ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛЕЙКОВОРИН-МІЛІ

(LEUCOVORIN-MILI)

Склад:

діюча речовина: кальцію фолінат;

1 мл містить кальцію фолінату 10,8 мг, що відповідає 10 мг кислоти фолінової*;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

* - лейковорин кальцію, що відповідає лейковорину.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: розчин жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються для усунення токсичних ефектів протипухлинної терапії. Код АТХ. V03A F03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Кальцію фолінат – один із кількох активних, хімічно відновлених похідних фолієвої кислоти. Він корисний як антидот до препаратів, що діють як антагоністи фолієвої кислоти. Введення кальцію фолінату може протидіяти терапевтичним та токсичним ефектам антагоністів фолієвої кислоти, таких як метотрексат, які діють шляхом пригнічення дигідрофолатредуктази.

На противагу цьому, кальцію фолінат може посилювати терапевтичні та токсичні ефекти фторпіримідинів, що використовуються в терапії раку, таких як 5-фторурацил. Одночасне введення кальцію фолінату, ймовірно, не змінює фармакокінетику 5-фторурацилу в плазмі крові.  5-фторурацил метаболізується до фтордезоксиуридилової кислоти, яка зв'язується з ферментом тимідилатсинтазою (фермент, важливий для репарації та реплікації ДНК) та пригнічує його.

Кальцію фолінат легко перетворюється на інший відновлений фолат, 5,10-метилентетрагідрофолат, який стабілізує зв'язування фтордезоксиридилової кислоти з тимідилатсинтазою і тим самим посилює пригнічення цього ферменту.

Фармакокінетика

Фармакокінетику після внутрішньовенного, внутрішньом'язового та перорального застосування        25 мг кальцію фолінату вивчали на добровольцях чоловічої статі. Після внутрішньовенного введення загальний відновлений фолат у сироватці крові (виміряний за допомогою аналізу Lactobacilus casei) досяг середнього піка 1259 нг/мл (діапазон від 897 до 1625). Середній час до досягнення піка становив 10 хвилин. Це початкове підвищення загального відновленого фолату було зумовлене головним чином вихідною сполукою 5-форміл ТГФ (виміряною за допомогою аналізу Streptococcus faecalis), яка піднялася до 1206 нг/мл через 10 хвилин. Далі відбулося різке падіння вихідної сполуки, яке збіглося з появою активного метаболіту 5-метил-ТГФ, який став переважною циркулюючою формою препарату. Середній пік 5-метил-ТГФ становив 258 нг/мл і спостерігався через 1,3 години. Кінцевий період напіввиведення для загального відновленого фолату становив 6,2 години. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) для l-лейковорину, d-лейковорину та 5-метилтетрагідрофолату становила 28,4 ± 3,5, 956 ± 97 та 129 ± 12 (мг/хв/л ± стандартна відхилення). При застосуванні вищої дози d,l лейковорину (200 мг/м²) були отримані аналогічні результати. D-ізомер зберігався у плазмі крові в концентраціях, що значно перевищували концентрації l-ізомеру.

Показання

Як захисний засіб для профілактики токсичної дії метотрексату при його застосуванні у високих дозах при остеосаркомі.

Зменшення токсичності при передозуванні та інтоксикації метотрексатом та іншими антагоністами фолієвої кислоти.

Лікування мегалобластної анемії, зумовленої дефіцитом фолієвої кислоти при неможливості перорального прийому фолієвої кислоти.

Лейковорин-Мілі також показаний для застосування в комбінації з 5-фторурацилом для подовження виживання при паліативному лікуванні пацієнтів із запущеним колоректальним раком. Лейковорин не слід змішувати в одній інфузії з 5-фторурацилом, оскільки може утворитися осад.

Протипоказання

Злоякісна анемія та інші види мегалобластичних анемій, зумовлених дефіцитом вітаміну В12. Може настати гематологічна ремісія, хоча неврологічні прояви продовжують прогресувати.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фолієва кислота у високих дозах може послаблювати протисудомну дію фенобарбіталу, фенітоїну та примідону, також збільшувати частоту судомних нападів у схильних до них дітей.

Попередні дослідження на тваринах та людях показали, що невеликі кількості системно введеного лейковорину потрапляють у спинномозкову рідину переважно у вигляді 5-метилтетрагідрофолату та у людей залишаються на 1-3 порядки нижчими, ніж звичайні концентрації метотрексату після інтралюмбального введення. Однак високі дози лейковорину можуть знижувати ефективність метотрексату при його інтралюмбальному введенні.

Лікарський засіб Лейковорин-Мілі може посилювати токсичні ефекти 5-фторурацилу, що потребує корекції дози останнього (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування

При передозуванні антагоністів кислоти фолієвої лікування Лейковорином-Мілі потрібно розпочинати якомога раніше, оскільки ефективність антитоксичної дії препарату при призначенні у пізній строк передозування знижується.

При лікуванні випадкового передозування інтратекальним введенням антагоністів фолієвої кислоти не слід вводити лейковорин інтратекально.

ЛЕЙКОВОРИН МОЖЕ БУТИ ШКІДЛИВИМ АБО СМЕРТЕЛЬНИМ ПРИ ІНТРАТЕКАЛЬНОМУ ВВЕДЕННІ.

Моніторинг концентрації метотрексату в сироватці крові є важливим для визначення оптимальної дози та тривалості лікування лейковорином. Уповільнення елімінації метотрексату може бути пов'язане із затримкою рідини (набряки, асцит, плеврит), нирковою недостатністю або неадекватною гідратацією під час лікування. У таких випадках показане триваліше застосування Лейковорину-Мілі у високих дозах. При призначенні лікарського засобу Лейковорин-Мілі в дозах, що перевищують рекомендовані для перорального прийому, препарат потрібно вводити внутрішньовенно.

Через вміст кальцію в розчині лейковорину, не слід вводити більше 160 мг лейковорину внутрішньовенно за хвилину (16 мл розчину 10 мг/мл або 8 мл розчину 20 мг/мл за хвилину).

Лейковорин посилює токсичність 5-фторурацилу. При одночасному застосуванні цих препаратів у паліативній терапії запущеного колоректального раку дозування 5-фторурацилу має бути нижчим, ніж зазвичай. Хоча токсичність, що спостерігається у пацієнтів, які отримують комбінацію лейковорину та 5-фторурацилу, якісно подібна до тієї, що спостерігається у пацієнтів, які отримують лише 5-фторурацил, шлунково-кишкова токсичність (особливо стоматит та діарея) спостерігається частіше та може бути більш тяжкою та тривалою у пацієнтів, які отримують цю комбінацію.

У першому контрольованому дослідженні Mayo/NCCTG токсичність, переважно шлунково-кишкового тракту, призвела до того, що 7 % пацієнтів потребували госпіталізації при лікуванні 5-фторурацилом окремо або 5-фторурацилом у комбінації з 200 мг/м² лейковорину та 20 % – при лікуванні 5-фторурацилом у комбінації з 20 мг/м² лейковорину. У другому дослідженні Mayo/NCCTG госпіталізація, пов'язана з токсичністю лікування, також частіше траплялася у пацієнтів, які отримували низькодозову комбінацію лейковорину / 5-фторурацилу, ніж у пацієнтів, які отримували високодозову комбінацію – 11 % проти 3 %. Терапію лейковорином та 5-фторурацилом не слід розпочинати або продовжувати пацієнтам, які мають симптоми шлунково-кишкової токсичності будь-якої тяжкості, доки ці симптоми повністю не зникнуть.

За пацієнтами з діареєю необхідно спостерігати з особливою ретельністю, доки діарея не зникне, оскільки може статися швидке клінічне погіршення, що призведе до смерті. У додатковому дослідженні з використанням вищих щотижневих доз 5-фторурацилу та лейковорину було виявлено, що пацієнти літнього віку та/або ослаблені пацієнти мають підвищений ризик розвитку тяжкої шлунково-кишкової токсичності.

Судоми та/або непритомність рідко спостерігались в онкологічних пацієнтів, які отримували лейковорин, зазвичай у зв'язку із введенням фторпіримідину, і найчастіше у пацієнтів з метастазами в ЦНС або іншими факторами схильності, проте причинно-наслідковий зв'язок не встановлено.

Супутнє застосування лейковорину з триметопримом-сульфаметоксазолом для гострого лікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis carini, у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією було пов'язане зі збільшенням частоти невдалого лікування та захворюваності у плацебо-контрольованому дослідженні.

Цей лікарський засіб містить 3,14 мг натрію на мілілітр розчину, що слід брати до уваги при лікуванні пацієнтів, які дотримуються дієти з контролем вмісту натрію.

ЗАСТЕРЕЖЕННЯ

Парентеральне введення є кращим за пероральне, якщо існує ймовірність того, що пацієнт може блювати та лейковорин не буде всмоктуватись. Лейковорин не впливає на негематологічну токсичність метотрексату, таку як нефротоксичність, що виникає внаслідок осадження препарату та/або метаболітів у нирках.

Оскільки лейковорин посилює токсичність фторурацилу, комбіновану терапію лейковорином/5-фторурацилом для лікування запущеного колоректального раку слід застосовувати лише під безпосереднім наглядом лікаря, який має досвід застосування онкологічних хіміотерапевтичних препаратів.

Особливо обережними потрібно бути при лікуванні пацієнтів літнього віку або ослаблених пацієнтів з колоректальним раком, оскільки ці пацієнти можуть мати підвищений ризик тяжкої токсичності.

Лабораторні аналізи

Пацієнтам, які отримують лікування комбінацією лейковорин/5-фторурацил, слід проводити загальний аналіз крові з диференціальним аналізом та визначенням тромбоцитів перед кожним лікуванням. Протягом перших двох курсів загальний аналіз крові з диференціальним аналізом та визначенням тромбоцитів потрібно повторювати щотижня, а потім один раз у кожному циклі під час очікуваного найнижчого рівня лейкоцитів. Електролітні та печінкові проби необхідно проводити перед кожним лікуванням протягом перших трьох циклів, а потім перед кожним наступним циклом. Модифікацію дози 5-фторурацилу слід проводити (див. таблицю 1) залежно від найтяжчої токсичності:

Таблиця 1

Модифікація дози 5-фторурацилу

Діарея та/або стоматит	Найнижчий рівень лейкоцитів/мм3	Найнижчий рівень тромбоцитів/мм3	Модифікація дози 5-фторурацилу
Помірного ступеня	1000-1900	25000-75000	знизити на 20 %
Тяжкого ступеня	<1000	<25000	знизити на 30 %

Якщо токсичність не виникає, дозу 5-фторурацилу можна збільшити на 10 %. Лікування слід відкласти, доки кількість лейкоцитів не досягне 4000/мм³, а тромбоцитів 130000/мм³. Якщо показники крові не досягають цих рівнів протягом двох тижнів, лікування слід припинити. Пацієнтів потрібно обстежувати перед кожним курсом лікування, а за потреби проводити відповідне радіологічне обстеження. Лікування слід припинити, коли є чіткі ознаки прогресування пухлини.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Адекватних досліджень репродуктивної функції тварин з лейковорином не проводилося.

Також невідомо, чи може лейковорин спричинити шкоду плоду при застосуванні вагітним жінкам або чи може він впливати на репродуктивну здатність. Лейковорин слід призначати вагітним жінкам лише за необхідності.

Період годування груддю

На даний час немає відомостей, чи проникає кальцію фолінат у грудне молоко. Оскільки багато препаратів виділяються у грудне молоко, слід бути обережним при застосуванні лейковорину матері, яка годує груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Немає відомостей про здатність кальцію фолінату впливати на керування автотранспортом або роботу з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Запущений колоректальний рак

Рекомендується один із двох наступних режимів лікування:

1. Лейковорин вводять у дозі 200 мг/м² шляхом повільної внутрішньовенної ін'єкції протягом щонайменше 3 хвилин, після чого внутрішньовенно вводять 5-фторурацил у дозі 370 мг/м².

2. Лейковорин вводять у дозі 20 мг/м² шляхом внутрішньовенної ін'єкції, а потім внутрішньовенно вводять 5-фторурацил у дозі 425 мг/м².

5-фторурацил та лейковорин слід вводити окремо, щоб уникнути утворення осаду.

Лікування повторюють щодня протягом п'яти днів. Цей п'ятиденний курс лікування можна повторювати з інтервалом у 4 тижні (28 днів) протягом 2 курсів, а потім повторювати з інтервалом у 4-5 тижнів (28-35 днів) за умови, що пацієнт повністю одужав від токсичних ефектів попереднього курсу лікування.

У наступному курсі лікування дозування 5-фторурацилу слід коригувати залежно від переносимості пацієнтом попереднього курсу лікування. Добову дозу 5-фторурацилу потрібно зменшити на 20 % для пацієнтів, у яких спостерігалася помірна гематологічна або шлунково-кишкова токсичність під час попереднього курсу лікування, та на 30 % для пацієнтів, у яких спостерігалася тяжка токсичність (див. розділ «Особливості застосування»). Для пацієнтів, у яких не спостерігалася токсичність під час попереднього курсу лікування, дозу 5-фторурацилу можна збільшити на 10 %. Дози лейковорину не коригуються з урахуванням токсичності.

Зменшення токсичності при передозуванні та інтоксикації метотрексатом

Доза і схема застосування кальцію фолінату безпосередньо залежать від дози і способу застосування метотрексату від 12 до 15 грамів/м², що вводиться внутрішньовенно протягом 4 годин (схема застосування кальцію фолінату встановлюється згідно з протоколом лікування метотрексатом).

Загалом першу дозу кальцію фолінату 15 мг (приблизно 10 мг/м²) слід вводити протягом 12–24 годин (не пізніше ніж через 24 години) після початку інфузії метотрексату.

Таку саму дозу вводити кожні 6 годин протягом 72 годин. За наявності шлунково-кишкової токсичності, нудоти або блювання лейковорин слід вводити парентерально. Не вводити лейковорин інтратекально.

Рівень креатиніну та метотрексату в сироватці крові потрібно визначати принаймні один раз на день.

Введення лейковорину, гідратацію та підлужування сечі (pH 7,0 або вище) слід продовжувати, доки рівень метотрексату не стане нижче 5 x 10⁻⁶ М (0,05 мікромоляр)^-8 У пацієнтів, у яких спостерігається затримка раннього виведення метотрексату, ймовірно розвинеться оборотна ниркова недостатність. Окрім відповідної терапії лейковорином, цим пацієнтам потрібна постійна гідратація та підлужування сечі, а також ретельний моніторинг стану рідини та електролітів, доки рівень метотрексату в сироватці крові не знизиться нижче 0,05 мікромоля, а ниркова недостатність не зникне.

У деяких пацієнтів після введення метотрексату спостерігатимуться порушення виведення метотрексату або функції нирок, які є значними, але менш тяжкими, ніж порушення, описані в таблиці вище. Ці порушення можуть бути пов'язані зі значною клінічною токсичністю, а можуть і ні. Якщо спостерігається значна клінічна токсичність, рятувальну терапію лейковорином слід продовжити ще на 24 години (загалом 14 доз протягом 84 годин) у наступних курсах терапії. Можливість того, що пацієнт приймає інші лікарські засоби, які взаємодіють з метотрексатом (наприклад, лікарські засоби, які можуть перешкоджати виведенню метотрексату або зв'язуванню із сироватковим альбуміном), завжди слід переглядати, коли спостерігаються лабораторні порушення або клінічна токсичність.

Порушення виведення метотрексату або ненавмисне передозування

Рятувальну терапію лейковорином слід розпочинати якомога швидше після ненавмисного передозування та протягом 24 годин після введення метотрексату, якщо спостерігається затримка виведення (див. розділ «Особливості застосування»). Лейковорин 10 мг/м слід вводити в/м, в/в або перорально кожні 6 годин, доки рівень метотрексату в сироватці крові не стане меншим за 10^-8 М. За наявності шлунково-кишкової токсичності, нудоти або блювання лейковорин потрібно вводити парентерально. Не вводити лейковорин інтратекально.

Рівень креатиніну в сироватці крові та метотрексату слід визначати з інтервалом у 24 години. Якщо 24-годинний рівень креатиніну в сироватці крові збільшився на 50 % порівняно з початковим рівнем або якщо 24-годинний рівень метотрексату перевищує 5 x 10⁻⁶ M або 48-годинний рівень перевищує 9 x 10⁻⁷ M, дозу лейковорину слід збільшити до 100 мг/м² внутрішньовенно кожні 3 години, доки рівень метотрексату не стане меншим за 10⁻⁸ M.

Слід одночасно застосовувати гідратацію (3 л/добу) та підлужування сечі розчином бікарбонату натрію. Дозу бікарбонату потрібно коригувати для підтримки pH сечі на рівні 7,0 або вище.

Мегалобластна анемія, спричинена дефіцитом фолієвої кислоти

Дозування до 1 мг/добу. Немає доказів того, що дози понад 1 мг/добу мають більшу ефективність, ніж дози 1 мг; крім того, втрата фолату із сечею стає приблизно логарифмічною, оскільки введена кількість перевищує 1 мг.

Через вміст кальцію в розчині лейковорину не слід вводити внутрішньовенно більше 160 мг лейковорину за хвилину (16 мл розчину 10 мг/мл або 8 мл розчину 20 мг/мл за хвилину).

Парентеральні лікарські засоби слід візуально перевіряти на наявність твердих частинок та зміни кольору перед введенням, якщо це дозволяють розчин та контейнер.

Лейковорин не слід змішувати в одній інфузії з 5-фторурацилом, оскільки це може призвести до утворення осаду.

Діти 

Кальцію фолінат показаний для застосовування дітям як захисний засіб для профілактики токсичної дії метотрексату, а також як антидот при передозуванні та інтоксикації метотрексатом та іншими антагоністами фолієвої кислоти.

Передозування

Надлишкова кількість кальцію фолінату може звести нанівець результат хіміотерапії антагоністами фолієвої кислоти.

Побічні реакції.

Після перорального та парентерального застосування лейковорину повідомлялося про алергічну сенсибілізацію, включаючи анафілактоїдні реакції та кропив'янку. Про анафілактичні реакції, включаючи шок, не повідомлялося. Жодних інших побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням лейковорину, не було.

У таблиці 2 підсумовано значні побічні реакції, що виникли у 316 пацієнтів, які отримували комбінації лейковорину / 5-фторурацилу, порівняно із 70 пацієнтами, які отримували лише              5-фторурацил для лікування запущеної колоректальної карциноми. Ці дані взяті з великого багатоцентрового проспективного дослідження Mayo/NCCTG, що оцінювало ефективність та безпеку комбінованого режиму.

Таблиця 2

Відсоток пацієнтів, яких лікували лейковорином / фторурацилом із запущеною колоректальною карциномою

	(High LV) /5-FU (N=155) Будь-хто          Ступінь 3+ (%)                    (%)		(Low LV) /5-FU (N=161) Будь-хто         Ступінь 3+ (%)                    (%)		5-FU   Alone (N=70) Будь-хто  Ступінь 3+ (%)              (%)
Лейкопенія	69	14	83	23	93	48
Тромбоцитопенія	8	2	8	1	18	3
Інфекції	8	1	3	1	7	2
Нудота	74	10	80	9	60	6
Блювання	46	8	44	9	40	7
Діарея	66	18	67	14	43	11
Стоматит	75	27	84	29	59	16
Запор	3	0	4	0	1	-
Сонливість/ нездужання/ втома	13	3	12	2	6	3
Алопеція	42	5	43	6	37	7
Дерматит	21	2	25	1	13	-
Анорексія	14	1	22	4	14	-
Госпіталізація з приводу токсичності	5%		15%		7%

High LV = Лейковорин 200 мг/м² , Low LV = Лейковорин 20 мг/м².

Будь-хто = відсоток пацієнтів, які повідомляють про токсичність будь-якого ступеня тяжкості.

Ступінь 3+ = відсоток пацієнтів, які повідомляють про токсичність 3 ступеня або вище.

Дозу лейковорину слід скоригувати або продовжити терапію лейковорином відповідно до нижчезазначених рекомендацій (див. таблицю 3).

Таблиця 3

Рекомендації щодо дозування та застосування лейковорину

НЕ ВВОДИТИ ЛЕЙКОВОРИН ІНТРАТЕКАЛЬНО

Клінічна ситуація	Лабораторні результати	Дозування та тривалість застосування лейковорину
Нормальний метотрексат Виведення	Рівень метотрексату в сироватці крові приблизно 10 мікромолярів через 24 години після введення, 1 мікромоляр через 48 годин та менше ніж 0,2 мікромоляра через 72 години.	15 мг перорально, в/м або в/в кожні 6 годин протягом 60 годин (10 доз, починаючи через 24 години після початку інфузії метотрексату)
Затримка виведення метотрексату	Рівень метотрексату в сироватці крові залишається вище 0,2 мікромоляра через 72 години та більше 0,05 мікромоляра через 96 годин після введення	Продовжувати вводити 15 мг перорально, в/м або в/в кожні 6 годин, доки рівень метотрексату не стане меншим за 0,05 мікромоляра.
Затримка раннього виведення метотрексату та/або ознаки гострого ураження нирок	Рівень метотрексату в сироватці крові 50 мікромолярів або більше через 24 години, або 5 мікромолярів або більше через 48 годин після введення, АБО; підвищення рівня креатиніну в сироватці крові на 100% або більше через 24 години після введення метотрексату (наприклад, підвищення з 0,5 мг/дл до рівня 1 мг/дл або більше).	150 мг внутрішньовенно кожні 3 години, доки рівень метотрексату не стане меншим за 1 мікромоляр; потім 15 мг внутрішньовенно кожні 3 години, доки рівень метотрексату не стане меншим за 0,05 мікромоляра.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2-8 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 5 мл (50 мг), або 10 мл (100 мг), або 30 мл (300 мг) у флаконі. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник

Венус Ремедіс Лімітед /Venus Remedies Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності 

Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕРІР Фейз-І (Екстн.), Батолі Калан, Бадді, округ Солан, Хімачал Прадеш 173205, Індія /

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Заявник

Мілі Хелскере Лімітед.

Місцезнаходження заявника та/або представника заявника

2-й поверх, офісне приміщення, 4 Чартфілд Хаус, Касл Стріт, Тонтон, Сомерсет, Англія,                  TA1 4AS, Велика Британія.