ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БІКАЛУТАМІД-ВІСТА АС

(BICALUTAMIDE- VISTA AC)

Склад:

діюча речовина: бікалутамід;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 150 мг бікалутаміду;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; повідон К-25; натрію крохмальгліколят (тип А); магнію стеарат;

оболонка таблетки Opadry OY-S-9622: гіпромелоза (5сР), титану діоксид (Е 171), пропіленгліколь.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі, білого кольору таблетки з рискою, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Гормональні антагоністи та подібні агенти. Антиандрогенні засоби. Бікалутамід. Код АТХ L02BB03

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Бікалутамід — нестероїдний антиандроген, що не має іншого впливу на ендокринну систему. Він зв’язується з немутованими («дикого типу») або нормальними андрогенними рецепторами, не активуючи експресію генів, таким чином пригнічуючи активність андрогенів. В результаті такого пригнічення спостерігається регресія пухлини передміхурової залози. Після припинення застосування бікалутаміду у певної частини пацієнтів може виникати синдром післядії антиандрогенних лікарських засобів. Клінічна ефективність та безпека

Бікалутамід 150 мг застосовували як терапію для пацієнтів з локалізованими (Т1-Т2N0 або NХ, M0) чи місцеворозповсюдженими (Т3-Т4, будь-які N, M0; Т1-Т2, N+, M0) пухлинами передміхурової залози без метастазів в ході трьох плацебоконтрольованих подвійно сліпих досліджень, у яких взяли участь 8113 пацієнтів. Бікалутамід призначали як невідкладну гормональну терапію або як ад’ювантну терапію при радикальній простатектомії чи радіотерапії (здебільшого зовнішня дистанційна променева терапія). На момент медіани спостереження 9,7 року у 36,6 % і 38,17 % пацієнтів, що приймали бікалутамід або плацебо відповідно, відзначено об’єктивне прогресування захворювання.

Зниження ризику об’єктивного прогресування захворювання зафіксовано у більшості пацієнтів у групах, проте воно було найбільш помітним у осіб, що мають високий ризик прогресування хвороби. Тому оптимальною стратегією лікування пацієнтів з низьким ризиком прогресування захворювання, зокрема при ад’ювантному застосуванні бікалутаміду після радикальної простатектомії, може бути відтермінування гормональної терапії до появи ознак прогресування хвороби.

На момент медіани періоду спостереження 9,7 року ніякої різниці в загальній виживаності не відзначено, причому смертність становила 31,4 % (відносний ризик (ВР) = 1,01; 95 % довірчий інтервал (ДІ) = 0,94–1,09). Однак при проведенні аналізу результатів досліджених підгруп деякі тенденції були очевидні.

Дані про виживаність без прогресування захворювання та загальну виживаність, отримані методом Каплана — Меєра, у пацієнтів з місцеворозповсюдженим раком передміхурової залози наведені в таблицях:

Таблиця 1

Співвідношення пацієнтів із місцеворозповсюдженим раком і прогресуванням захворювання в підгрупах з різними схемами лікування

Таблиця 2

Загальна виживаність пацієнтів з місцево-розповсюдженим захворюванням у підгрупах із різними схемами лікування

У пацієнтів із локалізованим захворюванням, які отримували тільки бікалутамід, достовірної різниці у виживаності без прогресування пухлинного процесу немає. Також у пацієнтів із локалізованим захворюванням, які отримували бікалутамід як ад’ювантну терапію після радіотерапії (ВР 0,98; 95 % ДІ 0,80–1,20) або радикальної простатектомії (ВР 1,03; 95 % ДІ 0,85–1,25), достовірної відмінності в загальній виживаності не відзначено. У пацієнтів із локалізованим захворюванням, до яких в іншому разі застосували б тактику динамічного спостереження, також зберігається тенденція до зниження рівня виживаності у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо (ВР 1,15; 95 % ДІ 1,00–1,32). З огляду на співвідношення користь/ризик застосування бікалутаміду пацієнтам із локалізованим захворюванням не вважається доцільним.

В іншій програмі ефективність бікалутаміду 150 мг для лікування пацієнтів з місцеворозповсюдженим раком передміхурової залози без метастазування, яким була показана негайна кастрація, продемонстрована в об’єднаному аналізі двох досліджень, в яких взяли участь 480 пацієнтів з раком передміхурової залози без метастазування (М0), які не отримували попередньої терапії. На момент медіани періоду спостереження 6,3 року рівень смертності становив 56 % і достовірно не відрізнявся в групах застосування бікалутаміду і кастрації (ВР 1,05; ДІ 0,81–1,36); проте рівноцінність обох методів лікування не можна оцінити статистично.В ході об’єднаного аналізу двох досліджень, в яких взяли участь 805 пацієнтів з метастазуванням (М1), які не отримували попередню терапію, при рівні смертності 43 % бікалутамід 150 мг був оцінений як менш ефективний, ніж кастрація, щодо часу виживання (ВР 1,30; ДІ 1,04–1,65), при цьому чисельна різниця в часі до смерті становила 42 дні (6 тижнів) при медіані виживаності 2 роки. Бікалутамід є рацемічною сумішшю з антиандрогенною активністю, представленою майже виключно (R)-енантіомером.

Діти. Жодних досліджень за участю дітей не проводили (див. розділи «Протипоказання» і «Застосування у період вагітності та годування груддю»).

Фармакокінетика

Абсорбція. Бікалутамід добре абсорбується при пероральному прийомі. Доказів клінічно значущого впливу прийому їжі на біодоступність бікалутаміду немає.

Розподіл. Бікалутамід має високий ступінь зв’язування з білками (рацемат 96 %, (R)-енантіомер >99 %) і піддається інтенсивному метаболізму (шляхом окислення і глюкуронізації); його метаболіти виводяться нирками і з жовчю приблизно в однаковій кількості.

Біотрансформація. (S)-енантіомер дуже швидко виводиться в порівнянні з (R)-енантіомером; виведення останнього з плазми становить приблизно 1 тиждень.

При щоденному прийомі бікалутаміду 150 мг (R)-енантіомер внаслідок його тривалого періоду напіввиведення кумулюється в плазмі крові в 10-кратній концентрації. Плато концентрації (R)-енантіомера на рівні приблизно 22 мкг/мл відзначено у разі застосування добової дози 150 мг бікалутаміду. У стабільній фазі на частку переважно активного (R)-енантіомера припадає 99 % загальної кількості циркулюючих енантіомерів.

Виведення. Під час клінічного дослідження середня концентрація (R)-бікалутаміду в спермі чоловіків, які отримували бікалутамід 150 мг, становила 4,9 мкг/мл. Кількість бікалутаміду, яка потенційно потрапляє в організм жінки-партнерки під час статевого акту, низька і може становити приблизно 0,3 мкг/мл, що нижче, ніж рівень, який у лабораторних тварин чинить вплив на потомство.

Особливі групи пацієнтів. Фармакокінетика (R)-енантіомера не залежить від віку пацієнта, наявності ураження нирок або наявності легкого чи помірного ураження печінки. Існують докази, що у пацієнтів з тяжкими ураженнями печінки (R)-енантіомер повільніше виводиться з плазми крові.

Клінічні характеристики

Показання

БІКАЛУТАМІД-ВІСТА АС 150 мг застосовувати як монотерапію та як ад’ювантну терапію у поєднанні з радикальною простатектомією або променевою терапією пацієнтам із місцеворозповсюдженим раком передміхурової залози у разі високого ризику прогресування захворювання (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

БІКАЛУТАМІД-ВІСТА АС 150 мг також застосовувати для лікування пацієнтів із місцеворозповсюдженим неметастатичним раком передміхурової залози, коли хірургічна кастрація або інші медичні втручання є неприйнятними чи не можуть бути застосовані.

Протипоказання

·         БІКАЛУТАМІД-ВІСТА АС протипоказаний для застосування жінкам та дітям (див. розділ «Застосування у період вагітності та годування груддю»).

·         Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

·         Одночасний прийом лікарського засобу БІКАЛУТАМІД-ВІСТА АС з терфенадином, астемізолом або цизапридом протипоказаний (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження іn vitro показали, що R-бікалутамід є інгібітором CYP3A4 та виявляє менший інгібіторний ефект на активність CYP 2С9, 2С19 та 2D6. Хоча клінічні дослідження, у ході яких застосовували антипірин як маркер активності цитохрому Р450 (CYP), не свідчать про потенційну взаємодію з бікалутамідом, середня концентрація мідазоламу (площа під фармакокінетичною кривою) збільшилась до 80 % після одночасного його прийому протягом 28 днів із бікалутамідом. Для лікарських засобів з вузьким терапевтичним діапазоном таке підвищення може мати велике значення. Відповідно, одночасне застосування із терфенадином, астемізолом та цизапридом є протипоказаним (див. розділ «Протипоказання»). Також бікалутамід слід з обережністю застосовувати із такими сполуками, як циклоспорин та блокатори кальцієвих каналів. Може виникнути потреба у зменшенні дози цих лікарських засобів, особливо якщо є ознаки посилення впливу лікарського засобу чи виникають побічні ефекти у результаті його застосування. У разі застосування циклоспорину рекомендовано проводити ретельне спостереження за його концентрацією у плазмі та за клінічним станом пацієнта після початку чи припинення лікування бікалутамідом.

З обережністю слід призначати бікалутамід при застосуванні лікарських засобів, які можуть пригнічувати окислення інших засобів (наприклад циметидин, кетоконазол). Теоретично це може призвести до підвищення концентрації бікалутаміду у плазмі і зумовити посилення побічних ефектів.

Дослідження іn vitro показали, що бікалутамід може витісняти кумариновий антикоагулянт варфарин із ділянок його зв’язування з білками. Повідомлялося про посилення ефектів варфарину та інших кумаринових антикоагулянтів при їх одночасному прийомі з бікалутамідом. Тому під час застосування лікарського засобу у пацієнтів, які одночасно отримують кумаринові антикоагулянти, рекомендовано проводити ретельний моніторинг ПЧ [протромбінового часу] / МНВ [міжнародного нормалізованого відношення], а також потрібно розглянути питання про коригування дози антикоагулянтів (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

У зв’язку з тим, що антиандрогенна терапія може призводити до подовження інтервалу QT, слід з обережністю призначати бікалутамід одночасно з лікарськими засобами, які здатні подовжити інтервал QT або спричинити розвиток шлуночкової тахікардії типу пірует (torsade de pointes), такими як антиаритмічні засоби класу IA (хінідин, дизопірамід) або класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин, нейролептики тощо (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. Дослідження взаємодії проведені тільки за участю дорослих.

Особливості застосування

Застосування лікарського засобу слід починати під безпосереднім наглядом лікаря. Бікалутамід активно метаболізується в печінці. Певні дані дають підставу вважати, що у пацієнтів з тяжкими ураженнями печінки виведення бікалутаміду уповільнюється, а це може призвести до його кумуляції. Тому бікалутамід слід застосовувати з обережністю пацієнтам із помірними або тяжкими ураженнями печінки. Через можливість зміни функції печінки потрібно періодично контролювати печінкові проби. Очікується, що більшість змін можлива протягом перших 6 місяців застосування бікалутаміду. Рідко під час застосування лікарського засобу виникають зміни у функції печінки тяжкого ступеня, зокрема були отримані повідомлення про летальні випадки (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо виникають зміни функції печінки тяжкого ступеня, застосування бікалутаміду слід припинити. Для пацієнтів, які мають об’єктивне прогресування захворювання разом з підвищеним рівнем ПСА (простатоспецифічного антигена), слід розглянути можливість припинення застосування бікалутаміду.

Виявлено, що бікалутамід пригнічує активність Р450 (CYP3A4), тому його потрібно обережно застосовувати з лікарськими засобами, які метаболізуються переважно CYP3A4 (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У рідкісних випадках у пацієнтів, які приймали бікалутамід, виникали реакції фотосенсибілізації. Пацієнтам слід рекомендувати уникати прямого впливу надмірного сонячного світла або ультрафіолетового світла та користуватися сонцезахисними засобами під час прийому лікарського засобу. Якщо реакція фоточутливості є більш стійкою та/або тяжкою, потрібно розпочати відповідне симптоматичне лікування.

Терапія антиандрогенами може призводити до подовження інтервалу QT.

У пацієнтів із факторами ризику або з наявністю подовження інтервалу QT в анамнезі, а також у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), лікар повинен до початку застосування бікалутаміду оцінити співвідношення ризик/користь, враховуючи потенційний ризик виникнення шлуночкової тахікардії типу пірует (torsade de pointes).

Антиандрогенна терапія може викликати зміни у морфології сперматозоїдів. Хоча вплив бікалутаміду на морфологію сперматозоїдів не оцінювали і про такі зміни у пацієнтів, які отримували бікалутамід, не повідомляли, пацієнтам та/або їхнім статевим партнеркам слід використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування і протягом 130 днів після застосування лікарського засобу.

Повідомлялося про посилення ефектів кумаринових антикоагулянтів у пацієнтів, які одночасно приймали бікалутамід, що може призвести до збільшення протромбінового часу (ПЧ) та міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Деякі випадки були пов’язані з ризиком виникнення кровотечі. Рекомендується ретельно контролювати ПЧ/МНВ, а також потрібно розглянути питання про коригування дози антикоагулянтів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»). Важлива інформація про допоміжні речовини. Лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) на дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

БІКАЛУТАМІД-ВІСТА АС містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносності галактози, вродженою лактазною недостатністю або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози не повинні приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності та годування груддю

Вагітність. Бікалутамід протипоказаний для застосування жінкам. Протипоказано призначати його у період вагітності.

Грудне годування. Бікалутамід протипоказаний під час грудного вигодовування. Фертильність. Оборотне погіршення чоловічої фертильності спостерігалося у дослідженнях на тваринах. Слід припускати, що в чоловіків теж може бути період субфертильності або безпліддя.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Лікарський засіб не впливає на здатність керувати автомобілем чи працювати зі складними механізмами. Однак слід мати на увазі, що часто може виникати сонливість, дуже часто — запаморочення (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, які приймають цей лікарський засіб, мають бути обережними.

Спосіб застосування та дози

Дорослим чоловікам, включно з пацієнтами літнього віку: приймати по 1 таблетці (150 мг) один раз на добу.

Лікарський засіб потрібно приймати тривало, принаймні 2 роки або до появи ознак прогресування захворювання.

Ниркова недостатність: корекція дози для пацієнтів з нирковою недостатністю не потрібна. Печінкова недостатність: корекція дози для хворих із легкою печінковою недостатністю не потрібна.

У хворих із помірною та тяжкою печінковою недостатністю можлива підвищена кумуляція (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. Лікарський засіб протипоказаний для застосування дітям.

Передозування.

Симптоми. Дані про передозування у людей відсутні.

Лікування. Специфічного антидоту не існує; лікування симптоматичне. Діаліз може бути неефективним, оскільки бікалутамід значною мірою зв’язується з білками та не виявляється у незміненому вигляді в сечі. У разі передозування показана загальна підтримувальна терапія, зокрема моніторинг життєво важливих показників.

Побічні реакції

Частота побічних реакцій визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до ≤ 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до ≤ 1/1000), дуже рідко (≤ 1/10 000), частота невідома (неможливо встановити на основі наявних даних).

Система органів	Частота	Побічна реакція
Кров та лімфатична система	Дуже часто	Анемія
Імунна система	Нечасто	Підвищена чутливість, ангіоневротичний набряк, кропив’янка
Обмін речовин, метаболізм	Часто	Зменшення апетиту
Психіка	Часто	Зниження лібідо, депресія
Нервова система	Дуже часто	Запаморочення
	Часто	Сонливість
Серцево-судинна система	Часто	Інфаркт міокарда (надходили повідомлення про летальні випадки), серцева недостатність
	Частота невідома	Пролонгація QT (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)
	Дуже часто	Припливи
Респіраторна система, органи грудної клітки та середостіння	Нечасто	Інтерстиціальна легенева хвороба5 (відомо про летальні випадки)
Шлунково-кишковий тракт	Дуже часто	Біль у животі, запор, нудота
	Часто	Диспепсія, метеоризм
Печінка і жовчовивідні шляхи	Часто	Гепатотоксичність, жовтяниця, підвищення активності трансаміназ1
	Рідко	Печінкова недостатність2 (відомо про летальні випадки).
Шкіра та підшкірна клітковина	Часто	Алопеція, гірсутизм / відновлення росту волосся, сухість шкіри, свербіж, висип
	Нечасто	Підвищена чутливість до світла
Нирки та сечовидільна система	Дуже часто	Гематурія
Репродуктивна система та молочні залози	Дуже часто	Гінекомастія та болючість молочних залоз3
	Часто	Еректильна дисфункція
Загальний стан та місце введення	Дуже часто	Астенія, набряк.
	Часто	Біль у грудях
Лабораторні показники	Часто	Збільшення маси тіла

Зміни з боку печінки рідко бувають тяжкими і часто минають або слабшають при продовженні лікування чи після його припинення.

^b У більшості пацієнтів, які отримували бікалутамід по 150 мг як монотерапію, виникала гінекомастія та/або болючість молочних залоз. У дослідженнях ці симптоми вважалися тяжкими у 5 % пацієнтів. Гінекомастія може не зникнути після припинення терапії, надто після тривалого лікування.

^с Через стандарти кодування, що використовуються у дослідженнях EPC (Early Prostate Cancer programme — Програма раннього виявлення раку простати), небажані явища «сухої шкіри» були позначені як «висип», відповідно до термінології COSTART. Тому частота не може бути визначена окремо для дози бікалутаміду 150 мг, однак передбачається та ж частота, що й для дози 50 мг.

^d Включено до переліку побічних реакцій на лікарський засіб після розгляду післяреєстраційних даних. Частота була визначена за частотою повідомлень про побічні явища печінкової недостатності у хворих, які отримують лікування у відкритих дослідженнях EPC у групах бікалутаміду по 150 мг.

^e Включено до переліку побічних реакцій на лікарський засіб після розгляду післяреєстраційних даних. Частота була визначена за частотою повідомлень про інтерстиціальну пневмонію як побічне явище у хворих, які отримують лікування у відкритих дослідженнях EPC у групах бікалутаміду по 150 мг.

Збільшення ПЧ/МНВ: у звітах протягом післяреєстраційного спостереження повідомлялося про взаємодію кумаринових антикоагулянтів із бікалутамідом (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці, при температурі не вище 25 °С, у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у пачці з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ДЖЕНЕФАРМ, С.А.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності. 18-й км Марафон Авеню, Палліні, 153 51, Греція