ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДЕЙЛІПОРТ

(DAILIPORT)

Склад:

діюча речовина: такролімус:

1 капсула містить такролімусу 0,5 мг, або 1 мг, або 3 мг, або 5 мг у вигляді такролімусу моногідрату (відповідає 0,511 мг, 1,022 мг, 3,067 мг та 5,112 мг такролімусу моногідрату);

допоміжні речовини: 

етилцелюлоза (номінальна в’язкість: 10 мПа·с), гіпромелоза типу 2910 (номінальна в’язкість: 3 мПа·с), лактози моногідрат;

наповнювачі капсули: лактози моногідрат, магнію стеарат;

тіло капсули: жовтий «сонячний захід» FCF, спеціальний червоний AС, брильянтовий синій FCF, титану діоксид, желатин;

кришка капсули для 0,5 мг: тартразин, титану діоксид, желатин;

кришка капсули для 1 мг: титану діоксид, желатин;

кришка капсули для 3 мг: брильянтовий синій FCF, жовтий «сонячний захід» FCF, титану діоксид, желатин;

кришка капсули для 5 мг: еритрозин, титану діоксид, желатин;

друкарська фарба: шелачний глянець в етанолі, н-бутиловий спирт, алюмінієвий лак спеціального червоного АС, алюмінієвий лак брильянтового синього FCF, ізопропіловий спирт, алюмінієвий лак жовтого «сонячного заходу» FCF, пропіленгліколь, лецитин (соєвий), симетикон.

Лікарська форма. Капсули пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: 

капсули 0,5 мг: тіло світло-коричневого кольору та кришка світло-жовтого кольору з написом чорного кольору 0.5 mg. Вміст капсул — порошок або ущільнений порошок від білого до жовтуватого кольору;

капсули 1 мг: тіло світло-коричневого кольору та кришка білого кольору з написом чорного кольору 1 mg. Вміст капсул — порошок або ущільнений порошок від білого до жовтуватого кольору;

капсули 3 мг: тіло світло-коричневого кольору та кришка світло-оранжевого кольору з написом чорного кольору 3 mg. Вміст капсул — порошок або ущільнений порошок від білого до жовтуватого кольору;

капсули 5 мг: тіло світло-коричневого кольору та кришка рожевого кольору з написом чорного кольору 5 mg. Вміст капсул — порошок або ущільнений порошок від білого до жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група. Імуносупресанти. Інгібітор кальциневрину. Код АТХ L04A D02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

На молекулярному рівні ефекти і внутрішньоклітинна кумуляція такролімусу зумовлені зв’язуванням з цитозольним білком (FKBP 12). Комплекс «FKBP 12 — такролімус» специфічно і конкурентно інгібує кальциневрин, забезпечуючи кальційзалежне блокування шляхів передачі Т-клітинних сигналів і запобігаючи транскрипції дискретного ряду лімфокінних генів.

Такролімус — високоактивний імуносупресант. В експериментах in vitro і in vivo такролімус чітко зменшував утворення цитотоксичних лімфоцитів, що відіграють ключову роль у реакції відторгнення трансплантата. Такролімус пригнічує утворення лімфокінів (інтерлейкін-2, -3, γ-інтерферон), активацію Т-клітин, експресію рецептора інтерлейкіну-2, а також залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин.

Фармакокінетика

Абсорбція

Встановлено, що в організмі людини такролімус швидко абсорбується у шлунково-кишковому тракті. Дейліпорт (капсули пролонгованої дії) — такролімус в лікарській формі, що забезпечує тривалу абсорбцію препарату у шлунково-кишковому тракті. Середній час досягнення Сmax становить приблизно 2 години. Абсорбція такролімусу варіабельна, біодоступність такролімусу при прийомі всередину у вигляді капсул негайної дії становить у середньому 20–25 % (варіабельність у дорослих пацієнтів становить 6–43 %). Біодоступність, а також швидкість і ступінь абсорбції такролімусу у разі одночасного прийому з їжею знижуються. Характер жовчовиділення не впливає на абсорбцію такролімусу, тому лікування препаратом можна розпочинати перорально. Після досягнення рівноважної концентрації такролімусу при прийомі лікарського засобу Дейліпорт відзначається висока кореляція між AUC і мінімальними (C0) рівнями такролімусу у крові. Тому моніторинг мінімальних (С0) концентрацій такролімусу у крові дає можливість визначити системну експозицію препарату.

Розподіл та елімінація

Розподіл такролімусу в організмі людини після внутрішньовенного введення має двофазний характер. У системному кровотоці такролімус добре зв’язується з еритроцитами. Співвідношення концентрацій такролімусу у цільній крові і плазмі ~ 20:1. Значна частка такролімусу плазми (> 98,8 %) знаходиться у зв’язаному з білками плазми крові (сироватковий альбумін, α‑1‑кислий глікопротеїн) стані.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Стаціонарний об’єм розподілу з урахуванням концентрацій у плазмі крові становить приблизно 1300 л (у здорових добровольців), а за показниками цільної крові — у середньому 47,6 л.

Такролімус — речовина з низьким кліренсом. У здорових добровольців середній загальний кліренс, розрахований за концентраціями у цільній крові, становить 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів після пересадки печінки, нирки і серця кліренс становив 4,1 л/год, 6,7 л/год і 3,9 л/год відповідно. Низький гематокрит і гіпопротеїнемія сприяють збільшенню незв’язаної фракції такролімусу, прискорюючи кліренс такролімусу. Кортикостероїди, що застосовуються при трансплантації, також можуть підвищити інтенсивність метаболізму і прискорити кліренс такролімусу.

Період напіввиведення такролімусу тривалий і змінний. У здорових добровольців середній період напіввиведення у цільній крові становить майже 43 години.

Метаболізм і біотрансформація

Такролімус активно метаболізується у печінці, головним чином за допомогою цитохрому P450-3A4 (CYP3A4) і цитохрому P450-3A5 (CYP3A5). Метаболізм такролімусу інтенсивно протікає у стінці кишечнику. Ідентифіковано кілька метаболітів такролімусу. В експериментах in vitro було показано, що тільки один із метаболітів має імуносупресивну активність, близьку до активності такролімусу. Інші метаболіти відзначалися слабкою імуносупресивною активністю або її відсутністю. У системному кровотоці виявлено тільки один із метаболітів такролімусу у низьких концентраціях. Таким чином, фармакологічна активність препарату практично не залежить від метаболітів.

Екскреція

Після внутрішньовенного і перорального введення ¹⁴С-міченого такролімусу основна частка радіоактивності виявлялася у фекаліях. Приблизно 2 % радіоактивності виявлялося в сечі. У сечі і фекаліях приблизно 1 % такролімусу визначався у незміненому стані. Отже, такролімус перед елімінацією практично цілком метаболізувався; основним шляхом елімінації була жовч.

Клінічні характеристики.

Показання.

Для попередження і лікування відторгнення алотрансплантата печінки, нирки у дорослих пацієнтів.

Для лікування відторгнення алотрансплантата, резистентного до стандартних режимів імуносупресивної терапії, у дорослих пацієнтів.

Протипоказання. Гіперчутливість до такролімусу, сої, арахісу, інших макролідів або до будь-якої з допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метаболічні взаємодії

Системно доступний такролімус метаболізується в печінці CYP3A4. Існують також докази шлунково-кишкового метаболізму CYP3A4 у стінці кишечника. Одночасний прийом лікарських засобів або рослинних препаратів із встановленою інгібувальною або індукційною дією на CYP3A4 може відповідно підвищити або зменшити концентрацію такролімусу в крові. Подібно до цього припинення прийому таких лікарських засобів або рослинних лікарських препаратів може вплинути на швидкість метаболізму такролімусу і, отже, на рівень такролімусу в крові.

Дослідження фармакокінетики показали, що підвищення рівнів такролімусу в крові у разі одночасного застосування з інгібіторами CYP3A4 є головно результатом підвищення біодоступності такролімусу при пероральному прийомі внаслідок пригнічення метаболізму шлунково-кишкового тракту. Вплив на печінковий кліренс менш виражений.

Слід уважно стежити за рівнем такролімусу в крові  під наглядом фахівця з трансплантації, ретельно контролювати функцію трансплантата, а також інтервал QT (ЕКГ), контролювати функцію нирок та інші побічні ефекти, зокрема нейротоксичність, при одночасному застосуванні речовин, що мають потенціал, щоб змінити  CYP3A4, і у разі потреби перервати застосування такролімусу або змінити дозу для підтримки еквівалентної експозиції такролімусу (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Так само потрібно ретельно спостерігати за пацієнтами у разі одночасного застосування такролімусу з декількома речовинами, що впливають на CYP3A4, оскільки ефект такролімусу може бути посилений або нейтралізований.

Лікарські засоби, які впливають на ефективність такролімусу, перераховані в таблиці нижче. Приклади взаємодій не є вичерпними чи всебічними, тому слід ознайомитися з інструкцією до кожного препарату, який застосовується одночасно із такролімусом, щоб отримати інформацію стосовно шляху метаболізму, можливих взаємодій, потенційних ризиків та конкретних заходів, які слід вжити.

Лікарські засоби, які впливають на ефективність такролімусу

Клас або назва лікарського засобу / речовини	Ефект лікарської взаємодії	Рекомендації щодо одночасного застосування
Грейпфрут або грейпфрутовий сік.	Може підвищити мінімальну концентрацію такролімусу в крові, збільшуючи ризик серйозних побічних реакцій (наприклад, нейротоксичність, подовження інтервалу QT) (див. розділ «Особливості застосування»).	Уникати споживання грейпфрутів або грейпфрутового соку.
Циклоспорин.	Може підвищувати мінімальні концентрації такролімусу в крові. Крім того, можуть виникати синергетичні/адитивні нефротоксичні ефекти.	Уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу (див. розділ «Особливості застосування»).
Засоби, які мають нефротоксичну або нейротоксичну дію: аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, сульфаметоксазол + триметоприм, нестероїдні протизапальні засоби, ганцикловір, ацикловір, амфотерицин В, ібупрофен, цидофовір, фоскарнет.	Можуть посилити нефротоксичну або нейротоксичну дію такролімусу.	Уникати одночасного застосування такролімусу з препаратами, які мають нефротоксичну дію. Коли неможливо уникнути одночасного застосування, слід спостерігати за функцією нирок та іншими небажаними ефектами і, якщо потрібно, відкоригувати дозу такролімусу.
Потужні інгібітори CYP3A4: протигрибкові засоби (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол), макролідні антибіотики (наприклад, телітроміцин, тролеандоміцин, кларитроміцин, джозаміцин), інгібітори протеази ВІЛ (наприклад, ритонавір, нелфінавір, саквінавір ), інгібітори протеази вірусу гепатиту С (наприклад, телапревір, боцепревір і комбінація омбітасвіру та паритапревіру з ритонавіром, при застосуванні з дасабувіром і без нього), нефазодон, фармакокінетичний підсилювач кобіцистат та інгібітори кінази іделалізиб, церитиніб. Виражена взаємодія також спостерігалася з макролідним антибіотиком еритроміцином.	Можуть підвищувати мінімальну концентрацію такролімусу в цільній крові, збільшуючи ризик серйозних побічних реакцій (наприклад, нефротоксичності, нейротоксичності, подовження інтервалу QT), що вимагає ретельного моніторингу (див. розділ «Особливості застосування»). Можливе швидке та різке підвищення рівня такролімусу вже через 1–3 дні після одночасного застосування, незважаючи на негайне зниження дози такролімусу. Загальна експозиція такролімусу може зростати більше ніж у 5 разів. У разі одночасного застосування комбінацій ритонавіру експозиція такролімусу може зрости більше ніж в 50  разів. Майже всім пацієнтам може бути потрібне зниження дози такролімусу, також може виникнути потреба у тимчасовому припиненні застосування такролімусу. Вплив на концентрацію такролімусу в крові може зберігатися протягом кількох днів після завершення одночасного застосування.	Уникати одночасного застосування. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування потужного інгібітора CYP3A4, треба подбати про те, щоб не приймати дозу такролімусу в день початку застосування потужного інгібітора CYP3A4. Відновити прийом такролімусу наступного дня у зменшеній дозі, залежно від концентрації такролімусу в крові. Дозу і частоту застосування такролімусу потрібно підбирати і змінювати індивідуально на основі мінімальних концентрацій такролімусу, які слід оцінювати на початку застосування інгібітора CYP3A4 (починаючи з перших кількох днів), постійно впродовж такого застосування та після завершення. Потрібно стежити за функцією нирок, за інтервалом QT (на ЕКГ) та можливими побічними ефектами.
Помірні або слабкі інгібітори CYP3A4: протигрибкові засоби (наприклад, флуконазол, ізавуконазол, клотримазол, міконазол), макролідні антибіотики (наприклад, азитроміцин), блокатори кальцієвих каналів (наприклад, ніфедипін, нікардипін, дилтіазем, верапаміл), аміодарон, даназол, етинілестрадіол, лансопразол, омепразол, противірусні препарати (проти гепатиту С) елбасвір/гразопревір і глекапревір/пібрентасвір, противірусний засіб (проти цитомегаловірусу) летермовір та інгібітори тирозинкінази нілотиніб, кризотиніб, іматиніб і (китайські) рослинні препарати, що містять екстракти Schisandra sphenanthera.	Можуть підвищити мінімальну концентрацію такролімусу в  цільній крові, збільшуючи ризик серйозних побічних реакцій (наприклад, нейротоксичність, подовження інтервалу QT) (див. розділ «Особливості застосування»). Може спостерігатися швидке підвищення рівня такролімусу.	Контролювати мінімальні концентрації такролімусу в цільній крові, починаючи з перших кількох днів одночасного застосування. Якщо потрібно,  зменшити дозу такролімусу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Стежити за функцією нирок, за інтервалом QT (на ЕКГ) та можливими побічними ефектами.
Потенційні інгібітори метаболізму такролімусу згідно з даними досліджень  іn vitro:  бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, мідазолам, нілвадипін, норетистерон, хінідин, тамоксифен.	Можуть підвищити мінімальну концентрацію такролімусу в цільній крові, збільшуючи ризик серйозних побічних реакцій (наприклад, нейротоксичність, подовження інтервалу QT) (див. розділ «Особливості застосування»).	Стежити за мінімальною концентрацією такролімусу в цільній крові і, якщо потрібно, зменшити дозу такролімусу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Стежити за функцією нирок, за інтервалом QT (на ЕКГ) та можливими побічними ефектами.
Потужні індуктори CYP3A4: рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, апалутамід, ензалутамід, мітотан або звіробій  (Hypericum perforatum).	Можуть знизити мінімальну концентрацію такролімусу в цільній крові, збільшуючи ризик відторгнення (див. розділ «Особливості застосування»). Максимальний ефект щодо концентрації такролімусу в крові може бути досягнутий через 1–2 тижні після одночасного застосування. Ефект може зберігатися впродовж 1–2 тижнів після закінчення лікування.	Уникати одночасного застосування. Якщо цього неможливо уникнути, пацієнтам може бути потрібне збільшення дози такролімусу. Коригувати дозу такролімусу слід індивідуально на основі мінімальних концентрацій такролімусу, які слід оцінювати на початку лікування, регулярно контролювати (починаючи з перших кількох днів) під час лікування і повторно оцінювати після завершення прийому індуктора CYP3A4. Після закінчення застосування індуктора CYP3A4 може бути потрібне поступове коригування дози такролімусу. Уважно стежити за функцією трансплантата.
Помірні індуктори CYP3A4: метамізол, фенобарбітал, ізоніазид, рифабутин, ефавіренц, етравірин, невірапін; слабкі індуктори CYP3A4: флуклоксацилін.	Можуть знизити мінімальну концентрацію такролімусу в цільній крові, збільшуючи ризик відторгнення (див. розділ «Особливості застосування»).	Контролювати мінімальні концентрації такролімусу в цільній крові та збільшити дозу такролімусу, якщо потрібно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Уважно стежити за функцією трансплантата.
Канабідіол (інгібітор P-gp ).	Були повідомлення про підвищення рівня такролімусу в крові під час одночасного застосування такролімусу з канабідіолом. Це може бути наслідком інгібування кишкового P-глікопротеїну, що призводить до підвищення біодоступності такролімусу.	Такролімус і канабідіол застосовувати з обережністю, уважно стежачи за небажаними ефектами. Контролювати мінімальні концентрації такролімусу в цільній крові і, якщо потрібно, коригувати дозу такролімусу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» й «Особливості застосування»).
Каспофунгін	Може знизити мінімальні концентрації такролімусу в крові, збільшуючи ризик відторгнення. Механізм взаємодії не підтверджений.	Контролювати мінімальні концентрації такролімусу в крові і, якщо потрібно, збільшити дозу такролімусу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Уважно стежити за функцією трансплантата.
Засоби, які мають високу спорідненість з білками плазми, наприклад: нестероїдні протизапальні засоби, пероральні антикоагулянти, пероральні протидіабетичні засоби.	Такролімус інтенсивно зв’язується з білками плазми. Слід враховувати можливі взаємодії з іншими діючими речовинами, які мають високу спорідненість з білками плазми.	Контролювати мінімальні концентрації такролімусу в цільній крові і, якщо потрібно,  коригувати дозу такролімусу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Прокінетики: метоклопрамід, циметидин і магнію/алюмінію гідроксид.	Можуть підвищувати мінімальні концентрації такролімусу в цільній крові, збільшуючи ризик серйозних побічних реакцій (наприклад, нейротоксичність, подовження інтервалу QT).	Контролювати мінімальні концентрації такролімусу в цільній крові і, якщо потрібно, зменшити дозу такролімусу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Уважно стежити за функцією нирок, інтервалом QT (на ЕКГ) та можливими небажаними ефектами.
Підтримувальні дози кортикостероїдів.	Можуть знизити мінімальну концентрацію такролімусу в цільній крові, збільшуючи ризик відторгнення трансплантанта (див. розділ «Особливості застосування»).	Контролювати мінімальні концентрації такролімусу в цільній крові та збільшити дозу такролімусу, якщо потрібно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Уважно стежити за функцією трансплантата.
Високі дози преднізолону або метилпреднізолону.	Можуть впливати на рівень такролімусу в крові (підвищення або зниження) при застосуванні для лікування гострого відторгнення.	Контролювати мінімальні концентрації такролімусу в цільній крові і, якщо потрібно, коригувати дозу такролімусу.
Противірусні препарати прямої дії (ПППД).	Можуть впливати на фармакокінетику такролімусу через зміни функції печінки під час терапії ПППД, пов’язаної з елімінацією вірусу гепатиту С. Може спостерігатися зниження рівня такролімусу в крові. Однак інгібувальний потенціал CYP3A4 деяких ПППД може нейтралізувати цей ефект або призвести до підвищення рівня такролімусу в крові.	Контролювати мінімальні концентрації такролімусу в цільній крові і, якщо потрібно,  коригувати дозу такролімусу для забезпечення тривалої ефективності та безпеки.

Одночасне застосування такролімусу з інгібітором мішені рапаміцину у ссавців  (mTOR) (наприклад, сиролімусом, еверолімусом) підвищує ризик тромботичної мікроангіопатії (зокрема гемолітичного уремічного синдрому і тромботичної тромбоцитопенічної пурпури) (див. розділ «Особливості застосування»).

Оскільки лікування такролімусом може спричинити гіперкаліємію або посилити наявну гіперкаліємію, слід уникати споживання великих кількостей калію і прийому калієзбережних діуретиків (наприклад, амілориду, тріамтерену або спіронолактону) (див. розділ «Особливості застосування»).  Необхідно бути обережним у разі одночасного застосування такролімусу з іншими засобами, що підвищують рівень калію в сироватці крові, такими як триметоприм і котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки відомо, що триметоприм діє як калієзбережний діуретик амілорид. Рекомендується ретельний моніторинг рівня калію в сироватці крові.

Вплив такролімусу на метаболізм інших лікарських засобів

Такролімус — відомий інгібітор CYP3A4, тому одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, які метаболізуються з участю CYP3A4, може впливати на метаболізм таких лікарських засобів.

Період напіввиведення циклоспорину подовжується, коли одночасно вводиться такролімус. Крім того, можливий синергічний ефект / додатковий нефротоксичний вплив. З цих причин комбіноване введення циклоспорину і такролімусу не рекомендується, а лікарю слід проявляти обережність, якщо він призначає такролімус пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Такролімус може спричинити підвищення рівня фенітоїну в крові.

Оскільки такролімус може зменшити терапевтичний діапазон гормональних контрацептивів, що зазвичай призводить до збільшення гормональної експозиції, слід з особливою обережністю приймати рішення про методи контрацепції. 

На цей час недостатньо інформації про взаємодію між такролімусом і статинами. Клінічні дані свідчать про те, що фармакокінетика статинів значною мірою не змінюється при одночасному застосуванні з такролімусом.

Дослідження на тваринах  показали, що такролімус може зменшити кліренс і збільшити період напіввиведення пентобарбіталу та антипірину.

Мікофенолова кислота

Слід дотримуватись обережності при переведенні хворих, що одержують комбіновану терапію з циклоспорином (який впливає на ентерогепатичну рециркуляцію мікофенолової кислоти), на такролімус, який не має такого ефекту, оскільки це може призвести до зміни впливу мікофенолової кислоти. Препарати, що впливають на ентерогепатичний цикл мікофенолової кислоти, можуть знизити рівень  у плазмі та ефективність мікофенолової кислоти. При переході з циклоспорину на такролімус або навпаки може бути доцільним проведення моніторингу терапевтичного ефекту мікофенолової кислоти.

Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, тому проведення  вакцинації при лікуванні такролімусом може бути менш ефективним. Слід уникати застосування ослаблених живих вакцин (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Відзначалися помилки при застосуванні лікарського засобу, зокрема у разі випадкової, ненавмисної або неконтрольованої зміни лікарської форми такролімусу негайного вивільнення або пролонгованої дії. Це може призвести до виникнення серйозних побічних реакцій, у тому числі до відторгнення трансплантата, або інших побічних реакцій, які можуть бути наслідком або недостатньої, або надмірної дії такролімусу. Пацієнти повинні отримувати одну лікарську форму такролімусу з відповідним щоденним режимом дозування; зміни лікарських форм або режимів повинні відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Дейліпорт не рекомендується для застосування дітям через брак даних з безпеки та/або ефективності його застосування для цієї категорії пацієнтів.

Щодо дорослих пацієнтів відсутні клінічні дані про застосування лікарського засобу Дейліпорт при відторгненні, рефрактерному до терапії іншими імунодепресантами.

На цей час немає клінічних даних щодо застосування лікарського засобу Дейліпорт для профілактики відторгнення трансплантата при пересадженні серця.

У початковий посттрансплантаційний період слід проводити моніторинг таких параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний статус і стан зору, рівень глікемії натще, концентрація електролітів (особливо калію), показники печінкової і ниркової функції, гематологічні показники, коагулограма, рівень білка в крові. Якщо є клінічно значущі зміни, потрібна корекція імуносупресивної терапії.

Речовини з потенціалом взаємодії

Інгібітори або індуктори CYP3A4 слід застосовувати разом з такролімусом лише після консультації з фахівцем з трансплантології через можливість взаємодії лікарських засобів, що призведе до серйозних побічних реакцій, зокрема до відторгнення або токсичності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інгібітори CYP3A4

Одночасне застосування з інгібіторами CYP3A4 може підвищити рівень такролімусу в крові і призвести до серйозних побічних реакцій, включаючи нефротоксичність, нейротоксичність та подовження інтервалу QT. Рекомендується уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (таких як ритонавір, кобіцистат, кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол, телітроміцин, кларитроміцин або джозаміцин) з такролімусом. Якщо терапії неможливо уникнути, потрібно контролювати рівень такролімусу в крові, починаючи з перших кількох днів одночасного застосування, під наглядом фахівця з трансплантології, щоб за необхідності відкоригувати дозу такролімусу і підтримувати сталу експозицію такролімусу. Слід також ретельно контролювати функцію нирок, ЕКГ, включаючи інтервал QT, і клінічний стан пацієнта.

Корекція дози повинна ґрунтуватися на індивідуальній клінічній ситуації пацієнта. Може потребуватися негайне зниження дози на початку лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Так само припинення прийому інгібіторів CYP3A4 може вплинути на швидкість метаболізму такролімусу, що призведе до субтерапевтичних рівнів такролімусу в крові, тому така ситуація вимагає ретельного моніторингу та нагляду спеціаліста з трансплантології.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування з індукторами CYP3A4 може знизити рівень такролімусу в крові, збільшуючи ризик відторгнення трансплантата. Рекомендується уникати одночасного застосування потужних індукторів CYP3A4 (таких як рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін) і такролімусу. Якщо цього неможливо уникнути, слід часто контролювати рівні такролімусу в крові, починаючи з перших кількох днів одночасного застосування, під наглядом фахівця з трансплантології, щоб за потреби відкоригувати дозу такролімусу і підтримувати сталу експозицію такролімусу. Слід також ретельно контролювати функцію трансплантата (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Так само припинення прийому індукторів CYP3A4 може вплинути на швидкість метаболізму такролімусу, що призведе до надтерапевтичних рівнів такролімусу в крові, і тому вимагає ретельного моніторингу та нагляду спеціаліста з трансплантології.

Р-глікопротеїн

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні такролімусу з засобами, які пригнічують Р-глікопротеїн, оскільки можливе підвищення рівня такролімусу. Необхідно ретельно контролювати рівень такролімусу в цільній крові та клінічний стан пацієнта. Може бути потрібне коригування дози такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рослинні препарати

Під час застосування лікарського засобу Дейліпорт слід уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через ризик виникнення взаємодій, що призводять до зниження рівня такролімусу в крові і його терапевтичного ефекту.

Інші взаємодії

Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу, з обережністю застосовувати такролімус пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Варто уникати прийому препаратів/продуктів, що містять велику кількість калію, або калієзбережних діуретиків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При одночасному застосуванні такролімусу і лікарських засобів із нефротоксичною або нейротоксичною дією підвищується ризик виникнення нефротоксичних і нейротоксичних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вакцинація

Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію: вакцинація може бути менш ефективною при лікуванні такролімусом. Слід уникати використання живих ослаблених вакцин.

Нефротоксичність

У пацієнтів після трансплантації такролімус може призвести до порушення функції нирок. Гостра ниркова недостатність без активного втручання може прогресувати до хронічної ниркової недостатності. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з порушенням функції нирок, оскільки може бути потрібне зниження дози такролімусу. Ризик нефротоксичності підвищується при одночасному застосуванні такролімусу з нефротоксичними препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати одночасного застосування такролімусу з препаратами, які мають нефротоксичну дію. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, потрібно ретельно контролювати рівень такролімусу в крові та функцію нирок, а також розглянути питання про зниження дози у разі виникнення нефротоксичності.

Шлунково-кишкові розлади

У пацієнтів, які отримували такролімус, виникали шлунково-кишкові перфорації. Перфорація шлунково-кишкового тракту є медично важливим ускладненням, що може призвести до стану, який загрожує життю. У разі появи підозрілих симптомів слід негайно призначити адекватне лікування.

При діареї рівні такролімусу в крові можуть значно змінюватися; у разі виникнення діареї необхідний ретельний моніторинг концентрації такролімусу в крові.

Серцеві захворювання

Випадки гіпертрофії шлуночків або гіпертрофії перегородок серця, про які повідомлялося як про кардіоміопатію, траплялися рідко, але спостерігалися у пацієнтів, які приймали такролімус негайної дії, і тому можливі при застосуванні лікарського засобу Дейліпорт. Здебільшого гіпертрофія міокарда була оборотна і спостерігалася при концентраціях такролімусу в крові, що перевищують максимальні рекомендовані рівні. До інших факторів, що підвищують ризик цього небажаного явища, належать: попередня наявність захворювання серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова і печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія, набряки. Пацієнтам, які мають високий ризик та отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до і після трансплантації (через 3 місяці і потім через 9–12 місяців) необхідний ехокардіографічний та ЕКГ-контроль. Якщо виявляються аномалії, слід розглянути питання про зниження дози лікарського засобу Дейліпорт або заміну на інший імунодепресант.

Такролімус може подовжувати інтервал QT і спричиняти torsades de pointes. Слід з обережністю застосовувати пацієнтам із факторами ризику подовження інтервалу QT, зокрема пацієнтам з подовженням інтервалу QT в індивідуальному чи сімейному анамнезі, пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, брадіаритмією, порушенням рівня електролітів. Потрібно бути обережним щодо пацієнтів із діагностованим або підозрюваним вродженим синдромом подовження інтервалу QT чи набутим подовженим інтервалом QT та пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, порушують рівень електролітів чи підвищують рівень такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лімфопроліферативні захворювання і злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які лікувалися такролімусом, можливий розвиток посттрансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ) та інші злоякісні новоутворення, зокрема рак шкіри та саркома Капоші, асоційованих з вірусом Епштейна—Барра (див. розділ «Побічні реакції»). При одночасному застосуванні імуносупресорів з антилімфоцитарними антитілами (такими як базиліксимаб, даклізумаб) підвищується ризик виникнення ПТЛЗ, асоційованих з вірусом Епштейна — Барр (EBV). Також є відомості про підвищення ризику виникнення лімфопроліферативних розладів у пацієнтів з негативним EBV-VCA (вірусний капсидний антиген). Тому перед призначенням лікарського засобу Дейліпорт цій групі пацієнтів слід провести серологічне дослідження на EBV-VCA. У процесі лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг EBV за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Позитивна EBV-ПЛР може зберігатися протягом кількох місяців і сама по собі не є свідченням ПТЛЗ або лімфоми.

Як і при застосуванні інших сильних імуносупресивних препаратів, ризик виникнення вторинного раку невідомий (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялося про випадки саркоми Капоші, включаючи випадки з агресивними формами захворювання та летальним результатом. У деяких випадках спостерігалася регресія саркоми Капоші після зниження інтенсивності імуносупресії.

Під час застосування такролімусу, як і інших імуносупресивних препаратів, через ризик виникнення злоякісних новоутворень шкіри слід обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетового випромінювання, носити захисний одяг і використовувати сонцезахисний крем з високим фактором захисту.

Інфекції, включаючи опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які отримують імуносупресанти, у тому числі Дейліпорт, існує підвищений ризик виникнення опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних та протозойних), особливо таких, як інфекція цитомегаловірусу (ЦМВ), нефропатія, зумовлена BK-вірусами, і мультифокальна лейкоенцефалопатія, зумовлена JC-вірусами. У пацієнтів також існує підвищений ризик виникнення інфекційних вірусних гепатитів (наприклад реактивація гепатитів В та С та/або нове інфікування, а також гепатиту Е, який може перейти у хронічну форму). Ці інфекції часто пов’язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призводити до серйозних або летальних наслідків, включаючи відторгнення трансплантата, що слід брати до уваги лікарям під час проведення диференціальної діагностики у пацієнтів з ослабленим імунітетом при погіршенні функції печінки або нирок чи появі неврологічних симптомів. Профілактика та лікування повинні відповідати чинним клінічним настановам.

Тромботична мікроангіопатія (включаючи гемолітико-уремічний синдром і тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру)

Діагноз тромботичної мікроангіопатії (ТМА), включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру (ТТП) і гемолітико-уремічний синдром (ГУС), що іноді призводить до ниркової недостатності або летального результату, слід розглядати у пацієнтів із гемолітичною анемією, тромбоцитопенією, втомою, коливаннями неврологічних проявів, порушенням функції нирок і лихоманкою. Якщо діагностовано ТМА, потрібне негайне лікування. Також лікар повинен розглянути можливість припинення застосування такролімусу.

Одночасне застосування такролімусу з інгібітором мішені рапаміцину у ссавців (mTOR) (наприклад, сиролімусом, еверолімусом) збільшує ризик тромботичної мікроангіопатії (зокрема ГУС і ТТП).

Синдром задньої оборотної енцефалопатії

Повідомлялося, що у пацієнтів, які отримували такролімус, розвивався синдром задньої оборотної енцефалопатії (СЗОЕ). Якщо у пацієнтів, які приймають такролімус, відзначаються симптоми СЗОЕ, такі як головний біль, зміни психічного стану, судоми та порушення зору, слід проводити відповідні діагностичні процедури (наприклад МРТ). У разі діагностування СЗОЕ потрібно негайно припинити системне застосування такролімусу, адекватно контролювати артеріальний тиск і появу судом. Більшість пацієнтів повністю одужували після проведеного відповідного лікування. 

Порушення зору

У пацієнтів, які отримували такролімус, виникали порушення з боку органів зору, що іноді прогресували до втрати зору. В окремих випадках поставало питання щодо переходу на альтернативну імуносупресивну терапію. Пацієнтів слід попередити про необхідність повідомляти про зміни гостроти зору, зміни сприйняття кольорів, помутніння зору або появу дефекту поля зору — в таких випадках рекомендується негайне обстеження з направленням до офтальмолога, якщо потрібно.

Випадки істинної еритроцитарної аплазії

У пацієнтів, які отримували такролімус, виникали випадки істинної еритроцитарної аплазії (ІЕА). У всіх пацієнтів були наявні фактори ризику IEA, такі як інфекція парвовірусу В19, наявність основного захворювання або одночасний прийом лікарських засобів, пов’язаних з IEA.

Особливі популяції

Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам неєвропеоїдної раси і пацієнтам із підвищеним ризиком імунологічних порушень (наприклад, при ретрансплантації, наявності панелі реактивних антитіл) обмежений.

Пацієнтам із тяжкими ураженнями печінки може бути необхідним зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини

Капсули по 0,5 мг

Капсули містять лактозу та азобарвники, що містять натрій.

Не слід застосовувати лікарський засіб пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносністю галактози, недостатністю лактази або мальабсорбцією глюкозо-галактози.

Цей лікарський засіб містить азобарвники жовтий «сонячний захід» FCF (Е 110), спеціальний червоний AС (Е 129) та тартразин (Е 102), які можуть викликати алергічні реакції.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на капсулу, тобто практично не містить натрію.

Капсули по 1 мг, 3 мг та 5 мг

Капсули містять лактозу та азобарвники, що містять натрій.

Не слід застосовувати лікарський засіб пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносністю галактози, недостатністю лактази або мальабсорбцією глюкозо-галактози.

Цей лікарський засіб містить азобарвники жовтий «сонячний захід» FCF (Е 110) та спеціальний червоний AС (Е 129), які можуть викликати алергічні реакції.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на капсулу, тобто практично не містить натрію.

Друкарська фарба, що використовується для позначення капсул лікарського засобу Дейліпорт, містить соєвий лецитин. Для пацієнтів з гіперчутливістю до арахісових або соєвих продуктів слід зважити користь від застосування лікарського засобу Дейліпорт з можливим ризиком і тяжкістю реакцій гіперчутливості.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані про застосування людям показують, що такролімус проникає через плаценту у жінок. Обмежені дані реципієнтів після пересадки органів не свідчать про існування підвищеного ризику виникнення побічних впливів такролімусу на перебіг і наслідок вагітності порівняно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Однак були зареєстровані випадки спонтанного аборту. На цей час відсутні інші відповідні епідеміологічні дані. Лікування такролімусом вагітних жінок можна допускати лише у випадках, коли немає безпечнішої альтернативи і коли можлива користь для вагітної виправдовує потенційний ризик для плода. Для виявлення потенційних побічних ефектів такролімусу рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких під час вагітності приймали такролімус (особливо стан нирок). Існує ризик виникнення передчасних пологів (< 37 тижнів) (частота 66/123 народжень, тобто 53,7 %, проте більшість новонароджених мали нормальну масу тіла для їхнього гестаційного віку), а також існує ризик гіперкаліємії в новонародженого (частота 8 зі 111 новонароджених, тобто 7,2 %, однак рівень калію нормалізувався сам по собі).

У дослідженнях на щурах і кролях такролімус спричиняв прояви ембріофетальної токсичності при застосуванні у дозах, що асоціюються з токсичністю для матері.

Фертильність

У щурів відзначався негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність: зниження кількості сперматозоїдів і їх рухливості.

Період грудного годування

Такролімус проникає у грудне молоко. Оскільки виключити несприятливий вплив такролімусу на новонародженого неможливо, жінкам, які приймають Дейліпорт, слід припинити годування грудьми.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Такролімус може спричинити зорові і неврологічні розлади. Одночасне споживання алкоголю підвищуватиме цей ефект.

Досліджень впливу такролімусу на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.

Спосіб застосування та дози.

Дейліпорт — пероральна форма такролімусу, що застосовується 1 раз на добу. Терапія лікарським засобом Дейліпорт  вимагає ретельного контролю з боку кваліфікованого персоналу, що має у розпорядженні відповідне обладнання. Призначати цей лікарський засіб і вносити зміни у курс імуносупресивної терапії, що проводиться, можуть тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів з пересадженими органами.

Не слід заміняти різні пероральні форми такролімусу без клінічного нагляду. Випадкова, ненавмисна або неконтрольована заміна різних пероральних лікарських форм препарату з різним вивільненням є небезпечною. Це може призвести до відторгнення трансплантата або збільшення випадків побічних реакцій, зокрема до недостатньої або надмірної імуносупресії, у зв’язку з клінічно значущими відмінностями у системному впливі такролімусу. Пацієнти повинні дотримуватися режиму застосування однієї лікарської форми такролімусу з відповідним щоденним графіком дозування; при цьому заміна лікарської форми або зміни режиму застосування повинні відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні ефекти»). Після переведення на будь-яку іншу лікарську форму слід контролювати концентрацію такролімусу у крові і коригувати дозу препарату для підтримки системної експозиції такролімусу на адекватному рівні.

Дозування

Рекомендовані початкові дози, представлені нижче, є орієнтовними.

У початковий післяопераційний період Дейліпорт зазвичай слід застосовувати одночасно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Дозу можна змінювати залежно від обраної імуносупресивної терапії. Дозування лікарського засобу Дейліпорт потрібно встановлювати насамперед на основі клінічної оцінки ризику відторгнення та індивідуальної переносності лікарського засобу, а також даних моніторингу рівня такролімусу в крові (див. нижче підрозділ «Терапевтичний моніторинг лікарського засобу»). У разі появи клінічних симптомів відторгнення слід розглянути необхідність корекції режиму імуносупресивної терапії.

У пацієнтів після пересадки нирок і печінки de novo,  які приймали Дейліпорт,  показник AUC0‑24 такролімусу на 1-й день був на 30 % і 50 % нижчим порівняно з AUC0–24  при застосуванні такої ж дози такролімусу у лікарській формі капсул негайного вивільнення. На 4-ту добу системна експозиція такролімусу (вимірювалися мінімальні рівні у плазмі крові) була однакова для двох вищевказаних лікарських форм такролімусу у пацієнтів після пересадки нирок і пересадки печінки. Для забезпечення адекватної експозиції такролімусу при застосуванні лікарського засобу Дейліпорт протягом перших 2 тижнів після трансплантації рекомендується ретельний моніторинг мінімальної концентрації такролімусу у крові. Оскільки такролімус є речовиною з низьким кліренсом, для досягнення рівноважних концентрацій після корекції дози лікарського засобу Дейліпорт може бути потрібно декілька днів.

Для профілактики відторгнення трансплантата стан імуносупресії необхідно підтримувати постійно; отже, тривалість терапії не обмежена.

Профілактика відторгнення трансплантата нирки

Пероральну терапію лікарськими засобом Дейліпорт слід розпочинати з добової дози 0,20–0,30 мг/кг/добу, яку застосовувати за один прийом вранці. Прийом препарату розпочинати протягом 24 годин після трансплантації.

Дозу лікарського засобу Дейліпорт зазвичай слід зменшувати у посттрансплантаційний період. У деяких випадках можливе скасування супутньої імуносупресивної терапії і застосування монотерапії лікарськими засобом Дейліпорт. Посттрансплантаційний стан пацієнта може змінити фармакокінетику такролімусу і вимагати подальшого коригування дози лікарського засобу Дейліпорт.

Профілактика відторгнення трансплантата печінки

Пероральну терапію лікарськими засобом Дейліпорт слід розпочинати з прийому дози 0,10–0,20 мг/кг 1 раз на добу вранці. Застосування препарату розпочинати через 12–18 годин після трансплантації.

Дозу лікарського засобу Дейліпорт зазвичай слід зменшувати у посттрансплантаційний період. У деяких випадках можливе скасування супутньої імуносупресивної терапії і застосування монотерапії лікарськими засобом Дейліпорт. Посттрансплантаційний стан пацієнта може змінити фармакокінетику такролімусу і вимагати подальшого коригування дози лікарського засобу Дейліпорт.

Переведення пацієнтів з лікування капсулами негайного вивільнення на Дейліпорт

Якщо пацієнтів після алотрансплантації, які приймали капсули негайного вивільнення у підтримувальній дозі двічі на добу, потрібно перевести на прийом лікарського засобу Дейліпорт 1 раз на добу, співвідношення добових доз у період переходу повинно становити 1:1 (мг:мг). Дейліпорт слід застосовувати вранці.

У стабільних пацієнтів, переведених з капсул негайного вивільнення (двічі на день) на Дейліпорт (1 раз на день) у співвідношенні 1:1 (мг:мг) за загальною добовою дозою, системна експозиція такролімусу (AUC 0–24) при застосуванні лікарського засобу Дейліпорт була приблизно на 10 % нижча, ніж при застосуванні капсул негайного вивільнення. Співвідношення між мінімальним рівнем такролімусу (C24) і системною експозицією (AUC 0–24) при застосуванні лікарського засобу Дейліпорт таке ж, як при застосуванні капсул негайного вивільнення. У разі переходу з капсул негайного вивільнення на капсули Дейліпорт слід вимірювати мінімальну концентрацію препарату у плазмі крові до переходу і протягом двох тижнів після переходу. Після переходу необхідно контролювати мінімальний рівень такролімусу у плазмі крові і, якщо потрібно, коригувати дозу для підтримки такої ж системної експозиції.

Перехід із циклоспорину на такролімус

Слід дотримуватись обережності у разі переведення пацієнтів з базової терапії циклоспорином на базову терапію такролімусом (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Не рекомендується одночасне застосування циклоспорину і такролімусу. Терапію лікарськими засобом Дейліпорт необхідно розпочинати після визначення концентрації циклоспорину у плазмі крові та аналізу клінічного стану пацієнта. Перехід слід відкласти при підвищеному рівні циклоспорину в крові. На практиці терапія такролімусом розпочинається через 12–24 години після припинення застосування циклоспорину. Після переходу рекомендується контролювати рівень циклоспорину в крові, оскільки можливий вплив на кліренс циклоспорину в крові.

Лікування відторгнення алотрансплантата

Для купірування відторгнення трансплантата рекомендуються такі підходи: підвищення дози такролімусу, посилення терапії кортикостероїдами, короткі курси терапії моно-/поліклональними антитілами. При виникненні ознак токсичності такролімусу (наприклад, тяжкі побічні реакції — див. розділ «Побічні реакції») може бути потрібне зменшення дози лікарського засобу Дейліпорт.

Лікування відторгнення алотрансплантата нирки або печінки

При переході з інших імунодепресантів на застосування лікарського засобу Дейліпорт 1 раз на день лікування слід розпочинати з початкових пероральних доз, що рекомендуються для профілактики відторгнення трансплантата при трансплантації нирок і печінки відповідно.

Лікування відторгнення алотрансплантата після трансплантації серця

Для дорослих пацієнтів, переведених на Дейліпорт, початкова пероральна доза становить 0,15 мг/кг/добу вранці.

Лікування відторгнення алотрансплантата після трансплантації інших алотрансплантатів Клінічного досвіду застосування лікарського засобу Дейліпорт пацієнтам після трансплантації легень, підшлункової залози, кишечнику немає. Дейліпорт слід призначати для лікування пацієнтів після трансплантації легень у початковій пероральній дозі 0,10–0,15 мг/кг/добу, пацієнтам після трансплантації підшлункової залози — у початковій пероральній дозі 0,2 мг/кг/добу, пацієнтам після трансплантації кишечнику — у початковій пероральній дозі 0,3 мг/кг добу.

Терапевтичний моніторинг лікарського засобу

Вибір доз повинен ґрунтуватися на клінічній оцінці індивідуального ризику відторгнення і переносності препарату, а також на даних моніторингу терапевтичного мінімального рівня такролімусу в крові.

Для вибору оптимальної дози слід застосовувати кілька методів визначення концентрації такролімусу у цільній крові. Порівнюючи результати моніторингу, опубліковані у науковій літературі, з результатами моніторингу в окремій клініці, потрібно враховувати застосовуваний метод визначення концентрації такролімусу в крові. У сучасній клінічній практиці рівні такролімусу в крові контролюють переважно за допомогою методів імуноаналізу. Кореляція між мінімальним рівнем концентрації (С24) і системною експозицією (AUC0–24) такролімусу в крові при застосуванні капсул негайного вивільнення та капсул пролонгованої дії практично однакова.

У посттрансплантаційний період необхідно контролювати мінімальний рівень такролімусу у крові. Мінімальний рівень такролімусу у крові слід визначати приблизно через 24 години після початку прийому лікарського засобу Дейліпорт перед наступним прийомом. У перші 2 тижні після трансплантації рекомендується частіший контроль мінімального рівня такролімусу, а потім, у період підтримувальної терапії, — періодичний контроль. Терапевтичний мінімальний рівень такролімусу у крові слід особливо ретельно контролювати після переходу з капсул негайного вивільнення на Дейліпорт, при проведенні корекції дози, при внесенні змін у режим імуносупресивної терапії або при одночасному застосуванні лікарських засобів, що можуть змінювати концентрацію такролімусу в крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Частота контролю рівня лікарського засобу визначається клінічною необхідністю. Оскільки такролімус є речовиною з низьким кліренсом, для досягнення рівноважних концентрацій такролімусу в крові після корекції дози лікарського засобу Дейліпорт може бути потрібно кілька днів.

Згідно з даними клінічних досліджень, у більшості випадків лікування пацієнтів успішне при терапевтичних мінімальних рівнях такролімусу в крові не вище 20 нг/мл. Інтерпретуючи дані про терапевтичну мінімальну концентрацію такролімусу в крові, необхідно брати до уваги клінічний стан пацієнта. За наявними даними, у початковий посттрансплантаційний період у пацієнтів після трансплантації печінки терапевтичний рівень препарату в крові знаходиться в діапазоні 5–20 нг/мл, а після пересадження нирки або серця — 10–20 нг/мл. Під час підтримувальної імуносупресивної терапії у пацієнтів після пересадки печінки, нирки або серця концентрація препарату в крові зазвичай перебуває у межах 5–15 нг/мл.

Особливі популяції

Печінкова недостатність

Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки для підтримки мінімального рівня такролімусу в крові у межах рекомендованого терапевтичного діапазону може бути потрібно зниження дози лікарського засобу Дейліпорт.

Ниркова недостатність

Оскільки функція нирок не впливає на фармакокінетику такролімусу, необхідності у корекції дози немає. Проте у зв’язку з нефротоксичним потенціалом такролімусу рекомендований ретельний моніторинг функції нирок (зокрема моніторинг показників концентрації креатиніну в сироватці крові, розрахунок кліренсу креатиніну та моніторинг діурезу).

Раса Пацієнтам негроїдної раси для досягнення аналогічних мінімальних концентрацій такролімусу у плазмі крові можуть бути потрібні більш високі дози такролімусу порівняно з пацієнтами європеоїдної раси.

Стать Немає доказів того, що пацієнтам чоловічої і жіночої статі потрібні різні дози препарату для досягнення аналогічної мінімальної концентрації у плазмі крові.

Пацієнти літнього віку

Свідчення про те, що пацієнтам літнього віку необхідні особливі дози препарату, відсутні.

Спосіб застосування

Пероральну добову дозу лікарського засобу Дейліпорт рекомендується приймати вранці 1 раз на добу.

Капсули пролонгованої дії приймати одразу після того, як їх вийняти з блістера. Пацієнтів слід попередити про наявність в упаковці вологопоглинача (пакетика із силікогелем), що не призначений для прийому. Капсули рекомендується приймати цілими, запивати рідиною (переважно водою). Для досягнення максимальної абсорбції капсули рекомендується приймати на порожній шлунок: за 1 годину до або через 2–3 години після прийому їжі. Пропущену дозу необхідно прийняти якнайшвидше, бажано у той же день; не слід приймати подвійну дозу наступного ранку.

Для пацієнтів, які не в змозі приймати пероральні лікарські засоби одразу після пересадки органа, терапію можна розпочати із внутрішньовенного введення такролімусу у дозі приблизно ⅕ від рекомендованої пероральної дози для відповідних показань.

Діти.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Дейліпорт дітям до цього часу не встановлена. Доступні обмежені дані, але на їх основі не можуть бути надані рекомендації щодо дозування.

Передозування.

Відомості про передозування обмежені. Повідомлялося про кілька епізодів випадкового передозування у пацієнтів, які приймали такролімус. Серед симптомів були: тремор, головний біль, нудота, блювання, інфекції, кропив’янка, летаргійний стан, підвищений вміст азоту сечовини в крові, сироваткового креатиніну та аланінамінотрансферази.

На сьогодні не існує специфічних антидотів до такролімусу. У разі передозування необхідно вжити стандартних підтримувальних заходів і проводити симптоматичне лікування.

З огляду на високу молекулярну масу такролімусу, погану розчинність у воді і виражене зв’язування з еритроцитами і білками плазми діаліз неефективний. Для окремих пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У разі перорального передозування можуть бути ефективні промивання шлунка і/або застосування адсорбентів (наприклад активованого вугілля), якщо ці заходи розпочати одразу після прийому лікарського засобу.

Побічні реакції.

У зв’язку з особливостями основного захворювання і великою кількістю лікарських препаратів, які одночасно застосовують після трансплантації, профіль побічних ефектів імуносупресантів точно встановити складно.

Найчастішими побічними реакціями (відзначалися в > 10 % пацієнтів) є тремор, ниркова недостатність, гіперглікемічні стани, цукровий діабет, гіперкаліємія, інфекції, артеріальна гіпертензія та безсоння.

Частота побічних реакцій визначається таким чином: дуже часті (≥ 1/10); часті (≥ 1/100 до < 1/10); нечасті (≥ 1/1000 до < 1/100); поодинокі (≥ 1/10000 до < 1/1000), рідкісні (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити через недостатність даних). У рамках кожної частотної групи побічні ефекти зазначено у порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії

На тлі терапії такролімусом, як і іншими сильними імуносупресантами, у пацієнтів часто існує підвищений ризик розвитку інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися перебіг уже наявних інфекцій. Можуть виникати прояви як місцевих, так і генералізованих інфекцій.

У пацієнтів, які отримували імуносупресанти, зокрема такролімус, виникали інфекції ЦМВ, нефропатія, асоційованя з BK-вірусом, а також прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія, асоційована з JC-вірусом.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти та поліпи)

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, існує підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень. При застосуванні такролімусу повідомлялося як про доброякісні, так і про злоякісні новоутворення, у тому числі про асоційовані з вірусом  Епштейна—Барра лімфопроліферативні захворювання та злоякісні новоутворення шкіри, саркому Капоші.

З боку імунної системи

У пацієнтів, які отримували такролімус, відзначалися алергічні та анафілактоїдні реакції (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку крові та лімфатичної системи

Часті: анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, відхилення у показниках еритроцитів, лейкоцитоз.

Нечасті: коагулопатії, панцитопенія, нейтропенія, зміни показників коагуляції і кровотеча, тромболітична мікроангіопатія.

Поодинокі: тромбоцитарна тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія.

Частота невідома: істинна еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, гемолітична анемія, фебрильна нейтропенія.

З боку ендокринної системи

Поодинокі: гірсутизм.

З боку метаболізму та харчування

Дуже часті: цукровий діабет, гіперглікемічні стани, гіперкаліємія.

Часті: метаболічний ацидоз, інші електролітні порушення, гіпонатріємія, затримка рідини, гіперурикемія, гіпомагніємія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, зниження апетиту, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, гіпофосфатемія.

Нечасті: зневоднення, гіпоглікемія, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія.

З боку психіки

Дуже часті: безсоння.

Часті: сплутаність свідомості і дезорієнтація, депресія, симптоми тривожності, галюцинації, психічні розлади, пригнічений настрій, розлади та порушення настрою, нічні кошмари.

Нечасті: психотичний розлад.

З боку нервової системи

Дуже часті: головний біль, тремор.

Часті: розлади нервової системи, судоми, порушення свідомості, периферичні нейропатії, запаморочення, парестезії та дизестезії, порушення письма.

Нечасті: енцефалопатія, крововиливи у центральній нервовій системі і порушення мозкового кровообігу, кома, порушення мовлення та артикуляції, паралічі і парези, амнезія.

Поодинокі: гіпертонія.

Рідкісні: міастенія.

Частота невідома: синдром задньої оборотної енцефалопатії.

З боку органів зору

Часті: розлади очей, затуманення зору, світлобоязнь. Нечасті: катаракта. Поодинокі: сліпота.

Частота невідома: зорова нейропатія. З боку органів слуху і рівноваги

Часті: шум у вухах.

Нечасті: зниження слуху.

Поодинокі: нейросенсорна глухота.

Рідкісні: порушення слуху.

З боку серця

Часті: ішемічні коронарні розлади, тахікардія.

Нечасті: серцева недостатність, шлуночкові аритмії та зупинка серця, суправентрикулярні аритмії, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, серцебиття.

Поодинокі: перикардит.

Рідкісні: аритмія типу torsades de pointes.

З боку судинної системи

Дуже часті: артеріальна гіпертензія.

Часті: тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, судинні гіпотензивні розлади, кровотечі, периферичні судинні розлади.

Нечасті: венозний тромбоз глибоких вен кінцівок, шок, інфаркт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часті: легеневі паренхіматозні розлади, задишка, плевральний випіт, кашель, фарингіт, закладеність носа і риніт.

Нечасті: дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, астма.

Поодинокі: гострий респіраторний дистрес-синдром.

З боку травної системи

Дуже часті: діарея, нудота.

Часті: шлунково-кишкові прояви і симптоми, блювання, біль у шлунково-кишковому тракті та животі, запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі, шлунково-кишкові виразки та перфорації, асцит, стоматит і виразки, запор, диспептичні прояви і симптоми, метеоризм, відчуття здуття і розтягнення у животі, рідкі випорожнення.

Нечасті: гострий і хронічний панкреатит, паралітична кишкова непрохідність, гастроезофагальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка.

Поодинокі: псевдокісти підшлункової залози, часткова непрохідність кишечнику (субілеус).

З боку гепатобіліарної системи

Дуже часті: порушення функції печінки.

Часті: розлади з боку жовчних проток, гепатоцелюлярні ураження та гепатит, холестаз та жовтяниця.

Поодинокі: венооклюзивні захворювання печінки, тромбоз печінкової артерії.

Рідкісні: печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часті: висипання, свербіж, алопеція, акне, гіпергідроз.

Нечасті: дерматит, світлочутливість.

Поодинокі: токсичний епідермальний некроліз (синдром Лаєлла).

Рідкісні: синдром Стівенса — Джонсона.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Часті: біль у суглобах, біль у спині, спазми м’язів, біль у кінцівках.

Нечасті: розлади суглобів.

Поодинокі: зниження рухливості.

З боку нирок і сечовидільної системи

Дуже часті: порушення функції нирок.

Часті: ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, токсична нефропатія, тубулярний некроз, порушення показників сечі, олігурія, розлади з боку сечового міхура і уретри.

Нечасті: гемолітичний уремічний синдром, анурія.

Рідкісні: нефропатія, геморагічний цистит.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасті: дисменорея і маткова кровотеча.

Загальні розлади

Часті: гарячкові стани, біль та дискомфорт, астенічні стани, набряки, порушення терморегуляції.

Нечасті: грипоподібний синдром, відчуття тривоги, погіршення самопочуття, поліорганна недостатність, відчуття тиску у грудях, порушення сприйняття температури навколишнього середовища.

Поодинокі: падіння, виразки, стисний біль у грудній клітці, спрага.

Рідкісні: збільшення маси жирової тканини.

Частота невідома: фебрильна нейтропенія.

Дослідження

Дуже часті: зміни показників функції печінки.

Часті: підвищення рівня лужної фосфатази в крові, збільшення маси тіла.

Нечасті: підвищений рівень амілази в крові, патологічні показники ЕКГ, порушення ритму і частоти серцевих скорочень та пульсу, зниження маси тіла, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові.

Рідкісні: зміни на ехокардіограмі, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Часті: первинна дисфункція трансплантата.

Повідомлялося про помилки у лікуванні, зокрема про випадкову, ненавмисну або неконтрольовану заміну препаратів такролімусу негайного або пролонгованого вивільнення. Відомо про випадки відторгнення трансплантата (частота не може бути оцінена на основі наявних даних).

Опис окремих побічних реакцій

Біль у кінцівках описується в ряді опублікованих звітів про випадки захворювання як частина індукованого інгібіторами кальциневрину больового синдрому. Це, як правило, двосторонній, симетричний, важкий, висхідний біль у нижніх кінцівках, що може бути пов’язаний з високим терапевтичним рівнем такролімусу. Синдром може відреагувати на зменшення дози такролімусу. У деяких випадках було необхідно перейти на альтернативну імуносупресію.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Після відкриття алюмінієвого пакета — 1 рік.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці (алюмінієвий пакет) для захисту від світла та вологи.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 капсул у блістері; по 5 блістерів у алюмінієвому пакеті; по 1 алюмінієвому пакету в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Лек Фармацевтична компанія д.д.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Трімліні, 2д, Лендава, 9220, Словенія.