ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Арипікад

(Aripicad)

Склад:

діюча речовина: арипіпразол;

1 таблетка містить арипіпразолу 10 мг або 30 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, крохмаль кукурудзяний, магнію стеарат, заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

· таблетки по 10 мг: прямокутні таблетки рожевого кольору без оболонки з гравіюванням «C173» з одного боку;

· таблетки по 30 мг: круглі таблетки рожевого кольору без оболонки з гравіюванням «C176»

з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Психолептичні засоби. Антипсихотичні засоби.

Інші антипсихотичні засоби. Арипіпразол. Код АТХ N05A X12.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Існує припущення, що ефективність арипіпразолу у випадку шизофренії та біполярного розладу І типу опосередковується через комбінацію його активності як часткового агоніста до дофамінових рецепторів D2 та серотонінових рецепторів 5НТ1, та антагоніста до серотонінових рецепторів 5НТ2. Арипіпразол проявляє властивості антагоніста у тварин із допамінергічною гіперактивністю та властивості агоніста у тварин із допамінергічною гіпоактивністю. Арипіпразол проявляє високу зв'язуючу афінність in vitro для дофамінових D2 і D3 рецепторів, серотонінових 5HT1a та 5НТ2 рецепторів і помірну спорідненість для дофамінових D4, серотонінових 5HT2c та 5НТ7, адренергічних альфа-1 та гістамінових H1 рецепторів. Також арипіпразол проявляє помірну зв'язуючу афінність для зворотнього захоплення серотоніну і жодної помітної афінності для мускаринових рецепторів. Взаємодія з іншими рецепторами, окрім дофамінових та серотонінових підтипів, може пояснити деякі з інших клінічних ефектів арипіпразолу.

Арипіпразол, призначений здоровим особам у дозі від 0,5 до 30 мг один раз на добу протягом 2 тижнів, призвів до залежного від дози зниження зв'язування ¹¹C-раклопріду, ліганда рецептора D2/D3, для виявлення хвостатого ядра та оболонки за допомогою позитронно-емісійної томографії.

Клінічна ефективність та безпека

Дорослі пацієнти

Шизофренія

У трьох короткострокових (від 4 до 6 тижнів) плацебо-контрольованих дослідженнях з участю 1228 дорослих пацієнтів із шизофренією, які мали позитивні або негативні симптоми, арипіпразол асоціювався зі статистично значущим покращенням психотичних симптомів порівняно з плацебо.

Арипіпразол є ефективним у підтриманні клінічного покращення під час продовження терапії у дорослих пацієнтів, які показали початкову відповідь на лікування. У галоперидол-контрольованому дослідженні частка пацієнтів, які відповіли на терапію, які зберігають відповідь на лікарський засіб через 52 тижні, була подібною в обох групах (арипіпразол 77 % і галоперидол 73 %). Загальна частота завершення була значно вищою для пацієнтів, які отримували арипіпразол (43 %), ніж для галоперидолу (30 %). Фактичні показники в рейтингових шкалах, що використовуються як вторинні кінцеві точки, включаючи PANSS і шкалу оцінки депресії Монтгомері-Осберга (MADRS), показали значне покращення порівняно з галоперидолом.

У 26-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні з участю дорослих пацієнтів із хронічною шизофренією у стабілізованому стані арипіпразол мав значно більше зниження частоти рецидивів, 34 % у групі арипіпразолу та 57 % у групі плацебо.

Збільшення маси тіла

Встановлено, що арипіпразол не спичиняє клінічно значущого збільшення маси тіла. У 26‑тижневому оланзапін-контрольованому подвійному сліпому багатонаціональному дослідженні шизофренії, яке включало 314 дорослих пацієнтів і де первинною кінцевою точкою було збільшення маси тіла, значно менше пацієнтів мали щонайменше 7 % збільшення маси тіла порівняно з початковим рівнем (тобто збільшення щонайменше на 5,6 кг для середньої початкової маси тіла ~ 80,5 кг) на арипіпразолі (n = 18, або 13 % пацієнтів, які підлягали оцінці), порівняно з оланзапіном (n = 45, або 33 % пацієнтів, які підлягали оцінці).

Показники ліпідів

Арипіпразол не спричиняє клінічно значущих змін у загальному рівні вмісту холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) та ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ).

Пролактин

Рівні пролактину оцінювали у всіх випробуваннях всіх доз арипіпразолу (n = 28242). Частота гіперпролактинемії або підвищення рівня пролактину в сироватці крові у пацієнтів, які отримували арипіпразол (0,3 %), була подібною до частоти у групі плацебо (0,2 %). У пацієнтів, які отримували арипіпразол, середній час до початку захворювання становив 42 дні, а середня тривалість — 34 дні.

Частота гіпопролактинемії або зниження рівня пролактину в сироватці крові у пацієнтів, які отримували арипіпразол, становила 0,4 % порівняно з 0,02 % у пацієнтів, які отримували плацебо. У пацієнтів, які отримували арипіпразол, середній час до початку становив 30 днів, а середня тривалість — 194 дні.

Епізоди маніакального характеру при біполярному розладі I типу

У двох тритижневих плацебо-контрольованих дослідженнях монотерапії зі змінною дозою з участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу арипіпразол продемонстрував вищу ефективність порівняно з плацебо у зменшенні маніакальних симптомів протягом 3 тижнів. Ці випробування включали пацієнтів з психотичними ознаками або без них, а також зі швидким курсом лікування або без нього. В одному тритижневому плацебо-контрольованому дослідженні монотерапії з фіксованою дозою з участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу арипіпразол не продемонстрував вищої ефективності порівняно з плацебо.

У двох 12-тижневих плацебо- та активно-контрольованих дослідженнях монотерапії з участю пацієнтів із маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу з або без психотичних ознак арипіпразол продемонстрував вищу ефективність порівняно з плацебо на третьому тижні та збереження ефекту, порівнянного з літієм або галоперидолом на 12-му тижні. Арипіпразол також продемонстрував порівнянну частку пацієнтів із симптоматичною ремісією манії, ніж літій або галоперидол на 12-му тижні.

У шеститижневому плацебо-контрольованому дослідженні з участю пацієнтів з маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу з психотичними ознаками або без них, які частково не реагували на монотерапію літієм або вальпроатом протягом 2 тижнів при терапевтичних рівнях у сироватці крові, додавання арипіпразолу як додаткової терапії призвело до кращої ефективності у зменшенні маніакальних симптомів, ніж монотерапія літієм або вальпроатом.

У 26-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні з подальшим продовженням на 74-му тижні з участю маніакальних пацієнтів, які досягли ремісії на арипіпразолі під час стабілізаційної фази перед рандомізацією, арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо у запобіганні рецидиву біполярного розладу, головним чином у запобіганні рецидиву манії, але не вдалося продемонструвати перевагу над плацебо у запобіганні рецидиву депресії.

У 52-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні з участю пацієнтів із поточним маніакальним або змішаним епізодом біполярного розладу I типу, які досягли стійкої ремісії (шкала оцінки манії молодого віку [YMRS] та MADRS із загальним балом ≤ 12) на арипіпразолі (10 мг/добу до 30 мг/добу) у доповненні до літію або вальпроату протягом 12 тижнів поспіль, додатковий арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо зі зниженням ризику на 46 % (коефіцієнт ризику 0,54) у запобіганні рецидиву біполярного поля та зниженням ризику на 65 % (коефіцієнт ризику 0,35) у запобіганні рецидиву манії порівняно з додатковим плацебо, але не вдалося продемонструвати перевагу над плацебо у запобіганні рецидиву депресії. Допоміжний арипіпразол продемонстрував перевагу над плацебо щодо вторинної оцінки результатів у балах Clinical Global Impression - Bipolar version (CGI-BP) Severity of Illness (SOI; mania). У цьому дослідженні дослідники призначили пацієнтів на відкриту монотерапію літієм або вальпроатом для визначення часткової відсутності відповіді. Пацієнти були стабілізовані протягом щонайменше 12 тижнів поспіль за допомогою комбінації арипіпразолу та того самого стабілізатора настрою. Потім стабілізованих пацієнтів рандомізували для продовження того самого стабілізатора настрою з подвійним сліпим арипіпразолом або плацебо. У рандомізованій фазі оцінювали чотири підгрупи стабілізаторів настрою: арипіпразол + літій; арипіпразол + вальпроат; плацебо + літій; плацебо + вальпроат. Показники Каплана-Мейєра для рецидиву будь-якого епізоду настрою для групи додаткового лікування становили 16 % у групі арипіпразол + літій і 18 % у групі арипіпразол + вальпроат порівняно з 45 % у групі плацебо + літій і 19 % у групі плацебо + вальпроат.

Пацієнти дитячого віку

Шизофренія у підлітків

У шеститижневому плацебо-контрольованому дослідженні з участю 302 хворих на шизофренію підлітків (віком від 13 до 17 років), які мали позитивні або негативні симптоми, арипіпразол асоціювався зі статистично значущим покращенням психотичних симптомів порівняно з плацебо. Під час субаналізу пацієнтів-підлітків віком від 15 до 17 років, які становлять 74 % від загальної популяції, збереження ефекту спостерігалося протягом 26-тижневого відкритого розширеного дослідження.

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні тривалістю 60-89 тижнів з участю підлітків (n = 146; віком від 13 до 17 років) з шизофренією спостерігалася статистично значуща різниця в частоті рецидивів психотичних симптомів. між групами арипіпразолу (19,39 %) і плацебо (37,50 %). Точкова оцінка співвідношення ризиків (HR) становила 0,461 (95 % довірчий інтервал, 0,242 до 0,879) у повній сукупності. В аналізі підгруп точкова оцінка ЧСС становила 0,495 для суб’єктів віком від 13 до 14 років порівняно з 0,454 для суб’єктів віком від 15 до 17 років. Однак оцінка ЧСС для молодшої (від 13 до 14 років) групи не була точною, що відображало меншу кількість суб’єктів у цій групі (арипіпразол, n = 29; плацебо, n = 12), і довірчий інтервал для цього оцінка (від 0,151 до 1,628) не дозволяла зробити висновки про наявність ефекту лікування. Навпаки, 95 % довірчий інтервал для ЧСС у старшій підгрупі (арипіпразол, n = 69; плацебо, n = 36) становив 0,242–0,879, і, отже, можна було зробити висновок про ефект лікування у пацієнтів старшого віку.

Епізоди маніакального характеру при біполярному розладі у дітей та підлітків

Арипіпразол вивчали в 30-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні з участю

296 дітей і підлітків (від 10 до 17 років), які відповідали критеріям DSM-IV (Діагностичний і статистичний посібник з психічних розладів) для біполярного розладу I типу з маніакальними або змішаними епізодами з або без психотичних ознак і мала оцінку YMRS ≥ 20 на початковому рівні. Серед пацієнтів, включених до первинного аналізу ефективності, 139 пацієнтів мали поточний супутній діагноз СДУГ.

Арипіпразол перевершував плацебо щодо зміни загального балу Y-MRS порівняно з початковим рівнем на 4-му тижні та на 12-му тижні. В аналітичному аналізі покращення порівняно з плацебо було більш вираженим у пацієнтів із супутньою патологією СДУГ порівняно з групою без СДУГ, де не було відмінностей від плацебо. Профілактика рецидивів не встановлена.

Найбільш поширеними побічними ефектами, які з’явилися під час лікування, серед пацієнтів, які отримували таблетки по 30 мг, були: екстрапірамідний розлад (28,3 %), сонливість (27,3 %), головний біль (23,2 %) та нудота (14,1 %). Середнє збільшення маси тіла за 30 тижнів лікування становило 2,9 кг порівняно з 0,98 кг у пацієнтів, які лікувалися плацебо.

Дратівливість, спричинена аутичним розладом, у пацієнтів дитячого віку (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Арипіпразол досліджували у пацієнтів віком від 6 до 17 років у двох 8-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях [одна гнучка доза (від 2 мг/добу до 15 мг/добу) і одна фіксована доза (5 мг/добу, 10 мг/добу) або 15 мг/добу)] та в одному 52‑тижневому відкритому дослідженні. Дозування в цих дослідженнях було розпочато з 2 мг/добу, збільшено до 5 мг/добу через тиждень і збільшено на 5 мг/добу з тижневими кроками до цільової дози. Понад 75 % пацієнтів були молодше 13 років. Арипіпразол продемонстрував статистично вищу ефективність порівняно з плацебо за субшкалою перевірки аномальної поведінки «Дразливість». Однак клінічна значущість цього висновку не встановлена. Профіль безпеки включав збільшення маси тіла та зміни рівня пролактину. Тривалість довгострокового дослідження безпеки була обмежена 52 тижнями. В об’єднаних дослідженнях частота низьких рівнів пролактину в сироватці крові у жінок (< 3 нг/мл) і чоловіків (< 2 нг/мл) у пацієнтів, які отримували арипіпразол, становила 27/46 (58,7 %) і 258/298 (86,6 %) відповідно. У плацебо-контрольованих дослідженнях середнє збільшення маси тіла становило 0,4 кг для плацебо та 1,6 кг для арипіпразолу.

Арипіпразол також вивчали у плацебо-контрольованому довгостроковому підтримувальному дослідженні. Після 13-26-тижневої стабілізації на арипіпразолі (від 2 мг/добу до 15 мг/добу) пацієнтів зі стабільною відповіддю або продовжували приймати арипіпразол, або замінили на плацебо протягом наступних 16 тижнів. Частота рецидивів Каплана-Мейєра на 16-му тижні становила 35 % для арипіпразолу та 52 % для плацебо; коефіцієнт ризику рецидиву протягом 16 тижнів (арипіпразол/плацебо) становив 0,57 (статистично незначуща різниця). Середнє збільшення маси тіла протягом фази стабілізації (до 26 тижнів) на арипіпразолі становило 3,2 кг, а подальше середнє збільшення на 2,2 кг для арипіпразолу порівняно з 0,6 кг для плацебо спостерігалося на другій фазі (16 тижнів) дослідження. Екстрапірамідні симптоми в основному спостерігалися під час фази стабілізації у 17 % пацієнтів, тремор становив 6,5 %.

За результатами досліджень встановлено, що арипіпразол виявив статистично більшу ефективність порівняно з плацебо.

Судоми, спричинені розладом Туретта, у пацієнтів дитячого віку (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Ефективність арипіпразолу вивчали у дітей із синдромом Туретта (арипіпразол: n = 99, плацебо: n = 44) у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому 8‑тижневому дослідженні з використанням фіксованої дози на групі лікування, діапазон доз від 5 мг/добу до 20 мг/добу та початкова доза 2 мг. Пацієнти були віком від 7 до 17 років і мали середній бал 30 за загальною оцінкою тиків за Єльською глобальною шкалою тяжкості тиків (TTS-YGTSS) на початковому рівні. Арипіпразол продемонстрував покращення змін TTS-YGTSS від початкового рівня до 8-го тижня на 13,35 у групі низьких доз (5 мг або 10 мг) і 16,94 у групі високих доз (10 мг або 20 мг) порівняно з покращенням на 7,09 у групі плацебо.

Ефективність арипіпразолу у педіатричних пацієнтів із синдромом Туретта (арипіпразол: n = 32, плацебо: n = 29) також оцінювали в гнучкому діапазоні доз від 2 мг/добу до 20 мг/добу та початковій дозі 2 мг у 10-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному в Південній Кореї. Пацієнти були віком від 6 до 18 років і мали середній бал 29 за TTS-YGTSS на початку дослідження. Група арипіпразолу продемонструвала покращення на 14,97 за зміною TTS-YGTSS від початкового рівня до 10-го тижня порівняно з покращенням на 9,62 у групі плацебо.

В обох цих короткострокових випробуваннях клінічна значущість результатів ефективності не була встановлена, враховуючи величину ефекту лікування порівняно з великим ефектом плацебо та нечіткі ефекти щодо психосоціального функціонування. Немає довгострокових даних щодо ефективності та безпеки арипіпразолу при цьому флуктуаційному розладі.

Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило зобов’язання щодо надання результатів досліджень оригінального лікарського засобу в одній або кількох підгрупах педіатричної популяції при лікуванні шизофренії та біполярного афективного розладу (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для інформації про застосування у дітей).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Арипіпразол добре всмоктується, і пікова концентрація плазми крові проявляється через 3‑5 годин після введення дози. Арипіпразол проходить мінімальний пресистемний метаболізм. Абсолютна біодоступність таблетованої форми препарату становить 87 %. Їжа з високим вмістом жиру не впливає на фармакокінетичні властивості арипіпразолу.

Розподіл

Арипіпразол широко розподіляється у тканинах організму. Об’єм розподілу становить 4,9 л/кг, вказуючи на екстенсивний екстраваскулярний розподіл. При терапевтичних концентраціях більше 99 % арипіпразолу та дегідроарипіпразолу зв'язуються з білками сироватки крові, переважно з альбуміном.

Біотрансформація

Арипіпразол активно метаболізується печінкою, перш за все трьома шляхами біотрансформації: дегідрогенізації, гідроксилювання, N-деалкілуванням. На основі досліджень in vitro ферменти CYP3A4 та CYP2D6, які відповідають за дегідрогенізацію і гідроксилювання арипіпразолу та N-деалкілування, каталізуються ферментом CYP3A4. Арипіпразол є домінуючою речовиною лікарського препарату у великому колі кровообігу. У стійкому стані дегідроарипіпразол, активний метаболіт, представляє близько 40 % величини AUC арипіпразолу у плазмі крові.

Виведення

Середній період напіввиведення арипіпразолу становить приблизно 75 годин в осіб з активним метаболізмом CYP2D6 та приблизно 146 годин в осіб зі слабким метаболізмом CYP2D6.

Загальний кліренс арипіпразолу становить 0,7 мл/хв/кг, і в основному відбувається у печінці.

Після однієї пероральної дози арипіпразолу приблизно 27 % виводиться із сечею та приблизно 60 % - із калом. Менше 1 % в незміненому вигляді арипіпразолу виводиться з сечею, приблизно 18 % прийнятої дози в незміненому вигляді виводиться з калом.

Діти

Фармакокінетичні властивості арипіпразолу та гідроарипіпразолу у пацієнтів віком від 10 до 17 років були схожі на такі у дорослих, якщо враховувати масу тіла.

Пацієнти літнього віку

Не виявлено відмінностей у фармакокінетичних властивостях арипіпразолу між здоровими пацієнтами літнього віку та дітьми, немає жодного помітного впливу віку пацієнтів на фармакокінетичний аналіз пацієнтів, хворих на шизофренію.

Стать

Не виявлено відмінностей у фармакокінетичних властивостях арипіпразолу між здоровими представниками жіночої та чоловічої статі, немає жодного помітного впливу статі населення на фармакокінетичний аналіз у пацієнтів, хворих на шизофренію.

Куріння

Оцінка груп пацієнтів не виявила жодних доказів клінічно значущих наслідків впливу паління на фармакокінетичні властивості арипіпразолу.

Раса

Оцінка груп пацієнтів не виявила жодних доказів клінічно значущих наслідків впливу раси на фармакокінетичні властивості арипіпразолу.

Ниркова недостатність

Фармакокінетичні характеристики арипіпразолу та гідроарипіпразолу виявилися подібними у пацієнтів з гострою хворобою нирок порівняно з молодими здоровими особами.

Печінкова недостатність

Однодозове клінічне дослідження у пацієнтів з різними ступенями цирозу печінки (класи A, B та C за класифікацією Чайлда-П’ю) не виявило значного впливу печінкової недостатності на фармакокінетичні властивості арипіпразолу та гідроарипіпразолу, однак дослідження проводилося лише на 3 пацієнтах із цирозом печінки класу С, що недостатньо для отримання висновків щодо їх метаболічних здатностей.

Клінічні характеристики.

Показання.           

Препарат Арипікад призначений для лікування шизофренії у дорослих і підлітків віком від 15 років.

Препарат Арипікад призначений для лікування помірних та тяжких маніакальних епізодів при біполярному розладі І типу, а також для запобігання новим маніакальним епізодам у дорослих, які раніше перенесли маніакальні епізоди та які відповідали на лікування арипіпразолом (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Препарат Арипікад призначений для лікування маніакальних епізодів від помірного до тяжкого ступеня у підлітків віком від 13 років із біполярним розладом I типу до 12 тижнів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до арипіпразолу або до будь-якого іншого компонента, що входить до складу препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Внаслідок антагонізму до α1-адренергічних рецепторів арипіпразол може посилювати ефект деяких антигіпертензивних препаратів.

З огляду на основний вплив арипіпразолу на центральну нервову систему слід дотримуватися обережності при призначенні арипіпразолу з іншими лікарськими засобами, що впливають на ЦНС, у зв’язку з можливими перехресними небажаними реакціями, такими як седативна дія (див. розділ «Побічні реакції»).

Також необхідно відмовитися від вживання алкоголю під час терапії арипіпразолом. Слід з обережністю застосовувати арипіпразол у поєднанні з іншими лікарськими засобами, які подовжують інтервал QT або порушують електролітний баланс.

Потенційний вплив інших лікарських засобів на дію арипіпразолу.

Інгібітор секреції соляної кислоти, антагоніст H2-гістамінових рецепторів фамотидин знижує швидкість всмоктування арипіпразолу, але цей ефект не вважається клінічно значущим. Арипіпразол метаболізується декількома шляхами з участю ферментів CYP2D6 і CYP3A4, але не ферментів CYP1A. Таким чином, курцям корегувати дозу не потрібно.

Хінідин та інші інгібітори CYP2D6.

Потужні інгібітори CYP2D6 (хінідин) підвищують рівень арипіпразолу AUC на 107 %, у той час як максимальна концентрація (Cmax) залишалася незміненою.

AUC та Cmax дигідроарипіпразолу, активного метаболіту, знижується на 32 % та 47 %. Дозу арипіпразолу необхідно зменшити наполовину при одночасному застосуванні з хінідином. Інші інгібітори CYP2D6, такі як флуоксетин та пароксетин, можуть мати подібну дію, і може бути необхідним зменшення дози препарату.

Кетоконазол та інші інгібітори CYP3A4.

У ході досліджень виявлено, що потужні інгібітори CYP3A4 (кетоконазол) підвищували AUC та Cmax арипіпразолу на 63 % та 37 % відповідно. AUC та Cmax дегідроарипіпразолу підвищувалися на 77 % та 43 % відповідно. Одночасне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 може призводити до підвищеної концентрації у крові арипіпразолу. При одночасному застосуванні кетоконазолу або інших потужних інгібіторів CYP3A4 слід зважити потенційну користь та можливі ризики для пацієнта. При одночасному застосуванні кетоконазолу рекомендовану дозу арипіпразолу необхідно зменшити приблизно наполовину. При застосуванні інших потужних інгібіторів CYP3A4, таких як ітраконазол або інгібітори ВІЛ-протеаз, очікуються подібні ефекти, тому також потрібне зниження дози. Після припинення застосування інгібіторів CYP2D6 чи CYP3A4 дозу арипіпразолу необхідно підвищити до початкового рівня. При одночасному застосуванні слабких інгібіторів CYP3A4 (наприклад дилтіазем) чи CYP2D6 (наприклад есциталопрам) можна очікувати помірного підвищення концентрації арипіпразолу.

Карбамазепін та інші інгібітори CYP3A4.

При комбінованому застосуванні карбамазепіну, потужного індуктора CYP3A4, і перорального арипіпразолу пацієнтам із шизофренією і шизоафективним розладом геометричні Cmax і AUC арипіпразолу були на 68 % і 73 % нижчими порівняно з відповідними показниками при монотерапії арипіпразолом в дозі 30 мг. Середні геометричні Cmax і AUC дегідроарипіпразолу при комбінованому застосуванні з карбамазепіном знижувалися на 69 % і 71 % порівняно з відповідними показниками монотерапії арипіпразолом.

Дозу арипіпразолу потрібно подвоїти у разі його одночасного прийому з карбамазепіном. Інші потужні індуктори CYP3A4 (такі як рифампіцин, рифабутин, фенітоїн, фенобарбітал, примідон, ефавіренз, невірапін і звіробій звичайний) теоретично мають аналогічний вплив, тому необхідне відповідне підвищення дози арипіпразолу. Після припинення прийому потужних індукторів CYP3A4 дозу арипіпразолу слід зменшити до рекомендованої.

Вальпроат та літій.

У разі одночасного прийому вальпроату або літію з арипіпразолом не було відзначено клінічно значущих змін концентрації арипіпразолу, тому коригування дози не потрібне.

Потенційний вплив арипіпразолу на дію інших лікарських засобів.

При прийомі арипіпразолу у дозі 10–30 мг/добу відсутній вплив на метаболізм субстратів CYP2D6 (співвідношення декстрометорфан/3-метоксиморфін), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) та CYP3A4 (декстрометорфан). Крім того, арипіпразол і його основний метаболіт дегідроарипіпразол не змінював метаболізм з участю ферменту CYP1A2 in vitro. Мало ймовірний клінічно значущий вплив арипіпразолу на лікарські засоби, що метаболізуються з участю цих ферментів. Таким чином, арипіпразол не спричиняє клінічно значущих взаємодій, опосередкованих дією даних ферментів.

При застосуванні арипіпразолу одночасно з вальпроатом, літієм чи ламотриджином відсутні клінічно важливі зміни концентрацій вальпроату, літію або ламотриджину.

Серотоніновий синдром.

У пацієнтів, які приймали арипіпразол, спостерігалися випадки серотонінового синдрому; особливо у разі одночасного застосування з іншими серотонінергічними препаратами, такими як СІЗЗС (селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну/селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну/норадреналіну), або з препаратами, які підвищують концентрацію арипіпразолу (див. розділ «Побічні реакції»).

Особливості застосування.

При лікуванні нейролептиками поліпшення клінічного стану пацієнта може зайняти від декількох днів до декількох тижнів. У цей період слід вести ретельний нагляд за станом пацієнтів.

Схильність до суїциду: поява суїцидальної поведінки притаманна пацієнтам із психотичними захворюваннями та афективними розладами і в деяких випадках спостерігалася невдовзі після початку застосування нейролептиків або переходу з одного нейролептика на інший нейролептик, включаючи лікування арипіпразолом (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування нейролептиками повинно супроводжуватися ретельним наглядом за пацієнтами, які належать до групи підвищеного ризику.

Серцево-судинні розлади: арипіпразол слід з обережністю застосовувати пацієнтам, в анамнезі яких наявні серцево-судинні захворювання (інфаркт міокарда або ішемічна хвороба серця, серцева недостатність або порушення провідності), цереброваскулярні порушення, стани, що зумовлюють схильність пацієнтів до гіпотензії (зневоднення, гіповолемія, застосування антигіпертензивних лікарських засобів) або гіпертензії, включаючи прогресуючу або злоякісну гіпертензію.

При лікуванні нейролептиками спостерігалися випадки венозної тромбоемболії (ВТЕ).

Оскільки у пацієнтів, які приймають нейролептики, часто спостерігаються набуті фактори ризику ВТЕ, до і під час лікування арипіпразолом повинно бути виявлено всі можливі фактори ризику ВТЕ і вжито всіх профілактичних заходів.

Подовження інтервалу QT: частота подовження інтервалу QT при лікуванні арипіпразолом була порівнянна з такою при застосуванні плацебо. Однак слід дотримуватись обережності при застосовуванні арипіпразолу пацієнтам, у сімейному анамнезі яких є випадки подовження інтервалу QT (див. розділ «Побічні реакції»).

Пізня дискінезія: рідко повідомляли про симптоми пізньої дискінезії у пацієнтів, які приймали арипіпразол протягом періоду до одного року. У разі появи симптомів пізньої дискінезії у пацієнта, який приймає арипіпразол, слід розглянути доцільність зниження дози препарату або припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Зазначені симптоми можуть тимчасово загостритися або навіть виникнути після припинення.

Інші екстрапірамідні симптоми: при застосуванні арипіпразолу у дітей спостерігалися акатизія і паркінсонізм. У разі появи ознак інших екстрапірамідних симптомів слід розглянути можливість зниження дози та вести ретельний клінічний моніторинг стану пацієнта.

Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС): при лікуванні нейролептиками, у тому числі арипіпразолом, описаний загрозливий для життя симптомокомплекс, відомий під назвою злоякісний нейролептичний синдром. Клінічними проявами ЗНС є гіперпірексія, м'язова ригідність, змінений психічний статус і ознаки розладу вегетативної нервової системи (нерегулярний пульс або артеріальний тиск, тахікардія, посилене потовиділення і серцева аритмія). Додаткові ознаки можуть включати підвищення рівня креатинкінази, міоглобінурію (рабдоміоліз) і гостру ниркову недостатність. Проте спостерігалися й окремі випадки підвищення рівня креатинкінази і рабдоміолізу, не обов'язково пов'язані зі ЗНС. У разі появи у пацієнта симптомів ЗНС або нез'ясовної дуже високої температури тіла без додаткових клінічних проявів ЗНС прийом усіх нейролептичних лікарських засобів, у тому числі арипіпразолу, необхідно припинити.

Епілептичні судоми: у клінічних дослідженнях арипіпразолу нечасто повідомлялося про випадки судом. Таким чином, арипіпразол слід застосовувати з обережністю пацієнтам з наявністю судом в анамнезі чи при станах, пов’язаних з виникненням судом (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку із психозом на тлі деменції.

Підвищена летальність: у клінічних дослідженнях арипіпразолу у пацієнтів літнього віку з хворобою Альцгеймера (середній вік 82 роки) відзначався підвищений ризик летального наслідку порівняно з плацебо. Рівень летальності становив при прийомі арипіпразолу 3,5 % порівняно з 1,7 % при прийомі плацебо. Хоча були різні причини летального наслідку, зокрема серцево-судинні захворювання (наприклад серцева недостатність, раптова серцева смерть) та інфекції (наприклад пневмонія) (див. розділ «Побічні реакції»).

Небажані реакції цереброваскулярного характеру: у пацієнтів літнього віку (середній вік ‑ 84 роки; діапазон 78−88 років) спостерігалися цереброваскулярні побічні реакції (наприклад інсульт, транзиторна ішемічна атака), у тому числі з летальним наслідком. Загалом в 1,3 % пацієнтів, які отримували арипіпразол, виникали серцево-судинні побічні реакції порівняно з 0,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. Ця відмінність не є статистично значущою. Крім того, у ході досліджень із застосуванням фіксованої дози відзначався зв’язок з прийомом арипіпразолу та виникненням цереброваскулярних побічних реакцій) (див. розділ «Побічні реакції»).

Арипіпразол не показаний для лікування пацієнтів із психозом, спричиненим деменцією.

Гіперглікемія і цукровий діабет: гіперглікемія, у деяких випадках надзвичайно тяжка і пов'язана з кетоацидозом або гіперосмолярною комою, у т. ч. з летальним наслідком, була відзначена у пацієнтів, які приймали атипові нейролептики, у тому числі арипіпразол. Фактори ризику тяжких ускладнень включають ожиріння і наявність діабету в сімейному анамнезі. У клінічних дослідженнях арипіпразолу не було виявлено суттєвих відмінностей у частоті виникнення побічних реакцій, пов’язаних з гіперглікемією (включаючи діабет), або в аномальних лабораторних показниках глікемії порівняно з плацебо. Відсутня точна порівняльна оцінка ризиків небажаних реакцій, пов'язаних із гіперглікемією, у пацієнтів, які використовували арипіпразол та інші атипові нейролептики. Необхідно ретельно наглядати за станом пацієнтів, які приймають будь-які нейролептики, включаючи арипіпразол, фіксуючи симптоми гіперглікемії (такі як полідипсія, поліурія, поліфагія і слабкість), а стан пацієнтів із цукровим діабетом або факторами ризику розвитку цукрового діабету необхідно регулярно контролювати щодо підвищення рівня глюкози (див. розділ «Побічні реакції»).

Гіперчутливість: при використанні арипіпразолу можуть розвиватися реакції гіперчутливості, які характеризуються алергічними симптомами (див. розділ «Побічні реакції»).

Збільшення маси тіла: у пацієнтів, із шизофренією і біполярною манією часто спостерігається збільшення маси тіла внаслідок супутніх захворювань, застосування нейролептиків, які, як відомо, спричиняють збільшення маси тіла, а також відсутності здорового способу життя; це явище може призвести до серйозних ускладнень. Повідомляли про збільшення маси тіла у постмаркетинговому періоді серед пацієнтів, які отримували арипіпразол. При лікуванні арипіпразолом випадки збільшення маси тіла, як правило, спостерігалися у пацієнтів зі значними факторами ризику, такими як діабет, порушення з боку щитовидної залози або аденома гіпофіза в анамнезі.

У клінічних дослідженнях не було показано, що арипіпразол спричиняє клінічно значуще збільшення маси тіла у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка»). У дослідженнях з участю пацієнтів підліткового віку, з біполярною манією, було відзначено підвищення маси тіла на тлі лікування арипіпразолом через 4 тижні терапії. Необхідно контролювати масу тіла у підлітків з біполярною манією. При істотному підвищенні маси тіла може бути показано зниження дози (див. розділ «Побічні реакції»).

Дисфагія: нейролептики, включаючно з арипіпразолом, можуть спричиняти порушення моторики стравоходу і аспірацію вмісту шлунка. Арипіпразол та інші нейролептики слід з обережністю застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком аспіраційної пневмонії.

Патологічна схильність до азартних ігор: пацієнти можуть відчувати посилення випадків патологічної схильності, особливо до азартних ігор, і нездатність контролювати ці напади під час прийому арипіпразолу. Також повідомляли про гіперсексуальність, непереборний потяг до покупок, переїдання або неконтрольований потяг до вживання їжі та інші розлади імпульсивної та компульсивної поведінки. Важливо, щоб лікарі повідомляли пацієнтам про розвиток нових або вищезазначених розладів при лікуванні арипіпразолом. Слід зазначити, що симптоми імпульсного контролю можуть бути пов’язані з основним розладом; однак іноді повідомляли про припинення спонукань при зменшенні дози препарату або при припиненні лікування. Розлади імпульсного контролю можуть нанести шкоду пацієнту та іншим людям, якщо вони не визначені. Якщо у пацієнта розвинуться такі схильності під час прийому арипіпразолу, необхідно вирішити питання про зменшення дози або припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Лактоза: препарат Арипікад містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими порушеннями, такими як непереносимість галактози, непереносимістю лактази або порушення всмоктування глюкози-галактози, не слід приймати цей лікарський засіб.

Пацієнти із супутнім захворюванням СДУГ (синдром дефіциту уваги і гіперактивності): незважаючи на високу частоту супутніх захворювань біполярного розладу I типу і СДУГ, є дуже обмежені дані з безпеки одночасного застосування арипіпразолу і стимуляторів, тому при одночасному призначенні цих засобів необхідна надзвичайна обережність.

Падіння: арипіпразол може спричиняти сонливість, ортостатичну гіпотензію, рухову та сенсорну нестабільність, що може призвести до падіння. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком та починати лікування з більш низьких початкових доз (наприклад, для пацієнтів літнього віку або ослаблених пацієнтів; див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Відсутні адекватні і добре контрольовані дослідження застосування арипіпразолу у вагітних жінок. Повідомляли про вроджені аномалії, проте причинного зв'язку з арипіпразолом не можна було встановити. Дослідження на тваринах не виключили потенційний несприятливий вплив на внутрішньоутробний розвиток. Пацієнтам слід рекомендувати попереджати свого лікаря, якщо вони завагітніли або мають намір завагітніти під час лікування арипіпразолом. У зв'язку з недостатньою інформацією щодо безпеки у людей і проблемами, виявленими репродуктивними дослідженнями на тваринах, цей препарат не слід застосовувати при вагітності, якщо тільки очікувана користь чітко виправдовує потенційний ризик для плода.

У новонароджених, матері яких приймали антипсихотичні засоби (включаючи арипіпразол) протягом ІІІ триместру вагітності, існує ризик виникнення побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні симптоми та/або синдром відміни, які можуть бути різними за тяжкістю і тривалістю. Відомо про випадки збудження, гіпертонії, гіпотонії, тремору, сонливості, респіраторного дистресу або розладів при годуванні. Отже, необхідно ретельно наглядати за станом таких новонароджених (див. розділ «Побічні реакції»).

Період годування груддю.

Арипіпразол проникає у грудне молоко. Необхідно прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення/утримання від терапії арипіпразолом з урахуванням користі грудного годування для дитини та переваги терапії для жінки.

Фертильність.

Відповідно до даних дослідження репродуктивної токсичності арипіпразол не впливає на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Арипіпразол має незначний або помірний вплив на здатність керування автотранспортом або іншими механізмами у зв’язку з потенційним впливом на нервову систему та органи зору та проявом побічних реакцій, таких як седація, сонливість, непритомність, розмитість зору, диплопія (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.        

Дорослі

Шизофренія: рекомендована початкова доза препарату Арипікад становить 10 або 15 мг/добу з підтримуючою дозою 15 мг/добу один раз на добу незалежно від прийому їжі. Препарат Арипікад ефективний у діапазоні дозування від 10 до 30 мг/добу. Покращена ефективність у дозах, що перевищують добову дозу 15 мг, не була продемонстрована, хоча для окремих пацієнтів більш високі дози можуть бути корисними. Максимальна добова доза не повинна перевищувати 30 мг.

Маніакальні епізоди при біполярному розладі I типу: рекомендована початкова доза препарату Арипікад становить 15 мг один раз на добу незалежно від прийому їжі в якості монотерапії або комбінованої терапії (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Для окремих пацієнтів можуть бути корисними більш високі дози. Максимальна добова доза не повинна перевищувати 30 мг.

Запобігання новим маніакальним епізодам при біполярному розладі I типу: для запобігання рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, які отримують арипіпразол у якості монотерапії або комбінованої терапії, терапію продовжують у тій самій дозі. Коригування добової дози, в тому числі зниження дози, слід розглядати на основі клінічного стану.

Пацієнти дитячого віку

Шизофренія у підлітків віком від 15 років: рекомендована доза арипіпразолу становить 10 мг/добу один раз на добу незалежно від прийому їжі. Лікування слід розпочинати з дози 2 мг (використовуючи пероральний розчин арипіпразолу 1 мг/мл) протягом 2 днів, потім титрувати дозу до 5 мг* протягом 2 додаткових днів для досягнення рекомендованої добової дози 10 мг. За необхідності подальше підвищення дози слід здійснювати з кроком 5 мг*, не перевищуючи максимальну добову дозу 30 мг (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Арипіпразол ефективний у діапазоні доз від 10 мг/добу до 30 мг/добу. Підвищення ефективності при дозах, вищих за добову дозу 10 мг, не було продемонстровано, хоча окремі пацієнти можуть отримати користь від більш високої дози.

Арипіпразол не рекомендується застосовувати пацієнтам із шизофренією віком до 15 років через недостатність даних щодо безпеки та ефективності (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).

Маніакальні епізоди при біполярному розладі I типу у підлітків віком від 13 років: рекомендована доза арипіпразолу становить 10 мг/добу один раз на добу незалежно від прийому їжі. Лікування слід розпочинати з дози 2 мг (використовуючи пероральний розчин арипіпразолу 1 мг/мл) протягом 2 днів, потім титрувати дозу до 5 мг* протягом 2 додаткових днів для досягнення рекомендованої добової дози 10 мг. Тривалість лікування має бути мінімально необхідною для контролю симптомів і не повинна перевищувати

12 тижнів. Підвищення ефективності при дозах, вищих за добову дозу 10 мг, не було продемонстровано, а добова доза 30 мг пов’язана зі значно вищою частотою значних побічних реакцій, включаючи явища, пов’язані з екстрапірамідними симптомами, сонливість, втома та збільшення маси тіла (див. розділ «Побічні реакції»). Тому дози вище 10 мг/добу слід застосовувати лише у виняткових випадках і під ретельним клінічним моніторингом (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції» та (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Пацієнти молодшого віку мають підвищений ризик виникнення побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням арипіпразолу. Тому арипіпразол не рекомендується застосовувати пацієнтам віком до 13 років (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).

Дратівливість, пов’язана з аутизмом: безпека та ефективність арипіпразолу у дітей та підлітків віком до 18 років ще не встановлені. Наявні на даний момент дані описані в розділі «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування надати неможливо.

Судоми, спричинені розладом Туретта: безпека та ефективність арипіпразолу у дітей та підлітків віком від 6 до 18 років ще не встановлені. Наявні на даний момент дані описані в розділі «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування надати неможливо.

*Застосовувати препарати арипіпразолу у відповідному дозуванні.

Печінкова недостатність

Пацієнтам із легкою або помірною печінковою недостатністю корекція дозування не потрібна. Для пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю наявних даних недостатньо для встановлення рекомендацій. У таких пацієнтів дозування повинно здійснюватися з обережністю. Однак максимальну добову дозу 30 мг у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Ниркова недостатність

Пацієнтам з нирковою недостатністю корекція дозування не потрібна.

Пацієнти літнього віку

Ефективність препарату Арипікад при лікуванні шизофренії та біполярного розладу I типу у пацієнтів віком від 65 років не встановлена. Завдяки більшій чутливості цієї групи пацієнтів при наявності клінічних факторів слід розглянути зменшення початкової дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Стать

Пацієнти жіночої статі не потребують корекції дозування порівняно з пацієнтами чоловічої статі (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Куріння

Відповідно до метаболічного шляху арипіпразолу, корекція дози для курців не потрібна (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Коригування дози внаслідок взаємодії

При одночасному призначенні з арипіпразолом сильнодіючих інгібіторів CYP3A4 або CYP2D6 дозу арипіпразолу потрібно зменшити. Після відміни в складі комбінованої терапії інгібітора CYP3A4 або CYP2D6 дозу арипіпразолу необхідно збільшити (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При одночасному застосуванні з арипіпразолом сильнодіючих індукторів CYP3A4 дозу арипіпразолу потрібно збільшити. Після відміни у складі комбінованої терапії індуктора CYP3A4 дозу арипіпразолу необхідно зменшити до рекомендованої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Арипіпразол призначають для лікування шизофренії підліткам віком від 15 років та для лікування маніакальних епізодів від помірного до тяжкого ступеня у підлітків віком від 13 років із біполярним розладом I типу до 12 тижнів.

Передозування.

У дорослих пацієнтів описано випадки навмисного або випадкового гострого передозування арипіпразолом, дозами до 1260 мг без подальшого летального наслідку. Потенційно важливими з медичної точки зору симптомами, що спостерігалися, були летаргія, підвищений артеріальний тиск, сонливість, тахікардія, нудота, блювання і діарея. Окрім цього, були отримані дані про випадкове передозування винятково арипіпразолом (у дозі до 195 мг) у дітей, що не мало летального наслідку. Потенційно важливими з медичної точки зору симптомами, що спостерігалися, були сонливість, короткочасна втрата свідомості та екстрапірамідні симптоми.

Лікування передозування повинно включати підтримуючу терапію, забезпечення прохідності дихальних шляхів, оксигенотерапію, штучну вентиляцію легень, а також контроль симптомів. Слід брати до уваги можливість передозування чисельними лікарськими засобами. Через це необхідно негайно розпочати контроль стану серцево-судинної системи, що повинен включати постійний моніторинг ЕКГ для виявлення можливих аритмій.

Після підтвердженого або імовірного передозування арипіпразолом необхідний ретельний медичний нагляд і контроль за станом пацієнта до його відновлення.

Активоване вугілля (50 г), що застосовувалося через 1 годину після прийому арипіпразолу, знижувало показник Cmax арипіпразолу приблизно на 41 %, а показник AUC ‑ приблизно на 51 %, що вказує на можливу ефективність активованого вугілля в лікуванні передозування.

Хоча інформація про вплив гемодіалізу на лікування передозування арипіпразолом відсутня, малоймовірно, щоб гемодіаліз міг бути корисним у лікуванні передозування, оскільки арипіпразол значною мірою зв'язується з білками плазми крові.

Побічні реакції.

Короткий огляд профілю безпеки.

Найчастішими побічними реакціями були акатизія і нудота. Кожен із зазначених симптомів виникав більш ніж у 3 % пацієнтів, які приймали арипіпразол перорально.

Перелік побічних реакцій.

У таблиці нижче наведено побічні явища, які спостерігалися під час клінічних випробувань та під час післяреєстраційного застосування арипіпразолу.

Всі побічні реакції приведено за системою класів та органів та частотою: дуже часті (≥1/10), часті (≥ 1/100 – < 1/10), нечасті (≥ 1/1000 – < 1/100), поодинокі (≥ 1/10000 – < 1/1000), рідкісні (< 1/10000), частота невідома (не можуть бути оцінені за наявними даними). У рамках кожної групи частоти побічні реакції приведено у порядку зменшення проявів.

Частота побічних реакцій, зареєстрованих у постмаркетинговий період застосування, не може бути оцінена, оскільки вони отримані зі спонтанних звітів, тому частота цих побічних реакцій класифікується як невідома.

Клас систем органів	Часті	Нечасті	Частота невідома
З боку крові та лімфатичної системи			Лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія
З боку імунної системи			Алергічні реакції (наприклад анафілактичні реакції; ангіоневротичний набряк, включно з набряком язика; набряк язика, набряк обличчя, свербіж або кропив’янка)
З боку ендокринної системи		Гіперпролактинемія, зниження рівня пролактину у крові	Діабетична гіперосмолярна кома, діабетичний кетоацидоз
З боку обміну речовин і харчування	Цукровий діабет	Гіперглікемія	Гіпонатріємія, анорексія
З боку психіки	Безсоння, неспокій, збудження	Депресія, гіперсексуальність	Спроби суїциду, суїцидальне мислення і завершене самогубство (див. розділ «Особливості застосування»), патологічна пристрасть до азартних ігор, розлади імпульсного контролю, компульсивне переїдання, непереборний потяг до покупок, поріоманія, агресивність, збудження, нервозність
З боку нервової системи	Акатизія, екстрапірамідні порушення, тремор, головний біль, седативний ефект, сонливість, запаморочення	Пізня дискінезія, дистонія, синдром неспокійних ніг	Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС), великий судомний напад, серотоніновий синдром, порушення мовлення
З боку органів зору	Розмитість поля зору	Диплопія, світлобоязнь	Окулогірний криз
З боку серця		Тахікардія	Раптовий летальний наслідок, піруетна шлуночкова тахікардія, шлуночкова аритмія, зупинка серцевої діяльності, брадикардія
З боку судин		Ортостатична гіпотензія	Венозна тромбоемболія (включаючи легеневу емболію та тромбоз глибоких вен), гіпертензія, синкопе
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння		Гикавка	Аспіраційна пневмонія, ларингоспазм, ротоглотковий спазм
З боку травної системи	Запор, диспепсія, нудота, надмірне слиновиділення, блювання		Панкреатит, дисфагія, діарея, дискомфорт у животі, шлунку
З боку печінки і жовчовивідних шляхів			Печінкова недостатність, гепатит, жовтяниця
З боку шкіри і підшкірних тканин			Висип, реакції фоточутливості, алопеція, посилене потовиділення, лікарські реакції з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)
З боку скелетно-м’язової та сполучної тканин			Рабдоміоліз, міалгія, ригідність м’язів
З боку нирок і сечовивідних шляхів			Нетримання сечі, затримка сечовипускання
Вагітність, післяпологові і перинатальні стани			Синдром відміни препарату в новонароджених (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)
З боку статевих органів та молочних залоз			Пріапізм
Ускладнення загального характеру і реакції у місці введення	Втома		Порушення температурної регуляції (наприклад гіпотермія, пірексія), біль у грудній клітці, периферичний набряк
Лабораторні дослідження			Зниження маси тіла, збільшення маси тіла, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), підвищення рівня лужної фосфатази, подовження інтервалу QT, підвищення рівня глюкози крові, підвищення рівня глікозильованого гемоглобіну, коливання рівня глюкози крові, підвищення рівня креатинфосфокінази

Опис окремих побічних реакцій

Дорослі

Екстрапірамідні симптоми (ЕПС)

Шизофренія: у 52-тижневому контрольованому дослідженні у пацієнтів, які отримували арипіпразол, частота розвитку ЕПС, включаючи паркінсонізм, акатизію, дистонію та дискінезію, була нижчою (25,7 %) порівняно з пацієнтами, які отримували галоперидол (57,3 %). У тривалому 26-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні частота ЕПС була 19 % для пацієнтів, які лікувалися арипіпразолом, та 13,1 % для пацієнтів, які отримували плацебо. В іншому 26-тижневому контрольованому дослідженні частота ЕПС була 14,8 % для пацієнтів, які отримували лікування арипіпразолом, і 15,1 % для пацієнтів, які отримували лікування оланзапіном.

Маніакальні епізоди при біполярному розладі I типу: у контрольованому 12-тижневому дослідженні частота ЕПС становила 23,5 % для пацієнтів, які лікувалися арипіпразолом, і 53,3 % для пацієнтів, які отримували галоперидол. В іншому 12-тижневому дослідженні частота виникнення ЕПС становила 26,6 % для пацієнтів, які отримували арипіпразол, і

17,6 % для пацієнтів, які отримували літій. У довготривалій 26-тижневій фазі тестування плацебо-контрольованого дослідження частота ЕПС становила 18,2 % для пацієнтів, які отримували арипіпразол, і 15,7 % для пацієнтів, які отримували плацебо.

Акатизія

У плацебо-контрольованих дослідженнях частота акатизії у пацієнтів з біполярним розладом становила 12,1 % при лікуванні арипіпразолом та 3,2 % в групі плацебо. У пацієнтів, які страждають на шизофренію, частота акатизії становила 6,2 % при застосуванні арипіпразолу та 3,0 % в групі плацебо.

Дистонія

Ефект класу лікарських засобів: у вразливих пацієнтів протягом перших кількох днів лікування можуть виникати симптоми дистонії, тривалі аномальні скорочення груп м’язів. Симптоми дистонії включають: спазм м’язів шиї, іноді прогресуючи до напруження горла, утруднене ковтання, утруднене дихання та/або висовування язика. Хоча ці симптоми можуть проявлятися при низьких дозах, вони виникають частіше і з більшою вираженістю при більш високих дозах антипсихотичних лікарських засобів першого покоління. Підвищений ризик виникнення гострої дистонії спостерігається у чоловіків та у молодших вікових групах.

Пролактин

У клінічних випробуваннях за затвердженими показаннями та протягом післяреєстраційного періоду спостерігали як збільшення, так і зниження рівня пролактину в сироватці крові порівняно з його початковим рівнем (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Лабораторні параметри

Порівняння лабораторних параметрів (включаючи ліпідний спектр) у пацієнтів, які отримували арипіпразол і плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»), не виявило потенційно клінічно значущих відмінностей. Підвищення рівня КФК (креатинфосфокінази), у більшості випадків минуще і безсимптомне, спостерігалося у 3,5 % пацієнтів, які приймали арипіпразол, у групі плацебо цей показник становив 2,0 %.

Пацієнти дитячого віку

Шизофренія у підлітків віком від 15 років

У короткотривалому плацебоконтрольованому клінічному дослідженні, в якому брали участь 302 підлітки (віком від 13 до 17 років) із шизофренією, частота та тип побічних реакцій були подібними до таких у дорослих, за винятком нижченаведених реакцій, що частіше спостерігалися у підлітків, ніж у дорослих, які отримували арипіпразол (частіше, ніж плацебо).

Дуже часто повідомлялося про сонливість/седативну дію та екстрапірамідні розлади (дуже часто), а також сухість у роті, підвищений апетит, ортостатична гіпотензія (часто). Профіль безпеки лікарського засобу, визначений у 26-тижневому відкритому дослідженні, був схожий із профілем безпеки, визначеним у короткостроковому плацебоконтрольованому дослідженні.

Профіль безпеки, визначений у довгостроковому подвійно сліпому плацебоконтрольованому клінічному дослідженні, також був аналогічним, за винятком таких побічних реакцій, які виникали часто і частіше спостерігалися у дітей і підлітків, порівняно з групою, яка одержувала плацебо: зниження маси тіла, підвищення рівня інсуліну в крові, аритмія і лейкопенія (часто).

В об’єднаній групі підлітків із шизофренією у віці 13–17 років при експозиції лікарського засобу до 2 років частота зниження рівня пролактину у дівчаток (< 3 нг/мл) і хлопчиків (< 2 нг/мл) становила 29,5 % і 48,3 % відповідно. У підлітків із шизофренією у віці

13–17 років, які отримували від 5 до 30 мг арипіпразолу протягом періоду до 72 місяців, частота зниження рівня пролактину у дівчаток (< 3 нг/мл) і хлопчиків (< 2 нг / мл) становила 25,6 % і 45,0 % відповідно.

У двох клінічних дослідженнях з участю підлітків (у віці 13–17 років) із шизофренією і біполярним розладом, які отримували арипіпразол, частота зниження рівня пролактину у дівчаток (< 3 нг/мл) і хлопчиків (< 2 нг/мл) становила 37,0 % і 59,4 % відповідно.

Маніакальні епізоди при біполярному розладі I типу у підлітків віком від 13 років

Частота та тип побічних реакцій у підлітків із біполярним розладом I типу були подібними до таких у дорослих, за винятком таких побічних реакцій: дуже часто (≥ 1/10) — сонливість (23,0 %), екстрапірамідні розлади (18,4 %), акатизія (16,0 %) та втома (11,8 %); часто

(≥ 1/100, <1/10) — біль у верхній частині живота, підвищене серцебиття, збільшення маси тіла, підвищення апетиту, посмикування м’язів та дискінезія.

Побічні реакції, які, можливо, є дозозалежними: екстрапірамідні розлади (частота розвитку при застосуванні арипіпразолу в дозі 10 мг — 9,1 %, 30 мг — 28,8 %, при застосуванні плацебо — 1,7 %); акатизія (частота розвитку при застосуванні арипіпразолу 10 мг — 12,1 %, 30 мг — 20,3 %, плацебо — 1,7 %).

Середнє значення зміни маси тіла у підлітків з біполярним розладом I типу на 12-му та 30‑му тижні лікування арипіпразолом становило 2,4 кг та 5,8 кг, а в групі плацебо –— 0,2 кг та 2,3 кг відповідно.

У педіатричній популяції частіше спостерігали сонливість та втому у пацієнтів з біполярним розладом порівняно з шизофренією.

У педіатричних пацієнтів віком 10–17 років при експозиції лікарського засобу до 30 тижнів частота зниження рівня пролактину у дівчаток (< 3 нг/мл) і хлопчиків (< 2 нг/мл) становила 28,0 % і 53,3 % відповідно.

Патологічна схильність до азартних ігор та інші порушення контролю імпульсної поведінки

Пацієнти, які приймають арипіпразол, можуть відчувати патологічну схильність до азартних ігор, підвищення статевого потягу (гіперсексуальність), схильність до компульсивних покупок і компульсивного переїдання.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Звітність про передбачувані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу продовжувати моніторинг балансу користь/ризик лікарського засобу. Інформацію про будь-які передбачувані побічні реакції слід подавати відповідно до вимог законодавства.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 або 10 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Каділа Фармасьютикалз Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

1389, Трасад Роуд, Дхолка – 382 225, Ахмедабад, Гуджарат, Індія.