БОРТЕЗОМІБ ЕВЕР ФАРМА

Bortezomib

Фармакотерапевтическая группа: Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеасом. Бортезоміб.

Австрія ЕВЕР Валінджект ГмбХ

Форма выпуска: розчин для ін'єкцій, 2,5 мг/мл, по 1 мл або по 1,4 мл у флаконі, закупореному пробкою та обтиснутому алюмінієвим ковпачком із пластиковим відкидним диском, по 1 флакону у картонній коробці

Состав: 1 флакон з 1 мл розчину містить бортезомібу 2,5 мг;/1 флакон з 1,4 мл розчину містить бортезомібу 3,5 мг;/

Условия отпуска: за рецептом

Номер регистрационного свидетельства: UA/20793/01/01

код АТХ: L01XG01

Срок годности: 2 роки.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БОРТЕЗОМІБ ЕВЕР ФАРМА

(BORTEZOMIB EVER PHARMA)

Склад:

діюча речовина: бортезоміб;

1 флакон з 1 мл розчину містить бортезомібу 2,5 мг;

1 флакон з 1,4 мл розчину містить бортезомібу 3,5 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію хлорид, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: розчин від безбарвного до злегка жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеасом. Бортезоміб.

Код ATX L01X G01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Бортезоміб є інгібітором протеасом. Він спеціально розроблений для пригнічення хімотрипсиноподібної дії протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, що розщеплює кон’юговані з убіквітином білки. Убіквітино-протеасомний шлях відіграє основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Пригнічення протеасоми 26S запобігає цьому цільовому протеолізу і впливає на декілька сигнальних каскадів всередині клітин, що призводить до загибелі ракової клітини.

Бортезоміб є високоселективним до протеасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жодного із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз і є більше ніж у 1500 разів селективнішим до протеасоми, ніж до ензимів. Кінетика пригнічення протеасоми була вирахувана in vitro; бортезоміб дисоціював із протеасоми з періодом напіввиведення (t½) 20 хвилин і таким чином показав, що пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним.

Бортезоміб, спричиняючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи, зокрема, зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію фактора ядра каппа В (NF-kB). Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB — це фактор транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію «клітина — клітина» та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку.

Експерименти показали, що бортезоміб є цитотоксичним для багатьох типів ракових клітин і що ракові клітини більш схильні до апоптозу, спричиненого пригніченням протеасоми, ніж нормальні клітини. In vivo бортезоміб спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому.

Дані досліджень впливу бортезомібу in vitro, ex vivo та на тваринних моделях вказують на те, що він підвищує диференціацію й активність остеобластів і пригнічує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігали у пацієнтів із множинною мієломою, які одночасно хворіли на остеолітичну хворобу на пізній стадії та застосовували бортезоміб.

Клінічна ефективність у пацієнтів із множинною мієломою, які раніше не отримували лікування

Проспективне міжнародне рандомізоване (1:1) відкрите клінічне дослідження фази III (MMY-3002 VISTA) за участю 682 пацієнтів проводили для визначення того, чи призведе введення бортезомібу (1,3 мг/м² внутрішньовенно) у комбінації з мелфаланом (9 мг/м²) та преднізоном (60 мг/м²) до подовження часу до прогресування (TTP) порівняно з мелфаланом (9 мг/м²) та преднізоном (60 мг/м²) у пацієнтів із множинною мієломою, які раніше не отримували лікування. Лікування проводили впродовж максимум 9 циклів (приблизно 54 тижні) та припиняли достроково через прогресування захворювання або неприйнятну токсичність. Медіана віку пацієнтів у дослідженні становила 71 рік, 50 % були чоловіками, 88 % були представниками європеоїдної раси, а медіана бальної оцінки загального стану пацієнтів за шкалою Карнофського становила 80. Пацієнти мали мієлому легких ланцюгів IgG/IgA у 63 %/25 %/8 % випадків, медіана рівня гемоглобіну становила 105 г/л і медіана числа тромбоцитів – 221,5 × 10⁹/л. Подібні частки пацієнтів мали кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв (3 % у кожній групі).

Під час попередньо визначеного проміжного аналізу була досягнута первинна кінцева точка, час до прогресування, і пацієнтам групи M + P було запропоновано лікування B + M + P. Медіана подальшого спостереження становила 16,3 місяця. На момент остаточного оновлення даних щодо виживаності медіана тривалості подальшого спостереження становила 60,1 місяця. Спостерігали статистично значущу перевагу щодо виживаності на користь групи лікування B + M + P (ВР = 0,695; p = 0,00043), незважаючи на подальшу терапію, включаючи схеми лікування на основі бортезомібу. Медіана виживаності у групі лікування B + M + P становила 56,4 місяця порівняно з 43,1 у групі лікування M + P. Результати ефективності представлені в таблиці 1.

Таблиця 1

Результати ефективності після остаточного оновлення даних дослідження VISTA щодо виживаності

Кінцева точка ефективності	B + M + P, n = 344	M + P, n = 338
Час до прогресування
Події n (%)	101 (29)	152 (45)
Медіана^a (95 % ДІ)	20,7 міс. (17,6; 24,7)	15,0 міс. (14,1; 17,9)
Відношення ризиків^b (95 % ДІ)	0,54 (0,42; 0,70)
p-значення^c	0,000002
Виживаність без прогресування
Події n (%)	135 (39)	190 (56)
Медіана^a (95 % ДІ)	18,3 міс. (16,6; 21,7)	14,0 міс. (11,1; 15,0)
Відношення ризиків^b (95 % ДІ)	0,61(0,49; 0,76)
p-значення^c	0,00001
Загальна виживаність*
Події (летальні випадки) n (%)	176 (51,2)	211(62,4)
Медіана^a (95 % ДІ)	56,4 міс. (52,8; 60,9)	43,1 міс. (35,3; 48,3)
Відношення ризиків^b (95 % ДІ)	0,695 (0,567; 0,852)
p-значення^c	0,00043
Частота відповіді
Популяція^e n = 668	n = 337	n = 331
CR^f n (%)	102 (30)	12 (4)
PR^f n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR + PR^f n (%)	238 (71)	115 (35)
p-значення^d	< 10–10
Зниження рівня М-білка у сироватці крові
популяція^g n = 667	n = 336	n = 331
≥ 90 % n (%)	151 (45)	34 (10)
Час до першої відповіді у CR + PR
Медіана	1,4 міс.	4,2 міс.
Медіана^a тривалості відповіді
CR^f	24,0 міс.	12,8 міс.
CR + PR^f	19,9 міс.	13,1 міс.
Час до наступної терапії
Події n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Медіана^a (95 % ДІ)	27,0 міс. (24,7; 31,1)	19,2 міс. (17,0; 21,0)
Відношення ризиків^b (95 % ДІ)	0,557 (0,462; 0,671)
p-значення^c	< 0,000001

^a Оцінка Каплана – Мейєра.

^b Відношення ризиків засноване на моделі пропорційних ризиків Кокса з корекцією на фактори стратифікації: β2-мікроглобулін, альбумін та область. Відношення ризиків менше 1 вказує на перевагу B + M + P.

^c Номінальне p-значення на основі стратифікованого логарифмічного тесту з корекцією на фактори стратифікації: β2-мікроглобулін, альбумін та область.

^d P-значення для частоти відповіді (CR + PR) за критерієм хі-квадрат Кокрана – Мантеля – Гензеля з корекцією на фактори стратифікації.

^e Популяція відповіді включає пацієнтів, які мали вимірюване захворювання на початковому етапі.

^f CR = повна відповідь; PR = часткова відповідь. Критерії EBMT.

^g Усі рандомізовані пацієнти із секреторною хворобою.

* Оновлення результатів щодо виживаності за даними подальшого спостереження з медіаною тривалості 60,1 місяця.

ДІ = довірчий інтервал.

Пацієнти, які підлягають трансплантації стовбурових клітин

Два рандомізованих відкритих багатоцентрових дослідження фази III (IFM-2005-01, MMY-3010) проводили для визначення безпеки та ефективності бортезомібу в подвійних і потрійних комбінаціях з іншими хіміотерапевтичними засобами як індукційної терапії перед трансплантацією стовбурових клітин у пацієнтів із множинною мієломою, які раніше не отримували лікування.

У дослідженні IFM-2005-01 порівнювали бортезоміб у поєднанні з дексаметазоном (BDx, n = 240) з комбінацією вінкристин-доксорубіцин-дексаметазон (VDDx, n = 242). Пацієнти у групі BDx отримали чотири 21-денні цикли, кожен з яких складався з бортезомібу (1,3 мг/м² внутрішньовенно 2 рази на тиждень у 1-й, 4-й, 8-й і 11-й дні) та дексаметазону перорально (40 мг/добу з 1-го по 4‑й дні та з 9-го по 12-й дні 1-го і 2-го циклів, а також з 1-го по 4-й день 3-го і 4-го циклів).

Аутологічну трансплантацію стовбурових клітин отримали 198 (82 %) пацієнтів та 208 (87 %) пацієнтів у групах VDDx і BDx відповідно; більшість пацієнтів перенесли одну трансплантацію.

Демографічні характеристики та вихідні характеристики захворювання пацієнтів були подібними між групами лікування.

Медіана віку пацієнтів у дослідженні становила 57 років, 55 % були чоловічої статі та 48 % мали цитогенетику високого ризику. Медіана тривалості лікування становила 13 тижнів у групі VDDx та 11 тижнів у групі BDx. Медіана кількості циклів, отриманих пацієнтами обох груп, становила 4 цикли.

Первинною кінцевою точкою ефективності дослідження була частота відповіді після індукції (CR [повна відповідь] + nCR [майже повна відповідь]). Спостерігалася статистично значуща різниця за CR + nCR на користь групи комбінації бортезомібу з дексаметазоном. Вторинні кінцеві точки ефективності включали показники відповіді після трансплантації (CR + nCR, CR + nCR + VGPR [дуже добра часткова відповідь] + PR [часткова відповідь]), виживаність без прогресування та загальну виживаність. Основні результати ефективності представлені в таблиці 2.

Таблиця 2

Результати ефективності у дослідженні IFM-2005-01

Кінцеві точки

BDx

VDDx

OR (95 % ДІ);

p-значення^a

IFM-2005-01

n = 240

(популяція ITT)

n = 242

(популяція ITT)

RR (після індукції)

* CR + nCR

CR + nCR + VGPR +PR, %

(95 % ДІ)

14,6 (10,4; 19,7)

77,1 (71,2; 82,2)

6,2 (3,5; 10,0)

60,7 (54,3; 66,9)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

2,18 (1,46; 3,24); < 0,001

RR (після трансплантації)^b

CR + nCR

CR + nCR + VGPR + PR %

(95 % ДІ)

37,5 (31,4; 44,0)

79,6 (73,9; 84,5)

23,1 (18,0; 29,0)

74,4 (68,4; 79,8)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

1,34 (0,87; 2,05); 0,179

ДІ = довірчий інтервал; CR = повна відповідь; nCR = майже повна відповідь; ITT = згідно з призначеним лікуванням; RR = частота відповіді;

B = бортезоміб; BDx = бортезоміб, дексаметазон; VDDx = вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон; VGPR = дуже добра часткова відповідь; PR = часткова відповідь; OR = відношення шансів.

* Первинна кінцева точка.

^a OR для частоти відповіді на основі оцінки Мантеля – Гензеля загального відношення шансів для стратифікованих таблиць; p-значення за тестом Кокрана – Мантеля – Гензеля.

^b Відноситься до частоти відповіді після другої трансплантації у пацієнтів, які отримали другу трансплантацію (42/240 (18 %) у групі BDx та 52/242 (21 %) у групі VDDx).

Примітка: OR > 1 вказує на перевагу індукційної терапії, що включає бортезоміб.

У дослідженні MMY-3010 індукційне лікування бортезомібом у комбінації з талідомідом та дексаметазоном (BTDx, n = 130) порівнювали з комбінацією талідомід-дексаметазон (TDx, n = 127). Пацієнти у групі BTDx отримували шість 4-тижневих циклів, кожен з яких складався з бортезомібу (1,3 мг/м² 2 рази на тиждень у 1-й, 4-й, 8-й і 11-й дні з наступною 17-денною перервою з 12-го по 28-й день), дексаметазону (40 мг перорально у 1–4-й дні та 8–11-й дні) і талідоміду (перорально по 50 мг на добу у 1–14-й дні, збільшення до 100 мг на добу у 15–28-й дні, а потім до 200 мг на добу).

Одну трансплантацію отологічних стовбурових клітин отримали 105 (81 %) пацієнтів і 78 (61 %) пацієнтів у групах BTDx і TDx відповідно. Демографічні характеристики та вихідні характеристики захворювання пацієнтів були подібними між групами лікування. Пацієнти у групах BTDx і TDx відповідно мали медіану віку 57 проти 56 років, 99 % порівняно з 98 % пацієнтів були європеоїдної раси та 58 % порівняно з 54 % були чоловіками. У групі BTDx 12 % пацієнтів були цитогенетично класифіковані як пацієнти високого ризику порівняно з 16 % пацієнтів у групі TDx. Медіана тривалості лікування становила 24,0 тижня, а медіана кількості отриманих циклів лікування становила 6,0 і була подібною в групах лікування.

Первинними кінцевими точками ефективності дослідження були показники відповіді після індукції та після трансплантації (CR + nCR). Статистично значущу різницю в CR + nCR спостерігали на користь бортезомібу в поєднанні з дексаметазоном і талідомідом. Вторинні кінцеві точки ефективності включали виживаність без прогресування та загальну виживаність. Основні результати ефективності представлені у таблиці 3.

Таблиця 3

Результати ефективності у дослідженні MMY-3010

Кінцеві точки

BTDx

TDx

OR (95 % ДІ);

p-значення^а

MMY-3010

n = 130

(популяція ITT)

n = 127

(популяція ITT)

* RR (після індукції)

CR + nCR

CR + nCR + PR %

(95 % ДІ)

49,2 (40,4; 58,1)

84,6 (77,2; 90,3)

17,3 (11,2; 25,0)

61,4 (52,4; 69,9)

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001^a

3,46 (1,90; 6,27); < 0,001^a

* RR (після трансплантації)

CR + nCR

CR + nCR + PR %

(95 % ДІ)

55,4 (46,4; 64,1)

77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6)

56,7 (47,6; 65,5)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001^a

2,66 (1,55; 4,57); < 0,001^a

B = бортезоміб ; BTDx = бортезоміб, талідомід, дексаметазон; TDx = талідомід, дексаметазон;

PR = часткова відповідь; OR = відношення шансів.

* Первинна кінцева точка.

Примітка: OR > 1 вказує на перевагу бортезоміб-вмісної індукційної терапії.

Клінічна ефективність при рецидивуючій або рефрактерній множинній мієломі

Безпеку та ефективність бортезомібу (внутрішньовенно) оцінювали у 2 дослідженнях у рекомендованій дозі 1,3 мг/м²: рандомізоване порівняльне дослідження фази III (APEX), порівняння з дексаметазоном (Dex) за участю 669 пацієнтів із рецидивуючою або рефрактерною множинною мієломою, які отримали 1–3 попередні лінії терапії, та непорівняльне дослідження фази II за участю 202 пацієнтів із рецидивуючою або рефрактерною множинною мієломою, які отримали принаймні 2 попередні лінії лікування та мали прогресування хвороби під час їхнього останнього лікування.

У дослідженні фази III лікування бортезомібом призводило до значно довшого часу до прогресування, значно подовженої виживаності та значно більшої частоти відповіді, порівняно з лікуванням дексаметазоном (див. таблицю 4), у всіх пацієнтів, а також у пацієнтів, які отримали одну попередню лінію терапії. За результатами попередньо запланованого проміжного аналізу лікування у групі дексаметазону було зупинено за рекомендацією комітету моніторингу даних і всі пацієнти, рандомізовані у групу дексаметазону, мали змогу отримувати бортезоміб незалежно від статусу захворювання. Завдяки цьому ранньому переходу медіана тривалості подальшого спостереження пацієнтів становила 8,3 місяця. Як і в пацієнтів, які були рефрактерними до останнього попереднього лікування, так і в пацієнтів, які не були рефрактерними, загальна виживаність була значно довшою, а частота відповіді була значно більшою у групі бортезомібу.

Із 669 пацієнтів, включених до дослідження, 245 (37 %) були віком від 65 років. Параметри відповіді, а також показники часу до прогресування залишилися значно кращими для бортезомібу незалежно від віку. Незалежно від рівня β2-мікроглобуліну на початковому етапі, всі параметри ефективності (час до прогресування та загальна виживаність, а також частота відповіді) були значно кращими у групі бортезомібу.

У рефрактерній популяції дослідження фази II відповідь визначав незалежний наглядовий комітет із застосовуванням критеріїв Європейської групи трансплантації кісткового мозку. Медіана виживаності в усіх пацієнтів, включених до дослідження, становила 17 місяців (діапазон від < 1 до 36+ місяців). Така тривалість виживаності була довшою, ніж медіана виживаності від шести до дев’яти місяців, передбачувана клінічними консультантами дослідження для подібної групи пацієнтів. За результатами багатофакторного аналізу частота відповіді була незалежною від типу мієломи, загального стану, статусу делеції 13 хромосоми або кількості та типу схем попереднього лікування. Пацієнти, які отримували від 2 до 3 схем попереднього лікування, мали частоту відповіді 32 % (10/32), а пацієнти, які отримували понад 7 схем попереднього лікування, мали частоту відповіді 31 % (21/67).

Таблиця 4

Підсумок перебігу захворювання за результатами досліджень фази III (APEX) та фази II

	Фаза III		Фаза III		Фаза III		Фаза II
	Усі пацієнти		Одна попередня лінія терапії		Кількість попередніх ліній терапії > 1		Кількість попередніх ліній терапії ≥ 2
Пов’язані з часом події	B n=333^a	Dex n=336^a	B n=132^a	Dex n=119^a	B n=200^a	Dex n=217^a	B n=202^a
TTP, дні [95 % ДІ]	189^b [148, 211]	106^b [86, 128]	212^d [188, 267]	169^d [105, 191]	148^b [129, 192]	87^b [84, 107]	210 [154, 281]
1-річна вижива-ність, % [95 % ДІ]	80^d [74, 85]	66^d [59, 72]	89^d [82, 95]	72^d [62, 83]	73 [64, 82]	62 [53, 71]	60
Найкраща відповідь (%)	B n=315^c	Dex n=312^c	B n=128	Dex n=110	B n=187	Dex n=202	B n=193
CR	20 (6)^b	2 (< 1)^b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR+nCR	41 (13)^b	5 (2)^b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
CR+nCR+PR	121 (38)^b	56 (18)^b	57 (45)^d	29 (26)^d	64 (34)^b	27 (13)^b	(27)**
CR+nCR+ PR+MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Медіана тривалості Дні (місяці)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
Час до відповіді CR+PR (дні)	43	43	44	46	41	27	38*

^a ITT (згідно з призначеним лікуванням) – популяція.

^b P-значення відповідно до стратифікованого логарифмічного критерію; аналіз за лінією терапії виключає стратифікацію за терапевтичним анамнезом; p < 0,0001.

^c Популяція з відповіддю включає пацієнтів, які мали вимірюване захворювання на початковому етапі та отримали принаймні 1 дозу досліджуваного лікарського засобу.

^d P-значення відповідно до критерію хі-квадрат Кокрана – Мантеля – Гензеля з корекцією на фактори стратифікації; аналіз за лінією терапії виключає стратифікацію за терапевтичним анамнезом.

* CR + PR + MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+).

TTP = час до прогресування.

ДІ = довірчий інтервал.

B = бортезоміб.

Dex = дексаметазон.

CR = повна відповідь; nCR = майже повна відповідь.

PR = часткова відповідь; MR = мінімальна відповідь.

У дослідженні фази II пацієнти, які не мали оптимальної відповіді на монотерапію бортезомібом, могли отримувати високі дози дексаметазону разом із бортезомібом. Протокол дозволяв пацієнтам отримувати дексаметазон, якщо вони мали менш ніж оптимальну відповідь на монотерапію бортезомібом. Загалом 74 пацієнтам, які підлягали оцінці, застосовували дексаметазон у комбінації з бортезомібом. 18 % пацієнтів досягли або мали покращену відповідь (MR (11 %) або PR (7 %)) при комбінованому лікуванні.

Клінічна ефективність при підшкірному введенні бортезомібу у пацієнтів із рецидивуючою/рефрактерною множинною мієломою

У відкритому рандомізованому дослідженні фази III з визначення не меншої ефективності порівнювали ефективність та безпеку підшкірного введення бортезомібу з внутрішньовенним введенням. Це дослідження включало 222 пацієнтів із рецидивуючою/рефрактерною множинною мієломою, які були рандомізовані у співвідношенні 2:1 для отримання 1,3 мг/м² бортезомібу підшкірно або внутрішньовенно протягом 8 циклів. Пацієнти, які не мали оптимальної відповіді (менше повної відповіді (CR)) на монотерапію бортезомібом після 4 циклів, могли отримувати дексаметазон по 20 мг на добу в день та після введення бортезомібу. Виключали пацієнтів із периферичною нейропатією ≥ 2-го ступеня або числом тромбоцитів < 50 000/мкл на початковому етапі. Загалом 218 пацієнтів були придатними для оцінювання щодо відповіді.

Це дослідження досягло своєї основної мети щодо не меншої ефективності за рівнем відповіді (CR + PR) після 4 циклів монотерапії бортезомібом як для підшкірного, так і для внутрішньовенного введення, 42 % в обох групах. Крім того, вторинні кінцеві точки ефективності, пов’язані з відповіддю та часом до події, продемонстрували аналогічні результати для підшкірного та внутрішньовенного введення (див. таблицю 5).

Таблиця 5

Підсумок аналізу ефективності з порівнянням підшкірного та внутрішньовенного введення бортезомібу

	Група в/в введення бортезомібу	Група п/ш введення бортезомібу
Популяція, придатна для оцінювання щодо відповіді	n = 73	n = 145
Частота відповіді через 4 цикли n (%) ORR (CR + PR)	31 (42)	61 (42)
p-значення^a	0,00201
CR n (%) PR n (%) nCR n (%)	6 (8) 25 (34) 4 (5)	9 (6) 52 (36) 9 (6)
Частота відповіді через 8 циклів n (%) ORR (CR + PR)	38 (52)	76 (52)
p-значення^a	0,0001
CR n (%)	9 (12)	15 (10)
PR n (%)	29 (40)	61 (42)
nCR n (%)	7 (10)	14 (10)
Популяція ITT^b	n = 74	n = 148
TTP, місяці (95 % ДІ)	9,4 (7,6; 10,6)	10,4 (8,5; 11,7)
Відношення ризиків (95 % ДІ)^c	0,839 (0,564; 1,249)
p-значення^d	0,38657
Виживаність без прогресування, місяці (95 % ДІ)	8,0 (6,7; 9,8)	10,2 (8,1; 10,8)
Відношення ризиків (95 % ДІ)^c	0,824 (0,574; 1,183)
p-значення^d	0,295
однорічна загальна виживаність (%)^e, (95 % ДІ)	76,7 (64,1; 85,4)	72,6 (63,1; 80,0)

^a p-значення для гіпотези не меншої ефективності, згідно з якою група п/ш введення має принаймні 60 % частоти відповіді у групі в/в введення.

^b 222 пацієнти були включені до дослідження; 221 пацієнт отримував лікування бортезомібом.

^c Оцінка відношення ризиків базується на моделі Кокса з корекцією на фактори стратифікації: стадія ISS та кількість попередніх ліній терапії.

^d Логранговий критерій з корекцією на фактори стратифікації: стадія ISS та кількість попередніх ліній терапії.

^e Медіана тривалості подальшого спостереження становить 11,8 місяця.

Комбінована терапія бортезомібом із пегільованим ліпосомальним доксорубіцином (дослідження DOXIL-MMY-3001)

Рандомізоване відкрите багатоцентрове дослідження фази III у паралельних групах було проведено за участю 646 пацієнтів для порівняння безпеки та ефективності бортезомібу плюс пегільований ліпосомальний доксорубіцин та монотерапії бортезомібом у пацієнтів з множинною мієломою, які отримували принаймні одну попередню терапію та захворювання у яких не прогресувало під час лікування антрациклінами. Первинною кінцевою точкою ефективності був показник TTP, тоді як вторинними кінцевими точками ефективності були показники OS і ORR (CR + PR) з використанням критеріїв Європейської групи трансплантації крові та кісткового мозку (EBMT).

Проміжний аналіз, визначений протоколом (на основі 249 подій TTP), спричинив дострокове припинення дослідження з міркувань ефективності. Цей проміжний аналіз продемонстрував зниження ризику TTP на 45 % (95 % ДІ; 29–57 %, p < 0,0001) у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію бортезомібом і пегільованим ліпосомальним доксорубіцином. Медіана показника TTP становила 6,5 місяця у пацієнтів, які отримували монотерапію бортезомібом, порівняно з 9,3 місяця у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію бортезомібом і пегільованим ліпосомальним доксорубіцином. Ці результати хоча і не були зрілими, але відповідали остаточному аналізу, визначеному протоколом.

Остаточний аналіз OS, проведений після періоду спостереження з медіаною 8,6 року, не продемонстрував істотної різниці в OS між двома групами лікування. Медіана OS становила 30,8 місяця (95 % ДІ; 25,2–36,5 місяця) у пацієнтів, які отримували монотерапію бортезомібом, і 33,0 місяця (95 % ДІ; 28,9–37,1 місяця) у пацієнтів групи комбінованої терапії бортезомібом плюс пегільований ліпосомальний доксорубіцин.

Комбіноване лікування бортезомібом та дексаметазоном

За відсутності будь-якого прямого порівняння між бортезомібом і бортезомібом у комбінації з дексаметазоном у пацієнтів із прогресуючою множинною мієломою був проведений статистичний аналіз узгоджених пар для порівняння результатів у нерандомізованій групі бортезомібу в комбінації з дексаметазоном (відкрите дослідження фази II MMY-2045) з результатами, отриманими у групах монотерапії бортезомібом у різних рандомізованих дослідженнях фази III (M34101-039 (APEX) і DOXIL MMY-3001) за такими самими показаннями.

Аналіз узгоджених пар – це статистичний метод, за яким пацієнти у групі лікування (наприклад, бортезоміб у комбінації з дексаметазоном) та пацієнти групи порівняння (наприклад, бортезоміб) стають порівнянними щодо перешкоджаючих факторів шляхом підбору індивідуальних пар досліджуваних пацієнтів. Це мінімізує вплив спостережуваних перешкоджаючих факторів під час оцінки ефектів лікування з використанням нерандомізованих даних.

Було ідентифіковано сто двадцять сім узгоджених пар пацієнтів. Аналіз продемонстрував покращення показників ORR (CR + PR) (відношення ризиків 3,769; 95 % ДІ: 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (відношення ризиків 0,511; 95 % ДІ: 0,309–0,845; p = 0,008), TTP (відношення ризиків 0,385; 95 % ДІ: 0,212–0,698; p = 0,001) для бортезомібу у комбінації з дексаметазоном порівняно з монотерапією бортезомібом.

Інформація про повторне лікування бортезомібом при рецидиві множинної мієломи обмежена.

Непорівняльне відкрите дослідження фази ІІ MMY-2036 (RETRIEVE) було проведено для визначення ефективності та безпеки повторного лікування бортезомібом. 130 пацієнтів (віком ≥ 18 років) із множинною мієломою, які раніше мали принаймні часткову відповідь на режим лікування, що включав бортезоміб, отримували повторне лікування після прогресування. Щонайменше через 6 місяців після попередньої терапії бортезоміб починали вводити з останньої переносимої дози 1,3 мг/м² (n = 93) або ≤ 1,0 мг/м² (n = 37) у 1-й, 4-й, 8-й і 11-й дні кожні 3 тижні протягом максимум 8 циклів як монотерапію, так і в комбінації з дексаметазоном відповідно до стандарту лікування. Дексаметазон у комбінації з бортезомібом отримували 83 пацієнти у 1-му циклі, а 11 пацієнтів додатково отримували дексаметазон під час повторних циклів бортезомібу.

Первинною кінцевою точкою була найкраща підтверджена відповідь на повторне лікування за критеріями EBMT. Загальний показник найкращої відповіді (CR + PR) на повторне лікування у 130 пацієнтів становив 38,5 % (95 % ДІ: 30,1; 47,4).

Клінічна ефективність у пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою (МКЛ), які раніше не отримували лікування

Дослідження LYM-3002 було рандомізованим відкритим дослідженням фази III, в якому порівнювали ефективність та безпеку комбінації бортезомібу, ритуксимабу, циклофосфаміду, доксорубіцину та преднізону (BR-CAP; n = 243) з комбінацією ритуксимабу, циклофосфаміду, доксорубіцину, вінкристину та преднізону (R-CHOP; n = 244) у дорослих пацієнтів із раніше не лікованою МКЛ (стадія II, III або IV). Пацієнти у групі лікування BR-CAP отримували бортезоміб (1,3 мг/м² у 1-й, 4-й, 8-й, 11-й дні, перерва з 12-го до 21-го дня), ритуксимаб 375 мг/м² внутрішньовенно у 1-й день; циклофосфамід 750 мг/м² в/в у 1-й день; доксорубіцин 50 мг/м² в/в у 1-й день; преднізон 100 мг/м² перорально з 1-го до 5-го дня 21-денного циклу лікування бортезомібом. Пацієнти з відповіддю, вперше зафіксованою у 6-му циклі, отримували два додаткових цикли лікування.

Первинною кінцевою точкою ефективності була виживаність без прогресування на основі оцінки незалежного наглядового комітету (IRC). Вторинні кінцеві точки включали час до прогресування (TTP), час до наступного лікування проти лімфоми (TNT), тривалість інтервалу без лікування (TFI), загальну частоту відповіді (ORR) та частоту повної відповіді (CR/CRu), загальну виживаність (OS) і тривалість відповіді.

Демографічні характеристики та вихідні характеристики захворювання загалом були добре збалансованими між двома групами лікування: медіана віку пацієнтів становила 66 років, 74 % були чоловіками, 66 % були європеоїдної раси, 32 % – монголоїдної раси, 69 % пацієнтів мали позитивний результат аспірата кісткового мозку та/або позитивну біопсію кісткового мозку на МКЛ, 54 % пацієнтів мали бальну оцінку за міжнародним прогностичним індексом (IPI) ≥ 3 та 76 % мали стадію IV захворювання. Тривалість лікування (медіана = 17 тижнів) і тривалість спостереження (медіана = 40 місяців) були порівнянними в обох групах лікування. 6 циклів (медіанне значення) отримали пацієнти обох груп лікування, а 14 % пацієнтів у групі BR-CAP та 17 % пацієнтів у групі R-CHOP отримали 2 додаткові цикли.

Більшість пацієнтів в обох групах завершили лікування: 80 % у групі BR-CAP та 82 % у групі R-CHOP. Результати ефективності представлені у таблиці 6.

Таблиця 6

Результати ефективності у дослідженні LYM-3002

Кінцева точка ефективності	BR-CAP	R-CHOP
n: пацієнти ITT	243	244
Виживаність без прогресування (IRC)^a
Події n (%)	133 (54,7 %)	165 (67,6 %)	HR^b (95 % ДІ) = 0,63 (0,50; 0,79) p-значення^d < 0,001
Медіана^c (95 % ДІ) (місяці)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)	HR^b (95 % ДІ) = 0,63 (0,50; 0,79) p-значення^d < 0,001
Частота відповіді
n: пацієнти, придатні для оцінки відповіді	229	228
Загальна повна відповідь (CR + CRu)^f n (%)	122 (53,3 %)	95 (41,7 %)	OR^e (95 % ДІ) = 1,688 (1,148; 2,481) p-значення^g= 0,007
Загальна відповідь (CR + CRu + PR)^h n (%)	211 (92,1 %)	204 (89,5 %)	OR^e (95 % ДІ) = 1,428 (0,749; 2,722) p-значення^g= 0,275

^a На основі оцінки незалежного наглядового комітету (IRC) (лише радіологічні дані).

^b Оцінка відношення ризиків базується на моделі Кокса зі стратифікацією за ризиком та стадією захворювання IPI. Відношення ризиків < 1 вказує на перевагу BR-CAP.

^c На основі оцінок меж Каплана – Майєра.

^d На основі логрангового критерію зі стратифікацією за ризиком та стадією захворювання IPI.

^e Оцінка Мантеля – Гензеля загального відношення шансів для стратифікованих таблиць, ризик та стадія захворювання IPI як фактори стратифікації. Відношення шансів (OR) > 1 вказує на перевагу BR-CAP.

^f Включає всі CR + CRu за оцінкою IRC, кістковий мозок і ЛДГ.

^g P-значення за критерієм хі-квадрат Кокрана – Мантеля – Гензеля, IPI та стадія захворювання як фактори стратифікації.

^h Включає всі радіологічні CR + CRu + PR за оцінкою IRC незалежно від верифікації даних щодо кісткового мозку та ЛДГ.

CR = повна відповідь; CRu = повна відповідь не підтверджена; PR = часткова відповідь; ДІ = довірчий інтервал, HR = відношення ризиків; OR = відношення шансів; ITT = згідно з призначеним лікуванням.

Медіана PFS за оцінкою дослідників становила 30,7 місяця у групі BR-CAP та 16,1 місяця у групі R-CHOP (відношення ризиків (HR) = 0,51; p < 0,001). Статистично значущу перевагу (р < 0,001) на користь групи лікування BR-CAP порівняно з групою R-CHOP спостерігали для TTP (медіана 30,5 проти 16,1 місяця), TNT (медіана 44,5 проти 24,8 місяця) і TFI (медіана 40,6 проти 20,5 місяця). Медіана тривалості повної відповіді становила 42,1 місяця у групі BR-CAP порівняно з 18 місяцями у групі R-CHOP. Тривалість загальної відповіді була на 21,4 місяця довше у групі BR-CAP (медіана 36,5 місяця проти 15,1 місяця у групі R-CHOP). Остаточний аналіз щодо OS проводили після медіани тривалості подальшого спостереження на рівні 82 місяців. Медіана OS становила 90,7 місяця для групи BR-CAP порівняно з 55,7 місяця для групи R-CHOP (HR = 0,66; p = 0,001). Спостережувана кінцева різниця медіан OS між двома групами лікування становила 35 місяців.

Пацієнти з раніше лікованим амілоїдозом легких ланцюгів (AL)

Було проведено відкрите нерандомізоване дослідження фази I/II для визначення безпеки та ефективності бортезомібу у пацієнтів з раніше лікованим амілоїдозом легких ланцюгів (AL). Жодних нових проблем безпеки під час дослідження не спостерігали, зокрема, бортезоміб не посилював ураження органів-мішеней (серце, нирки та печінка). У пошуковому аналізі ефективності частоту відповіді 67,3 % (у тому числі частоту CR 28,6 %), яку оцінювали за гематологічною відповіддю (М-білок), зареєстрували у 49 придатних для оцінювання пацієнтів, які отримували максимально дозволені дози 1,6 мг/м² 1 раз на тиждень і 1,3 мг/м² 2 рази на тиждень. Для цих дозових когорт комбінована однорічна виживаність становила 88,1 %.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відтермінувало зобов’язання надати результати досліджень бортезомібу у всіх підгрупах дітей із множинною мієломою та МКЛ (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації щодо застосування дітям).

У непорівняльному дослідженні активності, безпеки та фармакокінетики фази ІІ, проведеному Дитячою онкологічною групою, оцінювали додавання бортезомібу до реіндукційної мультипрепаратної хіміотерапії у дітей та дорослих пацієнтів молодого віку зі злоякісними лімфоїдними пухлинами (пре-В-клітинний гострий лімфобластний лейкоз (ALL), Т-клітинний ALL та Т-клітинна лімфобластна лімфома (LL)). Ефективний режим реіндукційної мультипрепаратної хіміотерапії проводився у 3 блоки. Бортезоміб вводили тільки у блоках 1 і 2, щоб уникнути потенційної перехресної токсичності при одночасному введенні з препаратами у блоці 3.

Повну відповідь (CR) оцінювали в кінці блоку 1. У B-ALL пацієнтів із рецидивом протягом 18 місяців після діагностування (n = 27) частота CR становила 67 % (95 % ДІ: 46, 84); 4-місячна виживаність без подій становила 44 % (95 % ДІ: 26, 62). У B-ALL пацієнтів із рецидивом через 18–36 місяців після діагностування (n = 33) частота CR становила 79 % (95 % ДІ: 61, 91), а 4-місячна виживаність без подій становила 73 % (95 % ДІ: 54, 85). Частота CR у пацієнтів з першим рецидивом Т-клітинного ALL (n = 22) становила 68 % (95 % ДІ: 45, 86), а 4-місячна виживаність без подій становила 67 % (95 % ДІ: 42, 83). Повідомлені дані про ефективність вважаються непереконливими (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

140 пацієнтів з ALL або LL брали участь та оцінювалися щодо безпеки; медіана віку становила 10 років (діапазон від 1 до 26). При додаванні бортезомібу до основної стандартної схеми хіміотерапії пре-В-клітинного ALL у дітей нові проблеми безпеки не спостерігали. Наведені нижче побічні реакції (ступеня ≥ 3) спостерігали з більшою частотою при режимі лікування, що включає бортезоміб, порівняно з історичним контрольним дослідженням, в якому основна схема застосовувалась окремо: у блоці 1 периферична сенсорна нейропатія (3 % проти 0 %); кишкова непрохідність (2,1 % проти 0 %); гіпоксія (8 % проти 2 %). У цьому дослідженні не було інформації про можливі наслідки або частоту ремісії периферичної нейропатії. Більшу частоту спостерігали також для інфекцій з нейтропенією ≥ 3-го ступеня (24 % проти 19 % у блоці 1 і 22 % проти 11 % у блоці 2), підвищення АЛТ (17 % проти 8 % у блоці 2), гіпокаліємії (18 % проти 6 % у блоці 1 і 21 % проти 12 % у блоці 2) і гіпонатріємії (12 % проти 5 % у блоці 1 і 4 % проти 0 % у блоці 2).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після внутрішньовенного болюсного введення доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² у 11 пацієнтів із множинною мієломою та кліренсом креатиніну понад 50 мл/хв середня максимальна концентрація першої дози бортезомібу у плазмі крові становила 57 та 112 нг/мл відповідно. При наступних введеннях середня максимальна концентрація бортезомібу в плазмі крові спостерігалася у межах від 67 до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м² та від 89 до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м².

Після внутрішньовенного болюсного або підшкірного введення у дозі 1,3 мг/м² пацієнтам із множинною мієломою (n = 14 у групі внутрішньовенного введення та n = 17 у групі підшкірного введення) загальний системний вплив після введення повторних доз (AUClast) був еквівалентним при підшкірному та внутрішньовенному введеннях. Максимальна концентрація (Cmax) після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчою, ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення AUClast становило 0,99, а 90 % ДІ становив 80,18–122,80 %.

Розподіл

Середній об’єм розподілу (Vd) бортезомібу знаходився у межах від 1659 до 3294 літрів при одно- або багаторазовому внутрішньовенному введенні 1,0 мг/м² або 1,3 мг/м² пацієнтам із множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних тканинах. При концентрації бортезомібу 0,01–1,0 мкг/мл зв’язування in vitro препарату з білками плазми крові людини становить 82,9 %. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками плазми крові, не залежала від концентрації.

Метаболізм

У дослідженнях in vitro з мікросомами печінки людини та ізоферментами цитохрому Р450, кодованими кДНК людини, окиснювальний метаболізм бортезомібу здійснювався в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборування до двох метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів. Деборовані метаболіти бортезомібу інактивуються як інгібітори протеасоми 26S.

Виведення

Середній період напіввиведення (t1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після перших доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² відповідно та знаходився у межах від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год після наступних доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² відповідно.

Особливі групи хворих

Порушення функції печінки

Вплив порушень функції печінки на фармакокінетику бортезомібу оцінювався у І фазі дослідження впродовж першого циклу лікування за участю 61 пацієнта переважно із солідними пухлинами та різним ступенем порушень функції печінки, дози бортезомібу коливалися від 0,5 до 1,3 мг/м².

Легкий ступінь порушення функції печінки не змінював стандартизований за дозою показник AUC бортезомібу порівняно з таким при нормальній функції печінки. Однак стандартизовані за дозою середні значення AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60 % у пацієнтів із порушеннями функції печінки помірного та тяжкого ступеня. Пацієнтам із помірними або тяжкими порушеннями функції печінки рекомендується застосовувати нижчу початкову дозу, а також ці пацієнти потребують ретельного спостереження (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 12).

Порушення функції нирок

Фармакокінетичні дослідження проводилися за участю пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок, які були розподілені відповідно до значення кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: норма (CrCL ≥ 60 мл/хв/1,73м², n = 12), легкі порушення (CrCL = 40–59 мл/хв/1,73м², n = 10), порушення функцій помірної тяжкості (CrCL = 20–39 мл/хв/1,73м², n = 9) та тяжкі порушення (CrCL < 20 мл/хв/1,73м², n = 3). Пацієнти, які перебували на діалізі та отримували дозу після діалізу, також були включені у дослідження (n = 8). Пацієнтам внутрішньовенно вводили дозу бортезомібу 0,7–1,3 мг/м² двічі на тиждень. Дія бортезомібу (стандартизовані за дозою AUC та Cmax) була порівнянною в усіх групах (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вік

Фармакокінетичні параметри бортезомібу визначали при застосуванні бортезомібу 2 рази на тиждень шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкцій у дозі 1,3 мг/м² 104 пацієнтам дитячого віку (2–16 років), хворим на гострий лімфобластний лейкоз або гостру мієлоїдну лейкемію. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, значення кліренсу бортезомібу підвищуються зі збільшенням площі поверхні тіла. Середнє геометричне (% CV) кліренсу становило 7,79 л/год/м²(25 %), об’єм розподілу у рівноважному стані становив 834 л/м² (39 %), період напіввиведення — 100 годин (44 %). Після поправки на площу поверхні тіла інші демографічні показники, такі як вік, маса тіла та стать, не мали клінічно значущого впливу на значення кліренсу бортезомібу. Значення кліренсу бортезомібу у дітей з поправкою на площу поверхні тіла були порівнянними з такими у дорослих.

Доклінічні дані з безпеки

Бортезоміб був позитивним щодо кластогенної активності (структурні хромосомні аберації) у аналізі хромосомних аберацій in vitro з використанням клітин яєчника китайського хом’яка (CHO) у концентрації усього 3,125 мкг/мл, що було найнижчою оціненою концентрацією. Бортезоміб не був генотоксичним в in vitro тесті мутагенності (Еймса) та в мікроядерному аналізі in vivo на мишах.

Дослідження токсичного впливу на розвиток щурів і кролів продемонстрували ембріонально-фетальну летальність при токсичних для самки дозах, але не виявляли прямої ембріонально-фетальної токсичності при дозах, що були нижче токсичних для самки доз. Дослідження фертильності не проводили, але оцінка репродуктивних тканин була проведена у загальних дослідженнях токсичності. У 6-місячному дослідженні на щурах спостерігали дегенеративні ефекти як у яєчках, так і в яєчниках. Таким чином, є ймовірним, що бортезоміб може мати потенційний вплив на фертильність у чоловіків або жінок. Дослідження пери- та постнатального розвитку не проводили.

У багатоциклових дослідженнях загальної токсичності, проведених на щурах і мавпах, основними органами-мішенями були шлунково-кишковий тракт, що спричиняло блювання та/або діарею; кровотворна та лімфатична тканини, що спричиняло цитопенію периферичної крові, атрофію лімфоїдної тканини та гіпоцелюлярність кровотворного кісткового мозку; периферична нейропатія (спостерігалась у мавп, мишей і собак) із залученням аксонів чутливих нервів; незначні зміни у нирках. У всіх цих органах-мішенях продемонстровано часткове або повне відновлення після припинення лікування.

Згідно з дослідженнями на тваринах, проникнення бортезомібу через гематоенцефалічний бар’єр, ймовірно, є обмеженим, і його значення для людини невідоме.

Фармакологічні дослідження серцево-судинної безпеки на мавпах і собаках продемонстрували, що внутрішньовенні дози, що приблизно у два-три рази перевищують рекомендовану клінічну дозу із розрахунку на мг/м², пов’язані із збільшенням частоти серцевих скорочень, зниженням скоротливості, гіпотензією та смертю. У собак зниження скоротливості серця та гіпотензія реагували на гостре введення препаратів з позитивною інотропною або пресорною дією. Крім того, у дослідженнях на собаках спостерігали незначне подовження коригованого інтервалу QT.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб Бортезоміб Евер Фарма як монотерапія або в комбінації з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном показаний для лікування прогресуючої множинної мієломи у дорослих пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та які перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або не підлягають такій трансплантації.

Бортезоміб Евер Фарма у комбінації з мелфаланом та преднізоном показаний для лікування множинної мієломи у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин.

Бортезоміб Евер Фарма у комбінації з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом показаний для індукційного лікування множинної мієломи у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які підлягають лікуванню високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин.

Бортезоміб Евер Фарма у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном показаний для лікування мантійноклітинної лімфоми у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

У разі застосування лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма в комбінації з іншими лікарськими засобами див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань.

Особливі заходи безпеки.

Вагітному персоналу не слід працювати із цим лікарським засобом.

Загальні застереження

Бортезоміб — цитотоксичний агент, тому слід дотримуватися обережності при роботі з ним. Рекомендується використовувати рукавички та захисний одяг для запобігання контакту зі шкірою.

Слід суворо дотримуватися відповідних методів асептики при маніпуляціях із лікарським засобом Бортезоміб Евер Фарма, оскільки цей лікарський засіб не містить консервантів.

Повідомляли про летальні наслідки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. Бортезоміб Евер Фарма, розчин для ін’єкцій, 2,5 мг/мл призначений для підшкірного та після розведення також для внутрішньовенного застосування. Бортезоміб Евер Фарма не слід вводити інтратекально.

Процедура належної утилізації

Лікарський засіб призначений лише для одноразового застосування. Будь-який невикористаний лікарський засіб або залишки слід утилізувати відповідно до місцевих вимог для цитотоксичних агентів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro продемонстрували, що бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 (CYP): 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Оскільки CYP2D6 мало впливає (7 %) на метаболізм бортезомібу, у повільних за фенотипом метаболізаторів цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Дослідження взаємодії лікарських засобів, що оцінювали вплив кетоконазолу, потужного інгібітора CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування), продемонстрували збільшення AUC бортезомібу в середньому на 35 % (90 % ДІ від 1,032 до 1,772) на основі даних, отриманих від 12 пацієнтів. Тому рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів, яким застосовують бортезоміб одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ритонавір).

Дослідження взаємодії лікарських засобів, що оцінювали вплив омепразолу, потужного інгібітора CYP2C19, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) не продемонстрували значного впливу на фармакокінетику бортезомібу у 17 пацієнтів, які брали участь у дослідженні.

У дослідженні взаємодії лікарських засобів, що оцінювало вплив рифампіцину, потужного індуктора CYP3А4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування), за участю 6 пацієнтів було виявлено зменшення AUC бортезомібу у середньому на 45 %. Тому одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторами CYP3А4 (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та екстракт звіробою) не рекомендується, оскільки ефективність бортезомібу може бути знижена.

У цьому ж дослідженні взаємодії лікарських засобів, що оцінювало вплив дексаметазону, слабшого індуктора CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування), дексаметазон суттєво не змінював фармакокінетику бортезомібу на основі даних, отриманих від 7 пацієнтів.

Дослідження взаємодії лікарських засобів та впливу мелфалану і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) за участю 21 пацієнта продемонстрували збільшення AUC бортезомібу в середньому на 17 %. Таке збільшення AUC бортезомібу не є клінічно важливим.

У ході клінічних досліджень у хворих на цукровий діабет, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровано випадки гіпо- та гіперглікемії. У пацієнтів, які застосовують пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування бортезомібом треба контролювати рівень глюкози крові та коригувати дозу антидіабетичних засобів.

Особливості застосування.

Якщо лікарський засіб Бортезоміб Евер Фарма застосовують у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів. Якщо застосовують талідомід, особливу увагу слід звернути на діагностику вагітності та засоби контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інтратекальне застосування

Повідомлялося про летальні випадки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. Лікарський засіб Бортезоміб Евер Фарма слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно, його не можна застосовувати інтратекально.

Шлунково-кишкова токсичність

Лікування бортезомібом дуже часто може спричиняти шлунково-кишкову токсичність, включаючи нудоту, діарею, запор та блювання. Повідомлялося про нечасті випадки непрохідності кишечнику (див. розділ «Побічні реакції»), тому пацієнти із запором мають перебувати під медичним наглядом.

Гематологічна токсичність

Дуже часто при терапії бортезомібом спостерігається гематологічна токсичність (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Під час досліджень застосування бортезомібу пацієнтам із рецидивною множинною мієломою та застосування бортезомібу у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування ВR-CAP) пацієнтам із раніше не лікованою МКЛ однією з найчастіших реакцій гематологічної токсичності була оборотна тромбоцитопенія. Кількість тромбоцитів зазвичай була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом і зазвичай поверталася до вихідного рівня до початку нового циклу. Кумулятивної тромбоцитопенії не спостерігалося. У середньому найнижча виміряна кількість тромбоцитів становила приблизно 40 % від такої на початку лікування у дослідженнях застосування бортезомібу як монотерапії пацієнтам із множинною мієломою та 50 % — у дослідженнях застосування бортезомібу пацієнтам із МКЛ. У пацієнтів з прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при початковому рівні тромбоцитів < 75000/мкл у 90 % з 21 пацієнта кількість тромбоцитів була ≤ 25000/мкл протягом досліджень, у тому числі у 14 % — < 10000/мкл, тоді як при початковому рівні тромбоцитів > 75000/мкл лише у 14 % із 309 пацієнтів кількість тромбоцитів становила ≤ 25000/мкл.

У пацієнтів з МКЛ (дослідження LYM-3002) тромбоцитопенія ≥ 3 ступеня тяжкості спостерігалася частіше (56,7 % порівняно з 5,8 %) у групі пацієнтів, які застосовували бортезоміб (ВR-CAP), ніж у пацієнтів, які отримували лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон). Дві групи лікування були подібними щодо загальної частоти кровотеч різного ступеня тяжкості (6,3 % у групі BR-CAP та 5,0 % у групі R-CHOP), а також кровотечі 3-го ступеня та вище (BR-CAP: 4 пацієнти (1,7 %); R-CHOP: 3 пацієнти (1,2 %)). У групі BR-CAP 22,5 % пацієнтів отримували переливання тромбоцитарної маси порівняно з 2,9 % пацієнтів у групі R-CHOP.

Повідомлялося про випадки шлунково-кишкових та внутрішньочерепних крововиливів, асоційованих із застосуванням бортезомібу. Тому кількість тромбоцитів треба контролювати перед введенням кожної дози лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма. Слід призупинити терапію лікарським засобом Бортезоміб Евер Фарма, якщо кількість тромбоцитів знижується до < 25000/мкл при монотерапії або до ≤ 30000/мкл під час застосування у комбінації з мелфаланом та преднізоном (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Потрібно оцінити співвідношення користі/ризику, пов’язаних із терапією лікарським засобом Бортезоміб Евер Фарма, особливо у разі помірної або тяжкої тромбоцитопенії та наявності факторів ризику кровотеч.

Протягом терапії лікарським засобом Бортезоміб Евер Фарма необхідно часто проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Слід розглянути можливість переливання тромбоцитарної маси, якщо це клінічно виправдано (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з МКЛ спостерігалися випадки оборотної нейтропенії між циклами лікування, кумулятивної нейтропенії не спостерігалося. Кількість нейтрофілів зазвичай була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом і поверталася до вихідного рівня до початку нового циклу. Під час дослідження LYM-3002 застосування бортезомібу колонієстимулювальний фактор отримували 78 % пацієнтів у групі лікування за схемою ВR-CAP та 61 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP. Оскільки у пацієнтів з нейтропенією існує підвищений ризик розвитку інфекцій, слід контролювати їхній стан щодо виникнення симптомів інфекції та вживати відповідних лікувальних заходів. Для лікування гематологічної токсичності потрібно розглянути можливість застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів відповідно до стандартної місцевої практики. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Реактивація вірусу Herpes zoster

Слід розглянути необхідність проведення противірусної профілактики пацієнтам, які лікуються препаратом Бортезоміб Евер Фарма. У ході ІІІ фази досліджень за участю пацієнтів із нелікованою множинною мієломою загальна частота реактивації вірусу Herpes zoster (оперізувального лишаю) була вищою у групі пацієнтів, які отримували комбінацію бортезоміб + мелфалан + преднізон (14 %), порівняно з групою пацієнтів, які отримували комбінацію мелфалан + преднізон (4 %).

Серед пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою частота випадків оперізувального лишаю становила 6,7 % у групі лікування за схемою ВR-CAP та 1,2 % у групі лікування за схемою R-CHOP (див. розділ «Побічні реакції»).

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ)

Перед початком лікування із застосуванням ритуксимабу в комбінації з бортезомібом слід завжди проводити аналіз на ВГВ у пацієнтів з факторами ризику. Носіїв ВГВ та пацієнтів з гепатитом В в анамнезі треба ретельно обстежувати щодо клінічних ознак та лабораторних показників активного ВГВ протягом та після комбінованого лікування ритуксимабом і бортезомібом. Слід розглянути можливість антивірусної профілактики (для детальної інформації див. інструкцію для медичного застосування ритуксимабу).

Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Дуже рідко повідомлялося про випадки інфекції вірусом Джона Каннінгема, що спричиняла ПМЛ із летальним наслідком у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом. Пацієнти, у яких діагностували ПМЛ, отримували імуносупресивну терапію в анамнезі або одночасно з бортезомібом. Більшість випадків ПМЛ діагностували впродовж перших 12 місяців після початку лікування бортезомібом. Слід регулярно обстежувати пацієнтів щодо появи нових або погіршення вже існуючих неврологічних симптомів, які можуть бути ознаками ПМЛ, що необхідно враховувати під час диференційної діагностики захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Якщо виникає підозра на ПМЛ, треба направити пацієнта до лікаря з досвідом лікування прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії та вжити необхідних діагностичних заходів. При підтвердженні діагнозу ПМЛ лікування препаратом Бортезоміб Евер Фармаслід відмінити.

Периферична нейропатія

Лікування бортезомібом дуже часто асоціюється з периферичною нейропатією, переважно сенсорною. Однак повідомлялося про випадки тяжкої рухової нейропатії із сенсорною периферичною нейропатією або без. Частота випадків периферичної нейропатії зростає на початку лікування та досягає максимуму на 5-му циклі.

Рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів щодо симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість.

У ході ІІІ фази дослідження, у якому порівнювалося внутрішньовенне застосування бортезомібу з підшкірним, частота периферичної нейропатії ≥ 2 ступеня тяжкості становила 24 % у групі підшкірного застосування та 41 % у групі внутрішньовенного застосування (р = 0,0124). Периферична нейропатія ≥ 3 ступеня тяжкості виникала у 6 % пацієнтів у групі підшкірного застосування та у 16 % пацієнтів у групі внутрішньовенного застосування (р = 0,0264). Частота периферичної нейропатії будь-якого ступеня тяжкості при внутрішньовенному введенні бортезомібу була нижчою в попередніх дослідженнях із внутрішньовенним введенням бортезомібу, ніж у дослідженні MMY-3021.

При появі або погіршенні перебігу периферичної нейропатії пацієнтам слід пройти неврологічний огляд; може бути необхідна корекція дози, режиму застосування або зміна шляху введення на підшкірний (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Нейропатію лікували підтримувальними заходами та іншими видами терапії.

Слід розпочати ранній та регулярний нагляд за симптомами нейропатії, спричиненої лікуванням, а також проводити неврологічний огляд пацієнтів, яким застосовують лікарський засіб Бортезоміб Евер Фарма у комбінації з лікарськими засобами, асоційованими з нейропатією (такими як талідомід); потрібно розглянути необхідність зниження дози або відміни лікування.

Крім периферичної нейропатії, можливий вплив вегетативної нейропатії на деякі побічні реакції, такі як постуральна гіпотензія та гострий запор з кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та її впливу на ці побічні реакції обмежена.

Судоми

Відомі нечасті випадки розвитку судом у пацієнтів без судом або епілепсії в анамнезі. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особлива обережність.

Гіпотензія

Терапія бортезомібом часто супроводжується постуральною/ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкого або помірного ступеня тяжкості та спостерігається впродовж усього лікування. Пацієнти, у яких розвивалася ортостатична гіпотензія при застосуванні бортезомібу(внутрішньовенно), не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням бортезомібом. Більшість пацієнтів потребували лікування ортостатичної гіпотензії, у меншої кількості пацієнтів спостерігалися випадки втрати свідомості. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була чітко пов’язана з болюсною інфузією бортезомібу, механізм її розвитку невідомий. Можливо, він пов’язаний із вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія може бути пов’язана із застосуванням бортезомібу або бортезоміб може погіршувати основний стан, у т. ч. діабетичну або амілоїдну нейропатію. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, які мають в анамнезі втрату свідомості та застосовують лікарські засоби з гіпотензивним ефектом, а також при зневодненні на тлі діареї або блювання. Лікування ортостатичної/постуральної гіпотензії може включати корекцію дозування гіпотензивних препаратів, регідратацію або введення мінералокортикостероїдів та/або симпатоміметиків. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі появи запаморочення, переднепритомного стану або втрати свідомості.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES)

Повідомлялося про випадки PRES у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом. PRES є рідкісним, часто оборотним неврологічним порушенням, симптомами якого є судоми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота та інші неврологічні порушення та порушення з боку органів зору. Для підтвердження діагнозу проводять сканування мозку, бажано з використанням магнітно-резонансної томографії (МРТ). При появі PRES лікування препаратом Бортезоміб Евер Фарма потрібно припинити.

Серцева недостатність

При застосуванні бортезомібу повідомлялося про випадки гострого розвитку або погіршення перебігу наявної застійної серцевої недостатності та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка. Розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини в організмі. Пацієнтам із факторами ризику або із захворюванням серця слід перебувати під медичним наглядом.

Дослідження ЕКГ

Спостерігались окремі випадки подовження інтервалу QT у клінічних дослідженнях, причина не була встановлена.

Порушення функції легень

У пацієнтів, які застосовували бортезоміб, рідко спостерігалися випадки гострих дифузних інфільтративних захворювань легень невідомої етіології, таких як пневмоніт, інтерстиціальна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності (СГДН) (див. розділ «Побічні реакції»). Деякі з цих випадків мали летальні наслідки. Перед початком лікування рекомендується проводити рентгенологічне обстеження з метою отримання інформації про вихідний стан легень та порівняння у разі потенційного порушення функцій легень, спричиненого лікуванням.

У разі появи нових або погіршення наявних легеневих симптомів (таких як кашель, диспное) слід швидко провести діагностику та вжити відповідних лікувальних заходів. Необхідно зважити переваги/ризики подальшого лікування препаратом Бортезоміб Евер Фарма.

У клінічних дослідженнях два пацієнти (з двох), яким застосовували високу дозу цитарабіну (2 г/м² на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії з даунорубіцином та бортезомібом при рецидивній гострій мієломній лейкемії, померли від СГДН на початку курсу лікування. Тому цей специфічний режим одночасного застосування з високими дозами цитарабіну (2 г/м² на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії не рекомендується.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з множинною мієломою часто спостерігаються порушення функції нирок. Рекомендований ретельний моніторинг стану таких пацієнтів (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки

Бортезоміб метаболізується печінковими ферментами. У пацієнтів із помірними та тяжкими порушеннями функції печінки концентрація бортезомібу може збільшуватися; таким пацієнтам слід проводити лікування зменшеними дозами та ретельно спостерігати за ознаками токсичності (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Спосіб застосування та дози»).

Реакції з боку печінки

Рідко повідомлялося про випадки гострої печінкової недостатності у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом одночасно з іншими препаратами, та у пацієнтів із серйозними супутніми медичними станами. Також повідомлялося про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит, що минали після відміни бортезомібу (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром лізису пухлини

У зв’язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, який може швидко вбивати пухлинні плазматичні клітини, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику насамперед входять пацієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. Рекомендовано провести ретельний моніторинг стану таких пацієнтів та вжити необхідних заходів.

Застереження щодо одночасного застосування інших лікарських засобів

Пацієнти повинні знаходитися під пильним наглядом лікаря при комбінуванні бортезомібу із потужними інгібіторами CYP3A4. Слід дотримуватись обережності при комбінуванні бортезомібу із субстратами CYP3A4 або CYP2С19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перед початком лікування препаратом слід відкоригувати функції печінки та дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів, які застосовують пероральні гіпоглікемічні засоби (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Потенційно імунокомплексно-опосередковані реакції

Імунокомплексно-опосередковані реакції, такі як сироваткова хвороба, поліартрит з висипанням та проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відмінити при розвитку серйозних реакцій.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію/флакон, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у жінок та чоловіків

Чоловіки та жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування та впродовж 3 місяців після закінчення лікування.

Вагітність

Клінічних даних щодо застосування бортезомібу вагітним немає. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені.

У доклінічних дослідженнях бортезоміб у максимальних переносимих для матері дозах не впливав на ембріональний/фетальний розвиток щурів та кролів. Досліджень впливу бортезомібу на пре- та постнатальний розвиток тварин не проводилося (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Бортезоміб не рекомендується застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування бортезомібом. Якщо бортезоміб застосовують під час вагітності або якщо вагітність настає у процесі застосування цього лікарського засобу, пацієнта слід проінформувати про потенційний шкідливий вплив на плід.

Талідомід — лікарський засіб з відомим тератогенним впливом на людину, що спричиняє тяжкі вроджені вади, які загрожують життю. Талідомід протипоказаний під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, окрім випадків, коли виконуються всі умови програми запобігання вагітності при застосуванні талідоміду. Пацієнти, які застосовують бортезоміб у комбінації з талідомідом, повинні дотримуватися програми запобігання вагітності при застосуванні талідоміду. Додаткову інформацію див. в інструкції для медичного застосування талідоміду.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає бортезоміб у грудне молоко людини, але для запобігання розвитку тяжких побічних реакцій у дитини жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування бортезомібом.

Фертильність

Досліджень щодо впливу бортезомібу на фертильність не проводилося (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Бортезоміб має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Застосування бортезомібу дуже часто може бути пов’язане із втомою, часто — із запамороченням, ортостатичною/постуральною гіпотензією або порушенням зору, нечасто — з непритомністю. Тому пацієнти мають бути уважні при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами та уникати керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами при появі зазначених симптомів (див. розділ «Побічні реакції»).

Cпociб застосування та дози.

Лікування препаратом Бортезоміб Евер Фармаслід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування пацієнтів, хворих на рак, проте можливе лікування під наглядом медичного працівника з досвідом застосування хіміотерапевтичних засобів. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії)

Монотерапія

Лікарський засіб Бортезоміб Евер Фарма вводять шляхом підшкірної та, після розведення, внутрішньовенної ін’єкції у рекомендованій дозі 1,3 мг/м² площі поверхні тіла 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів у 1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні 21-денного циклу. Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Після досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення двох циклів лікування бортезомібом. Рекомендується також, щоб пацієнти, які відповіли на лікування, але не досягли повної ремісії, отримували загалом 8 циклів лікування препаратом Бортезоміб Евер Фарма. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма має проходити щонайменше 72 години.

Рекомендації щодо корекції дози та відновлення лікування як монотерапії

У разі розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту 3 ступеня або гематологічної токсичності 4 ступеня, за винятком нейропатій, лікування препаратом Бортезоміб Евер Фарма необхідно призупинити як зазначено нижче (див. також розділ «Особливості застосування»). Після зникнення симптомів токсичності лікування препаратом Бортезоміб Евер Фарма можна відновити в дозі, зниженій на 25 % (дозу 1,3 мг/м²знизити до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² знизити до 0,7 мг/м²). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при застосуванні зниженої дози, варто розглянути можливість відміни лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.

Нейропатичний біль та/або периферична нейропатія

При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу препарату слід змінити (див. таблицю 7) (див. також розділ «Особливості застосування»). Хворим із тяжкою нейропатією в анамнезі лікарський засіб Бортезоміб Евер Фарма варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Таблиця 7

Рекомендована* зміна дози при розвитку нейропатії, спричиненої бортезомібом

Тяжкість нейропатії	Зміна дози та частоти введення
1 ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій	Доза та режим введення не потребують корекції
1 ступінь з болем або 2 ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження інструментальної повсякденної активності)**	Знизити дозу до 1 мг/м² або змінити режим застосування лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма до 1,3 мг/м² 1 раз на тиждень
2 ступінь з болем або 3 ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою)***	Призупинити застосування лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/м² 1 раз на тиждень
4 ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія	Відмінити застосування лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма

*На основі змін дозування у ІІ і ІІІ фазах досліджень множинної мієломи та у постмаркетинговий період. Визначення ступеня на основі загальних критеріїв токсичності NCI CTCAE версії 4.0.

**Інструментальна повсякденна активність включає приготування їжі, покупку продуктів або одягу, користування телефоном, розпорядження грошима тощо.

***Повсякденний догляд за собою включає купання, одягання/роздягання, вживання їжі, користування туалетом, прийом лікарських засобів, непостільний режим.

Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином

Препарат Бортезоміб Евер Фарма вводять шляхом підшкірної та, після розведення, внутрішньовенної ін’єкції у рекомендованій дозі 1,3 мг/м² площі поверхні тіла 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів у 1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні 21-денного циклу лікування. Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз препарату Бортезоміб Евер Фарма має проходити щонайменше 72 години.

Пегільований ліпосомальний доксорубіцин застосовують у дозі 30 мг/м² на 4-й день циклу лікування препаратом Бортезоміб Евер Фарма шляхом 1-годинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма.

Слід застосовувати до 8 циклів такої комбінованої терапії у разі, якщо захворювання не прогресує та пацієнти добре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжувати лікування впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає проведення більше 8 циклів лікування. Пацієнти, у яких рівень парапротеїну продовжує знижуватися після 8 циклів, також можуть продовжувати лікування доти, доки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування. Для отримання додаткової інформації щодо пегільованого ліпосомального доксорубіцину див. відповідну інструкцію для медичного застосування.

Комбінована терапія з дексаметазоном

Дексаметазон застосовують перорально у дозі 20 мг у 1-й, на 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та 12-й дні циклу лікування препаратом Бортезоміб Евер Фарма.

Пацієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів комбінованої терапії, можуть продовжувати лікування такою комбінацією впродовж максимум чотирьох додаткових циклів. Для додаткової інформації щодо дексаметазону див. інструкцію для медичного застосування цього лікарського засобу.

Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії для пацієнтів із прогресуючою множинною мієломою

Див. рекомендації щодо корекції дози лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма при монотерапії, наведені вище.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Комбінована терапія з мелфаланом і преднізоном

Препарат Бортезоміб Евер Фарма вводять шляхом підшкірної та, після розведення, внутрішньовенної ін’єкції у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном, як наведено у таблиці 8. 6-тижневий період вважається циклом лікування. У циклах 1–4 лікарський засіб Бортезоміб Евер Фарма вводять 2 рази на тиждень у 1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні. У циклах 5–9 Бортезоміб Евер Фарма вводять 1 раз на тиждень у 1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма має проходити щонайменше 72 години.

Мелфалан та преднізон застосовують перорально у 1-й, на 2-й, 3-й та 4-й дні першого тижня кожного циклу лікування Бортезоміб Евер Фарма.

Проводиться дев’ять циклів такого комбінованого лікування.

Таблиця 8

Рекомендований режим дозування лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма при комбінованому застосуванні з мелфаланом і преднізоном

Бортезоміб Евер Фарма 2 рази на тиждень (цикли 1–4)
Тиждень	1				2		3	4		5		6
Бортезоміб Евер Фарма (1,3 мг/м²)	1 день	--	--	4 день	8 день	11 день	Перерва	22 день	25 день	29 день	32 день	Перерва
M (9 мг/м²) P (60 мг/м²)	1 день	2 день	3 день	4 день	--	--	Перерва	--	--	--	--	Перерва
Бортезоміб Евер Фарма 1 раз на тиждень (цикли 5–9)
Тиждень	1				2		3	4		5		6
Бортезоміб Евер Фарма (1,3 мг/м²)	1 день	--	--	--	8 день		Перерва	22 день		29 день		Перерва
M (9 мг/м²) P (60 мг/м²)	1 день	2 день	3 день	4 день	--		Перерва	--		--		Перерва

M — мелфалан, P — преднізон.

Рекомендації щодо корекції дозування та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом і преднізоном

Перед початком нового циклу лікування:

· кількість тромбоцитів становить ≥ 70 × 10⁹/л та абсолютна кількість нейтрофілів становить ≥ 1,0 × 10⁹/л;

· негематологічна токсичність повернулася до 1 ступеня або початкового рівня.

Таблиця 9

Корекція дози під час наступних циклів терапії лікарським засобом Бортезоміб Евер Фарма у комбінації з мелфаланом і преднізоном

Токсичність	Зміна дози або припинення лікування
Гематологічна токсичність під час циклу якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія 4 ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому циклі	Розглянути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі
якщо кількість тромбоцитів ≤ 30 × 10⁹/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 0,75 × 10⁹/л у день введення бортезомібу (крім 1-го дня)	Відкласти введення дози лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма
якщо пропущено кілька доз лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма у циклі (≥ 3 доз під час введення два рази на тиждень або ≥ 2 доз під час введення 1 раз на тиждень)	Дозу лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма слід зменшити на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)
Негематологічна токсичність ≥ 3 ступеня	Лікування препаратом Бортезоміб Евер Фарма слід припинити до полегшення симптомів до вихідного рівня або до 1 ступеня тяжкості. Потім Бортезоміб Евер Фарма можна знову вводити, зменшивши дозу на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). У разі невропатичного болю, спричиненого лікарським засобом Бортезоміб Евер Фарма,та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма, як зазначено у таблиці 7.

Для додаткової інформації щодо мелфалану та преднізону див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія)

Комбінована терапія з дексаметазоном

Дексаметазон застосовують перорально у дозі 40 мг у 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування препаратом Бортезоміб Евер Фарма.

Застосовувати 4 цикли лікування такою комбінацією.

Комбінована терапія з дексаметазоном і талідомідом

Талідомід застосовують перорально у дозі 50 мг на добу у 1–14-й дні циклу, при переносимості препарату дозу слід збільшити до 100 мг на добу на 15–28-й дні циклу, надалі дозу можна збільшити до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 10).

Застосовувати 4 цикли лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Таблиця 10

Рекомендований режим дозування лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма при комбінованому застосуванні пацієнтам із нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Бортезоміб + Dx	Цикли 1–4
	Тиждень	1		2		3
	Бортезоміб (1,3 мг/м²)	День 1, 4		День 8, 11		Перерва
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4		День 8, 9, 10, 11		-
Бортезоміб + Dx + Т	Цикл 1
	Тиждень	1	2		3		4
	Бортезоміб (1,3 мг/м²)	День 1, 4	День 8, 11		Перерва		Перерва
	Т (50 мг)	Щоденно	Щоденно		-		-
	Т (100 мг)^а	-	-		Щоденно		Щоденно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-
	Цикли 2–4^b
	Бортезоміб (1,3 мг/м²)	День 1,4	День 8, 11		Перерва		Перерва
	Т (200 мг)^а	Щоденно	Щоденно		Щоденно		Щоденно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-

Dx — дексаметазон; Т — талідомід.

^аДозу талідоміду підвищити до 100 мг з 3-го тижня 1-го циклу, якщо переноситься доза 50 мг, та до 200 мг, якщо переноситься доза 100 мг.

^bПацієнтам, у яких спостерігається щонайменше часткова відповідь після 4 циклів лікування, можна провести до 6 циклів лікування.

Рекомендації щодо корекції дози пацієнтам, які є кандидатами для проведення трансплантації

Для корекції дози див. рекомендації щодо коригування дози при застосуванні лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма як монотерапії.

За необхідності застосування лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма з іншими хіміотерапевтичними засобами інформацію щодо зниження дози цих лікарських засобів при виникненні токсичності див. в інструкціях для застосування цих лікарських засобів.

Нелікована мантійноклітинна лімфома

Комбінована терапія з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином і преднізоном (схема лікування ВR-CAP)

Лікарський засіб Бортезоміб Евер Фарма вводять шляхом підшкірної та, після розведення, внутрішньовенної ін’єкції в рекомендованій дозі 1,3 мг/м² поверхні тіла 2 рази на тиждень 2 тижні у 1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні з наступною 10-денною перервою у 12–21-й дні. Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Рекомендується шість циклів лікування препаратом Бортезоміб Евер Фарма, хоча у пацієнтів з відповіддю, вперше зареєстрованою в циклі 6, можна провести два додаткові цикли лікування препаратом Бортезоміб Евер Фарма. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма має проходити щонайменше 72 години.

Лікарські засоби, які застосовують шляхом внутрішньовенних інфузій у 1-й день кожного 3-тижневого циклу лікування препаратом Бортезоміб Евер Фарма: ритуксимаб у дозі 375 мг/м², циклофосфамід — 750 мг/м², доксорубіцин — 50 мг/м².

Преднізон застосовують перорально у дозі 100 мг/м² у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й та 5-й дні кожного циклу лікування препаратом Бортезоміб Евер Фарма.

Рекомендації щодо корекції дозування для пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Перед початком нового циклу лікування:

· кількість тромбоцитів становить ≥ 100 000 кл/мкл і абсолютна кількість нейтрофілів становить ≥ 1500 кл/мкл;

· кількість тромбоцитів становить ≥ 75 000 кл/мкл у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку або секвестрацією селезінки;

· рівень гемоглобіну ≥ 8 г/дл;

· негематологічна токсичність повернулася до 1 ступеня або початкового рівня.

Слід призупинити лікування препаратом Бортезоміб Евер Фарма при появі будь-якої негематологічної токсичності ≥ 3 ступеня тяжкості (за винятком нейропатії), пов’язаної із застосуванням бортезомібу, або гематологічної токсичності ≥ 3-го ступеня тяжкості (див. також розділ «Особливості застосування»). Рекомендації щодо корекції доз див. у таблиці 11 нижче.

Для лікування гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулювальні фактори гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів. Потрібно оцінити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування тромбоцитопенії.

Таблиця 11

Корекція дози під час терапії для пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Токсичність	Зміна дози або призупинення лікування
Гематологічна токсичність
· нейтропенія ≥ 3 ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія 4 ступеня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів ˂ 10 000 кл/мкл	Слід призупинити лікування препаратом Бортезоміб Евер Фарма на термін до 2 тижнів, доки абсолютна кількість нейтрофілів не відновиться до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів — до ≥ 25 000 кл/мкл. Якщо після цього токсичність не зменшується (показники крові не відновлюються до вказаних вище значень), слід відмінити застосування лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма. Якщо токсичність зменшується (абсолютна кількість нейтрофілів відновлюється до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів — до ≥ 25 000 кл/мкл), лікування препаратом Бортезоміб Евер Фарма можна відновити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²).
· якщо кількість тромбоцитів становить ˂ 25 000 кл/мкл або абсолютна кількість нейтрофілів становить ˂ 750 кл/мкл у день застосування лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма (за винятком першого дня кожного циклу лікування)	Відкласти введення дози лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма.
Негематологічна токсичність ≥ 3 ступеня, пов’язана із застосуванням лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма	Лікування препаратом Бортезоміб Евер Фарма слід призупинити до полегшення симптомів як мінімум до 2 ступеня тяжкості. Потім Бортезоміб Евер Фарма можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). У разі невропатичного болю, спричиненого бортезомібом, та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма, як зазначено у таблиці 7.

Якщо лікарський засіб Бортезоміб Евер Фарма застосовують з іншими хіміотерапевтичними засобами, див. інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо інформації про зменшення їхньої дози при виникненні токсичності.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Дотепер немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 років із множинною мієломою або мантійноклітинною лімфомою.

Досліджень застосування бортезомібу пацієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення лікування високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, немає. Тому не можна дати рекомендацій щодо корекції дози цій групі пацієнтів.

У дослідженні застосування бортезомібупацієнтам із нелікованою мантійноклітинною лімфомою діапазон віку 42,9 % пацієнтів становив 65–74 роки, а 10,4 % пацієнтів були віком ≥ 75 років. Пацієнти віком від 75 років гірше переносили лікування в обох групах (схеми ВR-CAP та R-CHOP) (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Пацієнтам з легкими порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна, їм слід застосовувати рекомендовану дозу. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції печінки слід розпочинати лікування з дози 0,7 мг/м² впродовж першого циклу лікування з подальшим поступовим збільшенням дози до 1,0 мг/м² або зменшенням дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препарату пацієнтом (див. таблицю 12 та розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

Таблиця 12

Рекомендації щодо зміни початкових доз бортезомібу для пацієнтів із порушеннями функції печінки

Ступінь порушення функції печінки*	Рівень білірубіну	Рівень АСТ	Корекція початкової дози
Легкий	≤ 1,0 × ВМН	> ВМН	Не потрібна
Легкий	> 1,0–1,5 × ВМН	Будь-які	Не потрібна
Помірний	> 1,5–3 × ВМН	Будь-які	Зменшення дози бортезомібу до 0,7 мг/м² у першому циклі лікування. Наступне збільшення дози до 1,0 мг/м²або зменшення дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препарату
Тяжкий	> 3 × ВМН	Будь-які

АСТ — аспартатамінотрансфераза; ВМН — верхня межа норми.

*На основі класифікації Робочої групи з дисфункції органів Національного інституту раку ступенів тяжкості порушення функції печінки (легкий, помірний та тяжкий).

Пацієнти з порушеннями функції нирок

На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м²), тому корекція доз не потрібна для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м²). Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, препарат слід вводити після процедури діалізу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування

Лікарський засіб Бортезоміб Евер Фарма застосовують підшкірно та, після розведення, внутрішньовенно.

Лікарський засіб Бортезоміб Евер Фарма не слід вводити іншими шляхами. Інтратекальне введення призводило до летального наслідку.

Внутрішньовенна ін’єкція

Лікарський засіб Бортезоміб Евер Фарма, розчин для ін’єкцій, 2,5 мг/мл спочатку розводять до 1 мг/мл (див. нижче Інструкцію щодо приготування і введення) та після розведення вводять шляхом 3–5-секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який після ін’єкції промивають 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма має проходити щонайменше 72 години.

Підшкірна ін’єкція

Лікарський засіб Бортезоміб Евер Фарма, розчин для ін’єкцій, 2,5 мг/мл вводять підшкірно в ділянку стегна (лівого або правого) або живота (лівої або правої частини). Розчин слід вводити підшкірно під кутом 45–90°. При проведенні наступних ін’єкцій місця ін’єкцій слід змінювати.

У разі виникнення місцевих реакцій у ділянці підшкірної ін’єкції препарату рекомендується вводити підшкірно менш концентрований розчин лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма (1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або перейти на внутрішньовенні ін’єкції.

Якщо лікарський засіб Бортезоміб Евер Фарма застосовують у комбінації з іншими лікарськими засобами, для отримання інструкцій щодо застосування див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Інструкція щодо приготування і введення

Лікарський засіб Бортезоміб Евер Фарма повинен бути підготовлений медичним працівником.

1 флакон містить надлишок наповнення 0,2 мл.

Хімічна та фізична стабільність після першого розкриття та/або розведення була продемонстрована протягом 35 днів при температурі 2–8 °C у захищеному від світла місці, 35 днів при температурі 25 °C у захищеному від світла місці або 24 годин при температурі 25 °C в умовах звичайного освітлення в приміщенні при зберіганні в оригінальному флаконі та/або поліпропіленовому шприці.

Внутрішньовенне введення

2,5 мг/1,0 мл:

Кожен флакон лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма обережно розводять 1,8 мл натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %), розчин для ін’єкцій для внутрішньовенного введення, за допомогою шприца відповідного розміру, не виймаючи пробку з флакона.

АБО

3,5 мг/1,4 мл:

Кожен флакон лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма обережно розводять 2,4 мл натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %), розчин для ін’єкцій для внутрішньовенного введення, за допомогою шприца відповідного розміру, не виймаючи пробку з флакона.

Після розведення 1 мл розчину містить 1 мг бортезомібу. Розведений розчин прозорий, від безбарвного до світло-жовтого кольору, з кінцевим рН від 4 до 7. Перед введенням розведений розчин необхідно візуально перевірити щодо наявності твердих часток та зміну кольору. У разі будь-якої зміни кольору або наявності твердих часток розчин слід викинути (утилізувати).

Підшкірне введення

Лікарський засіб Бортезоміб Евер Фарма готовий для підшкірного введення. 1 мл розчину містить 2,5 мг бортезомібу. Розчин прозорий, від безбарвного до світло-жовтого кольору, з рН від 4 до 5,5. Перед введенням розчин перевіряють візуально щодо наявності твердих часток та зміну кольору. У разі будь-якої зміни кольору або наявності твердих часток розведений розчин слід викинути (утилізувати).

Діти.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма дітям (віком до 18 років) не встановлені (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Доступні наразі дані описані в розділі «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування надати не можна.

Передозування.

У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалося гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним наслідком. Інформацію щодо доклінічних фармакологічних досліджень серцево-судинної безпеки див. у розділі «Доклінічні дані з безпеки».

Специфічний антидот до бортезомібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати основні показники життєдіяльності пацієнта та вжити відповідних підтримувальних заходів для підтримки артеріального тиску (таких як підтримка водного балансу, застосування вазопресорних препаратів та/або інотропних препаратів) і температури тіла (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Як про тяжкі побічні реакції впродовж лікування бортезомібом нечасто повідомляли про серцеву недостатність, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади та рідко — про вегетативну нейропатію. Найчастішими побічними реакціями у процесі лікування бортезомібом є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лишай та міалгія.

Множинна мієлома

Побічні реакції, наведені у таблиці 13, вважалися дослідниками як можливо пов’язані із застосуванням бортезомібу. Ці побічні реакції виявлено на основі об’єднаних даних, отриманих від 5476 пацієнтів, з яких 3996 пацієнтам застосовували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м². Загалом бортезоміб застосовували для лікування множинної мієломи 3974 пацієнтам.

Побічні реакції згруповано за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (> 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведено у порядку зменшення серйозності. Таблицю 13 було створено з використанням Медичного словника для регуляторної діяльності (MedDRA) версії 14.1. Також включено побічні реакції, які не спостерігали в ході клінічних досліджень, але про які повідомляли у постмаркетинговий період.

Таблиця 13

Системи органів	Частота	Побічні реакції
Інфекції та інвазії	Часто	Оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з очними ускладненнями), пневмонія, простий герпес, грибкова інфекція*
	Нечасто	Інфекції, бактеріальні інфекції, вірусні інфекції, сепсис (включаючи септичний шок), бронхопневмонія, герпесвірусна інфекція, герпетичний менінгоенцефаліт^#, бактеріємія (включаючи стафілококову), ячмінь, грип, запалення підшкірної клітковини, інфекції, пов’язані з пристроєм введення, інфекції шкіри, вушні інфекції, стафілококова інфекція, зубна інфекція
	Рідко	Менінгіт (включаючи бактеріальний), вірусна інфекція Епштейна — Барр, генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит, поствірусний синдром втоми
Доброякісні новоутворення, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти та поліпи)	Рідко	Злоякісна пухлина, плазмоцитарна лейкемія, нирковоклітинна карцинома, пухлинне розростання, грибоподібний мікоз, доброякісне новоутворення*
З боку крові та лімфатичної системи	Дуже часто	Тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія*
	Часто	Лейкопенія, лімфопенія
	Нечасто	Панцитопенія, фебрильна нейтропенія, коагулопатія, лейкоцитоз*, лімфаденопатія, гемолітична анемія^#
	Рідко	Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, тромбоцитоз*, синдром підвищеної в’язкості крові, тромбоцитопатія, тромботична мікроангіопатія (включаючи тромбоцитопенічну пурпуру)^#, інші хвороби крові та кровотворних органів, геморагічний діатез, лімфоцитарна інфільтрація
З боку імунної системи	Нечасто	Ангіоневротичний набряк^#, гіперчутливість*
З боку імунної системи	Рідко	Анафілактичний шок, амілоїдоз, імунокомплексно-опосередковані реакції ІІІ типу
З боку ендокринної системи	Нечасто	Синдром Кушинга, гіпертиреоз, порушення секреції антидіуретичного гормону
З боку ендокринної системи	Рідко	Гіпотиреоз
З боку метаболізму та живлення	Дуже часто	Зниження апетиту
	Часто	Зневоднення, гіпокаліємія, гіпонатріємія, порушення рівня глюкози крові, гіпокальціємія, порушення рівня ферментів*
	Нечасто	Синдром лізису пухлини, погіршення стану пацієнта, гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіперкаліємія, гіперкальціємія, гіпернатріємія, порушення рівня сечової кислоти, цукровий діабет, затримка рідини
	Рідко	Гіпермагніємія, ацидоз, порушення електролітного балансу, гіперволемія, гіпохлоремія, гіповолемія, гіперхлоремія, гіперфосфатемія*, метаболічні розлади, недостатність вітамінів групи В, недостатність вітаміну В12, подагра, збільшення апетиту, непереносимість алкоголю
З боку психіки	Часто	Розлади настрою, тривожний розлад, розлади сну*
	Нечасто	Психічний розлад, галюцинації, психотичний розлад, сплутаність свідомості, збудження
	Рідко	Суїцидальні думки*, розлад адаптації, делірій, зниження лібідо
З боку нервової системи	Дуже часто	Нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія, невралгія*
	Часто	Рухова нейропатія, втрата свідомості (в т. ч. синкопе), запаморочення, дисгевзія, летаргія, головний біль
	Нечасто	Тремор, сенсорно-рухова периферична нейропатія, дискінезія, порушення координації та рівноваги, втрата пам’яті (без деменції), енцефалопатія, синдром оборотної задньої енцефалопатії^#, нейротоксичність, судомні розлади, постгерпетична невралгія, розлади мовлення, синдром неспокійних ніг, мігрень, ішіас, розлади уваги, порушення рефлексів*, паросмія
	Рідко	Крововилив у мозок, внутрішньочерепний крововилив (у т. ч. субарахноїдальний), набряк мозку, транзиторна ішемічна атака, кома, порушення вегетативної нервової системи, вегетативна нейропатія, параліч черепно-мозкового нерва, параліч, парез*, пресинкопе, синдром ураження мозкового стовбура, цереброваскулярний розлад, ураження нервових корінців, психомоторна гіперактивність, здавлення спинного мозку, інші когнітивні розлади, моторні дисфункції, інші розлади нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія, синдром Гієна — Барре^#, демієлінізуюча полінейропатія^#
З боку органів зору	Часто	Набряк очей, порушення зору, кон’юнктивіт*
	Нечасто	Очні кровотечі, інфекції повік, халязіон^#, блефарит^#, запалення очей, диплопія, сухість очей, подразнення очей*, очний біль, збільшення сльозовиділення, виділення з очей
	Рідко	Ураження рогівки, екзофтальм, ретиніт, скотома, інші хвороби очей (включаючи хвороби повік), набутий дакріоденіт, фотофобія, фотопсія, нейропатія зорового нерва^#, різні ступені погіршення зору (до сліпоти)
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Часто	Вертиго*
	Нечасто	Дизакузія (у т. ч. тиніт), послаблення слуху (до глухоти), дискомфорт у вухах
	Рідко	Вушна кровотеча, вестибулярний нейроніт, інші захворювання вуха
З боку серця	Нечасто	Тампонада серця^#, кардіопульмональний шок, фібриляція серця (у т. ч. передсердь), серцева недостатність (у т. ч. лівого та правого шлуночків), аритмія, тахікардія, відчуття серцебиття, стенокардія, перикардит (у т. ч. перикардіальний ексудат), кардіоміопатія, дисфункція шлуночків, брадикардія
З боку серця	Рідко	Тріпотіння передсердь, інфаркт міокарда, атріовентрикулярна блокада, серцево-судинні розлади (у т. ч. кардіогенний шок), тахікардія типу пірует, нестабільна стенокардія, порушення клапанів серця*, недостатність коронарної артерії, зупинка синусового вузла
З боку судинної системи	Часто	Гіпотензія, ортостатична гіпотензія, гіпертензія
	Нечасто	Порушення мозкового кровообігу^#, тромбоз глибоких вен, кровотеча, тромбофлебіт (у т. ч. поверхневий), судинний колапс (у т. ч. гіповолемічний шок), флебіт, припливи крові, гематома (у т. ч. паранефральна), порушення периферичного кровообігу, васкуліт, гіперемія (включаючи очну)
	Рідко	Емболія периферичних судин, лімфатичний набряк, блідість, еритромелалгія, розширення судин, знебарвлення судин, венозна недостатність
З боку дихальної системи	Часто	Диспное, носова кровотеча, інфекції нижніх/верхніх дихальних шляхів, кашель*
	Нечасто	Легенева емболія, плевральний випіт, набряк легень (включаючи гострий), легеневий альвеолярний крововилив^#, бронхоспазм, хронічне обструктивне захворювання легень, гіпоксемія, погіршення прохідності дихальних шляхів, гіпоксія, плеврит, гикавка, ринорея, дисфонія, свистяче дихання
	Рідко	Легенева недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром, апное, пневмоторакс, колапс легені, легенева гіпертензія, кровохаркання, гіпервентиляція легень, ортопное, пневмоніт, респіраторний алкалоз, тахіпное, фіброз легень, бронхіальні розлади, гіпокапнія, інтерстиціальне захворювання легень, інфільтрація легень, відчуття стискання у горлі, сухість у горлі, збільшення секреції верхніх дихальних шляхів, подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота та блювання, діарея, запор
	Часто	Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок), диспепсія, стоматит, здуття живота, орофарингеальний біль, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки), захворювання ротової порожнини*, метеоризм
	Нечасто	Панкреатит (у т. ч. хронічний), блювання з домішками крові, набрякання губ, шлунково-кишкова непрохідність (у т. ч. непрохідність тонкого кишечнику, ілеус), дискомфорт у животі, виразки у ротовій порожнині, ентерит, гастрит, кровотеча з ясен, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile), ішемічний коліт^#, запалення шлунково-кишкового тракту, дисфагія, синдром подразнення кишечнику, інші шлунково-кишкові розлади, обкладений язик, розлад шлунково-кишкової моторики, захворювання слинних залоз*
	Рідко	Гострий панкреатит, перитоніт, набряк язика, асцит, езофагіт, хейліт, нетримання калу, атонія сфінктера заднього проходу, фекалома, шлунково-кишкові виразки та перфорації, гіпертрофія ясен, мегаколон, ректальні виділення, утворення пухирців у ротоглотці*, біль у губах, періодонтит, анальна тріщина, зміна ритму випорожнень, прокталгія, аномальні випорожнення
З боку гепатобіліарної системи	Часто	Порушення рівня печінкових ферментів*
	Нечасто	Гепатотоксичність (у т. ч. розлади з боку печінки), гепатит*, холестаз
	Рідко	Печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадда — Кіарі, цитомегаловірусний гепатит, печінковий крововилив, холелітіаз
З боку шкіри та підшкірних тканин	Часто	Висипання, свербіж, еритема, сухість шкіри
	Нечасто	Мультиформна еритема, кропив’янка, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, токсичні шкірні висипи, токсичний епідермальний некроліз^#, синдром Стівенса — Джонсона^#, дерматит, хвороби волосся, петехії, екхімоз, ураження шкіри, пурпура, пухлина шкіри, псоріаз, гіпергідроз, нічне потіння, пролежні^#, акне, пухирі, порушення пігментації шкіри
	Рідко	Шкірні реакції, лімфоцитарна інфільтрація Джесснера, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, підшкірний крововилив, сітчасте ліведо, індурація шкіри, папули, реакції фоточутливості, себорея, холодний піт, інші розлади шкіри, еритроз, виразки шкіри, захворювання нігтів
З боку опорно-рухового апарату	Дуже часто	М’язово-скелетний біль*
	Часто	М’язові спазми*, біль у кінцівках, м’язова слабкість
	Нечасто	Посмикування м’язів, набрякання суглобів, артрит, скутість суглобів, міопатія, відчуття тяжкості
	Рідко	Рабдоміоліз, дисфункція скронево-нижньощелепного суглоба, фістула, суглобовий випіт, біль у щелепі, захворювання кісток, інфекції та запалення м’язово-скелетної системи та сполучної тканини*, синовіальна кіста
З боку нирок та сечовидільної системи	Часто	Ниркова недостатність*
	Нечасто	Гостра ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність, інфекції сечовивідних шляхів, ознаки та симптоми розладів сечовивідних шляхів, гематурія, затримка сечі, розлади сечовипускання, протеїнурія, азотемія, олігурія, полакіурія
	Рідко	Подразнення сечового міхура
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Нечасто	Вагінальна кровотеча, генітальний біль*, еректильна дисфункція
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Рідко	Тестикулярні розлади*, простатит, розлади молочних залоз у жінок, чутливість придатків яєчок, запалення придатків яєчок, біль у ділянці таза, виразки вульви
Вроджені, сімейні та генетичні розлади	Рідко	Аплазія, мальформації шлунково-кишкового тракту, іхтіоз
Загальні ускладнення та реакції у місці введення	Дуже часто	Пірексія*, втома, астенія
	Часто	Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, біль, нездужання
	Нечасто	Порушення загального фізичного здоров’я, набряк обличчя, реакції у місці ін’єкції, захворювання слизових оболонок, біль у грудній клітці, порушення ходи, відчуття холоду, екстравазація, ускладнення, пов’язані з катетером, відчуття спраги, дискомфорт у грудній клітці, відчуття зміни температури тіла, біль, пов’язаний з ін’єкцією*
	Рідко	Летальний наслідок (включаючи раптовий), поліорганна недостатність, кровотечі у місці введення, грижа (у т. ч. хіатальна), погіршення загоєння, запалення, флебіт у місці ін’єкції, болючість, виразка, подразнення, некардіальний біль за грудниною, біль у місці введення катетера, відчуття чужорідного тіла
Зміни результатів досліджень	Часто	Зниження маси тіла
	Нечасто	Гіпербілірубінемія, відхилення рівня білків від норми, збільшення маси тіла, відхилення в аналізі крові*, збільшення рівня C-реактивного білка
	Рідко	Відхилення від норми газів крові, відхилення на електрокардіограмі (у т. ч. пролонгація інтервалу QT), відхилення від норми міжнародного нормалізованого відношення, зниження кислотності шлунка, підвищення ступеня агрегації тромбоцитів, підвищення рівня тропоніну І, ідентифікація вірусів у серологічних реакціях, відхилення в аналізі сечі*
Ушкодження, отруєння та процедурні ускладнення	Нечасто	Падіння, сплутаність свідомості
Ушкодження, отруєння та процедурні ускладнення	Рідко	Трансфузійні реакції, переломи, тремтіння, пошкодження обличчя, пошкодження суглобів, опіки, розрив шкіри, процедурний біль, радіаційні ураження
Хірургічні та медичні процедури	Рідко	Активація макрофагів

*Узагальнення більш ніж одного терміна MedDRA.

^# Постмаркетингова побічна реакція незалежно від показань.

Мантійноклітинна лімфома

Профіль безпеки застосування бортезомібу 240 пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою, які отримували препарат у дозі 1,3 мг/м² у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (ВR-CAP), та 242 пацієнтам, які отримували ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон (R-CHOP), був загалом подібним до профілю безпеки у пацієнтів з множинною мієломою; головні відмінності наведено нижче. Додатковими побічними реакціями, що спостерігали при застосуванні комбінованої терапії (ВR-CAP), були інфекція вірусу гепатиту В (˂ 1 %) та ішемія міокарда (1,3 %). Схожа частота випадків в обох групах лікування свідчить про зв’язок цих побічних реакцій не лише з бортезомібом. Застосування бортезомібу пацієнтам із МКЛ супроводжувалося на ≥ 5 % більшою частотою гематологічних побічних реакцій (нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія), випадків периферичної сенсорної нейропатії, артеріальної гіпертензії, пірексії, пневмонії, стоматиту та хвороб волосся порівняно із застосуванням пацієнтам із множинною мієломою.

Побічні реакції, які спостерігали з частотою ≥ 1 %, мали подібну чи більшу частоту у групі BR-CAP та принаймні можливий або ймовірний причинний зв’язок із компонентами лікування групи BR-CAP, наведені в таблиці 14 нижче. Також наведено побічні реакції, які спостерігали у групі лікування за схемою ВR-CAP і за оцінкою дослідників щонайменше можливо або ймовірно були пов’язані з бортезомібом, з огляду на досвід застосування під час досліджень пацієнтів із множинною мієломою.

Таблиця 14

Побічні реакції у пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою, які отримували BR-CAP у клінічному дослідженні

Системи органів	Частота	Побічні реакції
Інфекції та інвазії	Дуже часто	Пневмонія*
	Часто	Сепсис (включаючи септичний шок), оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з очними ускладненнями), герпесвірусна інфекція, бактеріальні інфекції, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів, грибкова інфекція, простий герпес
	Нечасто	Гепатит В, інфекції*, бронхопневмонія
З боку крові та лімфатичної системи	Дуже часто	Тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія, нейтропенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія*
З боку крові та лімфатичної системи	Нечасто	Панцитопенія*
З боку імунної системи	Часто	Гіперчутливість*
З боку імунної системи	Нечасто	Анафілактична реакція
З боку метаболізму та харчування	Дуже часто	Зниження апетиту
	Часто	Гіпокаліємія, порушення рівня глюкози у крові, гіпонатріємія, цукровий діабет, затримка рідини
	Нечасто	Синдром лізису пухлини
З боку психіки	Часто	Розлади сну*
З боку нервової системи	Дуже часто	Периферична сенсорна нейропатія, дизестезія, невралгія
	Часто	Нейропатія, рухова нейропатія, втрата свідомості (у т. ч. синкопе), енцефалопатія, сенсорно-рухова периферична нейропатія, запаморочення, дисгевзія*, вегетативна нейропатія
	Нечасто	Порушення вегетативної нервової системи
З боку органів зору	Часто	Порушення зору*
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Часто	Дизакузія (у т. ч. тиніт)*
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Нечасто	Вертиго*, послаблення слуху (до глухоти)
З боку серця	Часто	Фібриляція серця (у т. ч. передсердь), аритмія, серцева недостатність (у т. ч. лівого та правого шлуночків), ішемія міокарда, дисфункція шлуночків*
З боку серця	Нечасто	Серцево-судинні розлади (у т. ч. кардіогенний шок)
З боку судинної системи	Часто	Гіпертензія, гіпотензія, ортостатична гіпотензія
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Часто	Диспное, кашель, гикавка
	Нечасто	Гострий респіраторний дистрес-синдром, легенева емболія, пневмоніт, легенева гіпертензія, набряк легень (включаючи гострий)
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота та блювання, діарея, стоматит*, запор
	Часто	Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок), розтягнення живота, диспепсія, орофарингеальний біль, гастрит, виразки у ротовій порожнині, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-кишкового тракту, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки), захворювання ротової порожнини*
	Нечасто	Коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*
З боку гепатобіліарної системи	Часто	Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки)
З боку гепатобіліарної системи	Нечасто	Печінкова недостатність
З боку шкіри та підшкірних тканин	Дуже часто	Хвороби волосся*
З боку шкіри та підшкірних тканин	Часто	Свербіж, дерматит, висипання*
З боку опорно-рухового апарату	Часто	М’язові спазми, м’язово-скелетний біль, біль у кінцівках
З боку нирок та сечовидільної системи	Часто	Інфекції сечовидільної системи*
Загальні ускладнення та реакції у місці введення	Дуже часто	Пірексія*, втома, астенія
Загальні ускладнення та реакції у місці введення	Часто	Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, реакції у місці ін’єкції, нездужання
Зміни результатів досліджень	Часто	Гіпербілірубінемія, відхилення рівня білків від норми, зниження маси тіла, збільшення маси тіла

* Узагальнення більш ніж одного терміна MedDRA.

Опис окремих побічних реакцій

Реактивація вірусу Herpes zoster

Множинна мієлома

Противірусну профілактику проводили 26 % пацієнтів, які застосовували комбінацію бортезомібу з мелфаланом та преднізоном. Частота випадків оперізувального лишаю у цій групі становила 17 % у пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3 % у пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Мантійноклітинна лімфома

Противірусну профілактику проводили у 137 пацієнтів з 240 (57 % пацієнтів), які застосовували комбіновану терапію за схемою ВR-CAP. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 10,7 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3,6 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби (див. розділ «Особливості застосування»).

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ)

Мантійноклітинна лімфома

Повідомляли про випадки інфекції гепатиту В з летальним наслідком у 0,8 % пацієнтів (n = 2) у групі, яка отримувала лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон), та у 0,4 % пацієнтів (n = 1), які отримували бортезоміб у складі комбінованого лікування за схемою ВR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон). Загальна частота випадків гепатиту В була схожою в обох групах лікування (0,8 % у групі ВR-CAP проти 1,2 % у групі R-CHOP).

Периферична нейропатія у процесі комбінованого лікування

Множинна мієлома

В ході досліджень, у яких бортезоміб застосовували як індукційне лікування у комбінації з дексаметазоном (дослідження IFM-2005-01) та дексаметазоном і талідомідом (дослідження MMY-3010), спостерігали периферичну нейропатію (див. таблицю 15).

Таблиця 15

Частота виникнення периферичної нейропатії (ПН) впродовж індукційного лікування за ступенями токсичності та необхідністю відміни лікування через ПН

Частота ПН (%)	IFM-2005-01		MMY-3010
Частота ПН (%)	VDDx (n = 239)	BDx (n = 239)	TDx (n = 126)	BTDx (n= 130)
Усі ступені ПН	3	15	12	45
ПН ≥ 2-го ступеня	1	10	2	31
ПН ≥ 3-го ступеня	< 1	5	0	5
Відміна через ПН (%)	< 1	2	1	5

VDDx — вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон; BDx — бортезоміб, дексаметазон; TDx — талідомід, дексаметазон; BTDx — бортезоміб, талідомід, дексаметазон.

Периферична нейропатія включає такі терміни переважного використання: периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію та полінейропатію.

Мантійноклітинна лімфома

У дослідженні LYM-3002, у якому бортезоміб застосовували разом із ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином і преднізоном (R-CAP), спостерігали випадки виникнення периферичної нейропатії (див. таблицю 16).

Таблиця 16

Частота випадків периферичної нейропатії (ПН) у дослідженні застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою за ступенями токсичності та необхідністю відміни лікування через ПН

Частота ПН (%)	BR-CAP (n = 240)	R-CHOP (n = 242)
Усі ступені ПН	30	29
ПН ≥ 2-го ступеня	18	9
ПН ≥ 3-го ступеня	8	4
Відміна через ПН (%)	2	< 1

ВR-CAP — бортезоміб, ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон; R-CHOP — ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон.

Периферична нейропатія включає такі терміни переважного використання: периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію та периферичну сенсомоторну нейропатію.

Пацієнти літнього віку з мантійноклітинною лімфомою

У групі лікування за схемою ВR-CAP вік 42,9 % пацієнтів становив 65–74 роки, а 10,4 % — ≥ 75 років. Хоча пацієнти віком від 75 років гірше переносили застосування обох схем лікування, частота серйозних побічних реакцій становила 68 % у групі ВR-CAP порівняно з 42 % у групі R-CHOP.

Основні відмінності профілю безпеки бортезомібу як монотерапії при застосуванні внутрішньовенно та підшкірно

В ході дослідження ІІІ фази у пацієнтів, яким вводили бортезоміб підшкірно, частота виникнення побічних реакцій 3 ступеня токсичності або вище, спричинених лікуванням, була на 13 % нижчою порівняно з пацієнтами, яким вводили бортезомібвнутрішньовенно, а також на 5 % нижчою була частота переривання лікування бортезомібом. Загальна частота виникнення діареї, гастроінтестинального та абдомінального болю, астенічного стану, інфекцій верхніх дихальних шляхів та периферичної нейропатії була на 12–15 % нижчою у групі підшкірного введення порівняно з групою внутрішньовенного введення. Також частота виникнення периферичної нейропатії 3 ступеня або вище була нижчою на 10 %, а частота переривання терапії через периферичну нейропатію була нижчою на 8 %.

У 6 % пацієнтів виникали реакції у місці підшкірного введення, переважно почервоніння. У середньому прояви зникали протягом 6 днів, модифікація дози була потрібна 2 пацієнтам.

У 2 пацієнтів (1 %) були тяжкі реакції: 1 випадок свербежу та 1 випадок почервоніння.

Частота летальних випадків протягом лікування становила 5 % у групі підшкірного введення та 7 % у групі внутрішньовенного введення. Летальність внаслідок прогресування захворювання в групі підшкірного введення становила 18 % та 9 % у групі внутрішньовенного введення.

Повторне лікування пацієнтів з рецидивом множинної мієломи

У дослідженні застосування бортезомібу як повторного лікування за участю 130 пацієнтів з рецидивом множинної мієломи, у яких раніше відзначалася щонайменше часткова відповідь на лікування, яке включало бортезоміб, побічні реакції всіх ступенів тяжкості, що виникали у щонайменше 25 % пацієнтів, переважно включали тромбоцитопенію (55 %), нейропатію (40 %), анемію (37 %), діарею (35 %) та запор (28 %). Периферична нейропатія усіх ступенів тяжкості та периферична нейропатія ≥ 3 ступеня спостерігалися у 40 % та 8,5 % пацієнтів відповідно.

Звітність щодо підозрюваних побічних реакцій

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 °С до 8 °С в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засоби, окрім тих, що вказані у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка.

1. По 1 мл у флаконі, закупореному пробкою та обтиснутому алюмінієвим ковпачком із пластиковим відкидним диском, по 1 флакону у картонній коробці.

2. По 1,4 мл у флаконі, закупореному пробкою та обтиснутому алюмінієвим ковпачком із пластиковим відкидним диском, по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ЕВЕР Фарма Єна ГмбХ / EVER Pharma Jena GmbH.

Місцезнаходження виробника та адреси місця провадження його діяльності.

1) Отто-Шотт-Штрассе 15, Південь, Єна, Тюрінгія, 07745, Німеччина / Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Thuringia, 07745, Germany.

2) Брюсселер Штрассе 18, Лобеда, Єна, 07747, Німеччина / Bruesseler Strasse 18, Lobeda, Jena, 07747, Germany.