ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

НОРЕПІНЕФРИН-НОВОФАРМ

(NOREPINEPHRINE-NOVOFARM)

Склад:

діюча речовина: норадреналіну (норепінефрину) тартрат;

1 мл концентрату містить норадреналіну (норепінефрину) тартрату (у формі моногідрату) — 2,0 мг, що еквівалентно норадреналіну (норепінефрину) основи 1,0 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію метабісульфіт, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора рідина від безбарвного до злегка жовтуватого  кольору.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на серцево-судинну систему. Неглікозидні кардіотонічні засоби. Адренергічні та дофамінергічні засоби.

Код АТX С01С А03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Норадреналін є периферичним вазоконстриктором (альфа-адренергічна дія) та інотропним стимулятором серцевої діяльності і дилататором коронарних артерій (бета-адренергічна дія).

Основними фармакодинамічними ефектами норадреналіну є вазоконстрикція та стимуляція серця. Серцевий викид, як правило, не змінюється, хоча може бути знижений, а загальний периферичний опір підвищується. Підвищення опору та тиску призводить до рефлекторної вагусної активності, яка зменшує частоту серцевих скорочень і збільшує ударний об’єм. Підвищення судинного тонусу зменшує приплив крові до основних органів черевної порожнини, а також до скелетних м’язів. Коронарний кровотік значно збільшується внаслідок непрямих ефектів альфа-стимуляції. Після внутрішньовенного введення пресорна відповідь виникає швидко і досягає рівноважного стану протягом 5 хвилин. Фармакологічна дія норадреналіну припиняється головним чином завдяки поглинанню та метаболізму в закінченнях симпатичних нервів. Вазопресорна дія припиняється через        1–2 хв після припинення інфузії.

Фармакокінетика

Всмоктування

Норадреналін швидко інактивується у шлунково-кишковому тракті після перорального застосування.

Після початку внутрішньовенної інфузії рівноважна концентрація у плазмі крові досягається через 5 хв.

Розподіл

Зв’язування норадреналіну з білками плазми становить приблизно 25 %. Норадреналін переважно зв’язується з альбуміном плазми і меншою мірою з преальбуміном і альфа-1-кислотним глікопротеїном. Об’єм розподілу становить 8,8 л. Норадреналін локалізується переважно в симпатичній нервовій тканині. Він проникає через плаценту, але не через гематоенцефалічний бар’єр.

Метаболізм

Середній період напіввиведення норадреналіну становить приблизно 2,4 хв. Середній метаболічний кліренс становить 3,1 л/хв.

Норадреналін метаболізується в печінці та інших тканинах за допомогою поєднання реакцій за участю ферментів катехол-О-метилтрансферази (КОМТ) і моноаміноксидази (МАО). Основними метаболітами є норметанефрин і 3-метоксил-4-гідроксимигдалева кислота (ванілілмигдалева кислота), обидва неактивні. Інші неактивні метаболіти —3‑метокси-4-гідроксифенілгліколь, 3,4-дигідроксифенілгліколь, 3,4‑дигідроксифенілгліколь.

Виведення

Метаболіти норадреналіну виводяться із сечею переважно у вигляді сульфатних та, меншою мірою, глюкуронідних кон’югатів. Лише невеликі кількості норадреналіну виводяться в незміненому вигляді.

Клінічні характеристики

Показання. Лікарський засіб показаний дорослим для невідкладного відновлення артеріального тиску у випадках гострої гіпотензії.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Артеріальна гіпотензія, яка спричинена зменшенням об’єму циркулюючої крові (гіповолемією).

Одночасне застосування з анестетиками, що містять циклопропан і галотан. Про взаємодію див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій». Використання пресорних амінів під час анестезії циклопропаном або галотаном може спричинити серйозні порушення серцевого ритму. Через збільшений ризик фібриляції шлуночків норадреналін слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які отримують ці або будь-які інші лікарські засоби, що  підвищують серцеву чутливість, або у яких проявляється глибока гіпоксія чи гіперкапнія.

Треба уникати введення у вени нижніх кінцівок у пацієнтів літнього віку і пацієнтів з оклюзійними захворюваннями через можливу вазоконстрикцію (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Інгібітори МАО

Одночасне застосування норадреналіну з інгібіторами моноаміноксидази (МАО) або іншими препаратами, що пригнічують МАО (наприклад, лінезолідом), може спричинити тяжку тривалу гіпертензію.

Норадреналін слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам, які отримують інгібітори моноаміноксидази або протягом 14 днів після припинення такої терапії. Якщо неможливо уникнути застосування норадреналіну пацієнтам, які нещодавно отримували інгібітори МАО і у яких ще достатньо не відновилася активність МАО, слід ретельно контролювати гіпертензію.

Трициклічні антидепресанти

Одночасне застосування норадреналіну з трициклічними антидепресантами (включаючи амітриптилін, нортриптилін, протриптилін, кломіпрамін, дезипрамін, іміпрамін) може спричинити тяжку тривалу гіпертензію. Якщо введення норадреналіну неможливо уникнути, у пацієнтів слід контролювати прояви гіпертензії.

Антидіабетичні засоби

Норадреналін може знизити чутливість до інсуліну та підвищити рівень глюкози в крові. Потрібно контролювати рівень глюкози та розглянути можливість коригування дози антидіабетичних препаратів.

Галогеновмісні анестетики

Одночасне застосування з галогеновмісними анестетиками (наприклад, циклопропаном, галотаном, хлороформом, десфлураном, енфлураном, ізофлураном і севофлураном) може спричинити серйозні серцеві аритмії. Слід проводити моніторинг серцевого ритму у пацієнтів, які одночасно отримують галогеновмісні анестетики.

Через можливість підвищення ризику фібриляції шлуночків норадреналін слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які отримують ті чи інші серцеві сенсибілізатори, або в яких виявляють глибоку гіпоксію або гіперкарбію.

Ефекти норадреналіну можуть посилюватися гуанетидином, резерпіном, метилдопою або трициклічними антидепресантами.

Одночасний прийом пропофолу та норадреналіну може призвести до синдрому інфузії пропофолу (PRIS).

Потрібна обережність у разі застосування норадреналіну з альфа- та бета-адреноблокаторами, оскільки це може призвести до важкої гіпертензії.

Через ризик посилення серцевих ефектів слід обережно застосовувати норадреналін із такими препаратами: гормони щитовидної залози, серцеві глікозиди, антиаритмічні засоби.

Алкалоїди ріжків або окситоцин можуть посилювати вазопресорний і судинозвужувальний ефекти.

Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Особливості застосування

Застереження

Лікарський засіб не застосовувати нерозведеним (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Норадреналін повинні вводити лише медичні працівники, знайомі з особливостями його застосування.

Норадреналін не слід призначати пацієнтам, які страждають гіпотонією через дефіцит об’єму крові. Норадреналін потрібно застосовувати лише разом із відповідною компенсацією об’єму циркулюючої крові.

При інфузійному введенні норадреналіну необхідно часто перевіряти артеріальний тиск і швидкість інфузії, щоб уникнути артеріальної гіпертензії.

Лікарські засоби, що вводяться парентерально, треба завжди візуально перевіряти; їх не можна використовувати, якщо в них помічено частинки або вони мають інший колір.

Запобіжні заходи

Пацієнти, які отримують норадреналін, повинні перебувати під ретельним наглядом, щоб можна було виявити ранні симптоми ішемії кінцівки, спричиненої вазопресорами, і вжити відповідних заходів (наприклад, підняття кінцівки, шинування, зігрівання ураженої кінцівки спеціальним пристроєм, використання судинорозширювальних засобів) для запобігання прогресуванню та мінімізації ризиків, пов’язаних із некрозом кінцівок.

Слід звернути увагу на гіповолемію перед початком застосування норадреналіну. Якщо пацієнт не реагує на терапію, можна підозрювати приховану гіповолемію. Застосування норадреналіну пацієнтам із гіпотензією внаслідок гіповолемії може призвести до серйозної периферичної та вісцеральної вазоконстрикції, зниження ниркової перфузії та зменшення виділення сечі, тканинної гіпоксії, лактоацидозу та зниження системного кровотоку, незважаючи на «нормальний» артеріальний тиск. Перед початком застосування норадреналіну необхідно усунути гіповолемію.

Особливої обережності слід дотримуватися пацієнтам із тромбозом коронарних, мезентеріальних або периферичних судин, оскільки норадреналін може посилити ішемію та розширити зону інфаркту, за винятком випадків, коли, на думку лікаря, введення норадреналіну необхідне для порятунку життя. Подібної обережності слід дотримуватися пацієнтам з гіпотонією після інфаркту міокарда та пацієнтам зі стенокардією, зокрема варіантною стенокардією Принцметала, діабетом, гіпертензією або гіпертиреозом.

У пацієнтів з оклюзійним або тромботичним захворюванням судин, а також у пацієнтів, які отримували тривалу або високу дозу інфузій норадреналіну, розвивалася гангрена кінцівок, тому необхідно стежити за змінами шкіри кінцівок у чутливих пацієнтів. Слід уникати введення у вени ніг людям похилого віку або пацієнтам з оклюзійними судинними захворюваннями ніг.

Ризик екстравазації

Екстравазація лікарського засобу (витікання із судини у навколишні тканини) може спричинити некроз та відшарування тканин, що оточують вену, яка використовується для інфузії. Щоб зменшити ризик екстравазації, норадреналін слід вводити у велику вену і часто перевіряти місце введення на наявність вільного потоку і відсутність ознак екстравазації.

Екстрене лікування екстравазації

Щоб запобігти відшаруванню та некрозу у місцях, де відбулася екстравазація, потрібно якнайшвидше інфільтрувати ішемізовану ділянку за допомогою шприца з тонкою підшкірною голкою, додавши 5–10 мг фентоламіну мезилату до 10–15 мл 0,9 % розчину хлориду натрію. Симпатична блокада фентоламіном спричиняє негайні та помітні місцеві гіперемічні зміни, якщо ділянка інфільтрується протягом 12 годин. Фентоламін слід вводити якомога швидше після того, як було виявлено екстравазацію та припинено інфузію.

Гіпотензія після раптового припинення інфузії

Інфузію норадреналіну слід припиняти поступово, знижуючи швидкість потоку й одночасно збільшуючи об’єм крові за допомогою внутрішньовенних рідин, оскільки раптове припинення введення може призвести до катастрофічного зниження артеріального тиску.

Серцеві аритмії

Норадреналін підвищує внутрішньоклітинні концентрації кальцію і може викликати аритмії, особливо у пацієнтів з ознаками вираженої гіпоксії або гіперкапнії. Тому слід проводити постійний кардіологічний моніторинг у пацієнтів з аритміями.

Алергічні реакції

Лікарський засіб містить натрію метабісульфіт, що може спричиняти реакції гіперчутливості, зокрема симптоми анафілаксії та астматичні напади різного ступеня тяжкості, особливо у хворих на бронхіальну астму. Загальна поширеність чутливості до сульфітів серед населення невідома.

Цей лікарський засіб містить натрій, що слід враховувати, якщо пацієнт дотримується контрольованої сольової дієти.

1 мл концентрату для приготування інфузійного розчину містить 3,3 мг натрію, що еквівалентно 0,14 ммоль натрію.

1 флакон (4 мл лікарського засобу) містить 13,2 мг натрію, що еквівалентно 0,57 ммоль натрію.

Літні пацієнти

Люди літнього віку можуть бути особливо чутливими до дії норадреналіну через більшу частоту порушення функції печінки, нирок або серця та супутніх захворювань чи застосування іншої лікарської терапії. Слід уникати введення норадреналіну у вени ніг пацієнтам похилого віку.

Діти

Безпека та ефективність застосування норадреналіну дітям віком до 18 років не встановлені.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Норадреналін може негативно впливати на плацентарний кровотік і спричинити брадикардію у плода. Лікарський засіб може також впливати на скорочення матки у вагітних і призвести до асфіксії плода на пізніх термінах вагітності. Тому слід ретельно зважити, чи передбачувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Гіпотензія, пов'язана із септичним шоком, інфарктом міокарда та інсультом, є невідкладними медичними станами під час вагітності, які можуть бути смертельними, якщо їх не лікувати. Відтермінування лікування вагітних жінок з гіпотензією, що пов'язана із септичним шоком, інфарктом міокарда та інсультом, може збільшити ризик захворюваності та смертності матері та плода. Тому не слід скасовувати життєзабезпечуючу терапію вагітної жінки через можливі побоювання щодо впливу норадреналіну на плід.

Грудне вигодовування

Дані про застосування норадреналіну в період лактації відсутні.

Фертильність

Жодних досліджень щодо визначення впливу норадреналіну на фертильність не проводили.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дані відсутні. Тому керувати автотранспортом або працювати з механізмами не рекомендується.

Спосіб застосування та дози

Спосіб застосування

Лікарський засіб застосовувати внутрішньовенно після розведення.

Розведений розчин норадреналіну вводити через центральний венозний катетер. Швидкість інфузії слід контролювати за допомогою шприцевого насоса, інфузійного насоса або краплинного лічильника.

Розведення лікарського засобу

Не використовувати розчин лікарського засобу, якщо він має рожевий чи темніший, ніж злегка жовтий, колір або якщо в ньому міститься осад.

Додати 2 мл концентрату до 48 мл 5 % розчину глюкози (чи натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) з розчином глюкози 50 мг/мл (5 %)) для введення шприцевим інфузійним насосом або додати 20 мл концентрату до 480 мл 5 % розчину глюкози (чи натрію хлориду 9 мг/мл    (0,9 %) з розчином глюкози 50 мг/мл (5 %)) для введення через крапельницю.

В обох випадках кінцева концентрація інфузійного розчину становить 80 мг/л норадреналіну тартрату, що еквівалентно 40 мг/л норадреналіну основи.

Не рекомендується використовувати для розведення тільки фізіологічний розчин натрію хлориду. Використання розчину глюкози значно зменшує втрату активності лікарського засобу, зумовленої його окисленням.

Флакон лікарського засобу призначений тільки для одноразового використання. Невикористані залишки концентрату або розведеного лікарського засобу слід утилізувати відповідно до чинних вимог.

Дозування

Дорослі пацієнти

Початкова швидкість інфузії (внутрішньовенне введення) при масі тіла 70 кг повинна становити від 10 мл/год до 20 мл/год (від 0,16 мл/хв до 0,33 мл/хв). Це еквівалентно від 0,4 мг/год до 0,8 мг/год норадреналіну основи (від 0,8 мг/год до 1,6 мг/год норадреналіну тартрату).

Залежно від клінічної ситуації можливо розпочати застосування з нижчої початкової швидкості інфузії — 5 мл/год (0,08 мл/хв), що еквівалентно 0,2 мг/год норадреналіну основи (0,4 мг/год норадреналіну тартрату).

Підбір дози

Одразу ж після початку інфузії норадреналіну слід титрувати дозу з кроком 0,05–0,1 мкг/кг/хв норадреналіну основи відповідно до пресорного ефекту, що спостерігається. Існує значне індивідуальне варіювання дози, потрібної для досягнення та підтримки нормального артеріального тиску у пацієнтів. Основна мета полягає в тому, щоб встановити низький нормальний систолічний артеріальний тиск (100–120 мм рт. ст.) або досягти відповідного середнього артеріального тиску (більше 65–80 мм рт. ст. — залежно від стану пацієнта).

 Tаблиця 1

Титрування дози розчину норадреналіну для інфузій

Можна застосовувати інші розведення, відмінні від 40 мг/л норадреналіну основи (або 80 мг/л норадреналіну тартрату), при цьому перед початком інфузії слід ретельно перевірити розрахунок дозування та швидкість введення.

Тривалість лікування та моніторинг

Лікування норадреналіном слід продовжувати до тих пір, поки без терапії не підтримуватимуться адекватний артеріальний тиск і перфузія тканин. Протягом усього періоду застосування норадреналіну треба ретельно спостерігати за пацієнтом та контролювати показники артеріального тиску.

Припинення терапії

Введення лікарського засобу слід зменшувати поступово, оскільки різке припинення застосування норадреналіну може призвести до розвитку гострої артеріальної гіпотензії.

Пацієнти літнього віку

Пацієнти літнього віку можуть бути особливо чутливими до дії норадреналіну.

Пацієнти із порушення функції нирок або печінки

Досвіду лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок або печінки немає.

Діти

Застосування лікарського засобу дітям не рекомендується. Дані щодо безпеки та ефективності застосування норадреналіну у дітей віком до 18 років відсутні.

Передозування

Передозування може призвести до головного болю, важкої гіпертензії, рефлекторної брадикардії, значного підвищення периферичного опору та зменшення серцевого викиду. Ці ознаки можуть супроводжуватися сильним головним болем, крововиливом у мозок, світлобоязню, болем у грудній клітці, блідістю, гарячкою, інтенсивним потовиділенням, набряком легень та блюванням.

У разі передозування лікування слід припинити та розпочати відповідну коригувальну терапію.

Побічні реакції

У таблиці 2 наведено побічні реакції, які спостерігалися при застосуванні норадреналіну. Дані були зібрані зі спонтанних повідомлень, тому частота зазначених побічних реакцій невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

Таблиця 2

Побічні реакції норадреналіну за даними спонтанних повідомлень

З боку психіки	Тривожність, безсоння, сплутаність свідомості, слабкість, психотичний стан
З боку нервової системи	Тимчасовий головний біль, тремор
З боку серця	Тахікардія, брадикардія (можливо, як рефлекторний результат підвищення артеріального тиску), аритмія, зміна електрокардіограми, кардіогенний шок, стресова кардіоміопатія, серцебиття, збільшення скоротливості серцевого м’яза внаслідок бета-адренергічного впливу на серце (інотроп та хронотроп)
З боку судин	Гіпертонія, периферична ішемія1, зокрема гангрена кінцівок, зменшення об’єму плазми при тривалому застосуванні
З боку шкіри та підшкірних тканин	Блідість, скарифікація шкіри, синюшний колір шкіри, припливи або почервоніння шкіри, шкірний висип, кропив’янка або свербіж
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Задишка, утруднене дихання
Загальні порушення та реакції у місці введення	Екстравазація, некроз у місці ін’єкції

¹ Ішемія внаслідок потужної судинозвужувальної дії та тканинної гіпоксії.

При тривалому застосуванні вазопресорів (судинозвужувальних препаратів) для підтримання артеріального тиску за відсутності відновлення об’єму циркулюючої крові можуть виникнути такі симптоми:

- сильне звуження периферичних і вісцеральних судин;

- зниження ниркового кровотоку;

- зменшення сечовипускання;

- гіпоксія (киснева недостатність);

- збільшення рівнів лактату в сироватці крові.

У разі підвищеної чутливості (алергічної реакції) або передозування можуть частіше з’являтися такі симптоми: артеріальна гіпертензія, фотофобія, загрудинний біль, біль у гортані, блідість, посилене потовиділення та блювання.

Вазопресорний ефект (що виникає в результаті адренергічної дії на судини) може бути зменшений шляхом сумісного застосування альфа-блокатора (фентоламіну мезилату), тоді як застосування бета-блокатора (пропранолол) може призвести до зниження стимулювального впливу препарату на серце та до збільшення пресорного впливу (через зменшене розширення артеріол), що відбувається в результаті бета-1-адренергічної стимуляції.

Тривале застосування будь-якого сильнодіючого вазопресора може призвести до зменшення об’єму плазми, який потрібно постійно коригувати за допомогою відповідної водно-електролітної замісної терапії. Якщо не скоригувати об’єми плазми, артеріальна гіпотензія може знову виникнути, коли припиняється введення норадреналіну, або артеріальний тиск може підтримуватися з ризиком сильного звуження периферичних і вісцеральних судин зі зменшенням кровотоку.

Можливе виникнення гіпертонії, яка може бути пов’язана з брадикардією, а також головним болем та периферичною ішемією, включно з гангреною кінцівок.

Серцеві аритмії можуть виникнути при застосуванні норадреналіну  разом із серцевими сенсибілізуючими агентами, найчастіше у пацієнтів із гіпоксією або гіперкарбією. Норадреналін слід застосовувати лише разом із відповідною компенсацією об’єму крові. Тривале введення може призвести до зменшення об’єму плазми крові. При введенні норадреналіну слід часто перевіряти артеріальний тиск і швидкість потоку, щоб уникнути гіпертонії, яка може бути пов’язана з брадикардією, а також головним болем та периферичною ішемією, включно з гангреною. Екстравазація може спричинити місцевий некроз тканин.

Особливої обережності потребують пацієнти з печінковою недостатністю, важкою дисфункцією нирок, ішемічними захворюваннями серця та підвищеним внутрішньочерепним тиском. Передозування або звичайні дози у гіперчутливих людей (наприклад, у пацієнтів із гіпертиреозом) можуть спричиняти сильну гіпертензію із сильним головним болем, світлобоязню, колючим болем у грудній клітці, блідістю, інтенсивним потовиділенням і блюванням. Гіпертонія може з часом призвести до гострого набряку легенів, аритмії або зупинки серця.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності. 2 роки.

Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Термін  придатності після розкриття флакона

Після розкриття флакона розведений розчин слід приготувати негайно.

Термін придатності після розведення

Хімічна і фізична стабільність лікарського засобу продемонстрована при розведенні до 40 мг/л норадреналіну у 5 % розчині глюкози або у розчині натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) з розчином глюкози 50 мг/мл (5 %) і зберіганні впродовж 24 годин при кімнатній температурі (від 20 °C до 25 °C) у захищеному від світла місці або при температурі 2–8 °C. 

З мікробіологічної точки зору, розведений лікарський засіб слід застосувати негайно. Якщо розчин не використовується негайно, відповідальність за тривалість та умови зберігання несе виключно користувач.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.   

Несумісність

Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Як повідомлялося, інфузійні розчини, що містять норадреналіну тартрат, несумісні з такими речовинами: солі заліза, луги та окислювачі, барбітурати, хлорфенірамін, хлоротіазид, нітрофурантоїн, новобіоцин, фенітоїн, бікарбонат натрію, йодид натрію, стрептоміцин, сульфадузазол, сульфадіазолін.

Цільну кров або плазму, якщо показано для збільшення об’єму крові, слід вводити окремо.

Категорія відпуску. За рецептом.

Упаковка. По 4 мл у флаконі; по 5 флаконів у контурній чарунковій упаковці;                     по 2 контурні чарункові упаковки у пачці.

Виробник. Товариство з обмеженою відповідальністю фірма "Новофарм-Біосинтез".

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. Україна, 11700, Житомирська обл., Звягельський р-н, місто Звягель, вул. Житомирська, будинок 38.