ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕСТРАКЛІН

(OESTRACLIN)

Склад:

діюча речовина: естрадіол;

1 г гелю містить 0,6 мг естрадіолу у вигляді естрадіолу гемігідрату;

допоміжні речовини: карбомер, триетаноламін, етанол 96 %, вода очищена.

Лікарська форма. Гель.

Основні фізико-хімічні властивості: напівпрозорий безбарвний гель без видимих часток.

Фармакотерапевтична група. Гормони статевих залоз та препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Естрогени. Прості препарати природних та напівсинтетичних естрогенів.

Код АТХ G03C A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Діюча речовина препарату − естрадіол − хімічно та біологічно ідентична ендогенному естрадіолу людини. Естрадіол компенсує зупинку вироблення естрогену у період менопаузи та позбавляє від симптомів менопаузи. Естрогени запобігають втраті маси кісткової тканини, зумовленій настанням менопаузи або оваріектомією.

Дослідження показали, що у жінок з інтактною маткою додавання прогестагену впродовж 10 або більше днів циклу прийому естрогену помітно зменшує ризик гіперплазії ендометрія, індукованої естрогеном.

Інформація стосовно результатів клінічних досліджень

Позбавлення від симптомів дефіциту естрогенів

Позбавлення від симптомів менопаузи спостерігається після кількох перших тижнів лікування.

Профілактика остеопорозу

Пов’язаний з менопаузою дефіцит естрогенів супроводжується підвищеним метаболізмом кісткової тканини та зменшенням її маси. Вплив естрогенів на мінеральну щільність кісток є дозозалежним. Профілактика естрогенами ефективна, поки триває лікування. Після припинення гормонозамісної терапії (ГЗТ) втрата кісткової маси відбувається з такою ж швидкістю, як і у жінок, які не проходили лікування.

Докази, одержані в дослідженні WHI (Women’s Health Initiative − Ініціатива заради здоров’я жінок) та з метааналізу клінічних досліджень, свідчать про те, що застосування ГЗТ – як монотерапії, так і в комбінації з прогестагеном (переважно у здорових жінок) − зменшує ризик переламів хребта, стегнових кісток та інших пов’язаних з остеопорозом переламів. ГЗТ також може запобігати переламам у жінок з низькою мінеральною щільністю кісток та/або встановленим остеопорозом, хоча докази цього обмежені.

Фармакокінетика.

Черезшкірна абсорбція становить приблизно 10 % введеної дози. Одна доза, нанесена аплікатором (2,5 г гелю), відповідає вивільненню 150 мкг естрадіолу.

Естрадіол тимчасово зберігається в роговому шарі епідермісу.

Відбувається повільна системна дифузія естрадіолу через дермальну судинну сітку.

Середня концентрація естрадіолу в плазмі, одержана у менопаузальних жінок при застосуванні кількості гелю, нанесеного одним аплікатором (2,5 г гелю) на день, становить 80 пг/мл, при цьому співвідношення естрон/естрадіол подібне до значення, одержаного у жінок, які перебувають у періоді статевої активності. Нашкірне нанесення дає змогу уникнути передозування з боку печінки. Це мінімізує побічні ефекти, притаманні пероральній терапії естрогенами, водночас забезпечуючи загальну естрогенізацію.

Клінічні характеристики.

Показання.

Естраклін призначений для застосування дорослим жінкам з метою:

·         лікування ознак та симптомів природного або спровокованого хірургічними процедурами дефіциту естрогенів, зумовленого настанням менопаузи, таких як припливи, розлади сну та урогенітальна атрофія, різкі зміни настрою, астенія та втрата кісткової маси;

·         профілактики остеопорозу після настання менопаузи у жінок з високим ризиком переламів кісток у разі непереносимості або наявності протипоказань для застосування інших альтернативних заходів для профілактики остеопорозу.

Досвід застосування жінкам віком понад 65 років обмежений.

Протипоказання.

-       Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин препарату;

-       рак молочної залози (в особистому анамнезі або при підозрі);

-       наявні або підозрювані злоякісні естрогензалежні пухлини (наприклад рак ендометрія);

-       вагінальні кровотечі нез’ясованої етіології;

-       нелікована гіперплазія ендометрія;

-       ідіопатична венозна тромбоемболія (ВТЕ) нині або в анамнезі (наприклад тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії);

-       відомі тромбофілічні розлади (наприклад дефіцит протеїну С, протеїну S або антитромбіну);

-       гостра або нещодавно перенесена тромбоемболія артерій (наприклад стенокардія, інфаркт міокарда);

-       гострі захворювання печінки або захворювання печінки в анамнезі, якщо показники функції печінки не нормалізувалися;

-       порфірія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метаболізм естрогену (та прогестагену) може посилюватися при одночасному застосуванні індукторів ферментів, залучених до метаболізму лікарських засобів, зокрема ферментів цитохрому P450, таких як протисудомні засоби (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін), мепробамат, фенілбутазон та протиінфекційні засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренз).

Слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні з інгібіторами протеази (зокрема з ритонавіром та нельфінавіром), які є сильними інгібіторами ферментів цитохрому P450, але також мають індукційні властивості при одночасному застосуванні зі стероїдними гормонами.

Рослинні препарати, які містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), також можуть посилювати метаболізм естрогену (та прогестагену).

З клінічної точки зору, посилення метаболізму естрогену (та прогестагену) може призводити до послаблення їхнього ефекту та зміни типу вагінальної кровотечі.

Вплив ГЗТ із застосуванням естрогенів на інші лікарські засоби

Було показано, що гормональні контрацептиви, які містять естрогени, суттєво знижують концентрації ламотриджину у плазмі крові при одночасному прийомі завдяки індукції глюкуронізації ламотриджину. Це може знижувати ефективність контролю судом. Хоча потенціальні взаємодії між ГЗТ та ламотриджином не вивчалися, очікується, що подібна взаємодія існує і може призводити до зниження ефективності контролю судом у жінок, які одночасно приймають ГЗТ та ламотриджин.

Фармакодинамічні взаємодії

В ході клінічних досліджень при застосуванні комбінованої схеми лікування вірусного гепатиту С (HCV) із застосуванням омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру з дасабувіром або без нього підвищення рівнів трансаміназ (АЛТ) до значень, що у 5 разів перевищували верхню межу норми (ВМН), значно частіше спостерігалось у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як комбіновані гормональні контрацептиви (КГК). У жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять інші естрогени, ніж етинілестрадіол, такі як естрадіол, частота випадків підвищення рівня АЛТ була подібною до частоти у тих жінок, які не отримували жодних естрогенів. Однак через обмежену кількість жінок, які приймали такі інші естрогени, слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні комбінованої схеми лікування з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром з дасабувіром або без нього, а також схеми лікування з глекапревіром/пібрентасвіром (див. розділ «Особливості застосування»).

Оскільки при трансдермальному застосуванні ГЗТ ефект першого проходження через печінку відсутній, індуктори ферментів менше впливають на естрогени, ніж на гормони при пероральному прийомі.

Особливості застосування.

При лікуванні симптомів менопаузи ГЗТ можна розпочинати лише тоді, коли такі симптоми негативно впливають на якість життя жінки. Ретельну оцінку ризиків та користі ГЗТ необхідно проводити щонайменше один раз на рік, а лікування можна продовжувати лише у разі, якщо користь перевищує ризики.

Дані щодо ризиків, пов’язаних із ГЗТ, при лікуванні передчасної менопаузи обмежені. Однак завдяки низькому рівню абсолютного ризику у жінок молодшого віку співвідношення користі та ризиків у таких жінок є більш сприятливим, ніж у жінок старшого віку.

Перед початком або поновленням ГЗТ лікарю слід зібрати повний особистий та сімейний клінічний анамнез пацієнтки, провести повне медичне обстеження (включаючи обстеження молочних залоз та органів таза) з урахуванням клінічного анамнезу та протипоказань і застережень для застосування ГЗТ.

Під час лікування необхідно проводити регулярні медичні обстеження, обсяг та частота яких мають бути підібрані для кожної пацієнтки індивідуально. Жінок необхідно поінформувати, про які зміни у стані молочних залоз вони повинні повідомляти своєму лікарю або медсестрі. Необхідно регулярно проводити обстеження, включаючи мамографію, згідно з офіційними клінічними протоколами, адаптувавши їх до кожного клінічного випадку.

Завжди слід зважати на прийом найнижчих можливих доз протягом найкоротшого періоду лікування.

Жінки після проведення гістеректомії, які потребують постменопаузальної гормонотерапії, повинні приймати замісну терапію із застосуванням тільки естрогенів, якщо в них не діагностований ендометріоз.

Оскільки клінічний досвід нашкірного застосування естрадіолу все ще обмежений, рекомендується з обережністю призначати препарат у разі таких захворювань:

·                     серцево-судинні захворювання: вальвулопатії, розлади серцевого ритму,     тромбоутворення;

·                     цереброваскулярні розлади;

·                     захворювання очей судинного генезу.

Під час лікування цим лікарським засобом можливі рецидиви або погіршення станів, перелічених нижче. Якщо будь-який із цих станів виник під час лікування або спостерігався раніше та/або погіршився у період вагітності або під час гормонального лікування, пацієнтка повинна знаходитись під ретельним наглядом:

-                 лейоміома (фіброма матки) або ендометріоз;

-                 тромбоемболічні розлади в анамнезі або фактори ризику нині (див. нижче);

-                 фактори ризику розвитку естрогензалежних пухлин, наприклад перший ступінь спадкової схильності до раку молочної залози;

-                 артеріальна гіпертензія;

-                 печінкові розлади (наприклад аденома печінки);

-                 ниркові розлади;

-                 цукровий діабет із судинними ускладненнями або без них;

-                 жовчнокам’яна хвороба;

-                 мігрень або (сильний) головний біль;

-                 системний червоний вовчак (СЧВ);

-                 гіперплазія ендометрія в анамнезі (див. нижче);

-                 епілепсія;

-                 бронхіальна астма;

-                 отосклероз;

-                 свербіж.

Якщо під час проведення ГЗТ спостерігається погіршення або з’явились підозри на розвиток будь-якого зі станів, перелічених вище, слід провести повторну оцінку ризиків та користі ГЗТ та визначити доцільність продовження лікування.

Необхідно негайно припинити лікування у разі розвитку жовтяниці або порушення печінкової функції, значного підвищення артеріального тиску, появи мігренеподібного головного болю, у разі настання вагітності, а також у разі появи будь-якого стану, описаного у розділі «Протипоказання».

Гіперплазія та рак ендометрія

У жінок з інтактною маткою, які протягом тривалого періоду часу приймають тільки естрогени, підвищується ризик розвитку гіперплазії та раку ендометрія. Ризик розвитку раку ендометрія зростав у 2−12 разів у жінок, які приймали тільки естроген, порівняно з тими, хто не приймав естроген, залежно від тривалості лікування та дози естрогену (див. розділ «Побічні реакції»). Після припинення лікування ризик може залишатися підвищеним протягом принаймні 10 років.

Додавання прогестагенів циклічно протягом мінімум 12 днів на місяць/28-денний цикл або безперервна комбінована терапія естрогеном і прогестагеном у жінок з інтактною маткою запобігає підвищенню ризику, пов’язаного із ГЗТ тільки естрогеном. Упродовж перших місяців лікування можуть спостерігатися проривні кровотечі або кров’яні виділення. Якщо проривні кровотечі або кров’яні виділення з’являються через деякий час після початку лікування або зберігаються після відміни терапії, для виявлення причини необхідно провести обстеження, яке може включати біопсію ендометрія для виключення злоякісних новоутворень ендометрія,

Стимуляція лише естрогенами може призвести до передракової або злоякісної трансформації залишкових вогнищ ендометріозу. Тому для жінок після проведення гістеректомії з приводу ендометріозу слід розглянути питання додавання прогестагену до терапії, особливо при наявності залишкового ендометріозу.

Рак молочної залози

Контрольоване клінічне дослідження WHI та інші епідеміологічні дослідження показали підвищений ризик розвитку раку молочної залози у жінок, які приймають ГЗТ із застосуванням комбінації естроген-прогестаген або ГЗТ із застосуванням тільки естрогену, який залежить від тривалості ГЗТ.

Комбінована естроген-прогестагенова терапія

Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження WHI та метааналіз проспективних епідеміологічних досліджень незалежно показали підвищений ризик розвитку раку молочної залози у жінок, які застосовували комбіновану естроген-прогестагенову ГЗТ, який проявляється приблизно через 3 (1−4) роки (див. розділ «Побічні реакції»).

Монотерапія тільки естрогеном

У дослідженні WHI не було встановлено підвищеного ризику раку молочної залози у жінок після гістеректомії при застосуванні ГЗТ тільки естрогеном. У більшості обсерваційних досліджень повідомлялося про дещо підвищений ризик діагностування раку молочної залози, який був суттєво нижчим, ніж ризик у жінок, які приймали прогестагени разом з естрогенами (див. розділ «Побічні реакції»).

Результати широкомасштабного метааналізу показали, що після припинення лікування підвищений ризик буде зменшуватися з часом, а час, потрібний для повернення до базових показників, залежить від тривалості попередньої ГЗТ. Якщо ГЗТ тривала понад 5 років, ризик може зберігатися протягом 10 років або довше.

При ГЗТ, особливо при комбінованому застосуванні естрогену і прогестагену, спостерігається збільшення мамографічної щільності на знімках, що може ускладнювати рентгенологічну діагностику раку молочної залози.

Венозна тромбоемболія

ГЗТ пов’язана зі збільшенням у 1,3−3 рази ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневої артерії. Розвиток такого явища є більш імовірним впродовж першого року ГЗТ, ніж надалі (див. розділ «Побічні реакції»).

Одне рандомізоване контрольоване дослідження та кілька епідеміологічних досліджень встановили, що у пацієнток, які проходили лікування, ризик у 2−3 рази вищий порівняно з таким у нелікованих пацієнток. За оцінкою у нелікованих жінок кількість випадків ВТЕ, що спостерігаються протягом будь-якого 5-річного періоду, становить приблизно 3 випадки на 1000 жінок віком 50−59 років та 8 випадків на 1000 жінок віком 60−69 років. За оцінкою кількість додаткових випадків ВТЕ протягом будь-якого 5-річного періоду у здорових жінок, що застосовують ГЗТ протягом 5 років, становить 2−6 випадків (найточніша оцінка 4) на 1000 жінок віком 50−59 та 5−15 випадків (найточніша оцінка 9) на 1000 жінок віком 60−69 років. Розвиток ВТЕ найімовірніший протягом першого року ГЗТ (див. розділ «Побічні реакції»).

Загальновизнані фактори ризику розвитку ВТЕ включають особистий або сімейний анамнез, тяжку форму ожиріння (індекс маси тіла > 30 кг/м²) та системний червоний вовчак (СЧВ), прийом естрогенів, літній вік, обширні хірургічні втручання, тривалу іммобілізацію, вагітність/післяпологовий період та рак. Не існує єдиної думки щодо можливого впливу варикозного розширення вен на розвиток ВТЕ.

Пацієнтки з діагностованими тромбофілічними станами мають підвищений ризик розвитку ВТЕ, а проведення ГЗТ може додатково збільшити цей ризик. Таким чином, проведення ГЗТ протипоказане цим пацієнткам (див. розділ «Протипоказання»),

У пацієнток, що мають фактори ризику розвитку ВТЕ, які не є протипоказаннями, необхідно ретельно оцінювати співвідношення ризику/користі ГЗТ.

Для виключення можливої схильності до тромбофілії необхідно визначити наявність особистого або сімейного анамнезу тромбоемболічних станів або звичного викидня. До проведення ретельної оцінки тромбофілічних чинників і початку антикоагулянтної терапії проведення ГЗТ для цієї групи пацієнток вважається протипоказаним. Перед початком лікування необхідно ретельно оцінити співвідношення ризиків та користі ГЗТ у жінок, які вже отримують постійну антикоагулянтну терапію. Жінкам без ВТЕ в анамнезі, у яких родичі першого ступеня родинного зв’язку перенесли тромбоз в молодому віці, можна запропонувати проведення скринінгу після ретельного обговорення його обмежень (при скринінгу виявляють тільки частину тромбофілічних розладів).

Якщо ідентифіковано тромбофілічний розлад, який супроводжується тромбозом, у члена родини або якщо розлад є тяжким (наприклад недостатність антитромбіну, протеїну S або протеїну С або комбінація розладів), то проведення ГЗТ протипоказане.

Ризик ВТЕ може тимчасово збільшитися при тривалій іммобілізації та після серйозних травм та обширних хірургічних втручань. Пацієнткам після хірургічних процедур, як і всім післяопераційним пацієнтам, слід приділяти особливу увагу профілактичним заходам для запобігання розвитку ВТЕ. Якщо тривала іммобілізація очікується після планових хірургічних втручань, рекомендується тимчасово припинити лікування за 4−6 тижнів до хірургічної процедури, особливо на черевній порожнині або при ортопедичних операціях на нижніх кінцівках. Лікування можна поновити після повного відновлення рухливості пацієнтки.

Лікування необхідно припинити у разі появи симптомів ВТЕ. Жінкам слід порадити негайно звернутися до лікаря, якщо у них з’явились будь-які симптоми, які можуть свідчити про розвиток тромбоемболічних явищ (наприклад болісний набряк ніг, раптовий біль у грудній клітці, задишка).

Ішемічна хвороба серця

У рандомізованих контрольованих дослідженнях не було отримано доказів, що ГЗТ (тільки естроген або естроген в комбінації з прогестагеном) захищає від розвитку інфаркту міокарда у жінок з ішемічною хворобою серця або без неї.

Комбінована естроген-прогестагенова терапія

Дані, одержані у рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях, не показують будь-яких переваг для серцево-судинної системи при проведенні тривалої комбінованої терапії із застосуванням кон’югованих естрогенів та медроксипрогестерону ацетату (МПА). Два широкомасштабних клінічних дослідження WHI та HERS (Дослідження впливу замісної терапії естрогеном/прогестином на серце) показали можливе зростання ризику серцево-судинних захворювань у перший рік терапії та відсутність загальної користі.

У великому рандомізованому клінічному дослідженні WHI як додатковий результат було виявлено зростання ризику інсульту у здорових жінок під час тривалої комбінованої терапії кон’югованими естрогенами та МПА. За оцінкою кількість випадків інсульту впродовж будь-якого 5-річного періоду у нелікованих жінок, які не застосовували ГЗТ, становить приблизно 3 випадки на 1000 жінок віком 50−59 років та 11 випадків на 1000 жінок віком 60−69 років. За оцінкою кількість додаткових випадків у жінок, які приймають кон’юговані естрогени та МПА, протягом 5 років буде становити 0−3 випадки (найточніша оцінка 1) на 1000 жінок віком 50−59 років та 1−9 випадків (найточніша оцінка 4) на 1000 жінок віком 60-69 років.

Відносний ризик розвитку ішемічної хвороби серця при застосуванні комбінованої естроген-прогестагенової ГЗТ дещо зростає. Оскільки вихідний абсолютний ризик розвитку ішемічної хвороби серця значним чином залежить від віку пацієнтки, кількість додаткових випадків ішемічної хвороби серця внаслідок застосування комбінації естрогену та прогестагену є дуже малою у здорових жінок, вік яких наближається до менопаузи, але збільшується у старших жінок.

Монотерапія тільки естрогеном

У рандомізованих контрольованих дослідженнях не спостерігалося підвищеного ризику розвитку ішемічної хвороби серця у жінок після гістеректомії, які отримували лікування тільки естрогеном.

Дотепер не було проведено рандомізованих контрольованих досліджень, які б оцінювали ризик пов’язаних з ГЗТ серцево-судинних захворювань та смерті або випадків інсульту для інших препаратів, що застосовуються для ГЗТ. Для препарату Естраклін не існує даних, які б свідчили про іншу частоту серцево-судинних явищ або інсульту.

Ішемічний інсульт

Лікування комбінацією естрогену та прогестагену і лікування тільки естрогеном пов’язані зі зростанням до 1,5 раза ризику ішемічного інсульту. Відносний ризик не залежить від віку пацієнтки або часу, що минув після настання менопаузи. Однак, оскільки базовий ризик розвитку інсульту значним чином залежить від віку, загальний ризик інсульту у жінок при застосуванні ГЗТ буде збільшуватися з віком (див. розділ «Побічні реакції»).

Рак яєчників

Рак яєчників розвивається рідше, ніж рак молочної залози.

Епідеміологічні дані великого метааналізу дають змогу припустити існування дещо підвищеного ризику у жінок, які проходять ГЗТ із застосуванням тільки естрогенів або комбінації естрогенів-прогестагенів, який проявляється після 5 років лікування і знижується з часом після припинення лікування.

Деякі інші дослідження, включаючи WHI, дають змогу припустити, що застосування комбінованої ГЗТ може бути пов’язане з подібним або дещо меншим ризиком (див. розділ «Побічні реакції»).

Інші стани

Пацієнтки з розладами функції нирок або серця під час лікування повинні знаходитись під ретельним наглядом, оскільки естрогени можуть спричиняти затримку рідини. Пацієнтки з термінальною стадією ниркової недостатності також повинні знаходитись під ретельним контролем, оскільки ймовірне зростання рівнів прогестерону у плазмі крові.

Під час замісної терапії естрогенами або іншими гормонами жінки з наявною гіпергліцеридемією повинні знаходитись під ретельним наглядом, оскільки існують окремі повідомлення про помітне зростання рівня тригліцеридів у плазмі крові, яке може призводити до розвитку панкреатиту під час лікування таких пацієнток пероральними препаратами естрогенів.

Хоча сучасні дані дають змогу припустити, що естрогени не впливають на метаболізм вуглеводів, жінки з цукровим діабетом на початку лікування повинні знаходитись під наглядом, доки не буде одержано додаткову інформацію.

ГЗТ не можна застосовувати для покращення когнітивних функцій або для профілактики порушень когнітивних функцій, оскільки ефективність за цим показанням не була продемонстрована. Дані дослідження WHI показують зростання ризику можливої деменції у жінок, які починають безперервну комбіновану терапію кон’югованими кінськими естрогенами та МПА після 65 років. Невідомо, чи стосуються ці факти молодших жінок у періоді менопаузи та чи поширюються на інші препарати, які застосовуються для ГЗТ.

Екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати симптоми спадкового та набутого ангіоневротичного набряку.

Естрогени збільшують рівень тироксинзв’язуючого глобуліну (ТЗГ), що призводить до зростання рівнів тиреоїдного гормону у крові, який визначається за рівнем зв’язаного з білком йоду, рівнями T4 (виміряними методом хроматографії або радіоімунного аналізу) або рівнями T3 (виміряними методом радіоімунного аналізу). Зворотне захоплення T3 зменшується, що відображає зростання рівнів ТЗГ. Концентрації вільних T3 та T4 не змінюються. Сироваткові концентрації інших зв’язуючих білків, включаючи кортикоїдзв’язуючий глобулін (КЗГ) та глобулін, що зв’язує статеві гормони (СГЗГ), також можуть змінюватися, що призводитиме до зростання сироваткових рівнів кортикостероїдів та стероїдів відповідно. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів не змінюються. Також можуть зростати рівні інших білків у плазмі крові, таких як субстрат реніну/ангіотензину, альфа-1-антитрипсин та церулоплазмін.

Слід попередити жінок, що Естраклін не є засобом контрацепції та не застосовується для відновлення фертильності.

У жінок з інтактною маткою прийом естрогенів завжди має супроводжуватися послідовним введенням прогестагену.

Зростання рівня АЛТ

В ході клінічних досліджень при застосуванні комбінованої схеми лікування вірусного гепатиту С (HCV) із застосуванням омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру з дасабувіром або без нього підвищення рівнів АЛТ до значень, що у 5 разів перевищували верхню межу норми (ВМН), значно частіше спостерігалось у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як комбіновані гормональні контрацептиви (КГК). Крім того, у жінок, які застосовували глекапревір/пібрентасвір, також спостерігалось підвищення рівня АЛТ, якщо вони застосовували препарати, що містять етинілестрадіол, такі як КГК. У жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять інші естрогени, ніж етинілестрадіол, такі як естрадіол, частота випадків підвищення рівня АЛТ була подібною до частоти у тих жінок, які не отримували жодних естрогенів. Однак через обмежену кількість жінок, які приймали такі інші естрогени, слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні комбінованої схеми лікування з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром з дасабувіром або без нього, а також схеми лікування з глекапревіром/пібрентасвіром (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Можлива передача естрадіолу дітям

Гель естрадіолу може бути випадково переданий дітям з ділянки шкіри, на яку він наносився.

У післяреєстраційній практиці є повідомлення про випадки формування грудей та ущільнення у грудях у дівчаток препубертатного віку, завчасного статевого дозрівання, гінекомастії та ущільнення у грудях у хлопчиків препубертатного віку, які з’явились після ненавмисної вторинної експозиції спреєм/гелем естрадіолу. У більшості випадків проблему було вирішено припиненням експозиції.

Пацієнткам слід надати такі інструкції:

-          Пацієнткам не слід дозволяти іншим людям, особливо дітям, контактувати з ділянками шкіри, на які наносився лікарський засіб, та у разі необхідності закривати місце нанесення одягом. У разі контакту слід якомога скоріше промити шкіру дитини водою з милом.

-          Пацієнткам слід звернутися до лікаря у разі появи ознак та симптомів (розвиток грудей або інші зміни статевих органів) у дитини, яка могла випадково піддатися дії гелю естрадіолу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Естраклін не можна застосовувати у період вагітності. У разі настання вагітності лікування препаратом Естраклін необхідно негайно припинити. Результати більшості епідеміологічних досліджень, проведених дотепер, в яких повідомляли про випадкове застосування естрогену під час вагітності, показали відсутність тератогенних або фетотоксичних ефектів.

Годування груддю

Естраклін не показаний для застосування у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Естраклін не впливає на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

·      Гормонозамісну терапію (ГЗТ) можна продовжувати лише у разі, коли користь для пацієнтки перевищує ризики.

·      Для лікування симптомів менопаузи в усіх випадках слід застосовувати мінімальну ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу.

Дози

Добові дози підбираються індивідуально відповідно до призначення лікаря.

Загалом застосовувана доза становить 2,5 г гелю/добу: наносять дозу, виміряну аплікатором, впродовж 21−31 дня на місяць.

Дозування може бути циклічним, коли естроген застосовують циклічно з перервою у лікуванні: зазвичай такий режим складається з 21 дня лікування та 7 днів перерви. Зазвичай протягом 12−14 днів циклу додатково застосовують прогестаген.

Дозування може бути послідовним та безперервним, коли естроген застосовують безперервно. Зазвичай додатково послідовно застосовують прогестаген протягом щонайменше 12−14 днів 28-денного циклу.

Дозування може бути безперервним та комбінованим, коли естроген та прогестаген застосовують щоденно без перерви.

Необхідно відкоригувати дозування протягом другого або третього циклу лікування на підставі нижчезазначених клінічних ознак.

Надмірний ефект:

-          відчуття напруження у молочних залозах;

-          відчуття розтягнення в абдомінальній/тазовій ділянці;

-          тривожність, знервованість, агресивність.

У таких випадках дозу потрібно зменшити. Застосовують кількість гелю, яка відповідає половині дози (1,25 г), як показано на аплікаторі.

Недостатній ефект:

-          стійкі припливи;

-          вагінальна сухість;

-          головний біль та розлади сну;

-          астенія;

-          схильність до депресії.

У таких випадках дозу потрібно збільшити. Застосовують кількість гелю, яка відповідає одній цілій дозі та половині дози (2,5 г + 1,25 г) або двом дозам (2,5 г + 2,5 г), як показано на аплікаторі, на добу.

Зокрема протягом останніх 12−14 днів циклу рекомендується комбінувати лікування Естракліном з прийомом мікронізованого прогестагену або прогестерону перорально.

Додавання прогестерону не рекомендується жінкам після гістеректомії, якщо у них попередньо не було діагностовано ендометріоз.

Ефект прогестагену у профілактиці раку ендометрія не вивчався для доз, які перевищують 1,25 мг естрогену на добу (стандартна доза Естракліну, що відповідає 2,5 г гелю, − кількість, яка містить 1,5 мг естрадіолу, 10 % від якої, або 150 мкг естрадіолу, абсорбується).

Спосіб застосування

Для нанесення на шкіру (трансдермальне застосування).

Розподіліть гель на великій ділянці шкіри. Рекомендується наносити препарат на такі ділянки: шия, плечі та внутрішня поверхня рук, живіт, внутрішня поверхня стегна.

Гель не можна наносити на такі ділянки:

-          молочні залози (існує ризик розвитку набряку та болі);

-          вульво-вагінальна слизова оболонка (через подразнення та свербіж).

Гель краще наносити після миття, вранці або ввечері. Ділянку нанесення не слід терти або масажувати.

Перед одяганням слід залишити гель для висихання на 1 або 2 хвилини.

Естраклін не має запаху та не фарбує одяг. Оскільки основою гелю є 45º суміш води та спирту, препарат не можна наносити безпосередньо на слизові оболонки.

Під час кожного періоду переривання лікування може з’являтися кровотеча відміни.

Якщо пацієнтка забула нанести дозу препарату за 12 годин та більше до нанесення наступної дози, слід нанести пропущену дозу і повернутися до звичайного режиму лікування. Якщо до нанесення наступної дози залишилось менше 12 годин, краще зачекати і нанести наступну дозу у звичайний час. Пацієнтці слід порадити одночасно не наносити дві дози.

Якщо пацієнтка забуває застосувати препарат, це може підвищити імовірність виникнення проривних кровотеч і мазання.

Пацієнток слід поінформувати, що діти не повинні контактувати з ділянками тіла, на які наносився препарат (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Лікарський засіб не слід застосовувати дітям.

Передозування.

При передозуванні спостерігались такі ефекти (див. розділ «Спосіб застосування та дози»):

-          відчуття напруження у молочних залозах;

-          відчуття розтягнення в абдомінальній/тазовій ділянці;

-          тривожність, знервованість, агресивність.

Ці симптоми звичайно зникають при відміні лікування чи зменшенні дози.

Специфічного антидоту не існує. Лікування симптоматичне. Гель слід змити.

Побічні реакції.

Жодних побічних реакцій з частотою 10 % або вище не спостерігалось.

Інші побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні пацієнтками Естракліну або інших препаратів естрадіолу в різних лікарських формах, за винятком форм для перорального прийому, перелічені нижче за частотою та системними органами. Категорії частоти побічних реакцій визначаються як: дуже поширені (≥ 1/10); поширені (від ≥ 1/100 до < 1/10); непоширені (від ≥ 1/1000 до < 1/100); поодинокі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); рідкісні (< 1/10000), частота невідома (не може бути встановлена на підставі наявних даних).

З боку нервової системи

Поширені: збільшення або зменшення лібідо, подразнюваність, зміни настрою, мігрень.

Поодинокі: депресія, запаморочення, загострення епілепсії.

З боку судин

Непоширені: артеріальна гіпертензія.

Поодинокі: загострення варикозу вен.

Шлунково-кишкові розлади

Поширені: нудота, метеоризм.

Непоширені: абдомінальне здуття, абдомінальні спазми.

Поодинокі: жовчнокам’яна хвороба, холестатична жовтяниця.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Непоширені: акне, свербіж.

Поодинокі: кропив’янка.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Поширені: неочікувані кровотечі, мазання, вагінальна сухість, посилення секреції з шийки матки, мастодинія.

Непоширені: дисменорея, гіперплазія ендометрія, доброякісні пухлини молочних залоз, рак молочної залози.

Поодинокі: збільшення розміру фіброми матки, галакторея.

Загальні розлади та реакції у місці введення

Поширені: головний біль, подразнення очей, пов’язане з носінням контактних лінз.

Непоширені: затримка рідини та електролітів, набряк, збільшення або зменшення маси тіла, запаморочення, астенія, судоми нижніх кінцівок.

Були отримані повідомлення про рідкісні випадки хлоазми та мелазми, які можуть набувати стійкої форми, багатоформної еритеми, вузликової еритеми та аденоми печінки (яка може призводити до внутрішньочеревної кровотечі) у жінок, які лікувались естрогенами.

У пацієнток, що приймають ГЗТ, венозні тромбоемболічні розлади, включаючи тромбоз глибоких вен та емболію легеневої артерії, зустрічаються частіше, ніж у тих, хто не застосовує ГЗТ. Додаткову інформацію див. у розділах «Протипоказання» та «Особливості застосування».

Рак молочної залози

Повідомлялося про збільшення ризику розвитку раку молочної залози у 2 рази або менше у жінок, які приймали комбіновану терапію естрогенами-прогестагенами протягом періоду більше 5 років. У жінок, які отримують терапію тільки естрогенами, ризик розвитку раку молочної залози зростає меншою мірою, порівняно з таким у жінок, які застосовують комбіновану терапію естрогенами-прогестагенами. Ступінь ризику залежить від тривалості лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Оцінка абсолютного ризику, розрахована на підставі результатів найбільшого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження WHI та найбільшого метааналізу проспективних епідеміологічних досліджень, представлена у таблицях 1−3.

Таблиця 1

Оцінка додаткового ризику розвитку раку молочної залози після 5 років застосування ГЗТ жінками з індексом маси тіла (ІМТ) 27 кг/м²

Вік на час початку ГЗТ (років)	Частота на 1000 жінок, які ніколи не застосовували ГЗТ протягом 5-річного періоду (50−54 роки)*	Відносний ризик	Додаткові випадки на 1000 жінок, які застосовували ГЗТ, через 5 років
ГЗТ тільки естрогеном
50	13,3	1,2	2,7
Комбінація естроген-прогестаген
50	13,3	1,6	8,0

* Значення одержано на підставі базової частоти, яка була встановлена у 2015 р. в Англії для жінок з ІМТ 27 кг/м².

Примітка: Оскільки базова частота випадків раку молочної залози відрізняється в різних країнах, кількість додаткових випадків раку молочної залози також буде пропорційно змінюватися.

Таблиця 2

Оцінка додаткового ризику розвитку раку молочної залози після 10 років застосування ГЗТ жінками з ІМТ 27 кг/м²

Вік на час початку ГЗТ (років)	Частота на 1000 жінок, які ніколи не застосовували ГЗТ протягом 10-річного періоду (50−59 років)*	Відносний ризик	Додаткові випадки на 1000 жінок, які застосовували ГЗТ, через 10 років
ГЗТ тільки естрогеном
50	26,6	1,3	7,1
Комбінація естроген-прогестаген
50	26,6	1,8	20,8

* Значення одержано на підставі базової частоти, яка була встановлена у 2015 р. в Англії для жінок з ІМТ 27 кг/м².

Примітка: Оскільки базова частота випадків раку молочної залози відрізняється в різних країнах, кількість додаткових випадків раку молочної залози також буде пропорційно змінюватися.

Таблиця 3

Дослідження WHI в США: додатковий ризик розвитку раку молочної залози після 5 років лікування

Вік на час початку ГЗТ (років)	Частота на 1000 жінок, які приймали плацебо, через 5 років	Відносний ризик та 95 % ДІ	Додаткові випадки на 1000 жінок, які застосовували ГЗТ, через 5 років (95 % ДІ)
КЕЕ# тільки естрогеном
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	–4 (–6 – 0)*
ККЕ# + МПА##, естроген-прогестаген‡
50–79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0–9)

ДІ – довірчий інтервал

* У жінок без матки дослідження WHI не продемонструвало підвищеного ризику розвитку раку молочної залози.

‡ Коли аналіз був обмежений жінками, які не застосовували ГЗТ до початку дослідження, протягом перших 5 років лікування не спостерігалося підвищення ризику; через 5 років ризик був вищим порівняно з таким у жінок, які не застосовують ГЗТ.

^# ККЕ – кон’югований кінський естроген.

^## МПА – медроксипрогестерону ацетат.

Рак ендометрія

Ризик розвитку раку ендометрія становить приблизно 5 випадків на кожних 1000 жінок з маткою, які не застосовують ГЗТ.

Жінкам з маткою застосування ГЗТ тільки з естрогеном не рекомендується, оскільки це підвищує ризик розвитку раку ендометрія (див. розділ «Особливості застосування»).

Залежно від тривалості лікування тільки естрогеном і дози естрогену збільшення ризику розвитку раку ендометрія за даними епідеміологічних досліджень варіювало від 5 до 55 додаткових випадків на 1000 жінок віком від 50 до 65 років.

Додавання прогестагену до ГЗТ тільки естрогеном протягом принаймні 12 днів на цикл може запобігти такому підвищенню ризику. У дослідженні WHI застосування комбінованої (послідовної або безперервної) ГЗТ впродовж п’яти років не збільшувало ризику розвитку раку ендометрія [відносний ризик (RR) 1,0 (0,8–1,2)].

Рак яєчників

ГЗТ із застосуванням тільки естрогену або комбінації естроген-прогестаген була пов’язана з трохи вищим ризиком розвитку раку яєчників (див. розділ «Особливості застосування»).

Метааналіз 52 епідеміологічних досліджень показав вищий ризик розвитку раку яєчників у жінок, які приймали ГЗТ, порівняно із жінками, які ніколи не приймали ГЗТ (відносний ризик (RR) 1,43, ДІ 95 %, 1,31−1,56). У жінок віком 50−54 років, які протягом 5 років приймали ГЗТ, спостерігався 1 додатковий випадок раку яєчників на 2000 жінок. У жінок віком 50−54 років, які не приймали ГЗТ, протягом 5-річного періоду спостерігалось приблизно 2 випадки раку яєчників на 2000 жінок.

Ризик венозної тромбоемболії

ГЗТ пов’язана з 1,3–3-разовим зростанням ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), наприклад тромбозу глибоких вен або емболії легеневої артерії. Поява таких явищ найімовірніша у перший рік застосування ГЗТ (див. розділ «Особливості застосування»). Результати дослідження WHI представлені у таблиці 4.

Таблиця 4

Дослідження WHI: додатковий ризик розвитку ВТЕ після 5 років застосування

Віковий діапазон (років)	Частота на 1000 жінок, які застосовували плацебо, протягом 5-річного періоду	Відносний ризик та 95 % ДІ	Додаткові випадки на 1000 жінок, які застосовували ГЗТ
ГЗТ тільки естрогеном перорально*
50−59	7	1,2 (0,6−2,4)	1 (-3−10)
Комбінація естроген-прогестаген перорально
50−59	4	2,3 (1,2−4,3)	5 (1−13)

* Дослідження за участю жінок після гістеректомії.

Ризик розвитку ішемічної хвороби серця

Ризик розвитку ішемічної хвороби серця дещо підвищується у пацієнток віком від 60 років, які застосовують комбіновану естроген-прогестагенову ГЗТ (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик розвитку ішемічного інсульту

При застосуванні монотерапії естрогенами та комбінованої терапії естрогеном та прогестагеном відносний ризик ішемічного інсульту зростає у 1,5 раза. Ризик геморагічного інсульту під час ГЗТ не підвищується.

Цей відносний ризик не залежить від віку пацієнтки або тривалості лікування. Але оскільки вихідний ризик значним чином залежить від віку, то загальний ризик розвитку інсульту у пацієнток, які застосовують ГЗТ, буде зростати з віком (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 5

Дослідження WHI: додатковий ризик ішемічного інсульту* після 5 років застосування

Віковий діапазон (років)	Показник захворюваності на 1000 жінок у групі плацебо через 5 років	Відносний ризик та 95 % ДІ	Додаткові випадки на 1000 жінок, які застосовували ЗГТ, через 5 років
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)

* Не проводилося диференціювання між ішемічним і геморагічним інсультом.

Повідомлялось про інші побічні реакції, пов’язані із застосуванням естрогенів як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з прогестагеном:

·         доброякісні або злоякісні естрогензалежні новоутворення, наприклад рак ендометрія;

·         венозна тромбоемболія, наприклад тромбоз глибоких вен ніг або тазової ділянки та емболія легеневої артерії, загострення варикозу, артеріальна гіпертензія (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»);

·         інфаркт міокарда;

·         інсульт;

·         підшкірні та шкірні розлади: хлоазма, багатоформна еритема, вузликова еритема, судинна пурпура, контактний дерматит, розлади пігментації, генералізований прурит та висипання;

·         захворювання жовчного міхура;

·         імовірна деменція у віці від 65 років (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Застосовувати впродовж 3 місяців після першого відкривання туби.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ºC.  

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 80 г гелю в алюмінієвій тубі з внутрішнім лаковим покриттям, закритій поліетиленовим ковпачком. По 1 тубі з дозуючим аплікатором у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

СЕЙД С.А. / SEID S.A.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Ктра. де Сабадель е Гранольєрс, км 15, Льїса-де-Валь, Барселона, 08185, Іспанія /

Ctra. de Sabadell a Granollers, Km. 15, Llica de Vall, Barcelona, 08185, Spain.