ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДЕЛЬТІБА®

(DELTYBA®)

Склад:

діюча речовина:  деламанід;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг деламаніду;

допоміжні речовини: ядро таблетки – гіпромелози фталат, повідон (К-25), альфа-токоферол, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), кальцію кармелоза, кремнію діоксид колоїдний водний, магнію стеарат, лактози моногідрат; оболонка – гіпромелоза, макрогол 8000, титану діоксид, тальк, заліза оксид (жовтий) (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості: круглі, злегка опуклі таблетки з фаскою, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з надписом «DLM» та «50» на одній стороні.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування. Протитуберкульозні засоби. Деламанід.

 Код АТХ J04A K06.

Фармакологiчнi властивостi.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Фармакологічний механізм дії деламаніду пов’язаний з пригніченням синтезу компонентів клітинної стінки мікобактерій – метоксиміколової і кетоміколової кислот. Ідентифіковані метаболіти деламаніду не чинять антимікобактеріальної дії.

Активність щодо специфічних збудників

Деламанід в умовах in vitro не чинить дії на будь-які інші види бактерій, за винятком мікобактерій M. tuberculosis.

Резистентність

Вважається, що мутація в одному з 5 генів коензиму F420 є механізмом розвитку резистентності мікобактерій до деламаніду. В умовах in vitro частота розвитку спонтанної резистентності мікобактерій до деламаніду, викликаної мутацією гена, є схожа з частотою розвитку спонтанної резистентності до ізоніазиду і вища, ніж частота розвитку спонтанної резистентності до рифампіцину.

Встановлено, що резистентність до деламаніду виникає під час лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Відсутня перехресна резистентність до деламаніду і до будь-яких інших протитуберкульозних препаратів, що застосовуються нині, за винятком претоманіду. Дослідження in vitro продемонстрували розвиток перехресної резистентності з претоманідом. Ймовірно, це відбувається через те, що деламанід і претоманід активуються одним і тим же шляхом.

Критерії інтерпретації досліджень на чутливість

При використанні агарового середовища 7H11 для проведення досліджень на чутливість рекомендовані такі епідеміологічні межі (ECOFF) і критерії інтерпретації тесту на чутливість для деламаніду:  

ECOFF: 0,016 мг/л;

межі класифікації резистентності:   S ≤ 0,016 мг/л;  R > 0,016 мг/л;

S – чутливий; R – резистентний.

Дані клінічних досліджень

У першому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 161 пацієнт з мультирезистентним туберкульозом (МРТБ) протягом 8 тижнів приймав деламанід в дозі 100 мг 2 рази на добу в комбінації з рекомендованою ВООЗ індивідуалізованою  оптимізованою фоновою схемою лікування (ОФС). У таблиці 1 представлено порівняльні дані щодо конверсії мокротиння через 2 місяці (тобто відсутність зростання Mycobacterium tuberculosis у пацієнтів з позитивними результатами посіву мокротиння на вихідному рівні) у пацієнтів, які отримували деламанід + ОФС, у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо + ОФС.

Таблиця 1

	Пацієнти, рандомізовані для прийому деламаніду 100 мг × 2 рази на добу + ОФС	Пацієнти, рандомізовані для прийому плацебо + ОФС
Конверсія мокротиння на системі MGIT® n / N (%)	64/141 (45,4 %)	37/125 (29,6 %)
Конверсія мокротиння, посів на тверде середовище n / N (%)	64/119 (53,8 %)	38/113 (33,6 %)

MGIT® – рідке  живильне середовище для росту мікобактерій з флуоресцентним компонентом в пробірках; n – кількість пацієнтів з конверсією мокротиння через 2 місяці; N – загальна кількість пацієнтів в групі.

В другому подвійно сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні деламанід було призначено у дозі 100 мг 2 рази на добу протягом 2 місяців, потім по 200 мг 1 раз на добу протягом 4 місяців разом з ОФС. У дослідженні брали участь 511 пацієнтів. Медіана часу конверсії мокротиння в групі пацієнтів, які отримували деламанід разом з ОФС, становила 51 добу, а в групі пацієнтів, що отримували плацебо, – 57 діб. Частка пацієнтів, які досягли конверсії мокротиння до 6 місяця, становила 87,6 % (198 з 226 пацієнтів) в групі, що отримувала деламанід, та 86,1 % (87 зі 101 пацієнта) у групі плацебо. Дизайном цього дослідження передбачалося, що всі пропущені пацієнтом аналізи мокротиння є позитивними. Тому результати дослідження були проаналізовані двічі: аналіз за останнім спостереженням та спеціальний чутливий аналіз. Другий аналіз використовувався за методом, коли результат дослідження мокротиння приймався за негативний виключно у разі, якщо попередній та наступний результати були негативними. Інакше аналіз мокротиння вважався позитивним. Результати дослідження показали, що медіана часу конверсії мокротиння в групі деламаніду менша на 13 діб, ніж у групі плацебо (р = 0,0281 та 0,0052 для інших видів аналізу відповідно).

Пацієнти дитячого віку (6–18 років)

Фармакокінетика, безпека та ефективність застосування деламаніду у комбінації з фоновою схемою лікування у дітей була оцінена у рамках дослідження 242-12-232 (10-денна фармакокінетика), а потім у дослідженні -233 (фармакокінетика, ефективність та безпека). Обидва дослідження неконтрольовані, відкриті, проводилися за участю 37 пацієнтів, середній вік яких був 4,55 року (діапазон від 0,78 до 17,60 року), 25 учасників (67,6 %) були азійського походження та 19 (51,4 %) учасників були жіночої статі.

Пацієнти дитячого віку були об’єднані у чотири групи:

група 1: діти від 12 до 17 років (7 пацієнтів), група 2: діти від 6 до 11 років (6 пацієнтів), група 3: діти від 3 до 5 років (12 пацієнтів) та група 4: діти від 0 до 2 років (12 пацієнтів). Загальна середня вихідна маса тіла пацієнтів становила 19,5 кг, а в групах 1, 2, 3 і 4 середня маса тіла становила 38,4, 25,1, 14,8 і 10,3 кг відповідно.

В усіх пацієнтів був підтверджений або ймовірний діагноз МРТБ, та усі пацієнти мали отримати 26-тижневу терапію деламанідом + ОФС, а потім лише ОФС відповідно до рекомендацій ВООЗ. Пацієнти з групи 1 та групи 2 отримували деламанід у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою. У групі 1 застосовували дозу по 100 мг деламаніду двічі на добу, а у групі 2 – 50 мг деламаніду двічі на добу. Такий режим дозування був вищий за рекомендований для пацієнтів дитячого віку, який розраховується за масою тіла пацієнта.

Пацієнти з групи 3 та групи 4 отримували деламанід у іншій лікарській формі та з іншою силою дії.

Популяційний фармакокінетичний аналіз проводився на основі даних 2 клінічних досліджень з метою визначення дозування для пацієнтів дитячого віку, яке забезпечить експозицію деламаніду, подібну до експозиції, що спостерігається у дорослих пацієнтів з МРТБ.

Цей лікарський засіб зареєстрований за так званою схемою «умовного дозволу» в Європейському Союзі. Це значить, що очікуються додаткові докази для цього лікарського засобу. Європейське агентство з лікарських засобів переглядатиме нову інформацію про цей лікарський засіб принаймні щороку, і ця Інструкція для медичного застосування лікарського засобу буде оновлюватися за необхідності.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Пероральна біодоступність деламаніду збільшується приблизно в 2,7 раза при прийомі під час їди (стандартний прийом їжі) у порівнянні з прийомом натще. Пікові концентрації в плазмі досягаються приблизно через 4 години після прийому дози, незалежно від прийому їжі.

Лінійність/нелінійність

Експозиція деламаніду в плазмі зростає зі збільшенням дози, але не лінійно.

Розподіл

Ступінь зв’язування деламаніду з усіма білками плазми високий (≥ 99,5 %). Деламанід характеризується великим уявним об’ємом розподілу (Vz/F = 2100 л).

Біотрансформація

Деламанід переважно метаболізується в плазмі під дією альбуміну і в меншій мірі – CYP3A4. Повний метаболічний профіль деламаніду у людини поки не встановлено. Таким чином, при виявленні значущих невідомих метаболітів профіль потенціалу лікарської взаємодії деламаніду при одночасному застосуванні з іншими препаратами може змінитися. Ідентифіковані метаболіти не мають антимікобактеріального ефекту, але в тій чи іншій мірі сприяють подовженню інтервалу QTс (в основному метаболіт DM-6705). Концентрації відомих метаболітів прогресивно збільшуються до досягнення рівноважного стану через 6–10 тижнів.

Виведення

Період напіввиведення деламаніду з плазми становить 30–38 годин. Деламанід не виводиться з сечею.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Діти

Під час застосування терапії деламанідом у рекомендованому режимі дозування у дітей з масою тіла від 10 кг було отримано таку саму експозицію у плазмі крові, як і у дорослих пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції нирок 

Менш ніж 5 % дози деламаніду, прийнятої перорально, виводиться із сечею. Незначне порушення функції нирок (50 мл/хв < кліренс креатиніну < 80 мл/хв), вірогідно, не порушує експозицію деламаніду. Отже, немає необхідності в коригуванні дози для пацієнтів з незначним або помірним порушенням функції нирок. Невідомо, чи виводиться деламанід і його метаболіти за допомогою гемодіалізу або перитонеального діалізу.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Немає необхідності в коригуванні дози для пацієнтів з незначним порушенням функції печінки. Не рекомендується призначати деламанід пацієнтам з помірним і тяжким порушенням функції печінки.

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

У клінічних дослідженнях деламаніду не брали участі пацієнти віком від 65 років.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані не виявляють специфічної небезпеки для людини на основі традиційних досліджень генотоксичності та канцерогенного потенціалу. Деламанід та/або його метаболіти можуть впливати на процес реполяризації серця шляхом блокади калієвих каналів hERG. У собак пінисті макрофаги спостерігалися в лімфоїдній тканині різних органів під час досліджень токсичності повторних доз. Показано, що це явище частково оборотне; клінічна значущість цього висновку невідома. Дослідження токсичності багаторазових доз у дослідах на кролях виявили інгібувальну дію деламаніду та/або його метаболітів на залежне від вітаміну К згортання крові. У репродуктивних дослідженнях на кролях спостерігалася ембріофетальна токсичність при введенні доз, токсичних для матері. Фармакокінетичні дані, отримані у дослідженнях на тваринах, показали екскрецію деламаніду/метаболітів у грудне молоко. У щурів у період лактації Cmax деламаніду в грудному молоці була в 4 рази вищою, ніж у крові. У дослідженнях ювенільної токсичності на щурах усі дані, пов’язані з лікуванням деламанідом, збігалися з тими, що були встановлені у дорослих тварин.

Клінічні характеристики.

Показання.

Дельтіба®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 50 мг, застосовується в складі належного режиму комбінованої терапії легеневої форми мультирезистентного туберкульозу (МРТБ) у дорослих пацієнтів (віком від 18 років) та дітей із масою тіла від 30 кг, якщо застосування інших схем лікування неможливе через резистентність або непереносимість (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Слід звернути увагу на офіційні вказівки щодо належного застосування антибактеріальних засобів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Рівень альбуміну сироватки < 2,8 г/дл (відомості про застосування пацієнтам з вмістом альбуміну в сироватці ≥ 2,8 г/дл див. в розділі «Особливості застосування»).

Одночасне застосування деламаніду разом із лікарськими засобами, які є потужними індукторами CYP3A4 (наприклад з карбамазепіном).

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій.

Повний метаболічний профіль деламаніду і способи його виведення поки до кінця не вивчені (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Вплив інших лікарських засобів на препарат Дельтіба®

Індуктори цитохрому P450 3A4

У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії за участю здорових добровольців встановлено, що експозиція деламаніду знижується до 45 % через 15 днів прийому потужного індуктора цитохрому P450 (CYP) 3A4 (рифампіцин, 300 мг на добу) спільно з деламанідом (200 мг на добу). Не було виявлено клінічно значущого зниження експозиції деламаніду при спільному його застосуванні в дозі 100 мг 2 рази на добу зі слабким індуктором ефавіренцом в дозі 600 мг на добу протягом 10 днів.

Антиретровірусні препарати

У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії здорові добровольці отримували деламанід окремо (100 мг 2 рази на добу) і в комбінації з тенофовіру дизопроксилом (245 мг на добу) або лопінавіром/ритонавіром (400/100 мг на добу) протягом 14 днів та з ефавіренцом (600 мг на добу) протягом 10 днів.

При супутньому застосуванні таких антиретровірусних препаратів, як тенофовіру дизопроксил і ефавіренц, експозиція деламаніду не змінювалася (< 25 % різниці), але трохи підвищувалася при сумісному застосуванні з антиретровірусним препаратом, який містить лопінавір/ритонавір. Деламанід, який було призначено в комбінації з препаратами проти ВІЧ (тенофовіру дизопроксил, лопінавір/ритонавір та ефавіренц), не впливав на дію зазначених препаратів.

Вплив лікарського засобу Дельтіба® на інші лікарські засоби

Протитуберкульозні препарати

У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії здорові добровольці отримували деламанід окремо (200 мг на добу) і в комбінації із рифампіцином/ізоніазидом/піразинамідом (300/720/1800 мг на добу) або етамбутолом (1100 мг на добу) протягом 15 днів. Вплив на експозицію супутніх протитуберкульозних препаратів (рифампіцин [R]/ізоніазид [H]/піразинамід [Z]) відсутній. Одночасне застосування з деламанідом істотно підвищувало рівноважну концентрацію етамбутолу в плазмі (приблизно на 25 %), але клінічна значущість цього явища невідома.

Лікарські засоби, здатні подовжувати інтервал QTс

Слід з обережністю призначати деламанід пацієнтам, які вже отримують лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал QTc (див. розділ «Особливості застосування»). Не проводилося досліджень комбінованого застосування моксифлоксацину і деламаніду за участю пацієнтів з МРТБ. Не рекомендується призначати моксифлоксацин пацієнтам, які отримують деламанід.

Вплив деламаніду на ізофермент CYP450 у дослідженнях in vitro

У дослідженнях in vitro встановлено, що деламанід не пригнічує ізоферменти CYP450. Дослідження in vitro показали, що деламанід і його метаболіти не впливають на білки-переносники MDR1 (p-глікопротеїн), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 і BSEP в концентраціях, що приблизно в 5–20 разів перевищують Cmax в рівноважному стані. Проте, враховуючи, що концентрація деламаніду в просвіті кишечнику може значно перевищувати зазначені вище показники, існує ймовірність впливу деламаніду на зазначені білки-переносники.

Особливостi застосування.

Відсутні дані щодо тривалості терапії деламанідом більше 24 тижнів поспіль (див. розділ «Спосiб застосування та дози»).

Немає клінічних даних щодо застосування деламаніду для лікування:

- туберкульозу позалегеневої локалізації (наприклад туберкульозу центральної нервової системи, кісток);

- інфекцій, спричинених іншими видами мікобактерій, за винятком комплексу M. tuberculosis;

- латентної інфекції, спричиненої M. tuberculosis.

Немає клінічних даних щодо застосування деламаніду в складі комбінованої терапії туберкульозу, спричиненого лікарсько-чутливими штамами M. tuberculosis.

Резистентність до деламаніду

Деламанід слід застосовувати виключно в складі належного режиму комбінованої терапії МРТБ відповідно до рекомендацій ВООЗ з метою запобігання формуванню резистентності до деламаніду.

Подовження інтервалу QT

У пацієнтів, які отримували терапію деламанідом, спостерігалося подовження інтервалу QT. Інтервал QT збільшується поступово протягом перших 6–10 тижнів лікування, а згодом залишається незміненим.

Подовження інтервалу QTс чітко корелює із вмістом основного метаболіту DM-6705. Відповідно, альбумін плазми і CYP3A4 регулюють утворення і метаболізм DM-6705 (див. нижче «Особливі застереження»).

Загальні рекомендації

Рекомендується знімати дані електрокардіограми (ЕКГ) до початку лікування і кожного місяця до кінця періоду прийому деламаніду. Якщо до прийому першої дози деламаніду або під час лікування спостерігається QTсF > 500 мс, слід не починати лікування деламанідом або відмінити препарат. Якщо в період лікування деламанідом тривалість інтервалу QT перевищує 450 мс (у чоловіків) / 470 мс (у жінок), такі пацієнти повинні проходити більш частий контроль ЕКГ. До початку курсу лікування деламанідом рекомендовано провести обстеження на електроліти сироватки, наприклад на калій, та відкорегувати відхилення від норми.

Особливі застереження

Фактори ризику з боку серця

Не слід починати лікування деламанідом пацієнтів, що мають нижченаведені фактори ризику, за винятком випадків, коли очікувана користь від застосування деламаніду перевищує потенційний ризик. При цьому необхідний дуже частий контроль ЕКГ протягом всього періоду застосування деламаніду.

­       Наявність вродженого подовження інтервалу QTс або будь-якого клінічного стану, здатного призводити до подовження інтервалу QTс або QTс > 500 мс.

-       Наявність в анамнезі аритмій з клінічними проявами або значущою, з клінічної точки зору, брадикардією.

-       Захворювання серцево-судинної системи, що можуть призводити до розвитку аритмії, такі як тяжка артеріальна гіпертензія, гіпертрофія лівого шлуночка (включаючи гіпертрофічну кардіоміопатію) або застійна серцева недостатність зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка.

­       Порушення електролітного балансу, особливо гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагніємія.

­       Прийом лікарських засобів, здатних подовжувати інтервал QTс. До таких препаратів, крім інших, належать:

• Протиаритмічні засоби (наприклад аміодарон, дизопірамід, дофетилід, ібутилід, прокаїнамід, хінідин, гідрохінідин, соталол).
• Нейролептики (наприклад фенотіазини, сертиндол, сультоприд, хлорпромазин, галоперидол, мезоридазин, пімозид, тіоридазин), антидепресанти.
• Деякі антимікробні препарати, в тому числі:

o   макроліди (наприклад еритроміцин, кларитроміцин);

o   моксифлоксацин, спарфлоксацин (інформацію про застосування спільно з іншими фторхінолонами див. в розділі «Особливості застосування»);

o   бедаквілін;

o   протигрибкові препарати, похідні триазолу;

o   пентамідин;

o   саквінавір.

• Певні антигістамінні препарати без седативного ефекту (наприклад терфенадин, астемізол, мізоластин).
• Певні антималярійні препарати, які здатні подовжувати інтервал QT (наприклад галофантрин, хінін, хлорохінін, артесунат/амодіахін, дигідроартемізинін/ піперахін).
• Цизаприд, дроперидол, домперидон, бепридил, дифеманіл, пробукол, левометадил, метадон, алкалоїди барвінку, триоксид миш’яку.

Гіпоальбумінемія

У клінічному дослідженні встановлено, що гіпоальбумінемія супроводжується більш високим ризиком подовження інтервалу QTс у пацієнтів, які отримували деламанід. Деламанід протипоказаний пацієнтам з рівнем альбуміну < 2,8 г/дл (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнтам, які почали терапію деламанідом при рівні альбуміну сироватки < 3,4 г/дл або у яких рівень альбуміну знизився до цього рівня під час лікування, необхідний частий контроль ЕКГ протягом всього періоду застосування деламаніду.

Супутнє застосування з потужними інгібіторами CYP3A4

Супутнє застосування деламаніду з потужним інгібітором CYP3A4 (лопінавір/ритонавір) супроводжувалося підвищенням експозиції метаболіту DM-6705 на 30 %, що супроводжувало подовження інтервалу QTс. Отже, якщо необхідно призначити деламанід одночасно з потужним інгібітором CYP3A4, рекомендується частий контроль ЕКГ протягом всього періоду прийому деламаніду.

Супутнє застосування деламаніду з фторхінолонами

Всі випадки подовження інтервалу QTсF більш ніж на 60 мс були відмічені при супутньому застосуванні фторхінолонів. Тому, якщо лікування МРТБ без одночасного застосування цих препаратів неможливо, рекомендується дуже частий контроль ЕКГ протягом всього періоду лікування деламанідом.

Порушення функції печінки

Лікарський засіб Дельтіба®  не рекомендується застосовувати пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Дані щодо застосування деламаніду пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю відсутні. Лікарський засіб Дельтіба® не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Парадоксальна реакція на лікарський засіб

У постмаркетинговий період повідомлялося про випадки парадоксальних реакцій на лікарський засіб при застосуванні деламаніду, які полягали у клінічному або рентгенологічному погіршенні існуючих уражень або у розвитку нових уражень у пацієнта, який раніше демонстрував позитивну динаміку після відповідного антимікобактеріального лікування.    Парадоксальні реакції на лікарський засіб часто минущі і не повинні бути інтерпретовані як відсутність відповіді на лікування. При підозрі на парадоксальну реакцію рекомендується продовжувати заплановану комбіновану терапію, а у разі необхідності – розпочати симптоматичну терапію для пригнічення вираженої імунної реакції (див. розділ «Побічні реакції»).

Допоміжні речовини

Таблетки Дельтіба® містять лактозу. Не слід призначати лікарський засіб пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, абсолютна лактазна недостатність або глюкозо-галактозна мальабсорбція.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування деламаніду вагітним обмежені. Під час дослідів на тваринах встановлено, що деламанід має репродуктивну токсичність (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Не рекомендується призначати лікарський засіб Дельтіба® вагітним або жінкам репродуктивного віку, якщо вони не застосовують надійні методи контрацепції.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає деламанід або його метаболіти у грудне молоко людини. Згідно з наявними даними з фармакокінетики у тварин деламанід і (або) його метаболіти виділяються в грудне молоко (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Оскільки не можна виключити можливий ризик для дитини, що знаходиться на грудному вигодовуванні, під час лікування препаратом Дельтіба® не рекомендується годувати груддю.

Фертильність

Дельтіба® не впливає на фертильність самців і самок тварин (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Відсутні клінічні дані щодо впливу деламаніду на репродуктивну функцію людини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб Дельтіба® може мати помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Тому слід рекомендувати пацієнтам утримуватися від роботи з механізмами при розвитку у них побічних реакцій, що можуть вплинути на здатність виконання таких дій (наприклад, дуже частим є головний біль та частим є тремор).

Спосiб застосування та дози.

Починати лікування деламанідом і спостерігати за ходом лікування повинні лише лікарі, які мають досвід лікування мультирезистентного туберкульозу, спричиненого Mycobacterium tuberculosis.

Деламанід слід застосовувати виключно в складі належного режиму комбінованої терапії мультирезистентного туберкульозу (МРТБ) (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакодинаміка»). Згідно з рекомендаціями ВООЗ після завершення 24-тижневого періоду прийому деламаніду слід продовжувати лікування із застосуванням відповідної схеми комбінованої терапії.

Рекомендовано, щоб прийом деламаніду проходив під безпосереднім наглядом лікаря.

Спосіб застосування

Призначений для перорального застосування.

Деламанід слід приймати під час прийому їжі.

Дози

Рекомендована доза для дорослих пацієнтів становить 100 мг 2 рази на добу, тривалість прийому – 24 тижні.

Пацієнти літнього віку  (від 65 років)

Відсутні дані щодо застосування препарату Дельтіба® пацієнтам літнього віку.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Немає необхідності в коригуванні дози пацієнтам з незначним або помірним порушенням функції нирок. Відсутні дані щодо застосування деламаніду пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок. Призначати лікарський засіб Дельтіба® пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок не рекомендується (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушеннями  функції печінки

Немає необхідності в коригуванні дози пацієнтам з незначним порушенням функції печінки. Не рекомендується призначати деламанід пацієнтам з помірним і тяжким порушенням функції печінки (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Діти

Рекомендована доза для дітей із масою тіла від 50 кг становить 100 мг 2 рази на добу, тривалість прийому – 24 тижні.

Дітям із масою тіла від 30 кг (але не більше 50 кг) рекомендована доза становить 50 мг 2 рази на добу, тривалість прийому – 24 тижні.

Безпека і ефективність застосування деламаніду дітям з масою тіла від 10 кг до 30 кг були оцінені при застосуванні деламаніду у нижчих дозах. Наявні на сьогодні дані щодо застосування деламаніду таким пацієнтам зазначені у розділах «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції», проте вони не дають підстав для рекомендацій щодо застосування лікарського засобу Дельтіба® у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 50 мг.

Передозування.

Під час проведення клінічних досліджень випадків передозування не спостерігалося. Проте додаткові клінічні дані показують, що загальний профіль безпеки деламаніду у пацієнтів, що приймали препарат в дозі 200 мг 2 рази на добу (тобто загалом 400 мг), є схожим із загальним профілем безпеки у пацієнтів, що приймають препарат в рекомендованій дозі 100 мг 2 рази на добу. Деякі небажані реакції спостерігалися з більш високою частотою, а частота випадків подовження інтервалу QT зростала зі збільшенням дози. Для лікування передозування слід невідкладно вивести деламанід з просвіту шлунково-кишкового тракту і застосовувати підтримуючу терапію. Необхідно проводити частий контроль ЕКГ.

Побiчні реакції.

Найчастішими (> 10 %) лікарськими реакціями у пацієнтів, що отримували оптимізовану фонову схему лікування в комбінації з деламанідом, були: нудота (32,9 %), блювання (29,9 %), головний біль (28,4 %), розлади та порушення режиму сну (28,2 %), запаморочення (22,4 %), гастрит (15,9 %) і знижений апетит (13,1 %).

Табличний перелік небажаних реакцій

Перелік побічних реакцій та частота їх виникнення зазначені у таблиці 2 на основі даних, які були отримані в ході двох подвійно сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень та на основі спонтанних повідомлень.

Небажані лікарські реакції розподілено за системно-органними класами із використанням термінів словника MedDRA. В межах кожного класу системи органів небажані реакції розподілено за такими категоріями частоти: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) і частота невідома. У кожній категорії частоти небажані реакції представлено за спаданням серйозності.

Таблиця 2

Побічні реакції, що спостерігалися при  застосуванні деламаніду

Клас систем органів	Дуже часто	Часто	Нечасто	Частота невідома
Порушення з боку ендокринної системи		Гіпотиреоз1
Порушення з боку обміну речовин і харчування	Зниження апетиту
Психічні розлади	Розлади та порушення режиму сну2	Психотичний розлад3 Тривога4 Депресія5  Галюцинації6
Порушення з боку нервової системи	Запаморочення Головний біль7	Гіпоестезія Тремор	Летаргія
Порушення з боку серця		Атріовентрикулярна блокада першого ступеня Шлуночкова екстрасистолія Відчуття серцебиття
Порушення з боку органів дихання, грудної клітки і середостіння		Подразнення горла
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	Нудота Блювання Гастрит8	Диспепсія
Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини		М’язова слабкість М’язові спазми
Загальні порушення і стани у місці введення		Біль у грудях		Парадоксальна реакція на лікарський засіб
Дослідження		Підвищення рівня кортизолу в крові9 Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі

У вищенаведеній таблиці зазначено опис побічних реакції за допомогою узагальнених термінів, які переважно застосовуються для опису однакових або подібних медичних понять та станів, що були згруповані та наведені у таблиці 2 у вигляді єдиної побічної реакції. Зазначені побічні реакції були зареєстровані у ході подвійно сліпих клінічних випробувань та включають відповідні небажані реакції на лікарський засіб, що наведені нижче у дужках.

¹ Гіпотиреоз (гіпотиреоз, первинний гіпотиреоз).

² Розлади та порушення режиму сну (порушення процесу засинання, безсоння, порушення сну, нічні кошмари).

³ Психотичний розлад (гострий психоз, психотичний розлад, реактивний психоз, психотичний розлад, обумовлений прийомом психоактивних речовин).

⁴ Тривога (тривога, тривожний розлад, загальний тривожний розлад).

⁵ Депресія (порушення адаптації з депресивним станом, депресивний стан, депресія, тяжка депресія, змішаний тривожно-депресивний розлад, стійкий депресивний розлад, шизоафективний розлад депресивного типу).

⁶ Галюцинації (галюцинації, слухові галюцинації, зорові галюцинації, тактильні галюцинації, змішані галюцинації, гіпнопомпічні галюцинації; гіпнагогічні галюцинації).

⁷ Головний біль (дискомфорт у голові, головний біль, мігрень, синусовий головний біль, головний біль напруги, судинний головний біль).

⁸ Гастрит (хронічний гастрит, гастрит, ерозивний гастрит).

⁹ Підвищення рівня кортизолу в крові (синдром Кушинга, гіперадренокортицизм, підвищення рівня кортизолу в крові).

Опис окремих небажаних реакцій

Подовження інтервалу QT на ЕКГ

У пацієнтів, які отримували 200 мг деламаніду на добу під час 2 та 3 фази клінічних досліджень, середнє плацебо-скоректоване подовження інтервалу QTcF у порівнянні з базовим рівнем становило від 4,7 мс до 7,6 мс протягом 1 місяця та 5,3–12,1 мс через 2 місяці. Подовження інтервалу QTcF > 500 мс варіювалося від 0,6 % (1 зі 161) до 2,1 % (7 із 341) у пацієнтів, які отримували 200 мг деламаніду на добу, у порівнянні з 0 % (0 зі 160) – 1,2 % (2 зі 170) пацієнтів, що отримували ОФС та плацебо. Тоді як частота зміни QTcF від вихідного рівня > 60 мс варіювалася від 3,1 % (5 зі 161) до 10,3 % (35 із 341) у пацієнтів, що отримували 200 мг деламаніду на добу, у порівнянні з 0 % (0 зі 160) – 7,1 % (12 зі 170) у пацієнтів, які отримували плацебо.

Відчуття серцебиття

У пацієнтів, що приймали деламанід + ОФС під час 2 та 3 фаз досліджень, частота цього явища становила 7,9 % (категорія частоти – «часто»), а у пацієнтів, які отримували плацебо + ОФС 2 рази на добу, – 6,7 %.

Пацієнти дитячого віку

На підставі даних дослідження (див. розділ «Фармакодинаміка»), проведеного за участю 37 дітей віком від 0 до 17 років включно, очікується, що частота, тип та ступінь тяжкості побічних реакцій при застосуванні деламаніду будуть такими ж, як і у пацієнтів віком від 18 років. У постмаркетинговий період повідомлялося про випадки галюцинацій, що виникали переважно у дітей. Випадки галюцинацій у ході клінічних досліджень були частими у дітей (5,4 %) і дорослих (1 %).

У постмаркетинговий період повідомлялося про випадки нічних кошмарів, що виникали переважно у дітей.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

5 років.

Умови зберiгання. Зберігати в оригінальній упаковці з метою захисту від вологи при температурі не вище 25 ˚С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. 48 таблеток в упаковці. Блістери по 8 таблеток. По 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія вiдпуску. За рецептом.

Виробник.

Виробник готового лікарського засобу: Оцука Фармасьютікал Ко., Лтд. / Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.

Виробник, відповідальний за випуск серії: Р-Фарм Джермані ГмбХ / R-Pharm Germany GmbH.                                                                              

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Виробник готового лікарського засобу: 13 Мінамі, Шішітокі, Мацутані, Ітано-чо, Ітано-ган, Токусіма, 779-0195, Японія /13 Minami, Shishitoki, Matsutani, Itano-cho, Itano-gun, Tokushima, 779-0195, Japan.

Виробник, відповідальний за випуск серії: Хайнріх-Мак-Штрассе 35, Іллертіссен, Баварія, 89257, Німеччина / Heinrich-Mack-Str. 35, Illertissen, Bayern, 89257, Germany.

Заявник.

Р-Фарм Джермані ГмбХ.

З питань безпеки лікарського засобу звертатися за цілодобовим телефоном +38 050 383 4905 або на електронну адресу [email protected]

Місцезнаходження заявника.

Хайнріх-Мак-Штрассе 35, Іллертіссен, Баварія, 89257, Німеччина.