ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Кеторолак-Фармак

(Ketorolac-Farmak)

Склад:

діюча речовина: кеторолак;

1 мл розчину містить кеторолаку трометамолу 30 мг;

допоміжні речовини: етанол 96 %, натрію хлорид, кислота хлористоводнева розведена, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна або блідо-жовта рідина.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на опорно-руховий апарат. Протизапальні та протиревматичні засоби. Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби. Похідні оцтової кислоти і споріднені сполуки. Кеторолак.

Код АТХ М01A В15.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Кеторолаку трометамол є сильним нестероїдним протизапальним засобом (НПЗЗ), що демонструє аналгетичну активність. Він не є опіоїдом і не має відомих ефектів на опіоїдні рецептори. Механізм його дії полягає в інгібуванні системи ферменту циклооксигенази, що своєю чергою пригнічує синтез простагландинів. У знеболювальних дозах кеторолаку трометамол проявляє лише незначну протизапальну дію.

Фармакокінетика

Внутрішньом’язове застосування. Після внутрішньом’язового введення кеторолаку трометамол швидко і повністю абсорбується, середня пікова концентрація у плазмі становить 2,2 мкг/мл, досягається в середньому через 50 хвилин після одноразової дози 30 мг. Вплив віку, функції нирок і печінки на кінцевий період напіввиведення з плазми крові та середній загальний кліренс наведено в таблиці нижче (оцінюється після введення одноразової дози кеторолаку 30 мг внутрішньомʼязово).

Категорія пацієнтів	Загальний кліренс (л/год/кг) середнє значення (діапазон)	Кінцевий період напіввиведення (години) середнє значення (діапазон)
Звичайні пацієнти (n = 54)	0,023 (0,010–0,046)	5,3 (3,5–9,2)
Пацієнти з порушенням функції печінки (n = 7)	0,029 (0,013–0,066)	5,4 (2,2–6,9)
Пацієнти з нирковою недостатністю (n = 25) (креатинін сироватки 160–430 мкмоль/л)	0,016 (0,005–0,043)	10,3 (5,9–19,2)
Пацієнти на діалізі (n = 9)	0,016 (0,003–0,036)	13,6 (8,0–39,1)
Здорові пацієнти літнього віку   (n = 13) (середній вік 72)	0,019 (0,013–0,034)	7,0 (4,7–8,6)

Внутрішньовенне застосування. Після внутрішньовенного введення однієї дози 10 мг кеторолаку трометамолу середня пікова концентрація в плазмі досягала 2,4 мкг/мл в середньому за 5,4 хвилини; кінцевий період напіввиведення з плазми становив 5,1 години, середній об’єм розподілу — 0,15 л/кг, загальний плазмовий кліренс — 0,35 мл/хв/кг.

Фармакокінетика кеторолаку у людей після одноразового або багаторазового введення є лінійною. Рівноважні концентрації у плазмі крові досягаються після ведення дози кожні 6 годин протягом одного дня. При тривалому застосуванні кліренс не змінюється. Основний шлях виведення кеторолаку та його метаболітів — нирковий: 91,4 % (в середньому) введеної дози визначається у сечі і 6,1 % (в середньому) виводиться з калом.

Більш ніж 99 % кеторолаку зв’язується з білками плазми крові в широкому діапазоні концентрацій.

Клінічні характеристики

Показання

Купірування помірного та сильного післяопераційного гострого болю протягом нетривалого часу.

Лікування слід починати тільки в лікарнях. Максимальна тривалість лікування — 2 дні.

Протипоказання

Кеторолак-Фармак протипоказаний:

-     пацієнтам, у яких раніше спостерігалися реакції гіперчутливості до кеторолаку, будь-якої з допоміжних речовин або інших НПЗЗ, та пацієнтам з алергічними реакціями на аспірин або інші інгібітори синтезу простагландинів в анамнезі (у цих пацієнтів спостерігалися тяжкі анафілактичні реакції). До таких реакцій належать астма, риніт, ангіоневротичний набряк і кропив’янка;

-     пацієнтам із бронхіальною астмою в анамнезі;

-     дітям віком до 16 років;

-     пацієнтам з активною пептичною виразкою, з нещодавньою шлунково-кишковою кровотечею, виразковою хворобою або перфорацією;

-     пацієнтам із тяжкою серцевою недостатністю, печінковою недостатністю та нирковою недостатністю;

-     пацієнтам із помірною або тяжкою нирковою недостатністю (рівень креатиніну у сироватці крові більше 160 мкмоль/л) або пацієнтам із ризиком розвитку ниркової недостатності внаслідок зменшення об’єму рідини або дегідратації;

-     у період вагітності, під час перейм та пологів, у період грудного годування;

-     як профілактичний знеболювальний засіб перед операцією (через пригнічення агрегації тромбоцитів) та під час операції (через підвищений ризик кровотечі);

-     пацієнтам із підозрюваною або підтвердженою цереброваскулярною кровотечею, пацієнтам із неповною зупинкою кровотечі, а також пацієнтам із високим ризиком кровотеч, таким як геморагічні діатези (зокрема із порушенням коагуляції), — через пригнічення функції тромбоцитів;

-     пацієнтам, які отримують антикоагулянти, включаючи варфарин і низькі дози гепарину (2500–5000 одиниць кожні 12 годин);

-     у разі одночасного лікування ацетилсаліциловою кислотою або іншими НПЗЗ (включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2);

-     для нейроаксіального (епідурального або інтратекального) введення — через вміст етанолу;

-     у комбінації з окспентифіліном;

-     у разі одночасного лікування пробенецидом або солями літію;

-     пацієнтам із повним або частковим синдромом носових поліпів, ангіоневротичним набряком або бронхоспазмом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Кеторолак значною мірою зв’язується з білками плазми крові (у середньому на 99,2 %), і його зв’язування не залежить від концентрації.

Лікарські засоби, які не можна приймати одночасно з кеторолаком

Кеторолак не слід застосовувати з препаратами, що містять ацетилсаліцилову кислоту, або з іншими НПЗЗ, зокрема із селективними інгібіторами циклооксигенази-2, оскільки в такому разі підвищується ризик серйозних небажаних явищ, пов’язаних з дією НПЗЗ.

Кеторолак пригнічує агрегацію тромбоцитів, знижує концентрацію тромбоксану і подовжує час кровотечі. На відміну від пролонгованої дії на функцію тромбоцитів аспірину, після припинення застосування кеторолаку функція тромбоцитів повертається до норми протягом 24–48 годин.

Не рекомендується поєднувати кеторолак з антикоагулянтами, такими як варфарин, оскільки сумісне застосування НПЗЗ й антикоагулянтів може спричиняти посилення антикоагулянтного ефекту.

Хоча дослідження не вказують на значний ступінь взаємодії між кеторолаком і варфарином або гепарином, одночасне застосування кеторолаку і терапевтичних препаратів, які впливають на гемостаз, у тому числі терапевтичних доз антикоагулянтів (варфарину), профілактичних низьких доз гепарину (2500–5000 одиниць кожні 12 годин ) і декстранів, може бути пов’язане з підвищеним ризиком кровотечі.

За наявними даними, при застосуванні деяких інгібіторів синтезу простагландинів спостерігається пригнічення ниркового кліренсу літію, що призводить до збільшення концентрації літію у плазмі крові. Під час терапії кеторолаком були зареєстровані випадки підвищених концентрацій літію у плазмі крові.

Супутнє застосування кеторолаку і пробенециду призводило до підвищення плазмових рівнів і Т½ кеторолаку. Отже, одночасне застосування кеторолаку і пробенециду протипоказане.

НПЗЗ не слід застосовувати протягом 8–12 днів після прийому міфепристону, оскільки може знижуватися ефективність міфепристону.

У разі одночасного введення кеторолаку і окспентифіліну існує підвищена схильність до кровотечі.

Лікарські засоби, які в комбінації з кеторолаком слід приймати з обережністю

Як і всі інші НПЗЗ, кеторолак слід з обережністю призначати одночасно з кортикостероїдами через підвищений ризик виникнення шлунково-кишкової кровотечі.

При одночасному застосуванні НПЗЗ з антитромбоцитарними засобами і селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) підвищується ризик шлунково-кишкових кровотеч.

Повідомляли, що деякі інгібітори синтезу простагландинів зменшують нирковий кліренс метотрексату і таким чином збільшують його токсичність.

Кеторолаку трометамол не змінює зв’язування дигоксину з білками плазми. Під час досліджень in vitro при терапевтичних концентраціях саліцилатів (300 мкг/мл) зв’язування кеторолаку зменшувалося приблизно з 99,2 % до 97,5 %, демонструючи потенційне дворазове збільшення рівнів незв’язаного кеторолаку у плазмі крові. Терапевтичні концентрації дигоксину, варфарину, ібупрофену, напроксену, піроксикаму, ацетамінофену, фенітоїну і толбутаміду не змінюють зв’язування кеторолаку з білками плазми крові.

Під час досліджень у здорових добровольців із нормальним об’ємом крові кеторолак знижував діуретичний ефект фуросеміду приблизно на 20 %, тому при призначенні кеторолаку пацієнтам із серцевою декомпенсацією потрібна особлива увага.

Одночасне застосування із сечогінними лікарськими засобами може зменшити діуретичний ефект зі збільшенням ризику нефротоксичності НПЗЗ.

Як і всі інші НПЗЗ, кеторолак слід з обережністю призначати одночасно з циклоспорином через підвищений ризик виникнення нефротоксичної дії.

Також існує ризик розвитку нефротоксичності, коли НПЗЗ застосовують сумісно з такролімусом.

НПЗЗ можуть послаблювати ефект діуретиків та інших антигіпертензивних препаратів. При застосуванні інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) та/або антагоністів рецепторів ангіотензину II у поєднанні з НПЗЗ підвищується ризик гострої ниркової недостатності, як правило оборотної, у деяких пацієнтів із порушеною функцією нирок (наприклад, у зневоднених пацієнтів або у пацієнтів похилого віку). Тому такі комбінації слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Потрібно провести відповідне титрування та приділити увагу моніторингу ниркової функції перед початком одночасного застосування таких препаратів із періодичним контролем надалі.

НПЗЗ можуть погіршувати серцеву недостатність, зменшувати швидкість клубочкової фільтрації та підвищувати плазмові рівні серцевих глікозидів при одночасному застосуванні.

У разі застосування кеторолаку для полегшення післяопераційного болю зменшується потреба  одночасного застосування опіоїдних аналгетичних засобів.

Експериментальні дані свідчать, що НПЗЗ підвищують ризик розвитку судом, пов’язаних із прийомом хінолонів. Пацієнти, які приймають НПЗЗ і хінолони, можуть мати підвищений ризик розвитку судом.

Одночасне застосування НПЗЗ із зидовудином підвищує ризик гематологічної токсичності. Існує підвищений ризик гемартрозу та гематоми у ВІЛ‑інфікованих, які страждають на гемофілію і які лікуються одночасно зидовудином та ібупрофеном.

У дослідженнях на тваринах і людях не було виявлено доказів того, що кеторолаку трометамол індукує або інгібує ферменти печінки, які беруть участь у метаболізмі самого кеторолаку або інших ліків. Тому малоймовірно, що кеторолак впливатиме на фармакокінетику інших препаратів через індукцію або пригнічення ферментів.

Особливості застосування

Епідеміологічні дані свідчать про те, що кеторолак може бути пов’язаний з високим ризиком серйозної шлунково-кишкової токсичності порівняно з деякими іншими НПЗЗ, особливо при використанні не за зареєстрованими показаннями та/або протягом тривалого часу.

Лікарі мають знати, що у деяких пацієнтів знеболення настає тільки через 30 хвилин після внутрішньовенного або внутрішньом’язового введення.

Слід уникати одночасного застосування кеторолаку з НПЗЗ, зокрема із селективними інгібіторами циклооксигенази-2 (ЦОГ-2).

Небажані ефекти можна звести до мінімуму, якщо застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найбільш короткого проміжку часу, необхідного для контролю симптомів.

Виразки, кровотечі та перфорація шлунково-кишкового тракту

При застосуванні всіх НПЗЗ спостерігалися шлунково-кишкові кровотечі, виразки або перфорація, в деяких випадках із летальним наслідком, незалежно від наявності попереджувальних симптомів чи серйозних явищ з боку шлунково-кишкового тракту в анамнезі.

У нерандомізованому постмаркетинговому спостережувальному дослідженні в умовах стаціонару підвищені показники клінічно серйозних кровотеч зі шлунково-кишкового тракту були у пацієнтів віком < 65 років, які отримували середню добову дозу > 90 мг кеторолаку внутрішньомʼязово, порівняно з пацієнтами, які отримували парентерально опіоїд.

У людей літнього віку спостерігається підвищена частота побічних реакцій на тлі застосування НПЗЗ, особливо шлунково-кишкових кровотеч і перфорацій, у деяких випадках — із летальним наслідком.

Ризик появи кровотечі, виразки або перфорації шлунково-кишкового тракту збільшується при прийомі більш високих доз НПЗЗ, у тому числі кеторолаку внутрішньовенно. Ризик збільшується також у пацієнтів, які мали раніше виразку, особливо з ускладненнями (кровотечею або перфорацією), а також у людей літнього віку. Ризик появи серйозних з клінічної точки зору шлунково-кишкових кровотеч є дозозалежним. Цим пацієнтам слід починати лікування по можливості з найменшої дози. У таких випадках, а також у випадках прийому аспірину в малих дозах або інших лікарських засобів, що підвищують ризик розладів з боку шлунково-кишкового тракту, варто розглядати додаткове призначення гастропротекторів, наприклад мізопростолу або інгібіторів протонної помпи. Вікове збільшення ризику шлунково-кишкових кровотеч і перфорації характерне для всіх НПЗЗ. Порівняно з молодими людьми, літні пацієнти мають збільшений період напіввиведення з плазми крові та знижений плазмовий кліренс кеторолаку. Рекомендується збільшити інтервал між застосуванням доз.

НПЗЗ слід призначати з обережністю пацієнтам із запальними захворюваннями кишечнику в анамнезі (виразковий коліт, хвороба Крона), оскільки ці стани можуть загострюватися. Пацієнти з хворобами шлунково-кишкового тракту в анамнезі, особливо літні пацієнти, повинні повідомляти про будь-які незвичні абдомінальні симптоми (особливо кровотечі зі шлунково-кишкового тракту), зокрема на початкових етапах лікування. Якщо у пацієнта, який отримує кеторолак внутрішньовенно, виникла шлунково-кишкова кровотеча або виразки, лікування слід припинити.

Особливої обережності потребують пацієнти, які одночасно приймають лікарські засоби, здатні підвищити ризик появи виразки або кровотечі: наприклад, при застосуванні всередину кортикостероїдів, селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (CІЗЗС) або антитромботичних засобів (як-от аспірину).

Одночасне застосування з антикоагулянтами (такими як варфарин) протипоказано.

Як і у випадку з іншими НПЗЗ, частота і тяжкість шлунково-кишкових ускладнень можуть збільшуватися зі збільшенням дози і тривалості застосування кеторолаку внутрішньовенно. Ризик появи серйозних з клінічної точки зору шлунково-кишкових кровотеч є дозозалежним. Це особливо стосується пацієнтів літнього віку, які отримують внутрішньовенно середню добову дозу кеторолаку більше 60 мг/добу. Наявність виразкової хвороби в анамнезі збільшує імовірність розвитку серйозних шлунково-кишкових ускладнень під час терапії кеторолаком.

НПЗЗ, зокрема кеторолак, можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком неспроможності шлунково-кишкового анастомозу. Рекомендується ретельний медичний нагляд та обережність у разі застосування кеторолаку після операцій на шлунково-кишковому тракті.

Вплив на гемостаз

Пацієнти з порушеннями згортання крові не повинні отримувати лікування кеторолаком. При супутньому застосуванні кеторолаку у пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію, підвищується ризик виникнення кровотечі. Детальних досліджень одночасного застосування кеторолаку і профілактичних низьких доз гепарину (2500–5000 одиниць кожні 12 годин) та декстранів не проводили, але такий режим теж може підвищувати ризик появи кровотечі. Пацієнти, які вже приймають антикоагулянти або які потребують введення низьких доз гепарину, не повинні отримувати кеторолак. За станом пацієнтів, які приймають інші засоби, що негативно впливають на гемостаз, при введенні кеторолаку слід пильно спостерігати. У контрольованих клінічних дослідженнях частота клінічно значущих післяопераційних кровотеч становила менше 1 %.

Кеторолак пригнічує агрегацію тромбоцитів і подовжує час кровотечі. У пацієнтів із нормальним згортанням крові час кровотечі збільшувався, але не перевищував нормальний діапазон, що становить 2–11 хвилин. На відміну від пролонгованої дії на функцію тромбоцитів аспірину, після припинення застосування кеторолаку функція тромбоцитів повертається до норми протягом 24–48 годин.

У післяреєстраційний період отримано повідомлення про кровотечі з післяопераційних ран, пов’язані з невідкладним парентеральним введенням кеторолаку внутрішньовенно або внутрішньом’язово під час операції. Тому кеторолак не можна призначати пацієнтам, яким проведено операції з великим ризиком кровотечі або у яких не повністю зупинена кровотеча. Слід дотримуватися обережності у випадку, коли стабільний гемостаз є важливим, наприклад при косметичних або амбулаторно проведених операціях, резекції передміхурової залози або тонзилектомії. При застосуванні кеторолаку спостерігалися гематоми та інші ознаки кровотечі з ран, а також кровотеча з носа. Призначаючи кеторолак, слід взяти до уваги його схожість з іншими НПЗЗ, які інгібують циклооксигеназу, і потенційний ризик кровотечі, особливо у пацієнтів літнього віку.

Шкірні реакції

При застосуванні НПЗЗ дуже рідко повідомляли про виникнення серйозних шкірних реакцій, часом із летальним наслідком, у тому числі ексфоліативного дерматиту, синдрому Стівенса — Джонсона і токсичного епідермального некролізу. Найвищий ризик цих реакцій виникає на початку курсу лікування, причому перші прояви з’являються здебільшого упродовж першого місяця лікування. Застосування кеторолаку слід припинити при перших проявах висипань на шкірі, ушкоджень слизової оболонки або інших ознак гіперчутливості.

Системний червоний вовчак і змішане захворювання сполучної тканини

У пацієнтів із системним червоним вовчаком (СЧВ) та змішаним захворюванням сполучної тканини існує підвищений ризик розвитку асептичного менінгіту.

Затримка натрію/рідини при серцево-судинних захворюваннях і периферичних набряках

Слід проявляти обережність щодо пацієнтів з гіпертонією та/або серцевою недостатністю в анамнезі, оскільки повідомляли про затримку рідини та набряки у зв’язку з застосуванням НПЗЗ.

Затримка рідини, гіпертонія і набряки відзначалися у деяких пацієнтів, які приймали НПЗЗ, зокрема кеторолак. Отже, кеторолак слід застосовувати з обережністю пацієнтам із серцевою декомпенсацією, гіпертонією або аналогічними захворюваннями.

Вплив на серцево-судинну систему і кровообіг головного мозку

Треба пильно спостерігати за станом пацієнтів з артеріальною гіпертензією та/або з легкою і помірною застійною серцевою недостатністю в анамнезі, оскільки повідомляли про затримку рідини та набряки на тлі терапії НПЗЗ.

За результатами клінічних та епідеміологічних досліджень, застосування коксибів та деяких НПЗЗ (особливо у великих дозах) може бути пов’язано з деяким збільшенням ризику виникнення артеріальних тромботичних ускладнень (наприклад, інфаркт міокарда або інсульт). Хоча під час лікування кеторолаком не було виявлено збільшення частоти тромботичних явищ, таких як інфаркт міокарда, даних недостатньо, щоб виключити такий ризик при застосуванні кеторолаку.

Пацієнтам із неконтрольованою гіпертензією, застійною серцевою недостатністю, встановленою ішемічною хворобою серця, захворюваннями периферичних артерій та/або судин головного мозку кеторолак слід призначати тільки після ретельної оцінки всіх переваг і ризиків такого лікування. Так само слід зважувати доцільність призначення кеторолаку пацієнтам із ризиком розвитку серцево-судинних захворювань (наприклад, пацієнтам з артеріальною гіпертензією, гіперліпідемією, цукровим діабетом, а також курцям).

Пацієнти з порушенням серцево-судинної системи, функції нирок та печінки

З обережністю призначати лікарський засіб пацієнтам із патологіями, що можуть призвести до зниження об’єму крові та/або ниркового кровотоку, коли ниркові простагландини відіграють компенсаторну роль у підтримці ниркової перфузії. У таких випадках застосування НПЗЗ може спричинити дозозалежне зниження вироблення простагландинів та спровокувати гостру ниркову недостатність. Ризик цієї реакції найбільш високий у пацієнтів із порушенням водного балансу внаслідок втрати крові або сильного зневоднення, у пацієнтів із порушенням функції нирок та печінки, серцевою недостатністю, у людей літнього віку і пацієнтів, які приймають діуретики. У таких пацієнтів необхідно контролювати функцію нирок. Зазвичай після припинення лікування НПЗЗ стан пацієнта повертається до такого, що був до початку лікування. Порушене відновлення втраченої рідини/крові під час операції, що спричиняє гіповолемію, може стати причиною ниркової дисфункції, яка своєю чергою може посилитися при застосуванні кеторолаку. Слід корегувати зниження об’єму міжклітинної рідини; необхідний ретельний контроль рівня сечовини і креатиніну в сироватці крові і спостереження за виведенням сечі, поки об’єм крові не буде відповідати нормі. У пацієнтів, яким проводять нирковий діаліз, кліренс кеторолаку приблизно в два рази менше норми і кінцевий період напіввиведення збільшений приблизно в 3 рази.

Вплив на нирки

Як і інші НПЗЗ, кеторолак слід застосовувати з обережністю  пацієнтам із порушенням функції нирок або із захворюванням нирок в анамнезі, оскільки він є потужним інгібітором синтезу простагландинів. Потрібно дотримуватися обережності, оскільки при застосуванні кеторолаку та інших НПЗЗ спостерігалася нефротоксичність у пацієнтів із патологіями, що могли призвести до зниження об’єму крові та/або ниркового кровотоку, коли ниркові простагландини відіграють компенсаторну роль у підтримці ниркової перфузії.

У таких випадках застосування НПЗЗ, зокрема кеторолаку, може спричинити дозозалежне зниження вироблення простагландинів та спровокувати гостру ниркову недостатність. До групи ризику належать: пацієнти з порушеною функцією нирок, гіповолемією, серцевою недостатністю, з порушенням функції печінки, пацієнти, які застосовують діуретики, та пацієнти літнього віку. Зазвичай після припинення лікування кеторолаком або іншими НПЗЗ стан пацієнта повертається до того, що був до початку лікування.

Під час застосування кеторолаку трометамолу, як і інших інгібіторів синтезу простагландину, повідомляли про підвищення рівня сироваткової сечовини, креатиніну і калію, навіть після застосування однієї дози препарату.

Застосування пацієнтам із порушенням функції нирок: оскільки кеторолаку трометамол і його метаболіти виводяться в основному нирками, кеторолак не можна вводити пацієнтам із порушеннями функції нирок середнього і тяжкого ступеня (креатинін у сироватці крові >160 мкмоль/л). Пацієнтам із легкими порушеннями функції нирок слід підібрати менші дози (не більше 60 мг на добу внутрішньом’язово або внутрішньовенно) і періодично контролювати функції нирок.

Застосування пацієнтам із захворюваннями печінки: у пацієнтів із порушеною функцією печінки внаслідок цирозу кліренс кеторолаку та кінцевий період напіввиведення клінічно значуще не змінюється.

Можливе збільшення одного або декількох показників печінкових проб. Ці відхилення можуть бути минущими, залишатися незмінними або прогресувати, якщо лікування триває. У контрольованих клінічних дослідженнях менш ніж у 1 % пацієнтів спостерігалося підвищення рівня аланінамінотрансферази [АЛТ] або аспартатамінотрансферази [АСТ] (більш ніж в три рази вище норми). Якщо з’являються клінічні симптоми, які свідчать про порушення функції печінки, або видимі системні прояви, застосування кеторолаку слід припинити.

Анафілактичні (анафілактоїдні) реакції

Анафілактичні (анафілактоїдні) реакції (такі як анафілаксія, бронхоспазм, почервоніння, висип, артеріальна гіпотензія, набряк гортані та ангіоневротичний набряк) можуть з’явитися як у пацієнтів, у яких раніше проявлялася чутливість до аспірину, інших НПЗЗ або до кеторолаку, введеного внутрішньовенно, так і у тих, у кого раніше реакції підвищеної чутливості не спостерігалися. Ці реакції можливі в осіб з ангіоневротичним набряком, бронхоспастичними реакціями в анамнезі (наприклад з астмою) або поліпами в носі. Такі анафілактоїдні реакції, як анафілаксія, можуть мати летальний наслідок. Тому пацієнтам з астмою в анамнезі, пацієнтам з повним або частковим синдромом носових поліпів, набряком або бронхоспазмом кеторолак застосовувати не можна.

Заходи безпеки, пов’язані з фертильністю

Як і інші інгібітори синтезу циклооксигенази/простагландинів, кеторолак може негативно впливати на фертильність. Лікарський засіб не рекомендується застосовувати жінкам, які планують завагітніти. Жінкам, які мають проблеми із заплідненням або обстежуються у зв’язку з безпліддям, слід припинити застосування кеторолаку.

Затримка рідини і набряк

У деяких пацієнтів, які приймали кеторолак, відзначалися затримка рідини, гіпертонія і набряки. Отже, кеторолак слід застосовувати з обережністю пацієнтам із серцевою декомпенсацією, гіпертонією або аналогічними захворюваннями.

Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні з препаратами, які пригнічують синтез простагландинів, метотрексату, оскільки вони зменшують нирковий кліренс метотрексату і таким чином збільшують його токсичність.

Зловживання і залежність від ліків

Кеторолак не спричиняє залежності. Після раптового припинення внутрішньовенного застосування кеторолаку не спостерігалося ніяких симптомів звикання до препарату.

Цей засіб містить 10 об. % етанолу (алкоголю), тобто 100 мг/мл, що еквівалентно 3 мл пива, 1,25 мл вина у дозі. Він шкідливий для хворих на алкоголізм. Слід бути обережним у разі застосування вагітним та жінкам, які годують грудьми, дітям, пацієнтам із захворюваннями печінки та хворим на епілепсію.

1 мл розчину кеторолаку трометамолу для ін’єкцій містить менше 1 ммоль (23 мг) / дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

У зв’язку з доведеним впливом НПЗЗ на серцево-судинну систему плода (раннє закриття артеріальної протоки) кеторолак протипоказаний у період вагітності, переймів, пологів або грудного годування.

Не була підтверджена безпека застосування кеторолаку вагітним жінкам. У дослідженнях на щурах і кроликах при застосуванні препарату в дозах, токсичних для матері, тератогенної дії не було виявлено. У щурів відзначено подовження терміну гестації та/або затримка пологів. Були зареєстровані вроджені аномалії на тлі застосування НПЗЗ у людей, проте їх частота низька і жодної чіткої тенденції не спостерігається.

Пригнічення синтезу простагландинів може негативно вплинути на вагітність та/або розвиток ембріона і плода. Дані епідеміологічних досліджень вказують на підвищений ризик викидня, серцевих вад та гастрошизису після застосування інгібіторів синтезу простагландинів на ранніх термінах вагітності. Абсолютний ризик появи серцево-судинних вад розвитку зростає з менш ніж 1 % до близько 1,5 %. Вважається, що ризик зростає зі збільшенням дози і тривалості лікування. В експериментах на тваринах застосування інгібіторів синтезу простагландинів призводить до перед- і післяімплантаційних втрат і загибелі ембріона й плода. Крім того, повідомляли про підвищену кількість вроджених вад розвитку, зокрема серцево-судинних захворювань, у тварин, яким застосовували інгібітори синтезу простагландинів під час органогенезу.

Починаючи з 20-го тижня вагітності, застосування кеторолаку може спричинити олігогідрамніон внаслідок дисфункції нирок плода. Це порушення може виникнути незабаром після початку лікування і зазвичай є оборотним після його припинення. Крім того, повідомлялося про звуження артеріальної протоки після застосування інгібіторів синтезу простагландинів у ІІ триместрі, яке здебільшого минало після припинення лікування. Тому під час І та ІІ триместру вагітності кеторолак не слід призначати без нагальної потреби.

Якщо кеторолак застосовують жінки, які намагаються завагітніти, або під час І та ІІ триместру вагітності, доза повинна бути якомога нижчою, а тривалість лікування — якомога коротшою.

Після застосування кеторолаку протягом декількох днів, починаючи з 20-го тижня вагітності, слід розглянути можливість антенатального моніторингу щодо олігогідрамніону та звуження артеріальної протоки. Якщо виявлено олігогідрамніон або звуження артеріальної протоки, застосування кеторолаку слід припинити.

Під час ІІІ триместру вагітності всі інгібітори синтезу простагландинів можуть спричиняти такі порушення:

у плода:

-                   серцево-легенева токсичність (передчасне звуження/закриття відкритої артеріальної протоки і легенева гіпертензія);

-                   ниркова дисфункція (див. вище);

у матері під кінець вагітності і новонародженого:

-                   збільшення часу кровотечі (оскільки антиагрегантний ефект може спостерігатися навіть при малих дозах);

-                   інгібування скорочувальної діяльності матки, що може призводити до запізнілих або затяжних пологів.

Отже, кеторолак протипоказаний у ІІІ триместрі вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Грудне годування

Дослідження показали, що кеторолак і його метаболіти попадають до плода та в молоко у тварин. Низькі концентрації кеторолаку були виявлені у грудному молоці людини, тому цей лікарський засіб протипоказаний для матерів, які годують грудьми.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

У деяких пацієнтів після застосування кеторолаку може спостерігатися запаморочення, сонливість, втома, порушення зору, головний біль, вертиго, безсоння або депресія. Якщо виникають такі розлади, пацієнтам не слід керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Кеторолак-Фармак призначений для внутрішньом’язової або болюсної внутрішньовенної ін’єкції. Болюсні внутрішньовенні дози слід вводити протягом не менше 15 секунд. Кеторолак‑Фармак не слід застосовувати для епідурального або спінального введення.

Знеболювальний ефект настає приблизно через 30 хвилин після ін’єкції і досягає максимальної інтенсивності протягом 1–2 годин. Середня тривалість аналгезії становить 4–6 годин.

Дозу слід підбирати і коригувати з урахуванням інтенсивності болю та реакції на лікування.

Безперервне внутрішньом’язове або внутрішньовенне введення багаторазових добових доз кеторолаку має тривати не більше 2 днів, оскільки у разі тривалого застосування підвищується ризик розвитку побічних реакцій. Досвід тривалого застосування обмежений, тому що більшість пацієнтів переходили на пероральний прийом препарату або більше не потребували знеболювальної терапії.

Ймовірність виникнення побічних ефектів можна мінімізувати, якщо застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого проміжку часу, необхідного для контролю симптомів.

Дорослі

Рекомендована початкова доза кеторолаку становить 10 мг із наступним введенням по 10–30 мг кожні 4–6 годин (якщо є потреба). У початковому післяопераційному періоді кеторолак при необхідності можна вводити кожні 2 години. Слід призначати мінімальну ефективну дозу. Загальна добова доза не має перевищувати 90 мг для пацієнтів молодого віку, 60 мг — для пацієнтів літнього віку, пацієнтів із нирковою недостатністю та пацієнтів із масою тіла менше 50 кг. Максимальна тривалість лікування не повинна перевищувати 2 дні.

Для пацієнтів із масою тіла менше 50 кг дозу необхідно зменшити.

В ранньому післяопераційному періоді, коли біль найбільш гострий, можливе супутнє застосування опіоїдних аналгетиків (морфіну, петидину) для оптимального аналгетичного ефекту. Кеторолак не має негативного впливу на зв’язування опіоїдних рецепторів і не посилює пригнічення дихання або седативну дію опіоїдних препаратів. При використанні в поєднанні з внутрішньом’язовим/внутрішньовенним введенням кеторолаку добова доза опіоїду, як правило, менша за звичайну. Проте побічні ефекти опіоїдів слід враховувати, особливо при хірургічному втручанні.

Пацієнти літнього віку

У людей літнього віку підвищений ризик серйозних наслідків побічних реакцій. Якщо застосування НПЗЗ вважається необхідним, слід використовувати найнижчу ефективну дозу протягом найкоротшого часу. Під час терапії НПЗЗ слід регулярно контролювати у пацієнта появу кровотечі зі шлунково-кишкового тракту. Загальна добова доза не має перевищувати 60 мг.

Порушення функції нирок

Лікарський засіб протипоказаний у разі порушення функції нирок середнього та тяжкого ступеня. При менш виражених порушеннях необхідно зменшувати дозу (не більше 60 мг/добу внутрішньовенно або внутрішньом’язово).

Діти

Безпека та ефективність застосування для дітей не встановлені. Тому кеторолак не рекомендується застосовувати дітям віком до 16 років.

Передозування

Симптоми

Одноразове передозування кеторолаку у різних випадках призводило до болю у животі, нудоти, блювання, гіпервентиляції, пептичних виразок, ерозивного гастриту та порушення функції нирок, що минали самі собою.

Може виникнути шлунково-кишкова кровотеча. Також після прийому НПЗЗ можуть спостерігатися гіпертонія, гостра ниркова недостатність, пригнічення дихання і кома, хоча такі симптоми виникають рідко.

Крім того, можливі головний біль, біль в епігастрії, дезорієнтація, збудження, сонливість, запаморочення, шум у вухах і непритомність, а також рідкісні випадки діареї або поодинокі конвульсії.

При прийомі терапевтичних доз НПЗЗ були зареєстровані анафілактоїдні реакції, які також можуть виникати в разі передозування.

Лікування

У разі передозування НПЗЗ пацієнтам слід призначити симптоматичну терапію та заходи, спрямовані на підтримання життєво важливих функцій. Спеціального антидоту не існує. Діаліз не забезпечує істотного видалення кеторолаку з крові через значне зв’язування з білками.

При передозуванні, що може спричинити токсичність, протягом першої години можна використовувати активоване вугілля або промивання шлунка як терапію для дорослих пацієнтів, коли є загроза життю.

Крім того, слід забезпечити відповідний діурез. Також слід проводити моніторинг функції печінки і нирок: пацієнт повинен перебувати під наглядом протягом принаймні 4 годин після прийому токсичної дози. У разі виникнення повторних або тривалих судом слід використовувати діазепам. Також можливе застосування інших терапевтичних заходів залежно від клінічного стану пацієнта.

Побічні реакції

Нижче наведені небажані ефекти, що спостерігалися у постмаркетинговий період у пацієнтів, які отримували кеторолак внутрішньовенно. Частота побічних явищ невідома, оскільки дані ґрунтуються на добровільних повідомленнях і розмір популяції пацієнтів невизначений.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Найчастіше спостережувані побічні явища мають шлунково-кишковий характер. Може виникати пептична виразка, виразка, перфорація або шлунково-кишкова кровотеча, іноді летальні, особливо у людей літнього віку. Повідомляли про нудоту, блювання, діарею, запор, диспепсію, біль/дискомфорт у животі, мелену, блювоту кров’ю, стоматит, виразковий стоматит, відрижку, метеоризм, езофагіт, виразку шлунково-кишкового тракту, ректальні кровотечі, панкреатит, сухість у роті, відчуття переповнення шлунка, загострення виразкового коліту і хвороби Крона. Рідше спостерігався гастрит.

Інфекції. Асептичний менінгіт (особливо у пацієнтів з аутоімунними порушеннями, як-от СЧВ, змішані захворювання сполучної тканини), з такими симптомами, як скутість м’язів шиї, головний біль, нудота, блювота, гарячка або дезорієнтація.

З боку крові та лімфатичної системи. Тромбоцитопенія. Крім того, спостерігалися пурпура, нейтропенія, агранулоцитоз, апластична анемія і гемолітична анемія.

З боку імунної системи. Анафілаксія, анафілактоїдні реакції, подібні до анафілаксії анафілактоїдні реакції, які можуть мати летальний наслідок; реакції гіперчутливості, такі як бронхоспазм, припливи, висип, гіпотонія, набряк гортані.

Ці реакції можливі в осіб з ангіоневротичним набряком, бронхоспастичними реакціями в анамнезі (наприклад, з астмою або поліпами в носі).

Порушення метаболізму і харчування. Анорексія, гіперкаліємія, гіпонатріємія.

Психічні розлади. Патологічне мислення, депресія, безсоння, занепокоєння, нервозність, психотичні реакції, незвичайні сни, галюцинації, ейфорія, порушення здатності до концентрації, сонливість.

Спостерігалися сплутаність свідомості і збудження.

З боку нервової системи. Головний біль, запаморочення, судоми, парестезії, гіперкінезія, зміна відчуття смаку.

З боку органів зору.  Розлади зору, нечіткість зору, неврит зорового нерва.

З боку органів слуху. Відчуття постійного шуму у вухах, втрата слуху, запаморочення.

З боку нирок та сечовивідної системи. Гостра ниркова недостатність, підвищення частоти сечовипускання, інтерстиціальний нефрит, нефротичний синдром, затримка сечі, олігурія, гемолітико-уремічний синдром, біль у боці (з кров’ю в сечі або без, з азотемією або без). Також, як і під час застосування інших інгібіторів синтезу простагландину, повідомляли про ознаки ниркової недостатності, зокрема про підвищення рівня креатиніну і калію на тлі застосування кеторолаку, які можуть виникнути після внутрішньовенного введення однієї дози препарату.

З боку серця. Серцебиття, брадикардія, серцева недостатність.

З боку судинної системи. Гіпертензія, гіпотензія, гематоми, припливи, блідість, кровотечі післяопераційних ран.

За результатами клінічних та епідеміологічних досліджень, застосування коксибів і деяких НПЗЗ (особливо у великих дозах) може бути пов’язано з деяким збільшенням ризику виникнення артеріальних тромботичних ускладнень (наприклад, інфаркт міокарда або інсульт). Хоча при лікуванні кеторолаком не було виявлено збільшення частоти тромботичних явищ, таких як інфаркт міокарда, проте даних недостатньо, щоб виключити такий ризик.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз. Жіноче безпліддя.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення. Астма, задишка, набряк легенів. Крім того, спостерігалася носова кровотеча.

Гепатобіліарні порушення. Гепатит, холестатична жовтяниця, печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірних тканин. Ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, свербіж, кропив’янка, пурпура, ангіоневротичний набряк, пітливість, бульозний дерматит, зокрема синдром Стівенса — Джонсона і токсичний епідермальний некроліз (дуже рідко).

Крім того, спостерігалися поліморфна еритема і підвищена світлочутливість шкіри.

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини. Міалгія, функціональні розлади.

Загальні порушення та ускладнення у місці введення препарату. Надмірна спрага, астенія, набряки, реакції і біль у місці ін’єкції, гарячка, біль у грудях.

Також відзначалися нездужання, підвищена стомлюваність і збільшення маси тіла.

Лабораторні дослідження. Подовжений час кровотечі, підвищений рівень сечовини в сироватці крові, підвищений рівень креатиніну, порушення функціональних проб печінки.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Не застосовувати лікарський засіб після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці. Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Кеторолак не слід змішувати в одному шприці з такими лікарськими засобами: морфіну сульфат, петидину гідрохлорид, прометазину гідрохлорид, гідроксизину гідрохлорид, —оскільки кеторолак випаде в осад.

Кеторолак сумісний з фізіологічним розчином, розчином декстрози 5 %, розчином Рінгера, розчином Рінгера з лактатом, розчином «Плазмаліт».

Сумісність кеторолаку з іншими лікарськими засобами невідома.

Упаковка. По 1 мл в ампулі. По 5 ампул у блістері; по 1 або 2 блістери у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. АТ «Фармак».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 04080, м. Київ, вул. Кирилівська, 74.