ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛІНАТІН

(LINATIN)

Склад:

діюча речовина: лінагліптин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить лінагліптину 5 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), крохмаль прежелатинізований, коповідон, кросповідон, магнію стеарат, покриття Opadry Complete Coating System 03F250027 рожевий (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі опуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-червоного кольору.

Фармакотерапевтична група.

Лікарські засоби, що застосовуються при цукровому діабеті. Засоби, що знижують глюкозу крові, за виключенням інсулінів. Код АТХ A10B H05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Лінагліптин є інгібітором ферменту DPP-4 (дипептидилпептидази 4), ферменту, який бере участь в інактивації гормонів інкретину GLP-1 і GIP (глюкагоноподібний пептид 1, глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид). Ці гормони швидко розкладаються ферментом DPP-4. Обидва інкретинові гормони беруть участь у фізіологічній регуляції гомеостазу глюкози. Інкретини виділяються на низькому базальному рівні протягом дня, і рівень підвищується одразу після прийому їжі. GLP-1 і GIP збільшують біосинтез інсуліну та секрецію з бета-клітин підшлункової залози у разі наявності нормального та підвищеного рівня глюкози в крові. Крім того, GLP-1 також зменшує секрецію глюкагону з альфа-клітин підшлункової залози, що призводить до зниження вироблення глюкози печінкою. Лінагліптин дуже ефективно зв’язується з DPP-4 оборотним чином і таким чином призводить до стійкого підвищення та подовження рівня активного інкретину. Лінагліптин глюкозозалежно збільшує секрецію інсуліну та знижує секрецію глюкагону, що призводить до загального покращення гомеостазу глюкози. Лінагліптин селективно зв’язується з DPP-4 і виявляє селективність у > 10 000 разів порівняно з активністю DPP-8 або DPP-9 in vitro.

Клінічна ефективність та безпека.

Для оцінки ефективності та безпеки було проведено 8 рандомізованих контрольованих досліджень III фази з участю 5239 пацієнтів з діабетом ІІ типу, з яких 3319 отримували лікування лінагліптином. У цих дослідженнях брали участь 929 пацієнтів віком від 65 років, які отримували лінагліптин. Також було 1238 пацієнтів з легким порушенням функції нирок і 143 пацієнти з помірним порушенням функції нирок на лінагліптині. Лінагліптин один раз на добу спричиняв клінічно значуще покращення глікемічного контролю без клінічно значущої зміни маси тіла. Зниження рівня глікозильованого гемоглобіну A1c (HbA1c) було подібним у різних підгрупах, включаючи стать, вік, порушення функції нирок та індекс маси тіла (ІМТ). Вищий початковий рівень HbA1c був пов’язаний з більшим зниженням HbA1c. В об’єднаних дослідженнях спостерігалася значна різниця у зниженні HbA1c між пацієнтами азіатського походження (0,8 %) і білими пацієнтами (0,5 %).

Лінагліптин як монотерапія для пацієнтів, яким не підходить метформін.

Ефективність і безпеку монотерапії лінагліптином оцінювали у подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні тривалістю 24 тижні. Лікування лінагліптином у дозі 5 мг один раз на добу забезпечило значне покращення рівня HbA1c (зміна на -0,69 % порівняно з плацебо) у пацієнтів із початковим рівнем HbA1c приблизно на 8 %. Лінагліптин також продемонстрував значне покращення рівня глюкози у плазмі крові натще і двогодинного рівня глюкози після прийому їжі (PPG) порівняно з плацебо. Спостережувана частота гіпоглікемії у пацієнтів, які отримували лінагліптин, була подібною до плацебо.

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні тривалістю 18 тижнів також оцінювали ефективність і безпеку монотерапії лінагліптином у пацієнтів, для яких терапія метформіном є невідповідною через непереносимість або протипоказана через порушення функції нирок. Лінагліптин забезпечив значне покращення HbA1c (зміна на -0,57 % порівняно з плацебо) із середнього початкового HbA1c 8,09 %. Лінагліптин також продемонстрував значне покращення рівня глюкози у плазмі крові натще порівняно з плацебо. Спостережувана частота гіпоглікемії у пацієнтів, які отримували лінагліптин, була подібною до плацебо.

Лінагліптин як доповнення до терапії метформіном.

Ефективність і безпеку лінагліптину в комбінації з метформіном оцінювали у подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні тривалістю 24 тижні. Лінагліптин забезпечив значне покращення рівня HbA1c (зміна на -0,64 % порівняно з плацебо) із середнього базового рівня HbA1c 8 %. Лінагліптин також продемонстрував значне покращення рівня глюкози у плазмі крові натще і двогодинного рівня глюкози після прийому їжі (PPG) порівняно з плацебо. Спостережувана частота гіпоглікемії у пацієнтів, які отримували лінагліптин, була подібною до плацебо.

Лінагліптин як доповнення до комбінованої терапії метформіном і сульфонілсечовиною.

 Було проведено плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 24 тижні для оцінки ефективності та безпеки лінагліптину у дозі 5 мг порівняно з плацебо у пацієнтів, які не отримували належного лікування комбінацією метформіну та сульфонілсечовини. Лінагліптин забезпечив значне покращення HbA1c (зміна на -0,62 % порівняно з плацебо) із середнього початкового HbA1c 8,14 %. Лінагліптин також продемонстрував значне покращення рівня глюкози у плазмі крові  натщесерце і двогодинного рівня глюкози після прийому їжі (PPG) у пацієнтів порівняно з плацебо.

Лінагліптин як доповнення до комбінованої терапії метформіном та емпагліфлозином. У пацієнтів з неадекватним контролем за допомогою метформіну та емпагліфлозину (10 мг (n=247) або 25 мг (n=217)) 24-тижневе лікування з додатковою терапією лінагліптином 5 мг забезпечило скориговане середнє зниження HbA1c від початкового рівня на -0,53 %. A статистично достовірно більша частка пацієнтів із початковим рівнем HbA1c ≥7 %, які отримували 5 мг лінагліптину, досягла цільового рівня HbA1c < 7 % порівняно з плацебо Лінагліптин як доповнення до інсулінотерапії.

Ефективність і безпечність додавання 5 мг лінагліптину до інсуліну окремо або в комбінації з метформіном і/або піоглітазоном оцінювали у подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні тривалістю 24 тижні. Лінагліптин забезпечив значне покращення HbA1c (‑0,65 % порівняно з плацебо) із середнього початкового HbA1c 8,3 %. Лінагліптин також забезпечив значне покращення рівня глюкози у плазмі крові натще, і більша частка пацієнтів досягла цільового HbA1c < 7 % порівняно з плацебо. Цього вдалося досягти при стабільній дозі інсуліну (40,1 МО). Маса тіла істотно не відрізнялася між групами. Вплив на ліпіди плазми був незначним. Спостережувана частота гіпоглікемії у пацієнтів, які отримували лінагліптин, була подібною до плацебо (22,2 % лінагліптин; 21,2 % плацебо).

Дані про лінагліптин протягом 24 місяців як доповнення до метформіну порівняно з глімепіридом.

У дослідженні, в якому порівнювали ефективність і безпеку додавання 5 мг лінагліптину або глімепіриду (середня доза 3 мг) у пацієнтів з неадекватним контролем глікемії на монотерапії метформіном, середнє зниження рівня HbA1c становило -0,16 % при застосуванні лінагліптину (середнє початкове значення HbA1c 7,69 %) і -0,36 % з глімепіридом (середній початковий рівень HbA1c 7,69 %) із середньою різницею лікування 0,2 % (97,5 % ДІ: 0,09, 0,299). Частота гіпоглікемії у групі лінагліптину (7,5 %) була значно нижчою, ніж у групі глімепіриду (36,1 %). Пацієнти, які отримували лінагліптин, продемонстрували значне середнє зниження маси тіла порівняно з початковим рівнем порівняно зі значним збільшенням маси тіла у пацієнтів, які отримували глімепірид (-1,39 проти +1,29 кг).

Лінагліптин як додаткова терапія у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, 12‑тижневий плацебо-контрольований рівень (стабільний фон) і 40-тижневий плацебо-контрольований рівень продовження (регульований фон).

Ефективність і безпеку лінагліптину також оцінювали у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу з тяжкою нирковою недостатністю у подвійному сліпому дослідженні порівняно з плацебо протягом 12 тижнів, протягом яких фонова глікемічна терапія підтримувалася стабільною. Більшість пацієнтів (80,5 %) отримували інсулін як базову терапію окремо або в комбінації з іншими пероральними антидіабетичними засобами, такими як сульфонілсечовина, глінід і піоглітазон. Був додатковий 40-тижневий період лікування, протягом якого було дозволено коригування дози базової антидіабетичної терапії. Лінагліптин забезпечив значне покращення HbA1c (зміна на -0,59 % порівняно з плацебо через 12 тижнів) із середнього початкового HbA1c 8,2 %. Спостережувана різниця в HbA1c порівняно з плацебо становила -0,72 % через 52 тижні.

Маса тіла істотно не відрізнялася між групами. Спостережувана частота гіпоглікемії у пацієнтів, які отримували лінагліптин, була вищою, ніж у плацебо, через збільшення частоти безсимптомних гіпоглікемій. Не було різниці між групами в тяжких гіпоглікемічних подіях. Лінагліптин як додаткова терапія у пацієнтів літнього віку (вік ≥ 70 років) з діабетом ІІ типу.

Ефективність і безпека лінагліптину у пацієнтів літнього віку (віком ≥ 70 років) з діабетом ІІ типу оцінювали у подвійному сліпому дослідженні тривалістю 24 тижні.

 Пацієнти отримували метформін та/або сульфонілсечовину та/або інсулін як базову терапію. Дози фонових антидіабетичних лікарських засобів залишалися стабільними протягом перших 12 тижнів, після чого дозволялося коригувати. Лінагліптин забезпечив значне покращення HbA1c (зміна на -0,64 % порівняно з плацебо через 24 тижні) із середнього початкового HbA1c 7,8 %. Лінагліптин також продемонстрував значне покращення рівня глюкози у плазмі крові натще порівняно з плацебо. Маса тіла істотно не відрізнялася між групами.

Дослідження безпечності лінагліптину для серцево-судинної системи та нирок (CARMELINA).

CARMELINA — це рандомізоване дослідження з участю 6979 пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу з підвищеним серцево-судинним ризиком, підтвердженим анамнезом встановленої макросудинної або ниркової патології, які отримували 5 мг лінагліптину (3494) або плацебо (3485), доданих до стандарту лікування, орієнтованого на регіональні стандарти для HbA1c, фактори ризику серцево-судинних захворювань і захворювання нирок. Популяція дослідження включала 1211 (17,4 %) пацієнтів віком ≥ 75 років і 4348 (62,3 %) пацієнтів з порушенням функції нирок. Приблизно 19 % населення мали eGFR від ≥ 45 до < 60 мл/хв/1,73 м², 28 % населення мали eGFR ≥ 30 до < 45 мл/хв/1,73 м² і 15 % мали eGFR < 30 мл/хв/1,73 м². Середній HbA1c на початку становив 8,0 %. Дослідження було розроблено, щоб продемонструвати неповноцінність первинної серцево-судинної кінцевої точки, яка була сукупністю першого випадку серцево-судинної смерті або нелетального інфаркту міокарда (ІМ) або нелетального інсульту (3P-MACE). Ниркова сукупна кінцева точка визначалася як ниркова смерть або стійка кінцева стадія ниркової недостатності або стійке зниження eGFR на 40 % або більше. Після середнього періоду спостереження 2,2 року лінагліптин, доданий до звичайної терапії, не підвищував ризик серйозних серцево-судинних подій або ниркових наслідків. Не було підвищеного ризику при госпіталізації з приводу серцевої недостатності, яка була додатковою кінцевою точкою, що спостерігалася порівняно зі звичайним лікуванням без лінагліптину у пацієнтів із діабетом ІІ типу (див. таблицю).

Серцево-судинні та ниркові результати за групами лікування в дослідженні CARMELINA

                                                                                                                                               Таблиця 1

* PY = пацієнто-роки

** Тест на не меншу ефективність, щоб продемонструвати, що верхня межа 95 % ДІ для коефіцієнта ризику становить менше 1,3.

В аналізах на прогресування альбумінурії (зміна від нормоальбумінурії до мікро- чи макроальбумінурії або від мікроальбумінурії до макроальбумінурії) оцінене співвідношення ризиків становило 0,86 (95 % ДІ 0,78, 0,95) для лінагліптину порівняно з плацебо.

Дослідження серцево-судинної безпеки лінагліптину (CAROLINA).

CAROLINA — це рандомізоване дослідження з участю 6033 пацієнтів із раннім діабетом

ІІ типу та підвищеним серцево-судинним ризиком або встановленими ускладненнями, які отримували лікування лінагліптином 5 мг (3023) або глімепіридом 1‑4 мг (3010), доданими до стандартної терапії (включаючи фонову терапію метформіном у 83 % пацієнтів), орієнтуючись на регіональні стандарти HbA1c і факторів ризику серцево-судинних захворювань. Середній вік досліджуваної популяції становив 64 роки і включав 2030 (34 %) пацієнтів віком ≥ 70 років. Популяція дослідження включала 2089 (35 %) пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями та 1130 (19 %) пацієнтів із порушенням функції нирок із ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м² на початку дослідження. Середній HbA1c на початку становив 7,15 %. Дослідження було розроблено, щоб продемонструвати неповноцінність первинної серцево-судинної кінцевої точки, яка була сукупністю першого випадку серцево-судинної смерті або нелетального інфаркту міокарда (ІМ), або нелетального інсульту (3P-MACE). Після середнього періоду спостереження 6,25 року лінагліптин не підвищував ризик серйозних побічних серцево-судинних подій (див. таблицю нижче) порівняно з глімепіридом. Результати були послідовними для пацієнтів, які отримували або не отримували метформін.

Основні побічні серцево-судинні події (MACE) і летальність за групами лікування в дослідженні CAROLINA

                                                                                                                                               Таблиця 2

	Лінагліптин 5 мг		Глімепірид (1‑4 мг)		Коефіцієнт ризику
	Кількість пацієнтів (%)	Рівень захворюваності на 1000 PY *	Кількість пацієнтів (%)	Рівень захворюваності на 1000 PY*	(95 % CI)
Кількість пацієнтів	3023		3010
Первинна композитна (серцево-судинна смерть, нелетальний ІМ, нелетальний інсульт)	356 (11,8)	20,7	362 (12)	21,2	0,98 (0,84, 1,14)**
Летальність від усіх причин	308 (10,2)	16,8	336 (11,2)	18,4	0,91 (0,78;1,06)
Серцево-судинна смерть	169 (5,6)	9,2	168 (5,6)	9,2	1,00 (0,81; 1,24)
Госпіталізація з приводу серцевої недостатності	112 (3,7)	6,4	92 (3,1)	5,3	1,21 (0,92; 1,59)

* PY = пацієнто-роки.

** Тест на не меншу ефективність, щоб продемонструвати, що верхня межа 95 % ДІ для коефіцієнта ризику становить менше 1,3.

За весь період лікування (середній час лікування 5,9 року) частота пацієнтів з помірною або тяжкою гіпоглікемією становила 6,5 % на лінагліптині проти 30,9 % на глімепіриді, важка гіпоглікемія виникла у 0,3 % пацієнтів на лінагліптині проти 2,2 % на глімепіриді. Педіатричні пацієнти.

Європейське агентство з лікарських засобів відтермінувало зобов’язання подати результати досліджень лінагліптину в одній або кількох підгрупах педіатричної популяції з діабетом

ІІ типу (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для інформації щодо застосування у педіатрії).

Фармакокінетика.

Фармакокінетика лінагліптину була детально охарактеризована у здорових добровольців і пацієнтів з діабетом ІІ типу. Після перорального прийому дози 5 мг здоровими добровольцями або пацієнтами лінагліптин швидко всмоктувався, причому максимальна концентрація у плазмі крові (середня Tmax) спостерігалася через 1,5 години після прийому. Концентрація лінагліптину у плазмі крові знижується трифазним способом із тривалим кінцевим періодом напіввиведення (кінцевий період напіввиведення для лінагліптину понад 100 годин), що в основному пов’язано з насиченим міцним зв’язуванням лінагліптину з DPP‑4 і не сприяє накопичення лікарського засобу. Ефективний період напіввиведення для накопичення лінагліптину, визначений після перорального прийому багаторазових доз 5 мг лінагліптину, становить приблизно 12 годин. Після прийому 5 мг лінагліптину 1 раз на добу рівноважна концентрація у плазмі крові досягається після третьої дози. AUC лінагліптину у плазмі зросла приблизно на 33 % після прийому дози 5 мг у рівноважному стані порівняно з першою дозою. Внутрішньо- і міжсуб’єктні коефіцієнти варіації для AUC лінагліптину були невеликими (12,6 % і 28,5 % відповідно). Через залежне від концентрації зв’язування лінагліптину з DPP-4 фармакокінетика лінагліптину на основі загальної експозиції не є лінійною; справді, загальна AUC лінагліптину у плазмі крові збільшується менш ніж пропорційно дозі, тоді як AUC незв’язаного лінагліптину зростає приблизно пропорційно дозі. Фармакокінетика лінагліптину була загалом подібною у здорових добровольців і пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу.

Абсорбція.

Абсолютна біодоступність лінагліптину становить приблизно 30 %. Одночасне вживання їжі з високим вмістом жиру та лінагліптину подовжило час досягнення Cmax на 2 години та зменшило Cmax на 15 %, але не спостерігалося впливу на AUC 0‑72 години. Не очікується жодного клінічно значущого ефекту змін Cmax і Tmax, тому лінагліптин можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл.

Внаслідок зв’язування з тканинами середній уявний об’єм розподілу в рівноважному стані після одноразового внутрішньовенного введення 5 мг лінагліптину здоровим добровольцям становить приблизно 1110 літрів, що вказує на те, що лінагліптин екстенсивно розподіляється у тканинах. Зв’язування лінагліптину з білками плазми крові залежить від концентрації та знижується від приблизно 99 % при 1 нмоль/л до 75‑89 % при ≥ 30 нмоль/л, що відображає насичення зв’язування з DPP-4 зі збільшенням концентрації лінагліптину. У високих концентраціях, коли DPP-4 повністю насичений, 70‑80 % лінагліптину зв’язувалися з іншими білками плазми крові, ніж DPP-4, отже, 30‑20 % не зв’язувалися у плазмі крові.

Біотрансформація.

Після перорального прийому [¹⁴C] лінагліптину в дозі 10 мг приблизно 5 % виводилося з сечею. Метаболізм відіграє підпорядковану роль у виведенні лінагліптину. Було виявлено один основний метаболіт із відносною експозицією лінагліптину 13,3 % у рівноважному стані, який виявився фармакологічно неактивним і, таким чином, не сприяв інгібуючій активності лінагліптину у плазмі крові щодо DPP-4.

Виведення.

Після перорального введення дози [¹⁴C] лінагліптину здоровим добровольцям приблизно 85 % введеної радіоактивності виводилося з фекаліями (80 %) або сечею (5 %) протягом 4 днів після прийому дози. Нирковий кліренс у рівноважному стані становив приблизно 70 мл/хв.

Особливі популяції.

Порушення функції нирок.

Було проведено відкрите дослідження багаторазових доз для оцінки фармакокінетики лінагліптину (доза 5 мг) у пацієнтів із різним ступенем хронічної ниркової недостатності порівняно зі здоровими контрольними суб’єктами. Дослідження включало пацієнтів з нирковою недостатністю, класифікованою на основі кліренсу креатиніну як легку (від 50 до < 80 мл/хв), помірну (від 30 до < 50 мл/хв) і тяжку (< 30 мл/хв), а також пацієнтів із ХНН на гемодіалізі. Крім того, пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та тяжкою нирковою недостатністю (< 30 мл/хв) порівнювали з пацієнтами з цукровим діабетом ІІ типу з нормальною функцією нирок. Кліренс креатиніну вимірювали шляхом 24-годинного вимірювання кліренсу креатиніну в сечі або оцінювали за рівнем креатиніну в сироватці крові за формулою Кокрофта-Голта. CrCl = (140 – вік) х маса тіла/72 х сироватковий креатинін [х 0,85 для жінок], де вік у роках, маса тіла в кг, а сироватковий креатинін у мг/дл. У рівноважних умовах експозиція лінагліптину у пацієнтів з легким порушенням функції нирок була порівнянна з експозицією здорових добровольців. При помірній нирковій недостатності спостерігалося помірне збільшення експозиції приблизно в 1,7 раза порівняно з контролем. Експозиція у хворих на цукровий діабет ІІ типу з важким РІ була збільшена приблизно в 1,4 раза порівняно з пацієнтами з цукровим діабетом ІІ типу з нормальною функцією нирок. Стаціонарні прогнози щодо AUC лінагліптину у пацієнтів із ESRD вказують на порівнянну експозицію з такою у пацієнтів із помірним або тяжким порушенням функції нирок. Крім того, не очікується, що лінагліптин буде виводитися до терапевтично значущого ступеня за допомогою гемодіалізу або перитонеального діалізу. Таким чином, корекція дози лінагліптину для пацієнтів з будь-яким ступенем ниркової недостатності не потрібна.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів без цукрового діабету з легкою помірною та тяжкою печінковою недостатністю (згідно з класифікацією Чайлда-П’ю) середні AUC та Cmax лінагліптину були подібними до здорових пацієнтів після застосування кількох доз лінагліптину по 5 мг. Корекція дози лінагліптину для хворих на цукровий діабет із легким, помірним або тяжким порушенням функції печінки не пропонується.

Індекс маси тіла (ІМТ).

Корекція дози залежно від ІМТ не потрібна. ІМТ не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику лінагліптину на підставі популяційного фармакокінетичного аналізу даних фази I та фази II. Клінічні випробування перед отриманням дозволу на продаж проводилися з ІМТ до 40 кг/м².

Стать.

Корекція дози залежно від статі не потрібна. Стать не мала клінічно значущого впливу на фармакокінетику лінагліптину, виходячи з популяційного фармакокінетичного аналізу даних фази I та фази II.

Пацієнти літнього віку.

Коригування дози залежно від віку до 80 років не потрібне, оскільки вік не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику лінагліптину згідно з популяційним фармакокінетичним аналізом даних фази I та фази II. Пацієнти старшого віку (від 65 до 80 років, найстаршому пацієнту було 78 років) мали порівняльні концентрації лінагліптину у плазмі крові порівняно з молодшими суб’єктами.

Педіатричне населення.

Педіатричне дослідження фази ІІ вивчало фармакокінетику та фармакодинаміку 1 мг і 5 мг лінагліптину у дітей і підлітків віком від ≥ 10 до < 18 років із цукровим діабетом ІІ типу. Спостережувані фармакокінетичні та фармакодинамічні значення відповідали виявленим у дорослих пацієнтів. Лінагліптин у дозі 5 мг продемонстрував перевагу порівняно з 1 мг щодо мінімального інгібування DPP-4 (72 % проти 32 %, p=0,0050) та чисельно більшого зниження відносно скоригованої середньої зміни HbA1c порівняно з базовим рівнем (-0,63 % проти -0,48 %). Через обмежений характер набору даних результати слід інтерпретувати з обережністю.

Раса.

Корекція дози залежно від раси не потрібна. Згідно з сукупним аналізом наявних фармакокінетичних даних, у тому числі пацієнтів європеоїдної, латиноамериканської, африканської та азійської раси, раса не мала явного впливу на концентрацію лінагліптину у плазмі крові. Крім того, фармакокінетичні характеристики лінагліптину виявилися подібними у спеціальних дослідженнях фази I з участю здорових добровольців із Японії, Китаю та європеоїдної раси.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб застосовувати дорослим із цукровим діабетом ІІ типу як доповнення до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю:

монотерапія

-         коли метформін недоречний через непереносимість або протипоказаний через порушення функції нирок;

комбінована терапія

-         у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування цукрового діабету, включаючи інсулін, якщо вони не забезпечують адекватного глікемічного контролю.

Протипоказання.

Гіперчутливість до лікарського засобу або його компонентів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оцінка взаємодій in vitro

Лінагліптин є слабким конкурентним інгібітором ізоферменту CYP CYP3A4, але не інгібує інші ізоферменти CYP. Він не є індуктором ізоферментів CYP. Лінагліптин є субстратом Р‑глікопротеїну та з низькою ефективністю пригнічує опосередкований Р-глікопротеїном транспорт дигоксину. На підставі результатів досліджень взаємодії in vivo малоймовірно, що лінагліптин спричинить взаємодію з іншими субстратами P-gp.

Оцінка взаємодій in vivo.

Вплив інших лікарських засобів на лінагліптин.

Дані, описані нижче, свідчать про низький ризик клінічно значущої взаємодії лікарських засобів, що застосовуються одночасно.

Рифампіцин: багаторазове одночасне застосування 5 мг лінагліптину з рифампіцином, потужним індуктором P-глікопротеїну та CYP3A4, призвело до зниження AUC та Cmax лінагліптину у рівноважному стані на 39,6 % і 43,8 % відповідно і приблизно на 30 % зниження DPP-4 гальмування. Таким чином, повна ефективність лінагліптину у комбінації з сильними індукторами P-gp може бути не досягнута, особливо якщо їх застосовувати довгостроково. Одночасне застосування з іншими потужними індукторами Р-глікопротеїну та CYP3A4, такими як карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн, не вивчали.

Ритонавір: одночасне застосування одноразової пероральної дози 5 мг лінагліптину та багаторазових пероральних доз ритонавіру по 200 мг, потужного інгібітора P-глікопротеїну та CYP3A4, підвищувало AUC та Cmax лінагліптину приблизно вдвічі та втричі відповідно. Незв’язані концентрації, які зазвичай становлять менше 1 % у терапевтичній дозі лінагліптину, підвищувалися у 4‑5 разів після одночасного застосування з ритонавіром. Моделювання рівноважних концентрацій лінагліптину у плазмі крові з ритонавіром і без нього показало, що збільшення експозиції не буде пов’язане зі збільшенням накопичення. Ці зміни у фармакокінетиці лінагліптину не вважаються клінічно значущими. Тому не очікується значущої взаємодії з іншими інгібіторами P-глікопротеїну/CYP3A4.

Метформін: одночасне застосування кількох доз 850 мг метформіну тричі на добу з 10 мг лінагліптину 1 раз на добу не спричинило клінічно значущих змін у фармакокінетиці лінагліптину у здорових добровольців.

Похідні сульфонілсечовини: рівноважна фармакокінетика 5 мг лінагліптину не змінювалася при одночасному застосуванні разової дози 1,75 мг глібенкламіду (глібуриду).

Вплив лінагліптину на інші лікарські засоби.

У клінічних дослідженнях, як описано нижче, лінагліптин не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику метформіну, глібуриду, симвастатину, варфарину, дигоксину або пероральних контрацептивів, забезпечуючи in vivo докази низької схильності до взаємодії лікарських засобів із субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-глікопротеїн і органічний катіонний транспортер (OCT). Метформін: одночасне застосування багаторазових добових доз 10 мг лінагліптину з 850 мг метформіну, субстрату ОКТ, не мало істотного впливу на фармакокінетику метформіну у здорових добровольців. Таким чином, лінагліптин не є інгібітором ОКТ-опосередкованого транспорту.

Похідні сульфонілсечовини: одночасне застосування багаторазових пероральних доз 5 мг лінагліптину та одноразової пероральної дози 1,75 мг глібенкламіду (глібуриду) призводило до клінічно незначущого зниження AUC та Cmax глібенкламіду на 14 %. Оскільки глібенкламід переважно метаболізується CYP2C9, ці дані також підтверджують висновок, що лінагліптин не є інгібітором CYP2C9. Не очікується клінічно значущої взаємодії з іншими похідними сульфонілсечовини (наприклад, гліпізидом, толбутамідом і глімепіридом), які, як і глібенкламід, переважно виводяться за допомогою CYP2C9.

Дигоксин: одночасне застосування багаторазових добових доз 5 мг лінагліптину з багаторазовими дозами 0,25 мг дигоксину не впливало на фармакокінетику дигоксину у здорових добровольців. Таким чином, лінагліптин не є інгібітором опосередкованого P‑глікопротеїном транспорту in vivo.

Варфарин: багаторазові добові дози 5 мг лінагліптину не змінюють фармакокінетику S(-) або R(+) варфарину, субстрату CYP2C9, введеного в одній дозі.

Симвастатин: багаторазові добові дози лінагліптину мали мінімальний вплив на рівноважну фармакокінетику симвастатину, чутливого субстрату CYP3A4, у здорових добровольців. Після прийому супратерапевтичної дози 10 мг лінагліптину одночасно з 40 мг симвастатину на добу протягом 6 днів плазмова AUC симвастатину зросла на 34 %, а плазмова Cmax на 10 %.

Пероральні контрацептиви: одночасне застосування з 5 мг лінагліптину не змінювало рівноважну фармакокінетику левоноргестрелу або етинілестрадіолу.

Особливості застосування.

Загальні.

Лінагліптин не слід застосовувати пацієнтам із цукровим діабетом І типу або для лікування діабетичного кетоацидозу.

Гіпоглікемія.

При застосуванні лінагліптину частота гіпоглікемії була порівнянна з плацебо. У клінічних дослідженнях лінагліптину як частини комбінованої терапії з лікарськими засобами, які спричиняють гіпоглікемію (метформін), частота гіпоглікемії, про яку повідомляли при застосуванні лінагліптину, була подібною до частоти у пацієнтів, які приймали плацебо. При додаванні лінагліптину до похідних сульфонілсечовини (на тлі метформіну) частота гіпоглікемії зросла порівняно з плацебо (див. розділ «Побічні реакції»).

Відомо, що похідні сульфонілсечовини та інсулін спричиняють гіпоглікемію. Тому слід з обережністю застосовувати лінагліптин у комбінації з сульфонілсечовиною та/або інсуліном. Можна розглянути можливість зниження дози сульфонілсечовини або інсуліну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гострий панкреатит.

Застосування інгібіторів DPP-4 асоціюється з ризиком розвитку гострого панкреатиту. У пацієнтів, які приймали лінагліптин, спостерігався гострий панкреатит. У дослідженні серцево-судинної та ниркової безпеки (CARMELINA) з медіаною періоду спостереження 2,2 року гострий панкреатит був зареєстрований у 0,3 % пацієнтів, які отримували лінагліптин, і у 0,1 % пацієнтів, які отримували плацебо. Пацієнтів слід поінформувати про характерні симптоми гострого панкреатиту. При підозрі на панкреатит прийом лікарського засобу слід припинити; якщо підтверджено гострий панкреатит, не можна відновлювати прийом лікарського засобу. Слід бути обережними пацієнтам з панкреатитом в анамнезі.

Бульозний пемфігоїд.

Бульозний пемфігоїд спостерігався у пацієнтів, які приймали лінагліптин. У дослідженні CARMELINA було зареєстровано бульозний пемфігоїд у 0,2 % пацієнтів, які отримували лікування лінагліптином, і в жодного пацієнта, який отримував плацебо. При підозрі на бульозний пемфігоїд застосування лікарського засобу слід припинити.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Застосування лінагліптину вагітним жінкам не вивчалося. Дослідження на тваринах не вказують на прямий або непрямий шкідливий вплив на репродуктивну токсичність. Рекомендовано уникати застосування лінагліптину у період вагітності.

Період годування груддю.

Наявні дані підтверджують, що лінагліптин та його метаболіти проникають у молоко тварин. Не можна виключити ризик для дитини, яка знаходиться на грудному годуванні. Необхідно прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення/утримання від терапії лінагліптином, враховуючи користь від годування груддю для дитини та користь від терапії для жінки.

Фертильність.

Дослідження щодо впливу лінагліптину на фертильність людини не проводились. Дослідження на тваринах не вказують на прямий або непрямий шкідливий вплив на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лінагліптин не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами. Однак пацієнтів слід попереджати про ризик гіпоглікемії, особливо при комбінованому застосуванні з сульфонілсечовиною та/або інсуліном.

Спосіб застосування та дози.

Дозування.

Доза лінагліптину становить 5 мг 1 раз на добу.

При додаванні лінагліптину до метформіну дозу метформіну змінювати не слід, а лінагліптин застосовувати паралельно.

При застосуванні лінагліптину в комбінації з сульфонілсечовиною або інсуліном, для зниження ризику гіпоглікемії, рекомендовано зменшити дозу сульфонілсечовини або інсуліну (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції нирок.

Для пацієнтів з порушенням функції нирок корекція дози лінагліптину не потрібна. Порушення функції печінки.

Фармакокінетичні дослідження показують, що корекція дози для пацієнтів з порушенням функції печінки не потрібна, але клінічного досвіду лікування таких пацієнтів немає. Пацієнти літнього віку.

Корекція дози залежно від віку не потрібна.

Педіатричні пацієнти.

Безпека та ефективність лінагліптину у дітей та підлітків ще не встановлені. Немає даних. Спосіб застосування.

Таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі в будь-який час доби. Якщо дозу пропущено, її слід прийняти, як тільки пацієнт згадає. Не слід приймати подвійну дозу в один день.

Діти.

До цього часу немає достатнього досвіду застосування лінагліптину дітям та підліткам. Тому лікарський засіб не призначають цій віковій категорії пацієнтів.

Передозування.

Симптоми. Під час контрольованих клінічних досліджень з участю здорових добровольців разові дози до 600 мг лінагліптину (що еквівалентно 120-кратній рекомендованій дозі) загалом добре переносилися. Немає досвіду застосування доз понад 600 мг для людей.

Лікування. У разі передозування рекомендовані звичайні підтримувальні заходи, наприклад, видалення неабсорбованого лікарського засобу зі шлунково-кишкового тракту (промивання шлунка), проведення моніторингу клінічного стану пацієнта і, якщо необхідно, рекомендовано розпочати невідкладні лікувальні заходи.

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

У зведеному аналізі плацебо-контрольованих досліджень загальна частота побічних реакцій у пацієнтів, які отримували плацебо, була подібною до лінагліптину 5 мг (63,4 % проти 59,1 %). Припинення терапії через побічні ефекти було вищим у пацієнтів, які отримували плацебо, порівняно з лінагліптином у дозі 5 мг (4,3 % проти 3,4 %).

Найчастішою побічною реакцією, про яку повідомлялося, була «гіпоглікемія», яка спостерігалася при потрійній комбінації лінагліптин + метформін + сульфонілсечовина 14,8 % проти 7,6 % у плацебо.

У плацебо-контрольованих дослідженнях у 4,9 % пацієнтів спостерігалася «гіпоглікемія» як побічна реакція на лінагліптин. З них 4 % були легкими, 0,9 % були помірними, а 0,1 % були класифіковані як важкі за інтенсивністю. Про панкреатит частіше повідомлялося у пацієнтів, рандомізованих на лінагліптин (7 подій у 6580 пацієнтів, які отримували лінагліптин, проти 2 подій у 4383 пацієнтів, які отримували плацебо).

Табличний перелік побічних реакцій.

Через вплив фонової терапії на побічні реакції (наприклад, на гіпоглікемію) побічні реакції аналізували на основі відповідних схем лікування (монотерапія, доповнення до метформіну, доповнення до метформіну з похідними сульфонілсечовини та доповнення до інсуліну). Плацебо-контрольовані дослідження включали дослідження, у яких лінагліптин призначали у якості:

- монотерапії короткою тривалістю до 4 тижнів,

- монотерапії тривалістю ≥ 12 тижнів,

- доповнення до метформін,

- доповнення до метформіну + сульфонілсечовини,

- доповнення до метформіну та емпагліфлозину,

- доповнення до інсуліну з або без метформіну.

У таблиці нижче представлені побічні реакції, класифіковані за класами систем органів і переважними термінами MedDRA у пацієнтів, які отримували лінагліптин у дозі 5 мг у подвійних сліпих дослідженнях як монотерапія або як додаткова терапія.

Всі побічні реакції приведено за системою класів та органів та частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можуть бути оцінені за наявними даними).

Побічні реакції, що виникали у пацієнтів, які отримували лінагліптин 5 мг на добу як монотерапію або як додаткову терапію під час клінічних досліджень та після виходу на ринок.

Система, орган, клас Побічні реакції	Частота
Інфекції та інвазії
Назофарингіт	нечасто
З боку імунної системи
Гіперчутливість (напр. гіперреактивність бронхів)	нечасто
З боку обміну речовин, метаболізму
Гіпоглікемія 1	дуже часто
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння
Кашель	нечасто
З боку шлунково-кишкового тракту
Панкреатит	рідко#
Запор 2	нечасто
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Ангіоневротичний набряк *	рідко
Кропив'янка *	рідко
Висип *	нечасто
Бульозний пемфігоїд	рідко #
Лабораторні показники
Підвищення амілази	нечасто
Ліпаза підвищена **	часто

^* На основі постмаркетингового досвіду.

^** На основі підвищення ліпази > 3xULN, що спостерігалося в клінічних дослідженнях.

^# На основі дослідження серцево-судинної та ниркової безпеки лінагліптину (CARMELINA), див. також нижче.

¹ Побічна реакція спостерігалася у комбінації з метформіном плюс сульфонілсечовиною.

² Побічна реакція спостерігалася при поєднанні з інсуліном.

Дослідження безпечності лінагліптину для серцево-судинної системи та нирок (CARMELINA).

Дослідження CARMELINA оцінювало серцево-судинну та ниркову безпеку застосування лінагліптину порівняно з плацебо у пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та підвищеним серцево-судинним ризиком, підтвердженим наявними в анамнезі макросудинними або нирковими захворюваннями (див. розділ «Фармакодинаміка»). Дослідження включало 3494 пацієнтів, які отримували лінагліптин (5 мг), і 3485 пацієнтів, які отримували плацебо. Обидва види лікування були додані до стандарту медичної допомоги, орієнтованого на регіональні стандарти HbA1c і факторів ризику серцево-судинних захворювань. Загальна частота побічних явищ і серйозних побічних явищ у пацієнтів, які отримували лінагліптин, була подібною до такої у пацієнтів, які отримували плацебо. Дані про безпеку, отримані в цьому дослідженні, відповідали попередньому відомому профілю безпеки лінагліптину. Серед пацієнтів, які отримували лікування, важкі гіпоглікемічні явища (що потребували допомоги) спостерігалися у 3 % пацієнтів, які отримували лінагліптин, і у 3,1 % пацієнтів, які отримували плацебо. Серед пацієнтів, які застосовували сульфонілсечовину на початку дослідження, частота тяжкої гіпоглікемії становила 2 % у пацієнтів, які отримували лінагліптин, і 1,7 % у пацієнтів, які отримували плацебо. Серед пацієнтів, які застосовували інсулін на початковому етапі, частота тяжкої гіпоглікемії становила 4,4 % у пацієнтів, які отримували лінагліптин, і 4,9 % у пацієнтів, які отримували плацебо.

Під час загального періоду спостереження про підозрюваний гострий панкреатит повідомлялося у 0,3 % пацієнтів, які отримували лінагліптин, і у 0,1 % пацієнтів, які отримували плацебо.

У дослідженні CARMELINA було зареєстровано бульозний пемфігоїд у 0,2 % пацієнтів, які отримували лінагліптин, і в жодного пацієнта, який отримував плацебо.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 30 таблеток у блістері, по 1 блістеру у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

НОБЕЛ ІЛАЧ САНАЇ ВЕ ТІДЖАРЕТ А.Ш.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Квартал Санкаклар, пр. Ескі Акчакоджа, №299, 81100 м. Дюздже, Туреччина.