ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДЕНОФІКС

(DENOFIX)

Склад:

діюча речовина: фебуксостат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить фебуксостату 80 мг або 120 мг;

допоміжні речовини: лактоза моногідрат, целюлоза мікрокристалічна (E460), гідроксипропілцелюлоза (E463), натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний (E551), магнію стеарат (E470b);

плівкова оболонка: полівініловий спирт (E1203), тальк (E553b), титану діоксид (Е 171), макрогол 3350 (E1521), метакрилатний сополімер (тип А), заліза оксид жовтий (Е 172), натрію гідрокарбонат (E500(ii)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 80 мг: капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від блідо-жовтого до жовтого кольору, з тисненням «80» з одного боку та гладенькі з іншого боку;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 120 мг: капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від блідо-жовтого до жовтого кольору, з тисненням «120» з одного боку та гладенькі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Лікарські засоби для лікування подагри. Лікарські засоби, що пригнічують утворення сечової кислоти.

Код АТХ М04А А03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини і утворюється під час такої реакції: гіпоксантин → ксантин → сечова кислота. Ксантиноксидаза є каталізатором обох етапів цієї реакції. Фебуксостат є похідною сполукою 2-арилтіазолу, терапевтична дія якої пов’язана зі зменшенням концентрації сечової кислоти в сироватці крові шляхом селективного пригнічення ксантиноксидази. Фебуксостат — це потужний і селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази (NP-SIXO), його Кі (константа пригнічення) in vitro становить менше 1 наномоля. Було показано, що фебуксостат значною мірою пригнічує активність як окисненої, так і відновленої форми ксантиноксидази. У терапевтичних концентраціях фебуксостат не пригнічує інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, таких як гуаніндезаміназа, гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза або пуриннуклеозидфосфорилаза.

Ефективність та безпека

Подагра. Ефективність фебуксостату була підтверджена у фазі 3 трьох досліджень (два основні дослідження APEX і FACT і додаткове дослідження CONFIRMS, описані нижче), у яких брали участь 4 101 пацієнт із гіперурикемією і подагрою. У кожному з цих основних досліджень фази 3 фебуксостат більш ефективно знижував сироваткову концентрацію сечової кислоти і підтримував її на належному рівні порівняно з алопуринолом. Первинною кінцевою точкою ефективності в дослідженнях APEX і FACT була частка пацієнтів, у яких протягом останніх трьох місяців концентрація сечової кислоти в сироватці не перевищувала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). У додатковому дослідженні CONFIRMS фази 3, результати якого стали доступні після першої реєстрації фебуксостату, первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в сироватці не перевищувала 6,0 мг/дл на момент останнього візиту. У ці дослідження не включали пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів (див. розділ «Особливості застосування»).

Дослідження APEX. Дослідження ефективності фебуксостату з контролем плацебо та алопуринолу фази 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) було рандомізованим, подвійно сліпим, багатоцентровим тривалістю 28 тижнів. Всього було рандомізовано 1 072 пацієнти, які отримували: плацебо (n = 134), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n = 267), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n = 269), фебуксостат 240 мг 1 раз на добу (n = 134) або алопуринол 300 мг 1 раз на добу (n = 258, пацієнти з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну ≤ 1,5 мг/дл) чи 100 мг 1 раз на добу (n = 10, пацієнти з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл і ≤ 2,0 мг/дл). Для оцінки безпеки фебуксостат призначали в дозі 240 мг (у 2 рази вище максимальної рекомендованої дози).

Дослідження APEX показало статистично достовірну перевагу обох режимів лікування фебуксостатом: 80 мг 1 раз на добу і 120 мг 1 раз на добу — порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг / 100 мг у зменшенні сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (див. табл. 1 і рис. 1 нижче).

Дослідження FACT. Дослідження ефективності фебуксостату порівняно з алопуринолом (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фази 3 було рандомізованим, подвійно сліпим, багатоцентровим тривалістю 52 тижні. Всього було рандомізовано 760 пацієнтів, які отримували: фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n = 256), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n = 251) та алопуринол 300 мг 1 раз на добу (n = 253).

Дослідження FACT показало статистично достовірну перевагу обох режимів лікування фебуксостатом: 80 мг 1 раз на добу і 120 мг 1 раз на добу — порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг у зменшенні і підтримці сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

У таблиці 1 представлено результати оцінки первинної кінцевої точки ефективності.

Таблиця 1. Частка пацієнтів із концентрацією сечової кислоти в сироватці крові < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) під час трьох останніх щомісячних візитів

При застосуванні фебуксостату зменшення сироваткової концентрації сечової кислоти було швидким та утримувалось довго. Зменшення концентрації сечової кислоти в сироватці до < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) відзначалося вже на другому тижні дослідження і зберігалося надалі протягом лікування. На рис. 1 показано середні концентрації сечової кислоти в сироватці залежно від часу для кожної терапевтичної групи лікування в обох основних дослідженнях фази 3.

Рисунок 1. Середні концентрації сечової кислоти в сироватці за даними об’єднаних опорних досліджень (фаза 3)

Примітка: 509 пацієнтів отримували алопуринол в дозі 300 мг 1 раз на добу; 10 пацієнтів із сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл і < 2,0 мг/дл отримували алопуринол в дозі 100 мг 1 раз на добу (10 з 268 пацієнтів у дослідженні APEX). Фебуксостат в дозі 240 мг призначали для оцінки безпеки при дозі, що в 2 рази перевищувала максимальну рекомендовану.

Дослідження CONFIRMS. Дослідження CONFIRMS було рандомізованим, контрольованим дослідженням фази 3 тривалістю 26 тижнів, яке проводилося для оцінки безпеки та ефективності фебуксостату в дозах 40 мг і 80 мг порівняно з алопуринолом в дозах 300 мг і 200 мг для пацієнтів з подагрою і гіперурикемією. Всього було рандомізовано 2 269 пацієнтів: фебуксостат 40 мг 1 раз на добу (n = 757), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n = 756) та алопуринол 300/200 мг 1 раз на добу (n = 756). Щонайменше 65 % пацієнтів мали порушення функції нирок від легкого до помірного ступеня (з кліренсом креатиніну 30–89 мл/хв). Профілактика нападів подагри була обов’язковою протягом 26 тижнів.

Частка пацієнтів із концентрацією сечової кислоти в сироватці < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в останній візит становила 45 % у групі застосування фебуксостату 40 мг, 67 % у групі застосування фебуксостату 80 мг і 42 % у групі застосування алопуринолу 300/200 мг.

Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів із порушенням функції нирок. У дослідженні APEX оцінювали ефективність препарату за участю 40 пацієнтів з порушенням функції нирок (тобто з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл і ≤ 2,0 мг/дл). Таким пацієнтам, рандомізованим в групу алопуринолу, дозу препарату зменшували до 100 мг 1 раз на добу. Первинна кінцева точка ефективності була досягнута в групах фебуксостату у 44 % пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), 45 % (120 мг раз на добу) і 60 % (240 мг 1 раз на добу) порівняно з 0 % у групах алопуринолу 100 мг 1 раз на добу і плацебо.

При цьому клінічно значущих відмінностей у зниженні сироваткової концентрації сечової кислоти у відсотках відзначено не було незалежно від функціонального стану нирок (58 % у групі з нормальною функцією нирок і 55 % у групі з тяжким порушенням функції нирок).

Проспективний аналіз результатів, отриманих у пацієнтів із подагрою і порушенням функції нирок під час дослідження CONFIRMS, показав, що фебуксостат був значно ефективнішим: концентрація сечової кислоти в сироватці знижувалася до рівня < 6,0 мг/дл порівняно з такою при застосуванні алопуринолу 300 мг / 200 мг у пацієнтів з подагрою і порушенням функції нирок від легкого до середнього ступеня (65 % випробовуваних).

Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів із сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥ 10 мг/дл. Вихідна сироваткова концентрація сечової кислоти ≥ 10 мг/дл відзначалася приблизно у 40 % пацієнтів (комбіновані дослідження APEX і FACT). Серед цих пацієнтів первинна кінцева точка ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти < 6,0 мг/дл в останні 3 візити) була досягнута в підгрупах фебуксостату у 41 % пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), у 48 % пацієнтів (120 мг 1 раз на добу) і у 66 % пацієнтів (240 мг 1 раз на добу) в порівнянні з 9 % у групі алопуринолу 300 мг / 100 мг 1 раз на добу і 0 % у групі плацебо.

За даними дослідження CONFIRMS, частка пацієнтів, що досягли первинної кінцевої точки ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти < 6,0 мг/дл в останній візит), у групі пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥ 10 мг/дл, які отримували фебуксостат 40 мг 1 раз на добу, становила 27 % (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу — 49 % (125/254) і алопуринол 300 мг / 200 мг 1 раз на добу — 31 % (72/230).

Клінічні результати: відсоток пацієнтів, які потребують терапії нападів подагри. Дослідження APEX: протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнтів із терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36 %), які потребували терапії нападів подагри, порівнювали з пацієнтами, які застосовували фебуксостат 80 мг (28 %), алопуринол 300 мг (23 %) та плацебо (20 %). Частота нападів була вищою після профілактичного періоду і з часом поступово знижувалася. Від 46 % до 55 % пацієнтів проводилося лікування нападів подагри з 8 тижня і з 28 тижня. Напади подагри протягом останніх 4 тижнів випробувань (24–28 тижні) спостерігалися у 15 % пацієнтів, що отримували фебуксостат (80, 120 мг), 14 % пацієнтів, що отримували алопуринол (300 мг), і 20 % пацієнтів, що отримували плацебо.

Дослідження FACT: протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнтів з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36 %), які потребували терапії нападів подагри, порівнювали з пацієнтами обох терапевтичних груп, де застосовували фебуксостат 80 мг (22 %) та алопуринол 300 мг (21 %). Після 8-тижневого профілактичного періоду частота нападів збільшилася і з часом поступово знизилася (64 % і 70 % пацієнтів, які отримували лікування з приводу нападів подагри з 8–52 тижня). Напади подагри протягом останніх 4 тижнів випробувань (49–52 тижні) спостерігалися у 6–8 % пацієнтів, що отримували фебуксостат 80 мг чи 120 мг, і в 11 % пацієнтів, які отримували алопуринол 300 мг.

Частка пацієнтів, які потребували лікування загострень подагри (дослідження APEX і FACT), була нижчою в групах, де середня концентрація сечової кислоти в сироватці після лікування зменшувалася до < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл або < 4,0 мг/дл, порівняно з групами, в яких середній рівень сечової кислоти становив ≥ 6,0 мг/дл в останні 32 тижні лікування (з 20–24 тижня до 49–52 тижня).

Під час дослідження CONFIRMS частка пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри (1 день кожні 6 місяців), становила 31 % і 25 % у групах, які отримували відповідно фебуксостат 80 мг і алопуринол. Відмінностей у співвідношенні пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри, між групами, які застосовували фебуксостат 80 мг і 40 мг, не відзначалося.

Довгострокові розширені відкриті дослідження. Дослідження EXCEL (C02-021) — трирічне, відкрите, мультицентрове, рандомізоване розширене дослідження фази 3 з порівнянням з алопуринолом, проведене для оцінки безпеки у пацієнтів, які раніше брали участь в основних дослідженнях фази 3 (APEX або FACT). Всього до дослідження було залучено 1 086 пацієнтів, які отримували фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n = 649), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n = 292) та алопуринол 300/100 мг 1 раз на добу (n = 145). Приблизно 69 % пацієнтів не була потрібна корекція терапії для досягнення остаточного стабільного режиму лікування. Пацієнти, у яких сироваткові концентрації сечової кислоти при триразовому послідовному вимірюванні становили > 6,0 мг/дл, були виключені з дослідження.

Рівні сироваткової концентрації сечової кислоти з плином часу залишалися стабільними (наприклад, у 91 % і 93 % пацієнтів, які спочатку отримували фебуксостат у дозах 80 мг і 120 мг, рівень сечової кислоти становив < 6,0 мг/дл на 36-му місяці лікування).

За даними трирічного спостереження, у менш ніж 4 % пацієнтів, які потребували лікування нападів, відзначено зменшення частоти нападів подагри на 16–24 місяці і 30–36 місяці (тобто більш ніж у 96 % пацієнтів не виникало потреби у лікуванні).

У 46 % і 38 % пацієнтів, які отримували остаточне стабільне лікування фебуксостатом відповідно в дозі 80 або 120 мг 1 раз на добу, спостерігалося повне зникнення первинного пальпованого тофусу від початку до останнього візиту.

Дослідження FOCUS (TMX-01-005) було п’ятирічним, відкритим, мультицентровим, розширеним дослідженням безпеки фази 2, що проводилося за участю пацієнтів, які закінчили 4-тижневий прийом фебуксостату з подвійно сліпим дозуванням у випробуванні TMX-00-004. Дослідження включало 116 пацієнтів, які отримували спочатку фебуксостат 80 мг 1 раз на добу. Для 62 % пацієнтів, щоб підтримувати рівень сироваткової концентрації сечової кислоти менше 6,0 мг/дл, корекція дози не була потрібна, а 38 % пацієнтів потребували корекції дози для досягнення остаточної стабільної концентрації.

Частка пацієнтів з рівнем сироваткової концентрації сечової кислоти менше 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент останнього візиту становила більше 80 % (81–100 %) у кожній із груп застосування фебуксостату.

У фазі 3 клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників (5,0 %). Частота цих змін була схожа з такою при застосуванні алопуринолу (4,2 %) (див. розділ «Особливості застосування»). У довгострокових відкритих розширених дослідженнях у пацієнтів, які отримували фебуксостат (5,5 %) або алопуринол (5,8 %) протягом тривалого часу, відзначалося підвищення рівня ТТГ (тиреотропного гормону) (> 5,5 мкМО/мл) (див. розділ «Особливості застосування»).

Післяреєстраційні довгострокові дослідження. Дослідження CARES являло собою багатоцентрове рандомізоване подвійно сліпе дослідження на підтвердження відсутності меншої ефективності, під час якого порівнювали серцево-судинні наслідки при застосуванні фебуксостату та алопуринолу у пацієнтів з подагрою та наявністю в анамнезі випадків серйозних серцево-судинних захворювань, серед яких: інфаркт міокарда, госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії, процедура коронарної або церебральної реваскуляризації, інсульт, госпіталізація з приводу транзиторної ішемічної атаки, захворювання периферичних судин або цукровий діабет із ознаками мікроангіопатії чи макроангіопатії. Для досягнення рівня сечової кислоти менше 6 мг/дл дозу фебуксостату титрували з 40 мг до 80 мг (незалежно від функції нирок), а дозу алопуринолу титрували з кроком 100 мг з 300 до 600 мг — для пацієнтів із нормальною функцією нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня і з 200 до 400 мг — для пацієнтів із нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості.

Первинною кінцевою точкою в дослідженні CARES був час першої появи MACE (англ. major adverse cardiovascular events — серйозні побічні серцево-судинні явища), що включали нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт, смерть від серцево-судинних патологій та нестабільну стенокардію з невідкладною коронарною реваскуляризацією.

Кінцеві точки (первинні та вторинні) аналізували за принципом націлення на лікування (ІТТ), із включенням усіх суб’єктів, які були рандомізовані та отримали принаймні одну дозу препарату у рамках подвійно сліпого дослідження.

Загалом 56,6 % пацієнтів припинили пробне лікування передчасно, а 45 % пацієнтів не завершили всі заплановані візити в межах дослідження.

Всього 6 190 пацієнтів перебували під спостереженням протягом 32 місяців; середня тривалість впливу становила 728 днів у групі фебуксостату (n = 3098) та 719 днів у групі алопуринолу (n = 3092).

Частота первинної кінцевої точки MACE була подібною в групах лікування фебуксостатом та алопуринолом: 10,8 % проти 10,4 % відповідно (відношення ризиків [ВР] 1,03; двосторонній 95 % довірчий інтервал [ДІ] 0,89–1,21).

При аналізі окремих складових MACE частота серцево-судинної смертності була вищою у групі фебуксостату порівняно з алопуринолом: 4,3 % проти 3,2 % відповідно (ВР 1,34; 95 % ДІ 1,03–1,73). Частота інших явищ MACE була схожа у групах фебуксостату й алопуринолу, а саме: частота нелетального інфаркту міокарда — 3,6 % проти 3,8 % (ВР 0,93; 95 % ДІ 0,72–1,21), нелетального інсульту — 2,3 % проти 2,3 % (ВР 1,01; 95 % ДІ 0,73–1,41) та термінової реваскуляризації через нестабільну стенокардію — 1,6 % проти 1,8 %; ВР 0,86; 95 % ДІ 0,59–1,26).

Частота смерті з усіх причин також була вищою у групі фебуксостату, ніж алопуринолу — 7,8 % проти 6,4 % (ВР 1,22; 95 % ДІ 1,01–1,47), що в основному обумовлювалося більш високим рівнем смертності від серцево-судинних патологій у цій групі (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота госпіталізації з приводу серцевої недостатності, госпіталізації з приводу аритмії, що не пов’язана з ішемією, венозними тромбоемболічними явищами, і госпіталізації з приводу перехідних ішемічних нападів була порівнянною у групах отримання фебуксостату й алопуринолу.

Дослідження FAST було проспективним, рандомізованим, відкритим дослідженням з маскуванням кінцевої точки, в якому порівнювали профіль безпеки фебуксостату й алопуринолу для серцево-судинної системи у пацієнтів із хронічною гіперурикемією (в умовах, коли відкладення уратів вже відбулося) і факторами ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ) (тобто пацієнти віком від 60 років і принаймні з одним іншим фактором ризику ССЗ). Пацієнти, що відповідали критеріям включення у дослідження, отримували лікування алопуринолом до рандомізації і, якщо було потрібно, їм коригували дозу з урахуванням клінічної оцінки, рекомендацій Європейської протиревматичної ліги (EULAR) і затвердженої схеми дозування. Наприкінці підготовчої фази застосування алопуринолу пацієнти з рівнем сироваткової концентрації сечової кислоти (sUA) < 0,36 ммоль/л (< 6 мг/дл) або пацієнти, які отримували максимальну переносну дозу чи максимальну дозволену дозу алопуринолу, були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання лікування або фебуксостатом, або алопуринолом. Первинною кінцевою точкою дослідження FAST був час до першого виникнення будь-якого явища, що входить до складу кінцевої точки APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaborative — група дослідників антитромбоцитарних препаратів), зокрема:

- госпіталізація з приводу нелетального інфаркту міокарда (ІМ) / гострого коронарного синдрому (ГКС) з позитивною реакцією на біомаркери;

- нелетальний інсульт;

- смерть в результаті серцево-судинного ускладнення.

Первинний аналіз ґрунтувався на підході, який враховував дані пацієнтів, що отримували лікування.

Загалом було рандомізовано 6 128 пацієнтів, з яких 3 063 отримували фебуксостат і 3 065 — алопуринол.

За результатами первинного аналізу даних пацієнтів, які отримували лікування, фебуксостат не поступався алопуринолу за частотою виникнення первинної кінцевої точки, яка спостерігалася у 172 пацієнтів (1,72/100 пацієнто-років) в групі фебуксостату порівняно з 241 пацієнтом (2,05/100 пацієнто-років) в групі алопуринолу, зі скоригованим відношенням ризиків [ВР] 0,85 (95 % ДІ 0,70–1,03), р < 0,001. Аналіз даних пацієнтів, які отримували лікування, показав, що в підгрупі пацієнтів з ІМ, інсультом або ГКС в анамнезі не було суттєвої різниці між групами лікування у частоті виникнення первинної кінцевої точки: 65 (9,5 %) пацієнтів з явищами первинної кінцевої точки у групі фебуксостату і 83 (11,8 %) пацієнтів — у групі алопуринолу; скориговане відношення ризиків [ВР] 1,02 (95 % ДІ 0,74–1,42), р = 0,202.

Лікування фебуксостатом не було пов’язане зі збільшенням смертності від ССЗ або з інших причин як у цілому, так і в підгрупі пацієнтів з ІМ, інсультом або ГКС в анамнезі. Загалом у групі фебуксостату було менше смертей (62 смерті від ССЗ і 108 смертей з інших причин), ніж у групі алопуринолу (82 смерті від ССЗ і 174 смерті з інших причин).

При лікуванні фебуксостатом спостерігалося більше зниження рівня сечової кислоти порівняно з лікуванням алопуринолом.

Синдром лізису пухлини (СЛП). Ефективність та безпека застосування фебуксостату для профілактики і лікування при СЛП оцінювали в дослідженні FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрував найкращу і більш швидку дію щодо зниження рівня уратів порівняно з алопуринолом.

FLORENCE являло собою рандомізоване (1:1), подвійно сліпе, опорне дослідження фази 3, проведене для порівняння фебуксостату в дозуванні 120 мг один раз на добу і алопуринолу в дозуванні 200–600 мг на добу (середня добова доза алопуринолу [± стандартне відхилення]: 349,7 ± 112,90 мг) в умовах контролю концентрації сечової кислоти в сироватці. Вибрані пацієнти повинні були бути кандидатами для лікування алопуринолом або не мати доступу до расбурикази. Первинні кінцеві точки являли собою площу під кривою концентрації сечової кислоти в сироватці (AUC sUA1–8) і зміну рівня креатиніну в сироватці з першого по восьмий день кожна.

До дослідження було включено 346 пацієнтів з гематологічними злоякісними новоутвореннями, які отримували хіміотерапію і мали середній/високий ступінь ризику розвитку СЛП. Середнє значення AUC sUA1–8 (мг × ч/дл) було значно нижчим при прийомі фебуксостату (514,0 ± 225,71 у порівнянні з 708,0 ± 234,42; середнє найменших квадратів для різниці: –196,794 [95 % ДІ: –238,600; –154,988]; p < 0,0001). Крім того, середній сироватковий рівень сечової кислоти був значно нижчий при застосуванні фебуксостату, починаючи з перших 24 годин лікування і в будь-який наступний момент часу. Статистично значущих відмінностей за середнім вмістом сироваткового креатиніну (%) між фебуксостатом і алопуринолом не було (–0,83 ± 26,98 порівняно з –4,92 ± 16,70 відповідно; середнє найменших квадратів для різниці: 4,0970 [95 % ДІ: –0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). З урахуванням вторинних кінцевих точок, статистично значимих відмінностей за частотою розвитку лабораторно підтвердженого СЛП не було (8,1 % і 9,2 % для фебуксостату і алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,875 [95 % ДІ: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) і клініки синдрому розпаду пухлини не було (1,7 % і 1,2 % для фебуксостату і алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,994 [95 % ДІ: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). Частота виникнення під час лікування всіх ознак і симптомів, а також побічних реакцій становила 67,6 % порівняно з 64,7 % і 6,4 % порівняно з 6,4 % при застосуванні фебуксостату і алопуринолу відповідно. У дослідженні FLORENCE фебуксостат проявив найкращу і більш швидку дію щодо зниження рівня сечової кислоти в сироватці порівняно з алопуринолом. Даних щодо порівняння фебуксостату і расбурикази на цей час немає. Ефективність та безпека фебуксостату не були встановлені для пацієнтів з гострим тяжким СЛП, наприклад пацієнтів, у яких інші види терапії для зниження рівня уратів не діють.

Фармакокінетика

У здорових добровольців максимальна концентрація у плазмі (Сmax) та площа під кривою (AUC) збільшувалися пропорційно дозі після одноразового та багаторазового застосування фебуксостату у дозах від 10 мг до 120 мг. При дозах від 120 мг до 300 мг збільшення AUC було більшим, ніж пропорційно дозі. При застосуванні доз 10–240 мг кожні 24 години накопичення фебуксостату не відзначалося. Передбачуваний середній термінальний період напіввиведення (t1/2) фебуксостату становив приблизно 5–8 годин. Був проведений популяційний аналіз фармакокінетики/фармакодинаміки за даними щодо 211 пацієнтів із гіперурикемією і подагрою, які отримували фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз на добу. Загалом отримані значення фармакокінетичних параметрів відповідають таким у здорових добровольців, які, отже, є хорошою моделлю для оцінки фармакокінетики/фармакодинаміки препарату у пацієнтів з подагрою.

Абсорбція. Фебуксостат швидко (tmax [час досягнення максимальної концентрації] 1,0–1,5 години) і добре (принаймні 84 %) всмоктується. При одноразовому та багаторазовому застосуванні фебуксостату перорально у дозах 80 мг або 120 мг 1 раз на добу Сmax відповідно становить 2,8–3,2 мкг/мл та 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютну біодоступність таблеток фебуксостату не аналізували. При багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг 1 раз на добу або при одноразовому застосуванні у дозі 120 мг у поєднанні з жирною їжею Сmax зменшувалася на 49 % та 38 %, а AUC — на 18 % та 16 % відповідно. Однак це не супроводжувалося клінічно значущими змінами ступеня зменшення рівня сечової кислоти у сироватці крові (при багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг). Отже, фебуксостат можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл. Передбачуваний об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss/F) фебуксостату змінюється від 29 до 75 л після перорального застосування у дозі 10–300 мг. Ступінь зв’язування фебуксостату з білками плазми крові (головним чином з альбуміном) становить 99,2 % і не змінюється у разі підвищення дози з 80 мг до 120 мг. Ступінь зв’язування з білками плазми крові активних метаболітів фебуксостату коливається від 82 до 91 %.

Метаболізм. Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон’югації за участю уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (УДФ-глюкуронілтрансферази) та окиснення за участю ферментів системи цитохрому Р 450 (CYP). Усього ідентифіковано 4 фармакологічно активних гідроксильних метаболіти фебуксостату; 3 з них були виявлені у плазмі людини. Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини засвідчили, що ці окиснені метаболіти утворюються переважно під дією CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 або CYP2С9, тоді як фебуксостату глюкуронід утворюється головним чином під дією УДФ‑глюкуронілтрансферази 1А1, 1А8 та 1А9.

Виведення. Фебуксостат виводиться з організму через печінку та нирками. Після перорального застосування ¹⁴С-фебуксостату у дозі 80 мг приблизно 49 % виводилося із сечею у вигляді незміненого фебуксостату (3 %), ацилглюкуроніду діючої речовини (30 %), відомих окиснених метаболітів та їх кон’югатів (13 %), а також інших невідомих метаболітів (3 %). Крім ниркової екскреції, приблизно 45 % дози виводилося з калом у вигляді незміненого фебуксостату (12 %), ацилглюкуроніду діючої речовини (1 %), відомих окиснених метаболітів та їх кон’югатів (25 %), а також інших невідомих метаболітів (7 %).

Особливі популяції

Ниркова недостатність. При багаторазовому застосуванні фебуксостату у дозі 80 мг не було відзначено змін Сmax фебуксостату у пацієнтів з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостату збільшувалася приблизно в 1,8 раза: від 7,5 мкг×год/мл у пацієнтів із нормальною функцією нирок до 13,2 мкг×год/мл у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Cmax та AUC активних метаболітів підвищувалися у 2 і 4 рази відповідно. Проте пацієнтам з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Печінкова недостатність. При багаторазовому застосуванні фебуксостату у дозі 80 мг не було відзначено суттєвих змін Сmax та AUC фебуксостату і його метаболітів у пацієнтів з легкою (клас А за шкалою Чайлда — П’ю) та помірною (клас В за шкалою Чайлда — П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Дослідження лікарського засобу у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) не проводилося.

Вік. При багаторазовому пероральному застосуванні фебуксостату не було відзначено суттєвих змін AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями.

Стать. При багаторазовому пероральному застосуванні фебуксостату Сmax та AUC фебуксостату у жінок були відповідно на 24 % та 12 % вищими, ніж у чоловіків. Однак Сmax та AUC, скориговані за масою тіла, були схожі в обох групах, тому зміна дози фебуксостату залежно від статі не потрібна.

Клінічні характеристики

Показання

Денофікс, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 80 мг та 120 мг:

-         застосовувати для лікування хронічної гіперурикемії при захворюваннях, що супроводжуються відкладанням кристалів уратів, зокрема за наявності тофусів та/або подагричного артриту зараз чи в анамнезі.

Денофікс, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 120 мг:

-         застосовувати для лікування та профілактики гіперурикемії у дорослих пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком синдрому лізису пухлини (СЛП).

Денофікс показаний дорослим пацієнтам.

Протипоказання

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу, зазначеної у розділі «Склад».

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Меркаптопурин/азатіоприн

Відповідно до механізму своєї дії фебуксостат пригнічує ксантиноксидазу, тому супутнє застосування не рекомендується. Пригнічення ксантиноксидази може призводити до підвищення концентрації обох препаратів у плазмі, що може викликати мієлотоксичну реакцію. У разі одночасного введення фебуксостату дози меркаптопурину/азатіоприну слід зменшити до 20 % або менше від раніше призначеної дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Адекватність запропонованої корекції дози, яка ґрунтувалася на моделюванні та імітаційному аналізі даних доклінічних досліджень на щурах, була підтверджена результатами клінічного дослідження взаємодії лікарських засобів у здорових добровольців, які отримували азатіоприн у дозі 100 мг окремо та зменшену дозу азатіоприну (25 мг) у комбінації з фебуксостатом (40 або 120 мг).

Дослідження взаємодії фебуксостату під час іншої цитотоксичної хіміотерапії не проводилися.

У межах опорного дослідження пацієнтам із СЛП, які отримували різні режими хіміотерапії, зокрема з використанням моноклональних антитіл,  призначали фебуксостат у дозі 120 мг. Однак під час цього дослідження не оцінювали взаємодії між лікарськими засобами, а також між лікарським засобом і захворюванням. Тому не можна виключати можливість взаємодії з будь-якими цитотоксичними препаратами, що призначаються сумісно.

Розиглітазон / субстрати CYP2C8

Фебуксостат є слабким інгібітором CYP2C8 in vitro. В дослідженні за участю здорових добровольців паралельне застосування фебуксостату (120 мг один раз на добу) й  одноразової пероральної дози розиглітазону (4 мг) не впливало на фармакокінетику розиглітазону і його метаболіту N-дезметилрозиглітазону, що свідчить про те, що фебуксостат не пригнічує фермент CYP2C8 in vivo. Отже, одночасне введення фебуксостату і розиглітазону або інших субстратів CYP2C8 не вимагає корекції дози для цих препаратів.

Теофілін

У дослідженні за участю здорових добровольців оцінювали можливу взаємодію фебуксостату з теофіліном, щоб визначити, чи пригнічення ксантиноксидази фебуксостатом спричиняє підвищення концентрації теофіліну в плазмі крові — цей ефект раніше зафіксований при застосуванні інших інгібіторів ксантиноксидази.  При одночасному застосуванні фебуксостату у дозі 80 мг і теофіліну у дозі 400 мг не було виявлено жодних фармакокінетичних взаємодій або впливу на безпеку теофіліну. Таким чином, фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно із теофіліном без особливих застережень. Даних щодо дози фебуксостату 120 мг немає.

Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації

Метаболізм фебуксостату залежить від активності ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази. Лікарські засоби, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) та пробенецид, теоретично можуть впливати на виведення фебуксостату. У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостату й напроксену по 250 мг 2 рази на добу спостерігалося посилення дії фебуксостату (Cmax [максимальна концентрація] становила 28 %, AUC [площа під кривою] — 41 %, t1/2 [період напіввиведення] — 26 %). У ході клінічних досліджень застосування напроксену та інших НПЗЗ / інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням побічних реакцій.

Фебуксостат можна одночасно застосовувати з напроксеном без зміни їх дози.

Індуктори глюкуронізації

Потужні індуктори ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази можуть посилювати метаболізм та зменшувати ефективність фебуксостату. У пацієнтів, які приймають потужні індуктори глюкуронізації, рекомендується контролювати рівень сечової кислоти у плазмі через 1–2 тижні одночасної терапії. Після припинення застосування індуктора глюкуронізації можливе підвищення рівня фебуксостату у плазмі.

Колхіцин/індометацин/гідрохлортіазид/варфарин

Фебуксостат можна одночасно застосовувати з колхіцином або індометацином без зміни дози препаратів.

Також не потрібно змінювати дозу фебуксостату у разі одночасного застосування з гідрохлортіазидом.

Одночасне застосування фебуксостату з варфарином не вимагає зміни дози останнього. При застосуванні здоровим добровольцям фебуксостату (80 мг або 120 мг один раз на добу) з варфарином фармакокінетика останнього не змінювалася. Фебуксостат також не впливав на МНВ [міжнародне нормалізоване відношення] та активність фактора VІІ.

Дезипрамін / субстрати CYP2D6

За даними, отриманими in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором CYP2D6. У ході досліджень за участю здорових добровольців, які отримували 120 мг фебуксостату 1 раз на добу, спостерігалося збільшення AUC дезипраміну (субстрат CYP2D6) на 22 %, що свідчить про слабку пригнічувальну дію фебуксостату на фермент CYP2D6 in vivo.

Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостату і субстратів CYP2D6 немає потреби змінювати їх дози.

Антацидні засоби

При одночасному застосуванні з антацидами, що містять магнію гідроксид та алюмінію гідроксид, відзначається затримка всмоктування фебуксостату (приблизно на 1 годину) та зменшення Сmax на 32 %, однак AUC фебуксостату суттєво не змінюється, тому фебуксостат можна застосовувати із антацидними засобами.

Особливості застосування

Серцево-судинні захворювання

Лікування хронічної гіперурикемії

Під час розробки лікарського засобу і в одному післяреєстраційному дослідженні (CARES) у пацієнтів з наявністю в анамнезі серйозних серцево-судинних захворювань (наприклад: інфаркт міокарда, інсульт або нестабільна стенокардія) при застосуванні фебуксостату спостерігалася більша кількість серцево-судинних ускладнень з летальним наслідком порівняно з алопуринолом.

Проте в подальшому післяреєстраційному дослідженні (FAST) при застосуванні фебуксостату частота як летальних, так і нелетальних серцево-судинних ускладнень була порівнянною з такою при застосуванні алопуринолу.

Лікування цієї групи пацієнтів потребує обережності та систематичного нагляду.

Детальніше про безпеку фебуксостату для серцево-судинної системи див. у розділах «Побічні реакції» і «Фармакодинаміка».

Профілактика і лікування гіперурикемії у пацієнтів із ризиком розвитку СЛП

Пацієнти, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП та приймають фебуксостат, за наявності клінічних показань повинні перебувати під наглядом кардіолога.

Алергія/гіперчутливість до лікарських засобів

У межах постмаркетингового нагляду надходили рідкісні повідомлення про серйозні алергічні реакції / реакції гіперчутливості, зокрема про випадки загрозливого для життя синдрому Стівенса — Джонсона, токсичного епідермального некролізу та гострих анафілактичних реакцій/шоку. Здебільшого такі реакції спостерігалися протягом першого місяця застосування фебуксостату. При цьому у деяких пацієнтів були порушення ниркової функції та/або гіперчутливість до алопуринолу в анамнезі. Тяжкі реакції гіперчутливості, у тому числі реакції, що супроводжуються еозинофілією і системними симптомами (DRESS-синдром), інколи були пов’язані з лихоманкою, гематологічною, нирковою або печінковою недостатністю.

Пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки та симптоми гіперчутливості/алергії, і за ними слід спостерігати щодо розвитку таких реакцій. У разі появи серйозних алергічних реакцій / реакцій гіперчутливості, зокрема синдрому Стівенса — Джонсона, лікування фебуксостатом треба негайно припинити, оскільки раннє припинення застосування покращує прогноз. Якщо у пацієнта розвинулася алергічна реакція / реакція гіперчутливості, у тому числі синдром Стівенса — Джонсона, чи гострі анафілактичні реакції/шок, то повторне призначення фебуксостату протипоказано.

Загострення (напад) подагри

Лікування фебуксостатом слід розпочинати тільки у період після загострення хвороби. Фебуксостат може спровокувати напад подагри на початку лікування за рахунок зміни рівня сечової кислоти у сироватці через вихід уратів із депо. На початку лікування фебуксостатом рекомендується призначити нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) або колхіцин на термін не менше 6 місяців для профілактики нападів подагри.

При розвитку нападу подагри на тлі застосування фебуксостату лікування продовжують. Одночасно проводять відповідну індивідуальну терапію загострення подагри. При тривалому застосуванні фебуксостату частота та тяжкість нападів подагри зменшуються.

Відкладення ксантинів

У пацієнтів із прискореним утворенням уратів (наприклад, на тлі злоякісних новоутворень та їх лікування або при синдромі Леша — Ніхана) можливе суттєве збільшення абсолютної концентрації ксантинів у сечі, що у рідкісних випадках супроводжується їх відкладенням у сечовивідних шляхах. В опорному клінічному дослідженні застосування фебуксостату при СЛП цього явища не спостерігалося.

Через обмеженість досвіду застосування фебуксостат не показаний пацієнтам при синдромі Леша — Ніхана.

Поєднання з меркаптопурином/азатіоприном

Фебуксостат не рекомендується застосовувати пацієнтам, які одночасно отримують меркаптопурин/азатіоприн, оскільки інгібування ксантиноксидази фебуксостатом може спричинити підвищення концентрації меркаптопурину/азатіоприну в плазмі крові, що може призвести до сильної токсичності.

Якщо комбінації не уникнути, рекомендується зменшити дозу меркаптопурину/азатіоприну до 20 % або менше попередньо призначеної дози, щоб запобігти можливим гематологічним впливам (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Стан пацієнта слід ретельно контролювати, а дозу меркаптопурину/азатіоприну потрібно згодом коригувати на основі оцінки терапевтичної відповіді та проявів потенційної токсичності.

Пацієнти, які перенесли трансплантацію органів

Досвіду застосування фебуксостату цій категорії пацієнтів немає, тому застосування лікарського засобу не показано.

Теофілін

Одноразове одночасне застосування фебуксостату у дозі 80 мг та теофіліну у дозі 400 мг не показало жодних фармакокінетичних взаємодій. Фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно із теофіліном без ризику підвищення концентрацій теофіліну у плазмі. Даних щодо дози фебуксостату 120 мг немає.

Захворювання печінки

У комбінованій фазі 3 клінічних досліджень у 5,0 % пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні відхилення печінкових показників, тому рекомендується оцінювати печінкову функцію до призначення фебуксостату та під час лікування за наявності показань.

Захворювання щитовидної залози

У 5,5 % пацієнтів, які отримували фебуксостат протягом тривалого часу, спостерігалося підвищення рівня ТТГ (> 5,5 мкМО/мл) під час довгострокових відкритих розширених досліджень. Тому лікарський засіб слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушенням функції щитовидної залози.

Застереження щодо деяких допоміжних речовин

Лактоза

Денофікс містить лактозу. Якщо у пацієнта встановлено непереносність деяких цукрів, потрібно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Натрій

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) в 1 таблетці, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Обмежений досвід застосування фебуксостату під час вагітності свідчить про відсутність несприятливого впливу на перебіг вагітності та здоров’я плода/новонародженого. У ході досліджень на тваринах не було помічено його прямого або непрямого побічного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода та перебіг пологів. Потенційний ризик для людини невідомий. Отже, фебуксостат не слід застосовувати під час вагітності.

Грудне годування

Невідомо, чи проникає фебуксостат у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показали, що фебуксостат проникає у молоко та негативно впливає на розвиток новонароджених, яких годують цим молоком. Ризик потрапляння препарату в грудне молоко не може бути виключений. Фебуксостат не слід застосовувати жінкам у період годування грудьми.

Фертильність

У дослідженнях на тваринах при застосуванні фебуксостату в дозі 48 мг/кг/добу не виявили дозозалежних побічних ефектів, що впливають на фертильність. Дія фебуксостату на репродуктивну функцію людини невідома.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Були повідомлення про розвиток сонливості, запаморочення, парестезій та порушення чіткості зору на тлі застосування фебуксостату. Тому пацієнтам, які застосовують лікарський засіб Денофікс, рекомендується бути обережними при керуванні автотранспортними засобами та роботі з іншими механізмами до того часу, поки вони не переконаються у відсутності вищезазначених побічних реакцій.

Спосіб застосування та дози

Дозування

Подагра

Рекомендована доза лікарського засобу Денофікс становить 80 мг 1 раз на добу перорально, незалежно від прийому їжі. Якщо концентрація сечової кислоти в сироватці крові перевищує 6 мг/дл (357 мкмоль/л) після 2–4 тижнів лікування, слід розглянути підвищення дози лікарського засобу Денофікс до 120 мг 1 раз на добу. Ефект лікарського засобу виявляється досить швидко, що робить можливим повторне визначення концентрації сечової кислоти через 2 тижні. Метою лікування є зменшення концентрації сечової кислоти у сироватці та підтримка її на рівні менше 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Рекомендована тривалість профілактики нападів подагри — не менше 6 місяців.

Синдром лізису пухлини

Рекомендована доза лікарського засобу Денофікс становить 120 мг один раз на добу перорально, незалежно від прийому їжі.

Застосування лікарського засобу Денофікс слід розпочинати за два дні до початку цитотоксичної терапії і продовжувати щонайменше 7 діб; однак тривалість терапії можна подовжити до 9 діб відповідно до тривалості хіміотерапії та клінічної оцінки.

Пацієнти літнього віку

Для цієї категорії пацієнтів корекція дози не потрібна.

Ниркова недостатність

У пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) ефективність та безпеку лікарського засобу вивчено недостатньо. Пацієнтам із порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна.

Печінкова недостатність

Дослідження ефективності та безпеки фебуксостату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) не проводилося.

Подагра. При порушенні функції печінки легкого ступеня рекомендована доза становить 80 мг. Досвід застосування лікарського засобу при порушенні функції печінки помірного ступеня обмежений.

Синдром лізису пухлини (СЛП). Із опорного дослідження фази 3 (FLORENCE) були виключені тільки суб’єкти із печінковою недостатністю тяжкого ступеня. Для пацієнтів, які були включені в дослідження, корекція дози у зв’язку із станом функції печінки не була потрібна.

Спосіб застосування

Лікарський засіб Денофікс застосовувати перорально, незалежно від прийому їжі.

Діти

Безпека та ефективність застосування фебуксостату дітям (віком до 18 років) не встановлені. Даних щодо застосування немає.

Передозування. У разі передозування показана симптоматична та підтримувальна терапія.

Побічні реакції

Резюме профілю безпеки

Найчастішими побічними реакціями у клінічних дослідженнях (4 072 пацієнти, що отримували дозу від 10 мг до 300 мг), післяреєстраційних дослідженнях безпеки (дослідження FAST: 3 001 учасник, який отримував, принаймні, дозу від 80 мг до 120 мг) та в процесі постмаркетингового нагляду у пацієнтів з подагрою були: загострення (напади) подагри, порушення функції печінки, діарея, нудота, головний біль, запаморочення, задишка, висипання, свербіж, біль у суглобах, біль у м’язах, біль у кінцівках, набряки та підвищена втомлюваність. Ці побічні реакції мали здебільшого легкий або середній ступінь тяжкості. Під час постмаркетингового застосування були повідомлення про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості до фебуксостату, деякі з них супроводжувалися системними проявами, та про рідкісні явища раптової серцевої смерті.

У нижченаведеній таблиці зазначено побічні реакції, які виникають при застосуванні фебуксостату. Частота побічних реакцій визначається за такими категоріями: часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) та рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Частоту розвитку побічних реакцій встановлено у пацієнтів із подагрою на основі даних досліджень та постмаркетингового досвіду застосування фебуксостату. У кожній групі за частотою розвитку побічні реакції представлено у порядку зменшення ступеня тяжкості.

Таблиця 2. Побічні реакції, що спостерігалися у фазі 3 комбінованих розширених довгострокових досліджень, післяреєстраційних дослідженнях безпеки та в період постмаркетингового спостереження у пацієнтів із подагрою

З боку крові та лімфатичної системи	Рідко Панцитопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз*, анемія#
З боку імунної системи	Рідко Анафілактичні реакції*, гіперчутливість до препарату*
З боку ендокринної системи	Нечасто Підвищення рівня тиреотропного гормону крові, гіпотиреоз#
З боку органів зору	Нечасто Затуманення зору Рідко Оклюзія артерії сітківки#
З боку харчування та обміну речовин	Часто*** Загострення (напади) подагри Нечасто Цукровий діабет, гіперліпідемія, зниження апетиту, збільшення маси тіла Рідко Зниження маси тіла, підвищення апетиту, анорексія
З боку психіки	Нечасто Зниження лібідо, безсоння Рідко Нервозність, пригнічений настрій#, розлад сну#
З боку нервової системи	Часто Головний біль, запаморочення Нечасто Парестезії, геміпарез, сонливість, летаргія#, зміна смакового сприйняття, гіпестезія, послаблення нюху Рідко Агевзія#, відчуття печіння#
З боку органів слуху та лабіринту	Нечасто Шум у вухах Рідко Вертиго#
З боку серця	Нечасто Фібриляція передсердь, відчуття серцебиття, відхилення від норми показників ЕКГ, аритмія#, блокада лівої ніжки пучка Гіса (див. підрозділ «Синдром лізису пухлини» нижче), синусова тахікардія (див. підрозділ «Синдром лізису пухлини» нижче) Рідко Раптова серцева смерть*
З боку судинної системи	Нечасто Артеріальна гіпертензія, припливи, припливи з відчуттям жару, кровотечі (див. підрозділ «Синдром лізису пухлини» нижче) Рідко Циркуляторний колапс#
З боку дихальної системи	Часто Задишка Нечасто Бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції нижніх дихальних шляхів# , кашель, ринорея# Рідко Пневмонія#
З боку шлунково-кишкового тракту	Часто Діарея**, нудота Нечасто Біль у животі, біль у верхніх відділах живота#, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювання, сухість у роті, диспепсія, запор, часті випорожнення, метеоризм, дискомфорт у шлунку або кишечнику, виразки в ділянці рота, набряк губ#, панкреатит Рідко Перфорація шлунково-кишкового тракту#, стоматит#
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	Часто Порушення функції печінки** Нечасто Жовчнокам’яна хвороба Рідко Гепатит, жовтяниця*, печінкова недостатність*, холецистит#
З боку шкіри та підшкірно-жирової тканини	Часто Висипання (деякі форми з нижчою частотою виникнення зазначені нижче), свербіж Нечасто Дерматит, кропив’янка, зміна забарвлення шкіри, пошкодження шкіри, петехії, плямисті висипи, макулопапульозні висипи, папульозні висипи, підвищена пітливість, алопеція, екзема#, еритема, нічна пітливість#, псоріаз#, сверблячі висипи# Рідко Токсичний епідермальний некроліз*, синдром Стівенса — Джонсона*, ангіонабряк*, медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами*, генералізовані висипи (серйозні)*, ексфоліативні висипи, фолікулярні висипи, везикульозні висипи, пустульозні висипи, еритематозні висипи, короподібні висипи
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Часто Біль у суглобах, біль у м’язах, біль у кінцівках# Нечасто Артрит, скелетно-м’язовий біль, слабкість у м’язах, судоми м’язів, скутість м’язів, бурсит, набряк суглобів#, біль у спині#, скелетно-м’язова скутість#, скутість суглобів Рідко Рабдоміоліз*, синдром здавлення ротатора плеча#, ревматична поліміалгія#
З боку нирок та сечовивідних шляхів	Нечасто Ниркова недостатність, сечокам’яна хвороба, гематурія, полакіурія, протеїнурія, нестримні позиви до сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів# Рідко Тубулоінтерстиціальний нефрит*
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Нечасто Еректильна дисфункція
З боку організму загалом	Часто Набряки, підвищена втомлюваність Нечасто Біль у грудях, відчуття дискомфорту у грудях, біль#, нездужання# Рідко Спрага, відчуття жару#
Результати досліджень	Нечасто Підвищення рівня амілази у крові, зменшення кількості тромбоцитів, зменшення кількості лейкоцитів у крові, зменшення кількості лімфоцитів у крові, підвищення рівня креатину в крові, підвищення рівня креатиніну у крові, зниження рівня гемоглобіну в крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня тригліцеридів у крові, підвищення рівня холестерину в крові, зниження гематокриту, підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) у крові, підвищення рівня калію у крові, підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ)# Рідко Підвищення рівня глюкози у крові, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, зниження кількості еритроцитів у крові, підвищення рівня лужної фосфатази у крові, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові*
Травми	Нечасто Забиття#

* Побічні реакції, що спостерігалися в межах постмаркетингового спостереження.

** Діарея та відхилення результатів функціональних проб печінки від норми, які вимагали терапії, що спостерігалися в дослідженнях фази 3, розвивалися частіше у пацієнтів, які отримували супутню терапію колхіцином.

*** Див. розділ «Фармакодинаміка» щодо частоти загострень (нападів) подагри, що спостерігалися у фазі 3 індивідуальних рандомізованих контрольованих досліджень.

^# Побічні реакції, які виникали під час післяреєстраційних досліджень безпеки.

Опис окремих побічних реакцій

У межах постмаркетингового нагляду повідомлялося про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості до фебуксостату, зокрема про синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та анафілактичні реакції/шок. Синдром Стівенса —Джонсона та токсичний епідермальний некроліз характеризуються прогресуючим шкірним висипанням з бульозним ураженням шкіри або слизових оболонок та подразненням слизової оболонки очей. Реакції гіперчутливості до фебуксостату можуть проявлятися такими симптомами: шкірними реакціями, що характеризуються інфільтрованими макуло-папульозними висипаннями, генералізованими або ексфоліативними висипаннями, а також ураженнями шкіри, набряком обличчя, гарячкою, гематологічними порушеннями, такими як тромбоцитопенія та еозинофілія, ураженням окремих органів або кількох органів (печінка й нирки, у тому числі тубулоінтерстиціальний нефрит).

Загострення (напади) подагри зазвичай спостерігалися невдовзі після початку лікування та протягом перших місяців лікування. Частота нападів подагри знижувалася з часом. При застосуванні фебуксостату рекомендується профілактика гострих нападів подагри.

Синдром лізису пухлини

Резюме профілю безпеки

В ході рандомізованого, подвійно сліпого опорного дослідження фази 3 FLORENCE (FLO‑01), у якому порівнювали фебуксостат і алопуринол (346 пацієнтів, які піддавалися хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП), тільки у 22 (6,4 %) пацієнтів спостерігалися побічні реакції, а саме у 11 (6,4 %) пацієнтів у кожній групі лікування. Більшість побічних реакцій були легкого або помірного ступеня.

Загалом у ході дослідження FLORENCE жодних додаткових небезпечних явищ при застосуванні фебуксостату пацієнтам із подагрою виявлено не було, за винятком нижчезазначених трьох побічних реакцій (див. табл. 2).

Порушення з боку серцевої системи: нечасто — блокада лівої ніжки пучка Гіса, синусова тахікардія.

Порушення з боку судинної системи: нечасто — кровотечі.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання

Спеціальні умови зберігання не вимагаються. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері. По 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Ронтіс Хеллас Медікал Енд Фармасьютікалс Продактс С.А.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Лариcса Промислова Зона, Поштова скринька 3012, Ларисcа, 41 500, Греція.