ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЗОФЕНОЗИД

(ZOFENOZID)

Склад:

діючі речовини: зофеноприл кальцію, гідрохлортіазид;

1 таблетка містить 30 мг зофеноприлу кальцію та 12,5 мг гідрохлортіазиду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза, моногідрат, крохмаль кукурудзяний, прежелатинізований, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; плівкова оболонка: Opadry II Orange: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, жовтий захід FCF алюмінієвий лак (E 110), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-червоного кольору, з рискою з одного боку.

Риска призначена лише для розламування таблетки з метою полегшення проковтування, а не для розподілу на рівні дози.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на ренін-ангіотензинову систему. Комбіновані препарати інгібіторів АПФ. Інгібітори АПФ та діуретики. Зофеноприл та діуретики. Код АТХ C09B A15.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Зофенозид – це комбінований препарат, що складається із зофеноприлу, інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), та гідрохлортіазиду, діуретичного засобу тіазидового ряду. Механізми дії обох речовин доповнюють один одного і їх антигіпертензивна дія посилюється.

Зофеноприл – сульфгідрильний інгібітор АПФ, що пригнічує фермент, який каталізує перетворення ангіотензину І в ангіотензин ІІ – пептид із вазоконстрикторною дією. Це призводить до послаблення вазоконстрикторної активності і зменшення секреції альдостерону. Останнє може призводити до підвищення концентрації калію в сироватці крові з одночасним виведенням з організму натрію та рідини. Розрив негативного зворотного зв’язку між ангіотензином II і секрецією реніну веде до підвищення активності реніну у плазмі крові. Механізм зниження артеріального тиску зофеноприлом ґрунтується на первинному пригніченні ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). АПФ ідентичний кініназі ІІ, ферменту, що каталізує розпад брадикініну – потужного судинорозширювального пептиду. Це, очевидно, відіграє певну роль у реалізації терапевтичного ефекту інгібіторів АПФ.

Гідрохлортіазид – діуретичний і антигіпертензивний засіб. Він впливає на реабсорбцію електролітів у дистальній частині ниркових канальців. Гідрохлортіазид посилює виведення натрію і хлору у приблизно однакових кількостях. Натрійурез може супроводжуватися втратою певної кількості калію і бікарбонату. Імовірно, у зв’язку з блокадою РААС одночасний прийом гідрохлортіазиду із зофеноприлом призводить до зменшення втрати калію, пов’язаного з дією діуретичного засобу. Діурез починається протягом 2 годин після прийому гідрохлортіазиду, досягає максимуму приблизно через 4 години і триває приблизно 6–12 годин.

Інша інформація

Одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II було досліджено у двох широкомасштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone і в комбінації з Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET являло собою дослідження, проведене за участі пацієнтів із серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням в анамнезі або цукровим діабетом ІІ типу, що супроводжувався ознаками ураження органу-мішені. VA NEPHRON-D являло собою дослідження, проведене за участі пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та діабетичною нефропатією. Дані дослідження не виявили значущого сприятливого впливу на результат ниркових та/або серцево-судинних захворювань і на летальність від них, тоді як порівняно з монотерапією відзначався підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотонії. Враховуючи схожість їхніх фармакодинамічних властивостей, дані результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів ангіотензину II. Тому пацієнтам із діабетичною нефропатією не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину II.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type ІІ Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) являло собою дослідження, проведене для виявлення користі від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або блокатором рецепторів ангіотензину II у пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або з наявністю обох захворювань. Дослідження було припинено раніше у зв’язку з підвищеним ризиком небажаних наслідків. Летальність від серцево-судинних захворювань та інсульт були частішими у групі, що застосовувала аліскірен, ніж у групі плацебо, а повідомлення з важливою інформацією щодо небажаних явищ та інформацією про серйозні небажані явища (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія і порушення функції нирок) були частішими у групі, яка застосовувала аліскірен, ніж у групі, що приймала плацебо.

Немеланомний рак шкіри (НМРШ). Наявні дані епідеміологічних досліджень показали зв’язок між кумулятивною дозою гідрохлортіазиду та розвитком НМРШ. Одне дослідження охоплювало популяцію із 71533 пацієнтів із базальноклітинною карциномою (БКК) та 8629 пацієнтів із плоскоклітинною карциномою (ПКК), які порівнювалися з 1430833 та 172462 учасниками груп контролю відповідно. Застосування високих доз гідрохлортіазиду (сукупно ≥ 50000 мг) пов’язувалося зі скоригованим співвідношенням ризиків (СР) 1,29 (95 % довірчий інтервал (ДІ): 1,23–1,35) для БКК і 3,98 (95 % ДІ: 3,68–4,31) – для ПКК. Чіткий взаємозв’язок між кумулятивною дозою та відповіддю організму спостерігався як для БКК, так і для ПКК. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губи (ПКК) та дією гідрохлортіазиду: 633 пацієнти з раком губи порівнювались із 63067 учасниками контрольної групи із використанням стратегії вибірки з урахуванням ризику. Було продемонстровано взаємозв’язок між сукупною дозою та реакцією: скориговане СР становило 2,1 (95 % ДІ: 1,7–2,6), що збільшувалося до СР 3,9 (3,0–4,9) при застосуванні високих доз (~ 25000 мг) і СР 7,7 (5,7–10,5) при найвищій сукупній дозі (~ 100000 мг) (див. також розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика.

Одночасний прийом зофеноприлу та гідрохлортіазиду незначною мірою або практично не впливає на біодоступність діючих речовин окремо. Комбінований препарат біоеквівалентний обом моноречовинам, прийнятим одночасно.

Зофеноприл

Зофеноприл є проліками, оскільки активним інгібітором є вільна сульфгідрильна сполука, зофеноприлат, що утворюється в результаті тіоефірного гідролізу.

Всмоктування. Зофеноприл при пероральному прийомі швидко та повністю всмоктується і майже повністю перетворюється у зофеноприлат. Максимальна концентрація в крові (Cmax) досягається через 1,5 години після перорального застосування зофеноприлу. Кінетика окремої дози є лінійною в інтервалі доз 10–80 мг зофеноприлу. Після прийому 15–60 мг зофеноприлу протягом 3 тижнів кумуляції немає. Наявність їжі у шлунково-кишковому тракті знижує швидкість, але не ступінь всмоктування, а площа під кривою «концентрація – час» (AUC) зофеноприлату до і після їди майже ідентична.

Розподіл. Приблизно 88 % циркулюючої радіоактивної речовини, виміряної ex vivo після прийому міченого радіоактивним ізотопом зофеноприлу, зв’язується з білками плазми крові, а об’єм розподілу в рівноважному стані становить 96 літрів.

Біотрансформація. У сечі людини після прийому міченого радіоактивним ізотопом зофеноприлу були виявлені вісім метаболітів, що становлять 76 % загального вмісту радіоактивної речовини в сечі. Основним метаболітом є зофеноприлат (22 %), який потім метаболізується декількома шляхами, включаючи кон’югацію з глюкуроновою кислотою (17 %), циклізацію і кон’югацію з глюкуроновою кислотою (13 %), кон’югацію з цистеїном (9 %) і S-метилювання тіолової групи (8 %).

Виведення. Радіоактивно мічений зофеноприлат після внутрішньовенного введення виводиться із сечею (76 %) та калом (16 %), а після перорального застосування в сечі та калі виявляється 69 % та 26 % від загального вмісту радіоактивної речовини відповідно, що свідчить про наявність двох шляхів виведення – нирками та печінкою. Період напіввиведення зофеноприлату після перорального застосування зофеноприлу становить 5,5 годин, а його загальний кліренс в організмі – 1300 мл/хв.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Пацієнтам літнього віку з нормальною функцією нирок корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок. Грунтуючись на порівнянні ключових фармакокінетичних параметрів зофеноприлату, виміряних після перорального застосування радіоактивно міченого зофеноприлу, встановлено, що у пацієнтів із порушеннями функції нирок легкого ступеня (кліренс креатиніну > 45 та < 90 мл/хв) зофеноприл виводиться з організму з такою ж швидкістю, що і у пацієнтів із нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну > 90 мл/хв). У пацієнтів із помірними або тяжкими порушеннями функції нирок (7–44 мл/хв) швидкість виведення знижена приблизно до 50 % від нормальної. У пацієнтів із термінальною нирковою недостатністю, які отримують сеанси гемодіалізу та перитонеального діалізу, швидкість виведення знижена до 25 % від нормальної.

Фармакокінетика при порушенні функції печінки. У пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня, які отримували радіоактивно мічений зофеноприл одноразово, значення Cmax та Tmax для зофеноприлату були подібні до значень, отриманих у пацієнтів із нормальною функцією печінки. Однак значення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація – час» (AUC) у пацієнтів із цирозом печінки були приблизно у 2 рази більшими порівняно зі значеннями AUC у пацієнтів із нормальною функцією печінки. Таким чином, пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості слід застосовувати половину початкової дози, що рекомендується пацієнтам із нормальною функцією печінки. Дані щодо фармакокінетики зофеноприлу та зофеноприлату у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки відсутні, тому таким пацієнтам зофеноприл протипоказаний.

Гідрохлортіазид

Всмоктування. Гідрохлортіазид при пероральному прийомі добре всмоктується (65–75 %). Концентрація у плазмі крові лінійно залежить від прийнятої дози. Всмоктування гідрохлортіазиду змінюється залежно від часу проходження по кишечнику, збільшуючись при більш тривалому проходженні, наприклад при прийомі з їжею. За результатами оцінки концентрації лікарського засобу у плазмі крові за добу було встановлено, що період напіввиведення із плазми крові коливається від 5,6 до 14,8 години, а Cmax досягається через 1–5 годин після прийому.

Розподіл. Тіазиди широко розподіляються у рідинах організму і значною мірою (92 %) зв’язуються з білками плазми крові, переважно з альбуміном, причому заміщені молекули зв’язуються найбільш активно. Це призводить до більш низького ниркового кліренсу і, таким чином, до більш тривалої дії. Взаємозв’язок між рівнем гідрохлортіазиду у плазмі крові та ступенем зниження артеріального тиску не встановлений.

Виведення. Гідрохлортіазид виводиться переважно нирками. Основна частина препарату виводиться із сечею у незміненому стані і через 3–6 годин після перорального застосування у сечі виявляється більш ніж 95 % незміненого гідрохлортіазиду. У пацієнтів із захворюванням нирок концентрація гідрохлортіазиду у плазмі крові підвищується, а період напіввиведення подовжується. Гідрохлортіазид проходить через плацентарний бар’єр, але через гематоенцефалічний він не проходить.

Доклінічні дані з безпеки

Дослідження гострої токсичності, токсичності при багаторазовому застосуванні та генотоксичності не виявили специфічних ризиків лікарського засобу для людини.

Дослідження репродуктивної токсичності лікарського засобу, проведені на щурах та кролях, також не виявили тератогенної дії зофеноприлу та гідрохлортіазиду. Однак у вагітних щурів та кролів застосування комбінації значно підвищувало токсичність для матері порівняно із застосуванням лише зофеноприлу.

Досліджень канцерогенності комбінації зофеноприл/гідрохлортіазид не проводили.

Дослідження канцерогенності монотерапії зофеноприлом на мишах і щурах канцерогенних ефектів не виявили.

У стандартних доклінічних дослідженнях фармакології безпеки, токсичності при багаторазовому застосуванні, генотоксичності та канцерогенності специфічного ризику гідрохлортіазиду для людини не виявлено.

Клінічні характеристики.

Показання.

Есенціальна гіпертензія легкого та помірного ступеня тяжкості.

Цей комбінований лікарський засіб показаний хворим із недостатньою реакцією на монотерапію зофеноприлом.

Протипоказання.

• Вагітність або планування вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Підвищена чутливість до зофеноприлу або до будь-якого іншого інгібітора АПФ.
• Підвищена чутливість до гідрохлортіазиду або до інших похідних сульфонамідів.
• Підвищена чутливість до будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі «Склад».
• Ангіоневротичний набряк в анамнезі, пов’язаний із попереднім лікуванням інгібітором АПФ.
• Одночасне застосування з препаратом сакубітрил/валсартан та іншими блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ (БРА). Застосування лікарського засобу Зофенозид не можна розпочинати раніше, ніж через 36 годин після останнього прийому препарату сакубітрил/валсартан або БРА (див. також розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).
• Спадковий/ідіопатичний ангіоневротичний набряк.
• Тяжкі порушення функції печінки.
• Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).
• Двосторонній стеноз ниркової артерії або стеноз ниркової артерії єдиної нирки.

Одночасне застосування лікарського засобу і препаратів, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам із цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Зофеноприл

Лікарські засоби, що підвищують ризик розвитку ангіонабряку

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із препаратом сакубітрил/валсартан протипоказане, оскільки це підвищує ризик розвитку ангіонабряку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, із сіролімусом, еверолімусом, темсіролімусом) і вілдагліптином може призводити до підвищення ризику розвитку ангіонабряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Не рекомендується одночасне застосування

Калійзберігаючі діуретичні засоби, добавки, що містять калій, замінники солі, що містять калій, або інші лікарські засоби, які підвищують рівень калію у сироватці крові

Хоча калій у сироватці крові зазвичай залишається у межах норми, у деяких пацієнтів, які лікуються зофеноприлом, може виникати гіперкаліємія. Калійзберігаючі діуретичні засоби, такі як спіронолактон, тріамтерен або амілорид, та калієві добавки чи замінники солі, що містять калій, можуть призвести до значного підвищення рівня калію у сироватці крові. Слід також дотримуватися обережності при одночасному застосуванні зофеноприлу з іншими лікарськими засобами, що підвищують рівень калію у сироватці крові, такими як триметоприм і ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки відомо, що триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик аналогічно амілориду. Тому комбінація зофеноприлу із зазначеними вище лікарськими засобами не рекомендується. Якщо показане одночасне застосування цих лікарських засобів, то їх слід застосовувати з обережністю, регулярно контролюючи рівень калію у сироватці крові.

Інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірен

Дані клінічних випробувань показують, що подвійна блокада РААС внаслідок комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов’язана з підвищенням частоти побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність), порівняно з прийомом одного лікарського засобу, який діє на РААС (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Одночасне застосування, що вимагає обережності

Діуретичні засоби тіазидового ряду або петльової дії

Попереднє лікування діуретичними засобами у високих дозах може призвести до зневоднення та ризику розвитку артеріальної гіпотензії на початковій стадії лікування зофеноприлом (див. розділ «Особливості застосування»).

Гіпотензивні ефекти можна зменшити шляхом відміни діуретичного засобу, збільшення вживання рідини або солі або шляхом призначення зофеноприлу у низьких початкових дозах.

Лікарські засоби для анестезії

Інгібітори АПФ здатні посилити гіпотензивний ефект деяких анестезуючих лікарських засобів.

Наркотичні засоби / трициклічні антидепресантні засоби/антипсихотичні засоби/барбітурати

Можлива ортостатична артеріальна гіпотензія.

Інші антигіпертензивні засоби (наприклад, β-блокатори, α-блокатори, антагоністи кальцію)

Можливий адитивний гіпотензивний ефект або потенціювання дії препаратів. Нітрогліцерин, інші нітрати або інші вазодилататори треба застосовувати з обережністю.

Циметидин

Можливе збільшення ризику виникнення гіпотензивного ефекту.

Циклоспорин

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ із циклоспорином може виникати гіперкаліємія.

Рекомендується контроль рівня калію в сироватці крові.

Гепарин

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ із гепарином може виникати гіперкаліємія.

Рекомендується контроль рівня калію в сироватці крові.

Алопуринол, прокаїнамід, кортикостероїди для системного застосування, цитостатичні або імуносупресивні засоби

При одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ підвищується ризик виникнення реакцій гіперчутливості. Інформація щодо інших інгібіторів АПФ вказує на підвищений ризик розвитку лейкопенії при одночасному застосуванні.

Антидіабетичні засоби

Рідко інгібітори АПФ можуть посилювати гіпоглікемічні ефекти інсуліну та пероральних антидіабетичних засобів, наприклад препаратів сульфонілсечовини, у пацієнтів із цукровим діабетом. У таких випадках при одночасному лікуванні інгібіторами АПФ може виникнути необхідність у зменшенні дози антидіабетичного засобу.

Гемодіаліз із використанням діалізних мембран високої пропускної спроможності

При одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ посилюється ризик розвитку анафілактоїдних реакцій.

Симпатоміметичні засоби

Можливе зменшення гіпотензивного ефекту інгібіторів АПФ; вимагається ретельний нагляд за пацієнтами, щоб упевнитися у досягненні бажаного ефекту.

Антацидні засоби

Знижують біодоступність інгібіторів АПФ.

Їжа

Може зменшувати швидкість, але не ступінь всмоктування зофеноприлу.

Препарати золота

Були повідомлення про те, що у пацієнтів, які отримували терапію інгібіторами АПФ, частіше розвивалися нітритоїдні реакції (симптоми вазодилатації, у тому числі припливи, нудота, запаморочення, артеріальна гіпотензія, які можуть мати досить тяжкий прояв) після ін’єкції препаратів золота, наприклад ауротіомалату натрію.

Додаткова інформація

Ферменти системи цитохрому Р450. Клінічні дані про пряму взаємодію зофеноприлу з іншими діючими речовинами, що метаболізуються ферментами цитохрому Р450, відсутні, однак дослідження метаболізму in vitro, проведені із зофеноприлом, засвідчили відсутність потенційної взаємодії з діючими речовинами, що метаболізуються CYP ензимами.

Гідрохлортіазид

Одночасне застосування, що вимагає обережності

Холестирамінові та холестиполові смоли

Всмоктування гідрохлортіазиду порушується у разі наявності аніонообмінних смол. Після одноразового застосування холестирамінових або холестиполових смол відбувається зв’язування гідрохлортіазиду та зменшення його всмоктування у травному тракті до 85 % і 43 % відповідно.

Діуретичні засоби сульфонамідної групи потрібно приймати принаймні за 1 годину до або через 4–6 годин після застосування цих препаратів.

Кортикостероїдні засоби, АКТГ, амфотерицин В (парентеральна форма), карбеноксолон, проносні засоби стимулювального типу

При одночасному застосуванні з гідрохлортіазидом можливе посилення електролітних порушень, зокрема розвиток гіпокаліємії.

Солі кальцію

При одночасному застосуванні з діуретичними засобами тіазидового ряду можливе підвищення рівня кальцію у сироватці крові внаслідок зменшення його виведення.

Серцеві глікозиди

Гіпокаліємія або гіпомагніємія на тлі застосування діуретичних засобів тіазидового ряду сприяють появі серцевої аритмії, спричиненої застосуванням серцевих глікозидів.

Препарати, що спричиняють двонаправлену веретеноподібну шлуночкову тахікардію

У зв’язку з ризиком розвитку гіпокаліємії слід дотримуватися обережності при оночасному застосуванні гідрохлортіазиду та препаратів, що спричиняють двонаправлену веретеноподібну шлуночкову тахікардію, наприклад певні антиаритмічні засоби, деякі нейролептичні препарати й інші лікарські засоби, що здатні викликати двонаправлену веретеноподібну шлуночкову тахікардію.

Вазопресорні аміни (наприклад, адреналін)

Можливе зниження реакції організму на вазопресорні аміни, але не настільки суттєво, щоб перешкоджати їх застосуванню з гідрохлортіазидом.

Недеполяризуючі міорелаксантні засоби (наприклад, тубокурарин)

Можливе посилення реакції організму на дію міорелаксантів при застосуванні з гідрохлортіазидом.

Амантадин

Діуретичні засоби тіазидового ряду можуть підвищувати ризик розвитку побічних реакцій, спричинених амантадином.

Лікарські засоби, що застосовуються для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон, алопуринол)

Може бути потрібна корекція дози урикозуричних лікарських засобів, оскільки гідрохлортіазид здатний підвищувати рівень сечової кислоти у сироватці крові. Може бути потрібне підвищення дози пробенециду або сульфінпіразону. Одночасне застосування діуретичних засобів тіазидового ряду може збільшувати частоту реакцій гіперчутливості на алопуринол.

Додаткова інформація

Вплив на результати лабораторних досліджень: беручи до уваги ефекти діуретичних засобів тіазидового ряду на обмін кальцію, вони можуть впливати на дослідження функції паращитовидних залоз.

Зофеноприл/гідрохлортіазид

Не рекомендується одночасне застосування

Препарати літію

Одночасне застосування діуретичних засобів тіазидового ряду може збільшувати ризик токсичної дії літію та посилювати вже підвищений ризик токсичності літію на тлі прийому інгібіторів АПФ, тому лікарський засіб не рекомендується поєднувати з препаратами літію, а у разі необхідності застосування комбінації слід проводити ретельний моніторинг рівня літію у сироватці крові.

Біохімічні показники

Діуретичні засоби тіазидового ряду можуть знижувати сироваткову концентрацію йоду, зв’язаного з білками, без ознак ураження щитовидної залози.

Одночасне застосування, що вимагає обережності

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), у тому числі ацетилсаліцилова кислота у дозі           ≥ 3 г на добу

Застосування НПЗЗ можe зменшувати антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ та діуретичних засобів. Крім цього, було описано, що НПЗЗ та інгібітори АПФ виявляють адитивний ефект у вигляді підвищення рівня калію в сироватці крові, в той час як функція нирок може знижуватися. Ці явища загалом мають оборотний характер і частіше спостерігаються у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Рідко може виникати гостра ниркова недостатність, особливо у пацієнтів із порушеннями функції нирок, наприклад при дегідратації або у пацієнтів літнього віку.

Етиловий спирт

Посилюється антигіпертензивна дія інгібіторів АПФ та гідрохлортіазиду.

Триметоприм

Одночасне застосування інгібіторів АПФ і тіазидних діуретиків із триметопримом підвищує ризик розвитку гіперкаліємії.

Особливості застосування.

Зофеноприл

Артеріальна гіпотензія

Так само, як і інші інгібітори АПФ та діуретики, лікарський засіб Зофенозид може спричинити значне зниження артеріального тиску, особливо після першого застосування, хоча симптоматична артеріальна гіпотензія рідко спостерігається у пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією.

Більш імовірна її поява у пацієнтів із порушенням водно-електролітного балансу внаслідок терапії діуретичними засобами, дієти з обмеженням солі, діалізу, діареї або блювання, а також при тяжкій ренінзалежній артеріальній гіпертензії (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

У пацієнтів із серцевою недостатністю та із супутньою нирковою недостатністю або без неї спостерігалася симптоматична артеріальна гіпотензія. Вірогідність її виникнення вища у пацієнтів із серцевою недостатністю більш тяжких ступенів, що пов’язано з використанням діуретичних засобів петльової дії у високих дозах, гіпонатріємією або порушеннями функції нирок.

У пацієнтів із підвищеним ризиком симптоматичної артеріальної гіпотензії лікування слід розпочинати під суворим медичним наглядом, бажано в умовах стаціонару, з низьких доз, які поступово збільшують. На початку терапії лікарським засобом лікування діуретичними засобами слід у разі можливості тимчасово припинити.

Ці рекомендації стосуються також пацієнтів зі стенокардією або цереброваскулярним захворюванням, у яких надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або гострого порушення мозкового кровообігу.

Якщо розвивається артеріальна гіпотензія, пацієнта слід перевести у положення на спині. Може з’явитися необхідність у внутрішньовенному введенні 0,9 % розчину натрію хлориду для поповнення об’єму циркулюючої крові. Зниження артеріального тиску після першого застосування препарату не виключає послідовного підвищення дози за умови ефективного припинення артеріальної гіпотензії.

Пацієнти із реноваскулярною артеріальною гіпертензією

При застосуванні інгібіторів АПФ у пацієнтів із двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом ниркової артерії єдиної функціонуючої нирки існує підвищений ризик виникнення тяжкої артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності, при цьому лікування діуретичними засобами може бути провокуючим фактором. Ниркова недостатність може супроводжуватися лише незначними змінами рівня креатиніну у сироватці крові навіть у пацієнтів з одностороннім стенозом ниркової артерії.

Таким пацієнтам терапію слід розпочинати з низької дози, яку поступово підвищують, під ретельним медичним наглядом та з контролем функції нирок.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Під час терапії слід проводити відповідний ретельний контроль функції нирок. Були повідомлення про розвиток ниркової недостатності на тлі застосування інгібіторів АПФ, головним чином у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю або із захворюваннями нирок, у тому числі зі стенозом ниркової артерії. У деяких пацієнтів без явної патології нирок спостерігалося підвищення концентрації сечовини та креатиніну у крові, особливо при одночасному застосуванні діуретичного засобу. У цьому випадку може бути потрібне зниження дози діючих речовин препарату. Протягом перших кількох тижнів лікування рекомендується ретельне спостереження за функцією нирок.

Пацієнти, які отримують сеанси гемодіалізу

Якщо для проведення гемодіалізу використовуються поліакрилонітрильні мембрани (наприклад, AN 69) високої пропускної здатності, то у пацієнтів, які застосовують інгібітори АПФ, протягом перших хвилин сеансу можлива поява анафілактоїдних реакцій, клінічними проявами яких можуть бути набряк обличчя, відчуття припливів, артеріальна гіпотензія та задишка, тому рекомендується використовувати альтернативну мембрану або інший антигіпертензивний препарат.

Ефективність і безпека застосування зофеноприлу пацієнтам з інфарктом міокарда, які отримують сеанси гемодіалізу, не встановлена, тому його не слід застосовувати таким пацієнтам.

Пацієнти, яким проводиться аферез ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ)

У пацієнтів, які застосовують інгібітори АПФ і які отримують сеанси аферезу ЛПНЩ за допомогою декстрану сульфату, можуть виникнути анафілактоїдні реакції, подібні до тих, що спостерігаються у пацієнтів, які отримують сеанси гемодіалізу з використанням мембран високої пропускної здатності (див. вище), тому таким пацієнтам рекомендується застосовувати антигіпертензивний засіб іншої групи.

Анафілактичні реакції під час проведення десенсибілізуючої терапії або після укусів комах

Рідко у пацієнтів, які застосовують інгібітори АПФ, під час проведення десенсибілізуючої терапії (наприклад, за допомогою отрути перетинчастокрилих комах) або після укусів комах розвивалися анафілактоїдні реакції, що загрожували життю. При тимчасовій відміні інгібіторів АПФ таких реакцій вдавалося уникнути, однак вони виникали знову після необережного повторного застосування препарату, тому при проведенні такої терапії у пацієнтів, які застосовують інгібітори АПФ, слід дотримуватись обережності.

Трансплантація нирки

Досвід застосування лікарського засобу пацієнтам, які нещодавно перенесли трансплантацію нирки, відсутній, тому таким пацієнтам він не рекомендується.

Первинний альдостеронізм

Пацієнти з первинним альдостеронізмом зазвичай не реагують на антигіпертензивні засоби, що пригнічують ренін-ангіотезинову систему, тому зофеноприл їм не рекомендується.

Гіперчутливість/ангіонабряк

У пацієнтів, які застосовують інгібітори АПФ, може виникати ангіонабряк обличчя, кінцівок, губ, слизових оболонок, язика, надгортанника та/або гортані, частіше у перші тижні лікування, однак у поодиноких випадках тяжкий ангіонабряк може спостерігатися і після тривалого лікування інгібітором АПФ. Терапію інгібіторами АПФ слід негайно припинити та замінити лікарським засобом, що належить до іншої групи антигіпертензивних препаратів.

Ангіонабряк, що розповсюджується на язик, надгортанник та гортань, може призвести до летального наслідку. У такому випадку вимагається негайна медична допомога, що включає в себе (але не обов’язково обмежується) негайне підшкірне введення розчину адреналіну 1:1000 (0,3–0,5 мл) або повільне внутрішньовенне введення адреналіну 1 мг/мл (який слід розводити відповідно до інструкції) під ретельним контролем ЕКГ та артеріального тиску. Пацієнта слід госпіталізувати і тримати у стаціонарі щонайменше протягом 12–24 годин до моменту повного зникнення симптомів, що спостерігалися.

Навіть у випадках, коли виникає набряк лише язика без дихальної недостатності, пацієнт може потребувати нагляду, оскільки застосування лише антигістамінних та кортикостероїдних засобів може бути недостатнім.

Ангіонабряк, спричинений інгібіторами АПФ, спостерігається в осіб негроїдної раси частіше, ніж у інших пацієнтів.

Пацієнти з ангіонабряком в анамнезі, не пов’язаним із терапією інгібітором АПФ, можуть мати підвищений ризик його виникнення при застосуванні інгібітора АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із препаратом сакубітрил/валсартан протипоказане у зв’язку з підвищенням ризику розвитку ангіонабряку. Лікування препаратом сакубітрил/валсартан не можна розпочинати раніше, ніж через 36 годин після останнього прийому лікарського засобу. Застосування лікарського засобу Зофенозид не можна розпочинати раніше, ніж через 36 годин після останнього прийому препарату сакубітрил/валсартан (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, із сіролімусом, еверолімусом, темсіролімусом) і вілдагліптином може призводити до підвищення ризику розвитку ангіонабряку (наприклад, набряк дихальних шляхів або язика з або без порушення дихання) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід дотримуватися обережності на початку прийому рацекадотрилу, інгібіторів mTOR (наприклад, сіролімусу, еверолімусу, темсіролімусу) і вілдагліптину у пацієнта, який вже приймає будь-який інгібітор АПФ.

Кашель

Сухий непродуктивний кашель, що проходить після відміни терапії, може виникати при застосуванні інгібіторів АПФ, що треба враховувати при проведенні диференційної діагностики кашлю.

Печінкова недостатність

Рідко застосування інгібіторів АПФ супроводжувалося синдромом, що розпочинався з холестатичної жовтяниці з подальшим блискавичним некрозом печінки та (іноді) летальним наслідком. Механізм розвитку цього синдрому нез’ясований. Пацієнтам, у яких на тлі лікування інгібіторами АПФ розвивається жовтяниця або суттєво підвищується рівень печінкових ферментів, слід відмінити інгібітор АПФ і призначити відповідне лікування.

Рівень калію в сироватці крові

Інгібітори АПФ можуть спричиняти гіперкаліємію, тому що вони пригнічують вивільнення альдостерону. У пацієнтів з нормальною функцією нирок цей ефект зазвичай є незначним. Однак у пацієнтів із порушеннями функції нирок та/або у пацієнтів, які приймають калієві добавки (у тому числі замінники солі), калійзберігаючі діуретики, гепарин, триметоприм або ко-тримоксазол, також відомий як триметоприм/сульфаметоксазол, і особливо антагоністи альдостерону або блокатори рецепторів ангіотензину, може виникати гіперкаліємія. Калійзберігаючі діуретики та блокатори рецепторів ангіотензину слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які отримують інгібітори АПФ, і слід спостерігати за рівнем калію у сироватці крові та функцією нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Наявні дані, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену збільшує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності). Тому подвійна блокада РААС на тлі одночасного застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо терапія з подвійною блокадою РААС вважається абсолютно необхідною, то вона повинна проводитися тільки під наглядом лікаря, а також на тлі частого ретельного нагляду за функцією нирок, рівнем електролітів та артеріальним тиском.

Інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину II не слід одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Хірургічні втручання/анестезія

У пацієнтів, які перенесли великі хірургічні втручання або анестезію, інгібітори АПФ можуть спричинити артеріальну гіпотензію аж до розвитку шоку, оскільки вони можуть блокувати утворення ангіотензину ІІ в результаті компенсаторного вивільнення реніну. Якщо відмінити інгібітори АПФ немає можливості, слід ретельно контролювати об’єм циркулюючої крові та плазми крові.

Стеноз аорти/стеноз мітрального клапана/гіпертрофічна кардіоміопатія

Інгібітори АПФ слід з обережністю застосовувати пацієнтам зі стенозом мітрального клапана та порушенням відтоку крові з лівого шлуночка й уникати їх застосування у разі кардіогенного шоку і стенозу, що спричиняє суттєвий вплив на гемодинаміку.

Нейтропенія/агранулоцитоз

Повідомлялося про нейтропенію/агранулоцитоз, тромбоцитопенію й анемію у пацієнтів, які застосовували інгібітори АПФ. Ризик розвитку нейтропенії пов’язаний з дозою та типом інгібітора АПФ і залежить від клінічного стану пацієнта. Нейтропенія рідко спостерігається у пацієнтів з неускладненою клінічною картиною, але може виникати при порушенні функції нирок легкого ступеня, особливо коли вона пов’язана з колагенозом судин, наприклад при системному червоному вовчаку, склеродермії, при терапії імунодепресантними засобами, при лікуванні алопуринолом чи прокаїнамідом або при поєднанні цих факторів ризику. У декого з таких пацієнтів розвивалися тяжкі інфекційні процеси, які у деяких випадках не піддавалися інтенсивній антибіотикотерапії.

При застосуванні зофеноприлу у таких пацієнтів рекомендується визначати кількість лейкоцитів та лейкоцитарну формулу до початку лікування, кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування зофеноприлом, і надалі – за необхідністю. Під час лікування всім пацієнтам слід рекомендувати повідомляти про будь-які ознаки інфекційного ураження (наприклад, біль у горлі, гарячка), при цьому необхідно провести аналіз лейкоцитарної формули. При виявленні або підозрі на нейтропенію (кількість нейтрофілів менш ніж 1000/мм³) зофеноприл та інші супутні препарати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») слід відмінити. Після відміни інгібіторів АПФ кількість нейтрофілів повертається до початкового рівня.

Псоріаз

Для пацієнтів із псоріазом інгібітори АПФ слід застосовувати з обережністю.

Протеїнурія

Протеїнурія може частіше виникати у пацієнтів з наявними порушеннями функції нирок або тих, хто застосовує відносно високі дози інгібіторів АПФ. У пацієнтів із захворюваннями нирок в анамнезі слід визначати рівень білка в сечі (у першій ранковій порції сечі за допомогою тест-смужки) до початку лікування і регулярно під час лікування.

Пацієнти з цукровим діабетом

У пацієнтів із цукровим діабетом, які вже попередньо застосовують пероральні протидіабетичні засоби або інсулін, у перший місяць лікування інгібіторами АПФ слід ретельно контролювати рівень цукру у крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарати літію

Поєднання препаратів літію та лікарського засобу Зофенозид загалом не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Етнічні відмінності

Як і інші інгібітори АПФ, в осіб негроїдної раси зофеноприл може чинити меншу антигіпертензивну дію, ніж у інших пацієнтів.

Інгібітори АПФ частіше спричиняють ангіонабряк у пацієнтів негроїдної раси, ніж в осіб інших рас.

Вагітність

Лікарський засіб Зофенозид протипоказаний вагітним жінкам або жінкам, які планують завагітніти. Якщо вагітність підтверджується під час застосування лікарського засобу, його слід негайно припинити та  замінити його іншим лікарським засобом, дозволеним для застосування у період вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Гідрохлортіазид

Порушення функції нирок

У пацієнтів із захворюваннями нирок застосування діуретичних засобів групи тіазиду може посилити азотемію. У пацієнтів з порушеннями функції нирок можуть проявлятися кумулятивні ефекти цієї діючої речовини. Якщо прогресуюче порушення функції нирок стає очевидним (на що вказує підвищення рівня небілкового азоту), слід ретельно переглянути призначене лікування та, у разі необхідності, відмінити діуретичний засіб.

Порушення функції печінки

Діуретичні препарати групи тіазиду слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції або прогресуючим захворюванням печінки, оскільки навіть невеликі зміни водно-електролітного балансу можуть спричинити печінкову кому.

Метаболічні та ендокринні ефекти

Діуретичні препарати групи тіазидів можуть порушувати толерантність до глюкози. Може виникнути необхідність у корекції дозування інсуліну або пероральних протидіабетичних засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Під час терапії діуретичними препаратами групи тіазиду може проявитися прихований цукровий діабет, а також можливе підвищення рівня холестерину та тригліцеридів. Застосування цих препаратів може спровокувати у деяких пацієнтів загострення гіперурикемії та/або подагри.

Порушення електролітного балансу

Будь-якому пацієнту, який застосовує діуретичні засоби, слід проводити періодичне визначення рівня електролітів у сироватці крові у відповідні інтервали.

Діуретичні препарати групи тіазиду, у тому числі гідрохлортіазид, можуть спричиняти порушення водно-електролітного балансу (гіпокаліємію, гіпонатріємію і гіпохлоремічний алкалоз). Симптомами-передвісниками порушення водно-електролітного балансу є сухість у роті, спрага, слабкість, сонливість, млявість, неспокій, біль у м’язах або судоми, слабкість у м’язах, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія і такі розлади з боку травного тракту, як нудота та блювання.

Хоча при застосуванні діуретичних засобів тіазидового ряду може розвиватися гіпокаліємія, одночасний прийом із зофеноприлом здатний зменшувати гіпокаліємію, спричинену діуретиками. Ризик гіпокаліємії найвищий у пацієнтів із цирозом печінки, у пацієнтів з раптовим збільшенням діурезу, у тих, хто отримує недостатню кількість електролітів з їжею, та у пацієнтів, які одночасно застосовують кортикостероїдні засоби або АКТГ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У пацієнтів із набряками в спекотну погоду може виникати гіпонатріємія розведення. Дефіцит хлориду в цілому має легкий ступінь тяжкості та зазвичай не потребує лікування.

Діуретичні препарати групи тіазидів можуть зменшувати виведення кальцію із сечею та спричиняти легке оборотне підвищення його рівня у сироватці крові при відсутності відомих порушень метаболізму кальцію. Значна гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Діуретичні препарати групи тіазидів слід відмінити перед проведенням дослідження функції паращитовидних залоз.

Діуретичні препарати групи тіазидів можуть збільшити виведення магнію із сечею, що може призводити до гіпомагніємії.

Системний червоний вовчак

Були повідомлення про загострення або посилення перебігу системного червоного вовчака при застосуванні діуретичних препаратів групи тіазидів.

Немеланомний рак шкіри (НМРШ)

У двох епідеміологічних дослідженнях, виконаних на основі даних Данського національного реєстру онкологічних захворювань, зі збільшенням кумулятивної дози гідрохлортіазиду спостерігалося підвищення ризику розвитку НМРШ (БКК і ПКК). Фотосенсибілізуючі ефекти гідрохлортіазиду можуть виступати як можливий механізм розвитку НМРШ.

Пацієнтам, які приймають гідрохлортіазид, слід повідомити про ризик розвитку НМРШ і рекомендувати регулярно перевіряти свою шкіру на наявність будь-яких нових пошкоджень та відразу сповіщати про будь-які підозрілі ураження шкіри. З метою мінімізації ризику виникнення раку шкіри пацієнтам слід рекомендувати такі можливі профілактичні заходи, як обмеження впливу сонячного світла й УФ-променів та належний захист у разі такого впливу. Підозрілі ураження шкіри слід негайно обстежити, у тому числі за допомогою гістологічних досліджень зразків, отриманих шляхом біопсії. У пацієнтів, які в минулому перенесли НМРШ, також може виникнути необхідність перегляду застосування гідрохлортіазиду (див. також розділ «Побічні реакції»).

Хоріоїдальний випіт, гостра короткозорість і вторинна закритокутова глаукома

Препарати, що містять сульфонамід або похідні сульфонаміду, можуть спричиняти ідіосинкратичну реакцію, проявами якої є хоріоїдальний випіт з дефектом зорового поля, транзиторна міопія та гостра закритокутова глаукома. Симптоми включають гострий початок зниження гостроти зору або біль в оці та зазвичай виникають протягом декількох годин або тижнів з початку застосування препарату. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до необоротної втрати зору. Основне лікування – це якнайшвидше припинити застосування лікарських засобів. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, можливо, необхідно використовувати оперативні, медикаментозні або хірургічні методи лікування. Факторами ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми може бути алергія на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.

Гостра респіраторна токсичність

Після застосування гідрохлортіазиду повідомлялося про дуже рідкісні тяжкі випадки гострої респіраторної токсичності, у тому числі гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС). Набряк легень зазвичай розвивається протягом кількох хвилин або годин після прийому гідрохлортіазиду. На початку симптоми включають задишку, гарячку, погіршення стану легень та артеріальну гіпотензію. Якщо є підозра на ГРДС, застосування лікарського засобу слід припинити та призначити відповідне лікування. Гідрохлортіазид не слід застосовувати пацієнтам, у яких раніше виникав ГРДС після прийому гідрохлортіазиду.

Антидопінговий тест

Гідрохлортіазид, що входить до складу цього препарату, може спричинити хибно-позитивний результат антидопінгового тесту.

Інше

Реакції підвищеної чутливості можливі у пацієнтів як з наявністю в анамнезі алергії або бронхіальної астми, так і без них.

Були повідомлення про випадки реакцій фоточутливості при застосуванні діуретичних препаратів групи тіазидів (див. розділ «Побічні реакції»). При появі реакції фоточутливості під час лікування застосування лікарського засобу рекомендується припинити. Якщо є необхідність у повторному призначенні діуретичного засобу, рекомендується захищати відкриті ділянки тіла від дії сонячного світла або ультрафіолетового опромінення.

Зофеноприл/гідрохлортіазид

Крім застережень, що стосуються окремих компонентів, слід враховувати таке:

Вагітність

Лікарський засіб протипоказаний вагітним жінкам або жінкам, які планують завагітніти. Якщо вагітність підтверджується під час застосування лікарського засобу Зофенозид, його слід негайно припинити. При необхідності його потрібно замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у період вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Враховуючи дію зофеноприлу та гідрохлортіазиду у пацієнтів із порушеннями функції нирок, лікарський засіб не слід призначати пацієнтам із нирковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну < 45 мл/хв).

Ризик гіпокаліємії

Комбінація інгібітора АПФ з діуретиком тіазидового ряду не виключає виникнення гіпокаліємії. Слід проводити регулярний контроль рівня калію у сироватці крові.

Непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа, синдром мальабсорбції глюкози-галактози

Даний препарат містить лактозу. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Зофеноприл

Застосування інгібіторів АПФ протипоказане вагітним жінкам або жінкам, які планують завагітніти (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Винятковими є випадки, коли тривала терапія інгібітором АПФ проводиться за життєвими показаннями, пацієнткам, які планують вагітність. В усіх інших випадках таким пацієнткам рекомендується перейти на альтернативні гіпотензивні засоби, профіль безпеки яких при застосуванні під час вагітності доведений. У разі діагностування вагітності лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити і у разі необхідності розпочати альтернативну терапію.

Застосування інгібіторів АПФ під час І триместру вагітності супроводжується ризиком тератогенної дії, а у ІІ і ІІІ триместрах вагітності – фетотоксичними ефектами (зниження функції нирок, олігогідрамніон, уповільнення осифікації кісток черепа) та неонатальної токсичності (ниркової недостатності, гіпотонії та гіперкаліємії) (див. доклінічні дані з безпеки). Немовлята, матері яких у період вагітності приймали інгібітори АПФ, повинні бути під ретельним наглядом щодо артеріальної гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Гідрохлортіазид

Досвід застосування гідрохлортіазиду під час вагітності, особливо у І триместрі, обмежений. Досліджень на тваринах недостатньо.

Гідрохлортіазид проникає крізь плаценту. Враховуючи фармакологічний механізм дії гідрохлортіазиду, його застосування у ІІ і ІІІ триместрах може призвести до порушення фетоплацентарної перфузії та впливати на плід і новонародженого, спричиняючи жовтяницю, порушення електролітного балансу і тромбоцитопенію.

Гідрохлортіазид не слід застосовувати для лікування гестаційного набряку, артеріальної гіпертензії вагітних або прееклампсії у зв’язку з ризиком зменшення об’єму плазми крові та гіпоперфузії плаценти при відсутності позитивного впливу на перебіг захворювання.

Гідрохлортіазид не слід застосовувати для лікування есенціальної гіпертензії у вагітних жінок, за винятком окремих випадків, коли не можна проводити іншу терапію.

Зофеноприл/гідрохлортіазид

Враховуючи вплив на вагітність окремих компонентів, що входять до складу цього комбінованого лікарського засобу, застосування лікарського засобу протипоказано вагітним жінкам і жінкам, які планують завагітніти (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Період годування груддю

Інформація щодо застосування лікарського засобу у період годування груддю відсутня, тому жінкам, які годують груддю, препарат не рекомендується. Бажано застосовувати інші препарати, профіль безпеки яких у період годування груддю доведений, особливо при годуванні груддю новонароджених або недоношених дітей.

Гідрохлортіазид

Гідрохлортіазид у невеликих кількостях проникає у грудне молоко людини. Високі дози тіазидів, що спричиняють інтенсивний діурез, можуть пригнічувати продукування молока. Застосування препарату у період годування груддю не рекомендується. При застосуванні лікарського засобу у період годування груддю доза повинна бути максимально низькою.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати автотранспортом або працювати з механізмами не проводили. При керуванні транспортними засобами та роботі з механізмами слід пам’ятати, що іноді можуть виникати сонливість, запаморочення або втомлюваність.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Дорослі

Перед застосуванням лікарського засобу з фіксованою комбінацією рекомендується встановити дози окремих компонентів (тобто зофеноприлу та гідрохлортіазиду).

У разі необхідності можлива безпосередня заміна монопрепаратів на лікарський засіб із фіксованою комбінацією.

Для пацієнтів без порушень водно-електролітного обміну звичайна ефективна доза становить 1 таблетка 1 раз на добу.

Пацієнтам із підозрою на порушення водно-електролітного обміну лікарський засіб Зофенозид застосовувати не рекомендується.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Пацієнтам літнього віку з нормальним кліренсом креатиніну коригування дози не потрібне. Пацієнтам літнього віку зі зниженим кліренсом креатиніну (менше 45 мл/хв) не рекомендується застосовувати лікарський засіб Зофенозид.

Кліренс креатиніну можна розрахувати на підставі сироваткової концентрації креатиніну за формулою Кокрофта-Голта:

<?mso-application progid="Word.Document"?> 16

КК млхв= 140-вік×маса тіла кг72×сироватковий К млдл

">

Вказаний вище метод застосовують для розрахунку кліренсу креатиніну у чоловіків. У жінок отримане значення необхідно помножити на 0,85.

Пацієнти з порушеннями функції нирок або які отримують сеанси діалізу

Пацієнтам з легкими порушеннями функції нирок, які страждають на артеріальну гіпертензію (кліренс креатиніну > 45 мл/хв), можна застосовувати таку ж дозу і режим прийому лікарського засобу Зофенозид, як пацієнтам з нормальною функцією нирок.

Пацієнтам з помірними або тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 45 мл/хв) застосування лікарського засобу Зофенозид не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) лікарський засіб Зофенозид протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнтам з артеріальною гіпертензією, які отримують сеанси діалізу, застосування лікарського засобу Зофенозид не рекомендується.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Для пацієнтів з артеріальною гіпертензією з легкими або помірними порушеннями функції печінки, які приймали зофеноприл у дозі 30 мг як монотерапію, може застосовувуватись той самий режим дозування, що і для пацієнтів з нормальною функцією печінки.

Пацієнтам з артеріальною гіпертензією та з тяжкими порушеннями функції печінки лікарський засіб Зофенозид протипоказаний.

Спосіб застосування

Лікарський засіб Зофенозид слід застосовувати 1 раз на добу незалежно від вживання їжі.

Для полегшення ковтання таблетку можна розділити на дві половини та проковтнути їх по черзі у призначений час.

Діти.

Застосування лікарського засобу Зофенозид дітям і підліткам віком до 18 років не рекомендується у зв’язку з відсутністю даних щодо безпеки та ефективності.

Передозування.

Симптомами передозування є тяжка артеріальна гіпотензія, шок, ступор, брадикардія, електролітні порушення, ниркова недостатність.

Лікування

Проводиться симптоматична і підтримуюча терапія. У разі передозування пацієнту слід перебувати під ретельним наглядом, бажано у відділенні інтенсивної терапії. Вимагається частий контроль рівня електролітів та креатиніну у сироватці крові. Терапевтичні заходи залежать від природи та тяжкості симптомів. У випадку нещодавнього прийому препарату можна вживати заходів із запобігання всмоктуванню, такі як промивання шлунка, призначення адсорбентів і натрію сульфату. При зниженні артеріального тиску пацієнта слід перевести у протишокове положення та вирішити питання щодо застосування препаратів, які збільшують об’єм циркулюючої крові, та/або призначення ангіотензину II. Брадикардію та надмірні вагусні реакції слід лікувати призначенням атропіну. У разі необхідності потрібно застосовувати штучний водій ритму. Інгібітори АПФ можуть бути виведені з кровообігу за допомогою гемодіалізу. Слід уникати використання поліакрилонітрильних мембран з високою пропускною спроможністю.

Передозування гідрохлортіазидом супроводжується електролітними порушеннями (гіпокаліємія, гіпохлоремія) та дегідратацією внаслідок надмірного діурезу. Найчастішими ознаками та симптомами передозування є нудота і сонливість. Гіпокаліємія може призводити до судом м’язів та/або посилення серцевої аритмії, спричиненої одночасним застосуванням глікозидів дигіталісу чи деяких антиаритмічних препаратів.

Побічні реакції.

У контрольованих клінічних дослідженнях за участю 597 пацієнтів, які у довільному порядку отримували зофеноприл і гідрохлортіазид, не спостерігалося побічних реакцій, специфічних для цієї комбінації. Відзначалися лише побічні реакції, що були раніше встановлені для зофеноприлу кальцію або гідрохлортіазиду. Частота побічних реакцій не пов’язана зі статтю або віком хворого.

Перелік побічних реакцій представлений у вигляді таблиці

Всі побічні реакції, що спостерігалися під час клінічних випробувань, та ті, що мали щонайменше імовірний або можливий взаємозв’язок із застосуванням лікарського засобу, наведені у таблиці. Ці реакції класифікуються за системами органів (MedDRA)

та частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – ≤ 1/100); рідко (≥ 1/10000 – ≤ 1/1000); дуже рідко (≤ 1/10000).

Інфекційні та інвазійні захворювання: нечасто – інфекційне захворювання, бронхіт, фарингіт.

Розлади обміну речовин та харчування: нечасто – гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіперліпідемія, гіпокаліємія, гіперкаліємія (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості застосування»), гіперурикемія.

Розлади з боку нервової системи: часто – запаморочення, головний біль; нечасто – сонливість,

непритомність, артеріальна гіпертензія.

Психічні розлади: нечасто – безсоння.

Розлади з боку серця: нечасто – стенокардія, миготлива аритмія, інфаркт міокарда, пальпітація.

Судинні розлади: нечасто – припливи, артеріальна гіпотензія (див. розділ «Особливості застосування»), сартеріальна гіпертензія.

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – кашель; нечасто – задишка.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: нечасто – нудота, диспепсія, гастрит, гінгівіт, сухість у роті, біль у животі.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто – ангіонабряк, псоріаз, акне, сухість, шкіри, свербіж, кропив’янка.

Розлади з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: нечасто – біль у спині.

Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – поліурія.

Розлади загального характеру та реакції в місці введення: нечасто – астенія, грипоподібні симптоми, периферичний набряк.

Розлади з боку репродуктивної системи та грудних залоз: нечасто – еректильна дисфункція.

Дані додаткових методів дослідження: нечасто – підвищення рівня креатиніну, відхилення від норми результатів дослідження функції печінки.

Додаткова інформація щодо окремих компонентів

Відомі побічні реакції, характерні для кожної діючої речовини при їх окремому застосуванні, можуть спостерігатися при застосуванні лікарського засобу.

Зофеноприл

Побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні інгібіторів АПФ.

Розлади з боку системи крові та лімфатичної системи: у деяких пацієнтів можуть виникати агранулоцитоз і панцитопенія. Були повідомлення про розвиток гемолітичної анемії у пацієнтів з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Ендокринні розлади: частота невідома – порушення секреції антидіуретичного гормону.

Розлади обміну речовин та харчування: рідко - гіперкаліємія (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості застосування»); дуже рідко – гіпоглікемія.

Психічні розлади: рідко – депресія, зміна настрою, порушення сну, сплутаність свідомості.

Розлади з боку нервової системи: часто – запаморочення^*, головний біль^*; нечасто – парестезія, дисгевзія, порушення відчуття рівноваги.

Розлади з боку органів зору: рідко – розмитість зору.

Розлади з боку органів слуху та лабіринту: рідко – тинітус.

Розлади з боку серця: рідко – пальпітація; були повідомлення про окремі випадки тахікардії, аритмій, стенокардії, інфаркту міокарда при застосуванні інгібіторів АПФ на тлі артеріальної гіпотензії.

Судинні розлади: рідко – втрата свідомості (синкопе), артеріальна гіпотензія. Найчастіше артеріальна гіпотензія відзначається у певних групах ризику (див. розділ «Особливості застосування»). Артеріальна гіпотензія може супроводжуватися такими симптомами, як запаморочення, відчуття слабкості, порушення зору.

Рідко спостерігається гіперемія шкіри.

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – кашель^*; рідко –  задишка, синусит, риніт, глосит, бронхіт, бронхоспазм. У невеликій підгрупі пацієнтів застосування інгібіторів АПФ супроводжувалося розвитком ангіонабряку із залученням тканин обличчя та ротоглотки. В окремих випадках ангіонабряк спричиняв обструкцію верхніх дихальних шляхів, що призводила до летального наслідку.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: часто – нудота^*, блювання^*; нечасто – можливі біль у животі, діарея, запор і сухість у роті. Були повідомлення про окремі випадки панкреатиту та кишкової непрохідності, пов’язані із застосуванням інгібіторів АПФ.

Дуже рідко спостерігається ангіонабряк тонкого кишечнику.

Розлади з боку гепатобіліарної системи: були повідомлення про окремі випадки холестатичної жовтяниці та гепатиту, що пов’язані із застосуванням інгібіторів АПФ.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто – можливі алергічні реакції і реакції гіперчутливості, такі як висипання^*, поліморфна еритема, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, псоріазоподібні висипання, алопеція, що можуть супроводжуватися гарячкою, міалгією, артралгією, еозинофілією, та/або підвищенням титру антинуклеарних антитіл (АНА).

Рідко – гіпергідроз, ангіоневротичний набряк^*, свербіж, кропив’янка.

Розлади з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: нечасто – міалгія, судоми м’язів^*.

Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів: можливий розвиток або посилення ниркової недостатності. Були повідомлення про гостру ниркову недостатність (див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко – спостерігалися розлади сечовипускання.

Розлади з боку репродуктивної системи та грудних залоз: рідко – еректильна дисфункція.

Розлади загального характеру та реакції в місці введення: часто – втомлюваність^*; нечасто – астенія^*; дуже рідко – периферичний набряк та біль у грудній клітці.

Додаткові методи досліджень

Може спостерігатися підвищення рівня сечовини та креатиніну в крові, оборотне при відміні препарату, зокрема при наявній нирковій недостатності, тяжкій серцевій недостатності та реноваскулярній гіпертензії.

У деяких пацієнтів спостерігалося зниження гемоглобіну та гематокриту, зменшення кількості тромбоцитів та лейкоцитів. Були повідомлення про підвищення рівня ферментів печінки і білірубіну у сироватці крові.

*Побічні реакції, що є типовими для інгібіторів АПФ та спостерігалися під час клінічних досліджень у пацієнтів, які застосовували зофеноприл.

Гідрохлортіазид

Нижче наведені побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні гідрохлортіазиду як монотерапії.

Доброякісні, злоякісні та неідентифіковані новоутворення (у тому числі кісти та поліпи)

Частота невідома: немеланомний рак шкіри (НМРШ) (базальноклітинна карцинома та плоскоклітинний рак).

НМРШ: на підставі доступних даних епідеміологічних досліджень виявлено зв’язок між сукупною дозою гідрохлортіазиду та НМРШ (див. також розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

Розлади з боку системи крові та лімфатичної системи: лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, апластична анемія, гемолітична анемія, пригнічення функції кісткового мозку.

Розлади з боку імунної системи: анафілактичні реакції.

Розлади обміну речовин та харчування: анорексія, дегідратація, подагра, цукровий діабет, метаболічний алкалоз, гіперурикемія, гіперглікемія, гіперамілаземія, електролітні порушення (гіпонатріємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпохлоремія, гіперкальціємія у тому числі).

Психічні розлади: апатія, сплутаність свідомості, депресія, підвищена збудливість, неспокій, порушення сну.

Розлади з боку нервової системи: судоми, помутніння свідомості, кома, головний біль, запаморочення, парестезія, парез.

Розлади з боку органів зору: частота невідома: хоріоїдальний випіт, гостра міопія, гостра закритокутова глаукома.

Ксантопсія, розмитість зору, міопія (загострення), зменшення сльозовиділення.

Розлади з боку органів слуху та лабіринту: вертиго.

Розлади з боку серця: серцеві аритмії, пальпітація.

Судинні розлади: ортостатична гіпотензія, тромбоз, емболія, шок.

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: пневмонія, інтерстиціальні захворювання легень, набряк легень.

Дуже рідко: гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: сухість у роті, нудота, блювання, дискомфорт у шлунку, діарея, запор, біль у животі, паралітична кишкова непрохідність, метеоризм, сіаладеніт, панкреатит.

Розлади з боку гепатобіліарної системи: холестатична жовтяниця, холецистит.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: свербіж, пурпура, кропив’янка, реакції фоточутливості, висипання, шкірна форма системного червоного вовчака, некротизуючий васкуліт, токсичний епідермальний некроліз.

Розлади з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: судоми м’язів, міалгія.

Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок, гостра ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит, глюкозурія.

Розлади з боку репродуктивної системи та грудних залоз: еректильна дисфункція.

Розлади загального характеру та реакції в місці введення: астенія, гарячка, втома, спрага.

Додаткові методи дослідження: зміни на електрокардіограмі, підвищення рівня холестерину та тригліцеридів у крові.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Для цього лікарського засобу не потрібні будь-які спеціальні умови зберігання.

Упаковка. По 14 таблеток у блістері; по 2 блістери у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Блуфарма - Індустріа Фармасьютіка, С.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

С. Мартінью ду Бішпу, Коімбра, 3045-016, Португалія.

Заявник.

ТОВ «АСІНО УКРАЇНА»

Місцезнаходження заявника.

Україна, 03124, м. Київ, бульвар Вацлава Гавела, 8.

У разі виникнення побічних реакцій або запитань щодо безпеки та ефективності застосування лікарського засобу просимо звертатися до відділу фармаконагляду ТОВ «АСІНО УКРАЇНА» за адресою: бульвар Вацлава Гавела, 8, м. Київ, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333.