищення рівня амінотрансфераз, гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) і білірубіну у пацієнтів, які отримували озанімод.

У постмаркетинговий період у пацієнтів, які отримували озанімод, спостерігалося клінічно значуще ураження печінки. Ознаки ураження печінки, зокрема підвищення рівня печінкових ферментів у сироватці крові та підвищення рівня загального білірубіну, виникли вже через десять днів після прийому першої дози. Тяжке ураження печінки може вимагати трансплантації печінки.

Рівні трансаміназ і білірубіну повинні бути в нормі протягом останніх 6 місяців перед початком лікування озанімодом. За відсутності клінічних симптомів слід контролювати рівні печінкових трансаміназ і білірубіну на 1, 3, 6, 9 і 12-му місяцях лікування та періодично після лікування. Якщо рівні печінкових трансаміназ перевищують верхню межу норми у 5 разів, слід проводити більш частий контроль, зокрема рівнів білірубіну і лужної фосфатази (ЛФ). Коли рівні печінкових трансаміназ продовжують перевищувати верхню межу норми (ВМН) у 5 разів або щонайменше в 3 рази і це супроводжується підвищенням рівня білірубіну більше ніж у 2 рази вище ВМН, лікування озанімодом слід перервати та відновити лише після нормалізації показників печінкових трансаміназ (у тому числі якщо виявлено альтернативну причину порушення функції печінки).

Коли у пацієнта виникають симптоми, що вказують на порушення функції печінки, такі як незрозуміла нудота, блювання, біль у животі, втомлюваність, анорексія, жовтяниця або темна сеча, слід перевірити рівні печінкових ферментів і припинити прийом озанімоду, якщо підтверджується значне ураження печінки. Відновлення терапії залежатиме від того, чи визначено іншу причину ураження печінки, та від користі для пацієнта від відновлення терапії порівняно з ризиком рецидиву дисфункції печінки.

Пацієнти з наявним захворюванням печінки мають більший ризик підвищення рівнів печінкових ферментів під час прийому озанімоду.

Дію озанімоду не досліджували у пацієнтів з уже наявним тяжким ураженням печінки (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю), тому його не слід застосовувати таким пацієнтам.

Імуносупресивні ефекти

Озанімод має імуносупресивну дію, що підвищує схильність пацієнтів до інфікування, включаючи опортуністичні інфекції, і збільшує ризик розвитку злоякісних новоутворень, у тому числі злоякісних новоутворень шкіри. Лікарі повинні ретельно спостерігати за пацієнтами, особливо за пацієнтами із супутніми захворюваннями або відомими факторами, такими як попередня імуносупресивна терапія. Якщо є підозра на вказані ускладнення, лікар повинен розглянути можливість припинення лікування в кожному конкретному випадку.

Інфекції

Озанімод спричиняє середнє зниження кількості лімфоцитів периферичної крові приблизно до 45 % від початкових значень через оборотну затримку лімфоцитів у лімфоїдних тканинах. Таким чином, озанімод може підвищити сприйнятливість до інфекцій.

Перед початком лікування озанімодом слід провести загальний аналіз крові (ЗАК) (не пізніше ніж за 6 місяців до початку лікування або після припинення попередньої терапії РС чи ВК), включаючи кількість лімфоцитів.

Під час лікування також рекомендується періодично робити ЗАК. Якщо абсолютна кількість лімфоцитів < 0,2 × 10⁹/л, слід припинити терапію озанімодом доти, поки рівень лімфоцитів не досягне > 0,5 × 10⁹/л. Після досягнення рівня лімфоцитів > 0,5 × 10⁹/л можна розглянути відновлення лікування озанімодом.

Пацієнтам з будь-якою активною інфекцією не слід починати лікування озанімодом до тих пір, поки інфекція не буде вилікувана.

Потрібно проінструктувати пацієнтів про необхідність негайно повідомляти свого лікаря про виникнення будь-яких симптомів інфекцій. У пацієнтів із симптомами інфекції під час терапії озанімодом слід застосовувати ефективні діагностичні та терапевтичні методи. Якщо у пацієнта розвивається серйозна інфекція, треба розглянути припинення повторного лікування озанімодом.

Оскільки виведення озанімоду після припинення лікування може тривати до 3 місяців, слід продовжувати моніторинг інфекцій протягом цього періоду.

Попереднє та супутнє лікування протипухлинними, некортикостероїдними імуносупресивними або імуномодулювальними препаратами

У клінічних дослідженнях РС та ВК пацієнти, які отримували озанімод, не повинні були отримувати супутню протипухлинну, некортикостероїдну імуносупресивну (наприклад, азатіоприн та 6-меркаптопурин при ВК) або імуномодулювальну терапію, що використовується для лікування РС та ВК. Очікується, що одночасне застосування озанімоду з будь-якою з цих терапій збільшить ризик імуносупресії, тому такого одночасного застосування слід уникати.

У клінічних дослідженнях ВК супутнє застосування кортикостероїдів було дозволено та, як виявилося, не впливало на безпеку чи ефективність озанімоду. Однак дані щодо одночасного застосування озанімоду й кортикостероїдів все ще обмежені. У разі переходу з імуносупресивних лікарських засобів на озанімод слід враховувати період напіввиведення та спосіб дії, щоб уникнути додаткового імунного ефекту й водночас мінімізувати ризик реактивації захворювання.

Лікування озанімодом зазвичай можна розпочинати одразу після припинення прийому інтерферону (ІФ) або глатирамеру.

Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія

Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ) — це опортуністична вірусна інфекція головного мозку, спричинена вірусом Джона Каннінгема (ВДК), яка зазвичай виникає у пацієнтів із ослабленим імунітетом і може призвести до смерті або тяжкої інвалідності. Повідомлялося про ПМЛ у пацієнтів, які отримували модулятори рецепторів S1P, зокрема озанімод, та інші препарати для лікування РС та ВК. Інфекція ВДК, що призводить до ПМЛ, була пов’язана з деякими факторами ризику (наприклад, політерапія імунодепресантами, тяжкий імунодефіцит). Типові симптоми ПМЛ різноманітні, розвиваються впродовж кількох днів чи тижнів і включають прогресивну слабкість однієї сторони тіла або незграбність кінцівок, порушення зору, зміни в мисленні, пам’яті й орієнтації, що призводять до сплутаності свідомості та змін особистості.

Лікарі повинні бути уважними до клінічних симптомів або результатів магнітно-резонансної томографії (МРТ), які можуть свідчити про ПМЛ. Результати МРТ можуть виявити ознаки ПМЛ до появи клінічних симптомів. Якщо є підозра на ПМЛ, лікування озанімодом слід призупинити, доки не буде виключено ПМЛ. У разі підтвердження ПМЛ лікування озанімодом потрібно припинити.

Вакцинація

Немає клінічних даних про ефективність і безпеку вакцинації пацієнтів, які приймають озанімод. Слід уникати використання живих ослаблених вакцин під час і протягом 3 місяців після лікування озанімодом.

Якщо потрібна імунізація живою ослабленою вакциною, її слід вводити щонайменше за 1 місяць до початку лікування озанімодом. Перед початком лікування озанімодом рекомендується провести щеплення проти вірусу вітряної віспи пацієнтам які не мають документально підтвердженого імунітету на цей вірус.

Новоутворення шкіри

Половину новоутворень, які виникали під час застосування озанімоду в контрольованих дослідженнях РС 3 фази, становили немеланомні злоякісні новоутворення шкіри, причому базаліома була найпоширенішим новоутворенням шкіри та спостерігалася з подібною частотою при застосуванні озанімоду (0,2 %, 3 пацієнти) й ІФ ß-1a (0,1 %, 1 пацієнт).

Серед пацієнтів, які отримували озанімод у контрольованих клінічних дослідженнях ВК, у одного пацієнта (0,2 %) було виявлено плоскоклітинний рак шкіри в індукційному періоді та у одного пацієнта (0,4 %) — базальноклітинний рак у період підтримки. У пацієнтів, які отримували плацебо, новоутворень шкіри не спостерігалось.

Оскільки існує потенційний ризик розвитку злоякісних утворень шкіри, пацієнтів, які отримують озанімод, слід застерегти від перебування під дією сонця без захисту. Ці пацієнти не повинні отримувати супутню фототерапію з УФ-В-випромінюванням або PUVA-фотохіміотерапію.

Макулярний набряк

Набряк макули, з візуальними симптомами або без них, спостерігався при застосуванні озанімоду у пацієнтів із факторами ризику або супутніми захворюваннями.

Пацієнти з увеїтом або цукровим діабетом в анамнезі або основним/супутнім захворюванням сітківки мають підвищений ризик макулярного набряку. Рекомендується, щоб пацієнти з цукровим діабетом, увеїтом або захворюваннями сітківки в анамнезі проходили офтальмологічне обстеження перед початком лікування озанімодом і проходили контрольні обстеження під час лікування. Пацієнтів, у яких спостерігаються візуальні симптоми макулярного набряку, слід обстежити та припинити лікування озанімодом у разі підтвердження макулярного набряку. Рішення про те, чи слід відновлювати лікування озанімодом після одужання, має ґрунтуватись на потенційних перевагах і ризиках для кожного окремого пацієнта.

Синдром задньої оборотної енцефалопатії

Синдром задньої оборотної енцефалопатії (СЗОЕ) характеризується раптовою появою сильного головного болю, сплутаності свідомості, судом і втрати зору. Симптоми СЗОЕ зазвичай оборотні, але можуть перерости в ішемічний інсульт або крововилив у мозок. У контрольованих клінічних дослідженнях РС під час застосування озанімоду було зареєстровано один випадок СЗОЕ у пацієнта з синдромом Гієна — Барре. У разі виникнення підозри на СЗОЕ лікування озанімодом слід припинити.

Артеріальний тиск

У контрольованих клінічних дослідженнях  РС та ВК гіпертензія частіше виникала у пацієнтів, які отримували озанімод, ніж у пацієнтів, які отримували ІФ β-1a внутрішньом’язово (РС) або плацебо (ВК), а також у пацієнтів, які одночасно отримували озанімод та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну чи селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну. Під час лікування озанімодом слід регулярно контролювати артеріальний тиск.

Респіраторні явища

Озанімод слід застосовувати з обережністю пацієнтам із тяжкими респіраторними захворюваннями, легеневим фіброзом та хронічним обструктивним захворюванням легень.

Супутні лікарські засоби

Не рекомендується одночасне застосування озанімоду з інгібіторами МАО або індуктором CYP2C8 (рифампіцином).

Жінки дітородного віку

Через ризик шкоди для плода озанімод протипоказаний вагітним та жінкам дітородного віку, які не використовують ефективну контрацепцію. Перед початком лікування жінки дітородного віку повинні бути проінформовані про ризик для плода, мати негативний тест на вагітність і використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після припинення лікування.

Повернення активності захворювання РС після припинення прийому озанімоду

Рідко повідомлялося про тяжке загострення захворювання, зокрема про рецидив захворювання, після припинення прийому іншого модулятора рецептора S1P. У довгостроковому розширеному дослідженні озанімоду після остаточного припинення прийому було зареєстровано клінічні рецидиви у 3,3 % пацієнтів, у жодного з яких не було серйозного загострення захворювання або серйозного впливу щодо інвалідності. Слід спостерігати за пацієнтами, щоб виявити відновлення активності захворювання після припинення прийому озанімоду, і за потреби розпочати відповідне лікування.

Вміст натрію

1 капсула лікарського засобу Озанімод-Віста містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто лікарський засіб практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки дітородного віку / контрацепція у жінок

Озанімод протипоказаний жінкам дітородного віку, які не використовують ефективні засоби контрацепції (див. розділ «Особливості застосування»). Тому перед початком лікування жінкам репродуктивного віку необхідно отримати негативний результат тесту на вагітність і проконсультуватися щодо ризику для плода. Жінки дітородного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування озанімодом і протягом 3 місяців після припинення лікування.

В інструктивних матеріалах для медичних працівників також зазначено відповідні заходи, які слід виконати перед призначенням озанімоду пацієнткам та під час їх лікування.

Після припинення терапії озанімодом при плануванні вагітності слід враховувати можливе відновлення активності захворювання (див. розділ «Особливості застосування»).

Вагітність

Дані щодо застосування озанімоду вагітним жінкам відсутні або обмежені.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність, включаючи втрату плода та аномалії розвитку, зокрема вади розвитку кровоносних судин, генералізований набряк (анасарка) та неправильне розташування яєчок і хребців. Відомо, що сфінгозин-1-фосфат бере участь у формуванні судин під час ембріогенезу. Отже, озанімод протипоказаний під час вагітності. Прийом озанімоду слід припинити за 3 місяці до планування вагітності. Якщо під час лікування жінка завагітніла, прийом лікарського засобу Озанімод-Віста необхідно припинити. Пацієнтці слід надати медичну консультацію щодо ризику шкідливого впливу на плід, пов’язаного з лікуванням, і провести ультразвукове обстеження.

Грудне годування

Озанімод/метаболіти виділяються з молоком тварин під час лактації. Жінкам слід припинити грудне годування через можливість розвитку серйозних побічних реакцій на озанімод/метаболіти у немовлят.

Фертильність

Немає даних про фертильність у людей. У дослідженнях на тваринах не спостерігалося негативного впливу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Озанімод не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Застосування лікарського засобу Озанімод-Віста слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу або виразкового коліту.

Дозування

Рекомендована доза становить 0,92 мг озанімоду один раз на добу.

На початку лікування застосовується режим підвищення дози озанімоду з 1-го до 7-го дня, як показано нижче в таблиці 1. Після 7-денного збільшення дози одноразова добова доза становить 0,92 мг, починаючи з 8-го дня.

Таблиця 1. Режим підвищення дози

Повторний початок терапії після переривання лікування

У разі переривання лікування рекомендується режим підвищення дози, який описано в таблиці 1 вище, якщо тривалість перерви становить:

·      1 день або більше протягом перших 14 днів лікування;

·      більше 7 днів поспіль між 15 і 28 днями лікування;

·      більше 14 днів поспіль після 28 дня лікування.

Якщо тривалість перерви в лікуванні менша, ніж зазначено вище, лікування слід продовжити

з наступною дозою за планом.

Особливі популяції

Пацієнти віком від 55 років та пацієнти літнього віку

Доступні обмежені дані щодо пацієнтів із РС віком > 55 років і пацієнтів з ВК віком ≥ 65 років. Для пацієнтів віком понад 55 років корекція дози не потрібна. Слід з обережністю призначати озанімод пацієнтам із розсіяним склерозом віком понад 55 років і пацієнтам з ВК віком понад 65 років, враховуючи те, що наявні дані обмежені і потенційний ризик побічних реакцій у цій популяції підвищений, особливо при тривалому лікуванні.

Порушення функції нирок

Пацієнтам із порушенням функції нирок корекція дози не потрібна.

Порушення функції печінки

Пацієнтам із легким або помірним хронічним порушенням функції печінки (клас А або В за класифікацією Чайлда — П’ю) рекомендується 7-денний режим підвищення дози, а потім 0,92 мг озанімоду один раз на добу.

Дію озанімоду не оцінювали у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю), тому цій категорії пацієнтів не можна застосовувати озанімод.

Спосіб застосування

Для перорального застосування. Лікарський засіб Озанімод-Віста можна приймати незалежно від прийому їжі.

Діти

Безпека та ефективність озанімоду для дітей та підлітків (віком до 18 років) не встановлені. Даних немає.

Передозування

У разі передозування озанімоду слід спостерігати за ознаками та симптомами брадикардії у пацієнта, зокрема може бути потрібне спостереження протягом ночі. Необхідно регулярно вимірювати ЧСС і артеріальний тиск, а також проводити ЕКГ. Зниження частоти серцевих скорочень, викликане озанімодом, можна усунути парентеральним введенням атропіну або ізопреналіну.

Побічні реакції

Найпоширенішими побічними реакціями (> 5 %) у контрольованих клінічних дослідженнях у дорослих із РС та ВК були назофарингіт, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) і підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ).

Найпоширеніші побічні реакції у пацієнтів з РС, що призводили до припинення застосування озанімоду, були пов’язані з підвищенням рівня печінкових ферментів (1,1 %). У пацієнтів з  ВК частота підвищення рівня печінкових ферментів, що призвело до припинення лікування озанімодом, під час клінічних контрольованих досліджень становила 0,4 %.

Загальний профіль безпеки був подібним у пацієнтів із розсіяним склерозом і виразковим колітом.

Перелік побічних реакцій

Побічні реакції, виявлені у пацієнтів з РС та ВК, які отримували озанімод у клінічних дослідженнях та у постмаркетинговий період, зокрема на основі спонтанних повідомлень, представлені нижче за частотою та системами органів. У кожній групі за системами органів і частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

Частота побічних реакцій визначається за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (від < 1/10000); частота невідома (неможливо оцінити на підставі доступних даних).

Таблиця 2. Зареєстровані побічні реакції

* Одна з цих побічних реакцій була зареєстрована як серйозна.

† Включає гіпертензію, есенціальну гіпертензію та підвищення артеріального тиску.

** У пацієнтів із факторами ризику.

*** Включаючи зниження легеневої функції, відхилення результатів спірометрії, зниження форсованої життєвої ємності, зниження дифузійної здатності оксиду вуглецю, зменшення об’єму форсованого видиху.

**** Побічні реакції, зареєстровані на основі постмаркетингових звітів.

Опис окремих побічних реакцій

Підвищений рівень печінкових ферментів

У клінічних дослідженнях за участі пацієнтів з РС підвищення рівня АЛТ у 5 або більше разів від верхньої межі норми (ВМН) спостерігалося у 1,6 % пацієнтів, які отримували озанімод у дозі 0,92 мг, і у 1,3 % пацієнтів, які отримували ІФ β-1a внутрішньом’язово. Підвищення ВМН у 3 рази або більше спостерігалося у 5,5 % пацієнтів, які отримували озанімод, і 3,1 % пацієнтів, які отримували ІФ β-1a внутрішньом’язово. Середній час до підвищення ВМН у 3 рази становив 6 місяців. Більшість (79 %) пацієнтів продовжували лікування озанімодом із поверненням до < 3-кратного перевищення ВМН протягом приблизно 2–4 тижнів. Застосування озанімоду припиняли через підтверджене підвищення рівня печінкових ферментів більш ніж у 5 разів від ВМН. Загалом частота припинення лікування через підвищення рівня печінкових ферментів становила 1,1 % пацієнтів з РС, які отримували озанімод у дозі 0,92 мг, і 0,8 % пацієнтів, які отримували ІФ β-1а внутрішньом’язово.

У клінічних дослідженнях за участі пацієнтів із ВК під час індукційного періоду підвищення рівня АЛТ у 5 і більше разів від ВМН спостерігалося у 0,9 % пацієнтів, які отримували озанімод у дозі 0,92 мг, і у 0,5 % пацієнтів, які отримували плацебо, а під час підтримувального періоду підвищення спостерігалося у 0,9 % пацієнтів та у жодного з пацієнтів, які отримували плацебо. Під час індукційного періоду підвищення АЛТ у 3 рази або більше від верхньої межі норми спостерігалося у 2,6 % пацієнтів з ВК, які отримували озанімод у дозі 0,92 мг, і 0,5 % пацієнтів, які отримували плацебо, а під час підтримувального періоду підвищення спостерігалося у 2,3 % і не спостерігалось у пацієнтів, які отримували плацебо. У контрольованих і неконтрольованих клінічних дослідженнях за участі пацієнтів із ВК більшість (96 %) пацієнтів із рівнем АЛТ, що перевищував ВМН у 3 рази і більше, продовжували лікування озанімодом із поверненням до рівня, що перевищував ВМН менш як у 3 рази, протягом приблизно 2–4 тижнів.

Загалом частота припинення лікування через підвищення рівня печінкових ферментів у контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів з ВК, які отримували озанімод у дозі 0,92 мг, становила 0,4 %. У групі плацебо припинення лікування не відзначалось.

У постмаркетинговий період повідомлялося про тяжке ураження печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Брадіаритмія

Після початкової дози озанімоду 0,23 мг найбільше середнє зниження частоти серцевих скорочень у положенні сидячи / лежачи на спині відбулося на 5-й годині першого дня (зменшення на 1,2 уд./хв у пацієнтів із РС та на 0,7 уд./хв у пацієнтів із ВК), з поверненням до вихідного рівня на 6-й годині. Після продовження підвищення дози не було клінічно значущого зниження ЧСС.

У клінічних дослідженнях брадикардія була зареєстрована у 0,5 % пацієнтів із РС, які отримували озанімод, порівняно з 0 % пацієнтів, які отримували ІФ β-1a внутрішньом’язово у день початку лікування (день 1). Після 1-го дня лікування частота брадикардії становила 0,8 % у групі застосування озанімоду проти 0,7 % у групі застосування ІФ β-1a внутрішньом’язово.

У пацієнтів із брадикардією не виникало її симптомів. ЧСС нижче 40 ударів на хвилину не спостерігалося.

У клінічних дослідженнях серед пацієнтів із РС атріовентрикулярна блокада першого ступеня була зареєстрована у 0,6 % (5/882) пацієнтів, які отримували озанімод, проти 0,2 % (2/885) пацієнтів, які отримували на ІФ β-1a внутрішньом’язово. Атріовентрикулярна блокада першого ступеня була зареєстрована при застосуванні озанімоду в 1 день з частотою 0,2 % та з частотою 0,3 %, починаючи з другого дня.

У клінічних дослідженнях серед пацієнтів із ВК під час індукційного періоду брадикардія була зареєстрована в день початку лікування (день 1) у 0,2 % пацієнтів, які отримували озанімод. У групі плацебо випадків брадикардії не зафіксовано. Після 1-го дня застосування брадикардія була зареєстрована у 0,2 % пацієнтів, які отримували озанімод. Під час підтримувального періоду брадикардії не було зареєстровано.

Підвищення артеріального тиску

У клінічних дослідженнях у пацієнтів із РС, які отримували озанімод, спостерігалося середнє збільшення приблизно на 1–2 мм рт. ст. систолічного тиску та приблизно на 1 мм рт. ст. діастолічного тиску порівняно з пацієнтами, що отримували ІФ β-1a внутрішньом’язово. Підвищення систолічного тиску вперше було виявлено приблизно через 3 місяці після початку лікування та залишалося стабільним протягом усього періоду лікування.

Пов’язані з артеріальною гіпертензією порушення (артеріальна гіпертензія, есенціальна гіпертензія та підвищення артеріального тиску) були зареєстровані як побічні реакції у 4,5 % пацієнтів, які отримували озанімод у дозі 0,92 мг, і у 2,3 % пацієнтів, які отримували ІФ β-1a внутрішньом’язово.

У клінічних дослідженнях під час індукційного періоду у пацієнтів із ВК, які отримували озанімод, спостерігалося середнє підвищення систолічного тиску на 1,4 мм рт. ст. порівняно з пацієнтами групи плацебо (3,7 проти 2,3 мм рт. ст.) та діастолічного тиску на 1,7 мм рт. ст. порівняно з пацієнтами групи плацебо (2,3 проти 0,6 мм рт. ст.). Під час підтримувального періоду пацієнти, які отримували озанімод, мали середнє підвищення систолічного тиску на 3,6 мм рт. ст. порівняно з групою плацебо (5,1 проти 1,5 мм рт. ст.) і діастолічного тиску на 1,4 мм рт. ст. порівняно з групою плацебо (2,2 проти 0,8 мм рт. ст.).

Артеріальна гіпертензія виникала як побічна реакція у 1,2 % пацієнтів, які отримували озанімод у дозі 0,92 мг. У пацієнтів, які отримували плацебо в індукційному періоді, побічні реакції не спостерігались. Під час підтримувального періоду гіпертензія була зареєстрована у 2,2 % пацієнтів у кожній групі лікування. Повідомлялося про гіпертонічний криз у двох пацієнтів, які отримували озанімод, та в одного пацієнта, який отримував плацебо.

Пацієнти з групи озанімоду одужали без перерви в лікуванні.

Зниження кількості лімфоцитів

У клінічних дослідженнях у 3,3 % пацієнтів із РС і у 3 % пацієнтів із ВК кількість лімфоцитів була меншою за 0,2 × 10⁹/л, хоча загалом під час лікування озанімодом ці значення перевищували 0,2 × 10⁹/л.

Інфекції

У клінічних дослідженнях у пацієнтів із РС загальна частота інфекцій (35 %) при застосуванні озанімоду 0,92 мг була подібною до такої при застосуванні ІФ β-1a внутрішньом’язово. Загальна частота серйозних інфекцій була подібною при застосуванні озанімоду (1 %) і ІФ β‑1a внутрішньм’язово (0,8 %).

У клінічних дослідженнях серед пацієнтів із ВК під час індукційного періоду загальна частота інфекцій і частота серйозних інфекцій у пацієнтів, які отримували озанімод або плацебо, були подібними (9,9 % проти 10,7 % і 0,8 % проти 0,4 % відповідно). Протягом періоду підтримки загальна частота інфекцій у пацієнтів, які отримували озанімод, була вищою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (23 % проти 12 %), а частота серйозних інфекцій була подібною (0,9 % проти 1,8 %).

Озанімод підвищує ризик герпетичних інфекцій, інфекцій верхніх дихальних шляхів та інфекцій сечовивідних шляхів.

Герпетичні інфекції

У клінічних дослідженнях серед пацієнтів із РС оперізувальний герпес був зареєстрований як побічна реакція у 0,6 % пацієнтів, які отримували озанімод у дозі 0,92 мг, і у 0,2 % пацієнтів, які отримували ІФ β-1a внутрішньом’язово.

У клінічних дослідженнях за участі пацієнтів із ВК повідомлялося про оперізувальний герпес у 0,4 % пацієнтів, які отримували озанімод у дозі 0,92 мг, а в групі плацебо в індукційному періоді не було випадків оперізувального герпесу. У підтримувальний період оперізувальний герпес був зареєстрований у 2,2 % пацієнтів, які отримували озанімод у дозі 0,92 мг, і у 0,4 % пацієнтів, які отримували плацебо. Жоден випадок не був серйозним або поширеним.

Дихальна система

Під час лікування озанімодом спостерігалося незначне дозозалежне зниження об’єму форсованого видиху за 1 секунду (ОФВ1) і форсованої життєвої ємності (ФЖЄ). На 3-й та 12‑й місяці лікування в клінічних дослідженнях серед пацієнтів із РС середні зміни ОФВ1 (ФЖЄ) у групі озанімоду 0,92 мг становили –0,07 л і –0,1 л (–0,05 л і –0,065 л) відповідно, з меншими змінами від вихідного рівня в групі ІФ β-1a (ОФВ1: –0,01 л і –0,04 л, ФЖЄ: 0,00 л і –0,02 л).

Так само невелике середнє зниження показників легеневої функції спостерігалося при застосуванні озанімоду порівняно з плацебо (ОФВ1 та ФЖЄ) під час клінічних досліджень у пацієнтів із ВК у період індукції.

Подальшого зниження при тривалому лікуванні озанімодом у період підтримки не спостерігалося, і ці невеликі зміни показників легеневої функції були оборотними у пацієнтів, яких повторно рандомізували на прийом плацебо.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Капсули по 0,23 мг, 0,46 мг, 0,92 мг: по 7 капсул у блістері, по 4 блістери у картонній коробці;

по 7 капсул у блістері (4×0,23 мг, 3×0,46 мг), по 1 блістеру у картонній коробці.

Категорія відпуску. за рецептом.

Виробник. Сінтон Хіспанія, С.Л.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Вул. К/Кастелло, n^о1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія