ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Етамбутол ДТ 100

(Ethambutol DT 100)

Склад:

діюча речовина: етамбутолу гідрохлорид;

таблетка, що диспергується, містить етамбутолу гідрохлориду 100 мг;

допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, натрію крохмальгліколят (тип А), натрію кроскармелоза, аспартам, повідон, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, тальк  очищений, целюлоза мікрокристалічна силіконізована, ароматизатор апельсин (пропіленгліколь, апельсинова олія, альдегід С 10, ліналол), магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки, що диспергуються.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, плоскі таблетки від білого до майже білого кольору, без оболонки, з лінією розлому з одного боку та гладкі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування. Препарати для лікування туберкульозу. Етамбутол. Код АТХ J04A K02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Етамбутол застосовується в хіміотерапії туберкульозу в поєднанні з іншими протитуберкульозними засобами. Він блокує синтез нуклеїнових кислот мікобактерій і таким чином пригнічує поділ клітин.

Етамбутол чинить бактеріостатичну дію на ріст мікобактерій (M. tuberculosis, M. bovis,                          M. smegmatis, M. phlei), включаючи атипові форми (M. kansasii, M. aquae, M. avium). Активність проти інших бактерій, вірусів або грибів відсутня. У концентраціях вище 8 мкг/мл етамбутол чинить бактерицидну дію. Первинна резистентність до етамбутолу виникає рідко. Перехресної резистентності до інших протитуберкульозних засобів не існує. При монотерапії етамбутолом резистентність розвивається приблизно у 50 % пацієнтів протягом 6 місяців.

У таблиці нижче наведено дані щодо чутливості мікобактерій до етамбутолу in vitro. Більшість досліджених штамів M. tuberculosis були чутливими до концентрації 5 мкг/мл.

Більшість штамів M. kansasii, M. smegmatis, M. marinum та M. avium були чутливими до низьких концентрацій етамбутолу.

Штами M. fortuitum, M. ulcerans і M. thamnopheus також були стійкими до високих концентрацій етамбутолу. Етамбутол є насамперед бактеріостатиком, хоча бактерицидний ефект спостерігався після високих концентрацій.

Ефективність етамбутолу проти мікобактерій in vitro

Референтні організми **	Кількість протестованих штамів	Етамбутол (мкг/мл)*
		<1,0	1,0	5,0	10,0	>10
1.
M. tuberculosis	113	113
M. bovis	9	9
M. kansasii	2	2
M. avium	12	12
M. aquae	10	10
M. phlei	3	3
M. smegmatis	7	7
M. fortuitum	2			2
M. thamnopheus	2					2
M. pellegrino	1	1
2.
M. tuberculosis (людські форми з різних рідин організму)	40	15	17	8
3.
M. tuberculosis	170		115	55
M. bovis	23		18	5
M. avium	21			10	3	8
M. ulcerans	3					3
M. fortuitum	14					14

 * Кількість чутливих штамів порівняно із вказаною концентрацією.

** Включає штами, стійкі до INH, SM, PAS та ETA.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після одноразового прийому етамбутолу в дозі 25 мг/кг маси тіла максимальна концентрація в сироватці крові (Cmax) 2-5 мкг/мл досягається через 2-4 години. Приблизно 20-30 % етамбутолу зв'язується з білками плазми крові в діапазоні концентрацій від 0,5 до 2,0 мкг/мл. Біодоступність становить приблизно 80 %.

При щоденному застосуванні препарату в такому дозуванні протягом тривалого періоду спостерігається подібний рівень у сироватці крові. Цей рівень у сироватці крові не визначається через 24 години після прийому останньої дози, за винятком деяких пацієнтів із порушеннями функції нирок.

Розподіл

Етамбутол розподіляється у більшості тканин організму, включаючи легені, а також був виявлений у легеневих альвеолах. Як описано в літературі, об'єм розподілу в рівноважному стані становить від 0,8 до 1,6 л/кг.

В еритроцитах виявляється в один-два рази більше етамбутолу, ніж у плазмі крові. Еритроцити можуть слугувати депо, звідки речовина повільно переходить у плазму крові.

Етамбутол не проникає через гематоенцефалічний бар'єр у здорових людей, але у пацієнтів з менінгітом спостерігається залежний від дози рівень у спинномозковій рідині (СМР) до 2,0 мкг/мл.

Етамбутол може проникати через плаценту. Концентрація у грудному молоці відповідає поточній концентрації у сироватці крові матері. Немовлята на грудному годуванні отримують від 3,5 до 6 % материнської добової дози 15 мг/кг.

Метаболізм

8-15 % етамбутолу виводиться у вигляді двох метаболітів – похідного дикарбонової кислоти та проміжного альдегіду, які є продуктами окиснення етамбутолу. Обидва метаболіти не чинять протитуберкульозної дії і, ймовірно, метаболізуються у печінці. Ні тривале застосування, ні підвищення концентрації у плазмі крові не призводить до зміни продукування метаболітів.

Виведення

Період напіввиведення з плазми крові становить 3,5-4,6 години після прийому разової дози 15 мг/кг. Нирковий кліренс становить приблизно 6 мл/хв/кг. Протягом 24-годинного періоду після прийому етамбутолу приблизно 50 % початкової дози виводиться із сечею у незміненому вигляді. Приблизно 20-22 % початкової дози виводиться у незміненому вигляді з калом.

Після одноразової добової дози 25 мг/кг у пацієнтів з нормальною функцією нирок не спостерігалося накопичення препарату, тоді як у пацієнтів з нирковою недостатністю спостерігалося значне накопичення.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб Етамбутол ДТ 100 можна застосовувати в комбінації з іншими протитуберкульозними засобами для лікування всіх форм туберкульозу, спричиненого чутливими мікобактеріями.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

Препарат протипоказаний у разі раніше пошкодженого зорового нерва та наявних захворювань очей.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Алюмінію гідроксид знижує абсорбцію етамбутолу, тому лікарський засіб Етамбутол ДТ 100 слід приймати щонайменше за 1 годину до прийому препаратів, що знижують кислотність шлункового соку.

Через нейротоксичну дію етамбутолу слід уникати одночасного застосування його з іншими нейротоксичними препаратами (наприклад, із дисульфірамом).

Особливості застосування.

Оскільки  лікарський засіб Етамбутол ДТ 100 може спричинити побічні реакції з боку очей,  перевірка зору повинна проводитися регулярно.

Лікарський засіб Етамбутол ДТ 100 може спричинити погіршення зору, що може проявлятися як ретробульбарний неврит. Цей ефект може залежати від дози та тривалості лікування. Зазвичай він має оборотний характер: зір відновлюється після припинення терапії. Однак повідомлялося про випадки незворотної сліпоти.

Ретельне обстеження повинно включати офтальмоскопію, периметрію пальців, оскільки дія етамбутолу часто вперше виявляється у втраті кольорового зору в червоно-зеленому діапазоні, обстеження кольорового зору. У пацієнтів з основними захворюваннями очей, такими як катаракта, рецидивуючі очні інфекції, неврит зорового нерва та діабетична ретинопатія, важко визначити причину зміни порушень зору. Тому слід звернути увагу на те, що ці зміни можуть бути пов'язані з основними захворюваннями. У таких пацієнтів слід ретельно зважити очікувану користь від терапії Етамбутолом ДТ 100 та можливе порушення зору.

Гостроту зору, поле зору та сприйняття кольорів слід перевіряти перед початком терапії та регулярно з 4-тижневими інтервалами під час лікування. У пацієнтів, у яких під час лікування розвиваються порушення зору, суб'єктивні симптоми можуть передувати появі ознак цих порушень або ж ці симптоми можуть виникати одночасно з ознаками порушення зору. Усім пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря у разі будь-якої зміни гостроти зору, а також регулярно контролювати зір щодо нечіткості зору та інших суб'єктивних очних симптомів.

Зміни гостроти зору можуть бути монотеральними чи білатеральними. У такому випадку необхідно обстежити кожне око окремо, а також обидва ока разом. Якщо після ретельного обстеження буде підтверджено ступінь зміни зору і не виявлено жодних інших причин, прийом лікарського засобу Етамбутол ДТ 100 слід припинити. У подальшому пацієнт повинен часто проходити повторні обстеження. Зростаюче зниження гостроти зору, поля зору та сприйняття кольорів під час лікування слід пов'язувати із застосуванням лікарського засобу Етамбутол ДТ 100.

Досвід застосування дітям віком до 13 років обмежений. Особливо у випадку маленьких дітей, для яких важко провести об’єктивні перевірки зору, необхідно забезпечити  регулярне проведення таких перевірок.

Пацієнтам з нирковою недостатністю необхідно проводити щотижневу перевірку зору. Дозу слід зменшувати відповідно до обмеження функції нирок.

Повідомлялося про випадки гепатотоксичності і навіть печінкової недостатності. Тому слід регулярно визначати печінкові показники перед початком та під час терапії.

Як і при застосуванні інших сильнодіючих лікарських засобів, перед початком та під час лікування слід проводити або визначати показники функції нирок, печінки та загальний аналіз крові.

Етамбутол може зменшувати виведення уратів, таких як сечова кислота, що призводить до гіперурикемії. Повідомлялося про гострі напади подагри.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

Повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції (ТШПР) у зв’язку із застосуванням етамбутолу, включаючи синдром Стівенса-Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некроліз (TEН), індуковану лікарськими засобами  еозинофілію з системними симптомами (DRESS), які можуть становити загрозу для життя або призвести до летального наслідку. Пацієнтів слід проінформувати про ознаки та симптоми тяжких шкірних реакцій під час призначення препарату та ретельно спостерігати за їх станом.

Якщо з’являються ознаки та симптоми, що вказують на ці реакції, етамбутол слід негайно відмінити та розглянути альтернативне лікування (за необхідності).

Якщо у пацієнта внаслідок застосування етамбутолу розвинулася  тяжка реакція, така як ССД, ТЕН або DRESS, лікування етамбутолом цього пацієнта не можна поновлювати в жодному разі.

У дітей поява висипу може бути помилково прийнята за основну інфекцію або альтернативний інфекційний процес, тому лікарі повинні враховувати можливість виникнення реакції на етамбутол у дітей, у яких під час терапії етамбутолом з'являються симптоми висипу та гарячки.

Парадоксальна реакція

Після початкового полегшення стану етамбутол може спричиняти парадоксальні реакції з новим загостренням симптомів туберкульозу. У пацієнтів, які приймали етамбутол, відзначалося клінічне або рентгенологічне погіршення існуючих туберкульозних уражень або розвиток нових уражень. Такі реакції спостерігалися в перші тижні або місяці після початку лікування туберкульозу.

Причина цієї парадоксальної реакції досі не з'ясована. Однак не виключено, що вона пов'язана з надмірною імунною реакцією. При підозрі на парадоксальну реакцію слід розпочати симптоматичне лікування, якщо необхідно пригнітити надмірну імунну відповідь.

Крім того, рекомендується продовжувати планову комбіновану терапію. Пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря у разі погіршення симптомів. Симптоми, що виникають, зазвичай залежать від ураженої тканини. Можливі загальні симптоми включають кашель, гарячку, втому, задишку, головний біль, втрату апетиту, втрату маси тіла або астенію (див. розділ «Побічні реакції»).

Допоміжні речовини

Фенілкетонурія

Лікарський засіб Етамбутол ДТ 100 містить 20 мг аспартаму.

Аспартам є похідним фенілаланіну, що являє небезпеку для хворих на фенілкетонурію.

Натрій

Цей лікарський засіб містить натрій. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дослідження на тваринах показали негативний вплив на плід (тератогенний потенціал етамбутолу).

Однак контрольованих досліджень з участю вагітних жінок не проводилося. Етамбутол проникає через плацентарний бар'єр і призводить до концентрації у плазмі крові плода, еквівалентної приблизно 30 % від поточної концентрації у плазмі крові матері. Повідомлялося, що діти, народжені жінками, які лікувалися протитуберкульозними препаратами, що містять етамбутол, народжувалися з аномаліями розвитку очей.

Лікарський засіб Етамбутол ДТ 100 протипоказаний у період вагітності.

Період годування груддю

Етамбутол також екскретується у грудне молоко. Концентрація відповідає поточній концентрації у плазмі крові матері. Слід припинити годування груддю до та під час лікування етамбутолом.

Фертильність

Немає даних про вплив етамбутолу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб Етамбутол  ДТ 100  може впливати на зір та сприйняття кольорів. Це може вплинути на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Етамбутол  ДТ 100 слід приймати в одноразовій добовій дозі. Одночасне вживання з їжєю суттєво не погіршує абсорбцію.

Комбінація з іншими протитуберкульозними засобами призначається лікарем залежно від ситуації в конкретному випадку.

Приготування суміші для застосування

1. Сухими руками помістити рекомендовану дозу в ємність для пиття.

2. Додати в ємність питну воду. Мінімальний об'єм води для диспергування дози показана нижче:

Рекомендована доза препарату для дітей	Мінімальний об’єм питної води, що використовується для диспергування дози
1 таблетка	10 мл (приблизно 2 чайні ложки)
2 таблетки	15 мл (приблизно 3 чайні ложки)
3 таблетки	20 мл (приблизно 4 чайні ложки)

3. Суміш слід збовтати або перемішати, щоб таблетки повністю розчинилися.

4. Випити весь вміст ємності.

Відповідно до поточного стану клінічного досвіду, для етамбутолу в інтенсивній (початковій) фазі  рекомендується доза 15- 25 мг/кг маси тіла на добу.

У підтримуючій фазі рекомендується добова доза 15-25 мг/кг маси тіла.

План лікування та рекомендації щодо дозування

Фази лікування	Дозування Етамбутол  ДТ 100	Комбінації
Інтенсивна фаза (2 місяці)	15-25 мг/кг маси тіла	Застосовується із трьома іншими протитуберкульозними препаратами
Підтримуюча фаза (4 місяці)	15-25 мг/кг маси тіла	Застосовується у певних режимах лікування хіміорезистентного туберкульозу і щонайменше у комбінації із трьома протитуберкульозними препаратами.

Доза етамбутолу для лікування чутливого туберкульозу у дорослих та дітей старше 14 років становить 15-25 мг/кг. Рекомендована доза етамбутолу даній категорії пацієнтів буде наступною: від 25 до <30 кг – 600 мг; від 30 до <35 кг – 800 мг; від 35 до <65 кг – 1200 мг; від 65 кг і більше, в т. ч. 80-95 кг – 1600 мг.

Особливі вказівки щодо дозування

Порушення функції нирок

У разі значного порушення функції нирок можливе накопичення етамбутолу, оскільки основний шлях виведення етамбутолу – нирки. У такому випадку інтервал між прийомами етамбутолу повинен бути відповідно збільшений. Дозування не потребує обмежень до досягнення кліренсу креатиніну 75 мл/хв.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Кліренс креатиніну	Дозування етамбутолу гідрохлориду
понад 75 мл/хв	25 мг/кг
40–75 мл/хв	15 мг/кг
30–40 мл/хв	15 мг/кг через день
< 30 мл/хв	необхідне визначення рівня сироватки крові*

 * Рівень у сироватці крові повинен бути в діапазоні мінімальних інгібуючих концентрацій 2-5 мкг/мл через 2-4 години.

Діти.

Застосування етамбутолу дітям віком до 13 років не рекомендується, оскільки безпечні умови застосування ще не встановлені. Якщо лікування дітей віком до 13 років етамбутолом вважається вкрай необхідним, можна застосовувати дорослі дози, скориговані відповідно до маси тіла. У такому випадку лікування слід проводити з особливою обережністю та під ретельним наглядом (див. також розділ «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).

Передозування.

Симптоми

Шлунково-кишкові розлади, блювання, гарячка, головний біль, анорексія, запаморочення, галюцинації та порушення зору.

Лікування

Не існує специфічного антидоту, лікування повинно бути підтримувальним. Блювання та промивання шлунка можуть бути ефективними, якщо їх розпочати протягом декількох годин після передозування. Якщо проводити терапію пізніше, ефективними вважаються гемодіаліз або перитонеальний діаліз.

Побічні реакції.

Побічні реакції впорядковані за класами органів системи MedDRA та частотою.

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

З боку крові та лімфатичної системи

Рідко: лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи

Рідко: підвищена чутливість (висип, гарячка, біль у суглобах), анафілактичні/анафілактоїдні реакції.

З боку нервової системи

Нечасто: запаморочення, дезорієнтація, сплутаність свідомості, галюцинації, головний біль, загальне нездужання.

Рідко: периферичний неврит (оніміння, поколювання, печіння або слабкість рук чи ніг).

З боку органів зору

Рідко: дозозалежний ретробульбарний неврит зорового нерва (нечіткість зору, біль в очах, червоно-зелений дальтонізм, втрата зору), втрата поля зору, скотома, вроджена аномалія ока, сліпота.

З боку травної системи

Нечасто: біль у животі, втрата апетиту, нудота та блювання.

З боку гепатобіліарної системи

Нечасто: підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ), гепатотоксичність, у тому числі у дуже рідкісних випадках з летальним наслідком.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Нечасто: свербіж.

Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

Невідомо: індукована лікарськими засобами  еозинофілія з системними симптомами (DRESS) (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нирок і сечовивідних шляхів

Нечасто: гіперурикемія, яка може призвести до гострого подагричного артриту (озноб; болючість і набряклість суглобів, особливо на великому пальці ноги, гомілковостопному або колінному суглобі; шкіра над суглобом напружена і гаряча).

Загальні розлади

Дуже часто/часто¹: парадоксальна реакція на застосування препарату (повторна або нова поява симптомів, фізичних та рентгенологічних ознак у пацієнта, у якого раніше покращився стан на тлі відповідного лікування туберкульозу, тобто парадоксальна реакція, діагностована після виключення низької комплаєнтності до лікування, лікарської стійкості, побічних реакцій лікування туберкульозу та вторинних бактеріальних або грибкових інфекцій).

     ¹ В літературних даних частота оцінюється від 6 до 30 %.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30°С в оригінальній упаковці в сухому місці. Зберігати в недоступному для дітей місці. Захищати від світла. Уникати підвищення температури вище 30°С.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 10 блістерів у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Оксаліс Лабс.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадді, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Індія.