ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АНАГРЕЛІД ЗЕНТІВА

(ANAGRELIDE ZENTIVA)

Склад:

діюча речовина: анагрелід;

1 капсула тверда містить анагреліду гідрохлориду моногідрату 0,61 мг еквівалентно анагреліду 0,5 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза (Е 466), повідон, лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна (Е 460), магнію стеарат;

склад капсули: желатин, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: капсула з непрозорим білим корпусом та кришечкою. Вміст капсул – порошок білого чи майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Анагрелід. Код АТХ L01X X35.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Анагрелід – інгібітор фосфодіестерази III циклічного АМФ. Механізми, за допомогою яких анагрелід зумовлює зниження кількості тромбоцитів, досі вивчаються. У процесі досліджень було виявлено, що анагрелід пригнічує експресію факторів транскрипції, серед яких GATA‑1 та FOG‑1, що відіграють роль при мегакаріоцитопоезі, цим самим знижуючи утворення тромбоцитів.

Дослідження формування мегакаріоцитів in vitro показали, що у людей пригнічення формування тромбоцитів, зумовлене анагрелідом, пов'язане зі сповільненням дозрівання мегакаріоцитів, зменшенням їх розміру та щільності. Аналогічні результати in vivo були отримані із біопсійних зразків кісткового мозку пацієнтів, які застосовували анагрелід.

Клінічна ефективність та безпека

Безпека та ефективність анагреліду як препарату, що знижує рівень тромбоцитів, оцінювалися у процесі досліджень, до яких було залучено понад 4000 пацієнтів із мієлопроліферативною неоплазмою. У пацієнтів з есенціальною тромбоцитемією (ЕТ) повною ремісією вважалося зменшення кількості тромбоцитів до ≤ 600 x 10⁹/л чи на ≥ 50 % від початкового показника, при цьому цей результат зберігався протягом понад 4 тижнів. Під час досліджень період повної ремісії становив від 4 до 12 тижнів. Зважаючи на клінічні переваги, ризик розвитку тромбогеморагічних побічних дій незначний.

Вплив на частоту серцевих скорочень та комплекс QT

Вплив двох доз анагреліду (0,5 мг та 2,5 мг, разові дози) на частоту серцевих скорочень (ЧСС) та комплекс QT оцінювався під час подвійного сліпого рандомізованого плацебо- та активно контрольованого перехресного дослідження серед здорового дорослого населення чоловічої та жіночої статі.

Збільшення ЧСС, пов'язане зі збільшенням дози препарату, було зафіксоване протягом перших 12 годин. Максимальне збільшення ЧСС відбулося при максимальній концентрації (Cmax) препарату. Максимальна зміна середнього значення ЧСС була зафіксована через 2 години після застосування препарату та становила + 7,8 уд/хв для 0,5 мг і + 29,1 уд/хв для 2,5 мг.

Транзиторне збільшення середнього значення QTc для обох доз було зафіксоване при збільшенні ЧСС, а максимальна зміна середнього значення QTcF становила + 5,0 мс через 2 години для 0,5 мг та + 10 мс через годину для 2,5 мг.

Діти

Під час дослідження, в якому взяли участь 8 дітей та 10 підлітків (серед них були ті, хто раніше не приймав анагрелід, та ті, хто приймав його протягом 5 років до дослідження), середній показник тромбоцитів зменшився до контрольованого рівня через 12 тижнів лікування. Середня добова доза була вищою у підлітків.

У процесі педіатричного реєстрового дослідження під час застосування анагреліду середній показник тромбоцитів зменшився порівняно з початковим та залишався контрольованим протягом 18 місяців у 14 дітей із ЕТ (4 дітей та 10 підлітків). Протягом попередніх відкритих досліджень зниження середньої кількості тромбоцитів було зафіксовано у 7 дітей та 9 підлітків, при цьому період лікування становив від 3 місяців до 6,5 років.

Середня добова доза анагреліду протягом усіх досліджень серед дітей із ЕТ була різною, однак дані свідчать про те, що у лікуванні підлітків можна призначати дозу для дорослих, а найнижча початкова доза для дітей віком від 6 років становить 0,5 мг на добу (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Під час лікування дітей необхідно обережно підбирати дозу в індивідуальному порядку.

Фармакокінетика.

Абсорбція

При пероральному застосуванні анагреліду 70 % препарату швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті. При прийомі натщесерце Cmax у плазмі крові досягається через 1 годину після застосування. Фармакокінетичні дані, отримані у здорових добровольців, свідчать, що вживання їжі знижує Cmax анагреліду на 14 %, але при цьому підвищується його середня концентрація в сечі на 20 %. Одночасне вживання їжі також знижує Cmax активного метаболіту, 3‑гідрокси‑анагреліду, на 29 %, але не впливає на його середню концентрацію в сечі.

Біотрансформація

Анагрелід метаболізується ізоферментом CYP1A2 у форму 3‑гідрокси‑анагрелід, який далі метаболізується ізоферментом CYP1A2 у неактивний метаболіт, 2‑аміно‑5,6‑дихлоро‑3,4‑дигідрокіназолін.

Виведення

Період напіврозпаду анагреліду короткий, приблизно 1,3 години, дані про його накопичення у плазмі крові відсутні. Менше 1 % препарату виводиться із сечею у вигляді анагреліду. Середній показник 2‑аміно‑5,6‑дихлоро‑3,4‑дигідрокіназоліну в сечі становить 18‑35 % від отриманої дози.

Крім того, відсутні дані про автоіндукцію кліренсу анагреліду.

Лінійність

Пропорційність до дози знаходиться у межах 0,5-2 мг.

Діти

Фармакокінетичні дані, отримані в дітей та підлітків із ЕТ (віком від 7 до 16 років), які приймали анагрелід натщесерце, свідчать про те, що нормалізована експозиція дози, Cmax та максимальна концентрація в сечі були вищі у цій групі пацієнтів порівняно з дорослими. Також спостерігалась тенденція до підвищення дози для забезпечення утворення активних метаболітів.

Пацієнти літнього віку

Після порівняльного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих у пацієнтів літнього віку із ЕТ (віком від 65 до 75 років), які приймали анагрелід натщесерце, та даних дорослого населення (віком від 22 до 50 років) було виявлено, що Cmax та максимальна концентрація в сечі анагреліду була на 36 % та 61 % вищою відповідно у пацієнтів літнього віку, проте Cmax та максимальна концентрація в сечі активного метаболіту, 3-гідрокси-анагреліду, була відповідно на 42 % та    37 % нижчою у цій групі пацієнтів. Ці відмінності, вірогідно, зумовлені нижчим пресистемним метаболізмом анагреліду у 3-гідрокси-анагреліду у пацієнтів літнього віку.

Клінічні характеристики.

Показання.

Анагрелід показаний для зниження рівня тромбоцитів у пацієнтів з високим ризиком розвитку есенціальної тромбоцитемії (ЕТ), які не сприймають поточне лікування, або якщо це лікування не знижує рівень тромбоцитів до необхідного рівня.

Група ризику

У групі ризику розвитку есенціальної тромбоцитемії перебувають пацієнти, які мають одну або кілька з таких ознак:

-        вік від 60 років;

-        кількість тромбоцитів понад 1000 х 10⁹/л;

-        наявність в анамнезі тромбоемболії та порушень кровообігу.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до анагреліду або до будь-якого з компонентів препарату.

Середній або тяжкий ступінь печінкової недостатності.

Середній або тяжкий ступінь ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 50 мл/хв).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Немає достатніх даних щодо фармакокінетичної або фармакодинамічної взаємодії анагреліду з іншими лікарськими засобами.

Вплив інших лікарських засобів

Дослідження лікарської взаємодії in vivo у людини продемонстрували, що дигоксин і варфарин не впливають на фармакокінетичні показники анагреліду.

Інгібітори CYP1A2

Анагрелід метаболізується в основному ізоферментом CYP1A2. Відомо, що деякі препарати, включаючи флувоксамін та еноксацин, пригнічують активність ізоферменту CYP1A2, тому такі лікарські засоби теоретично можуть несприятливо впливати на кліренс анагреліду.

Індуктори CYP1A2

Індуктори CYP1A2, такі як омепразол, можуть зменшувати вплив анагреліду, збільшуючи його основний активний метаболіт. Наслідки безпеки та ефективності анагреліду не встановлені. Тому пацієнтам, які приймають супутні індуктори CYP1A2, рекомендується клінічний моніторинг. У разі необхідності можна коригувати дози анагреліду.

Вплив анагреліду на інші лікарські засоби

Анагрелід має властивості слабкого інгібітора ізоферменту CYP1A2 і теоретично може взаємодіяти з іншими препаратами, кліренс яких відбувається за таким самим механізмом, наприклад із теофіліном.

Анагрелід – інгібітор фосфодіестерази III. Не рекомендується одночасне застосування анагреліду з іншими інгібіторами фосфодіестерази III, такими як мілринон, еноксимон, амринон, олпринон та цилостазол.

Дослідження in vivo взаємодії у людей показали, що анагрелід не впливає на фармакокінетику варфарину та дигоксину.

У рекомендованих дозах препарат може посилювати дію інших лікарських засобів, які пригнічують або модифікують функцію тромбоцитів, наприклад ацетилсаліцилової кислоти. Дослідження щодо взаємодії, проведені на здорових добровольцях, показали, що сумісне застосування анагреліду з повторною дозою 1 мг 1 раз на добу і 75 мг ацетилсаліцилової кислоти 1 раз на добу може посилити ефекти агрегації антитромбоцитів кожної активної речовини порівняно зі застосуванням тільки ацетилсаліцилової кислоти.

У деяких пацієнтів з істинною тромбоцитемією, які одночасно лікувались ацетилсаліциловою кислотою та анагрелідом, виникали випадки масивних кровотеч. До початку одночасного застосування ацетилсаліцилової кислоти та анагреліду потрібно оцінити потенційний ризик розвитку геморагій, особливо у пацієнтів із високим ризиком.

У деяких пацієнтів анагрелід може спричиняти розлади функцій кишечнику і може порушувати всмоктування пероральних гормональних контрацептивів.

Взаємодія з продуктами харчування

Вживання їжі уповільнює всмоктування анагреліду, але не призводить до суттєвого впливу на його системний вплив.

Вплив їжі на біодоступність не вважається клінічно значущим для застосування анагреліду.

Педіатрична популяція: дослідження взаємодій було тільки у дорослих.

Особливості застосування.

Печінкова недостатність

Потенційний ризик і переваги від застосування анагреліду пацієнтам із печінковою недостатністю необхідно враховувати перед призначенням анагреліду. Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам із підвищеним рівнем трансамінази (> 5 разів вище верхньої межі норми) (див. розділи «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).

Ниркова недостатність

Потенційний ризик і переваги від застосування анагреліду пацієнтам із нирковою недостатністю необхідно враховувати перед призначенням терапії анагрелідом (див. розділи «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).

Ризик тромбоутворення

Потрібно уникати раптового припинення лікування через ризик раптового підвищення кількості тромбоцитів, що може призвести до потенційно летальних тромботичних ускладнень, таких як інфаркт мозку. Пацієнтам слід повідомити, як розпізнати ранні ознаки та симптоми, що вказують на тромботичні ускладнення, такі як інфаркт мозку. У разі появи таких симптомів необхідно звернутися по медичну допомогу.

Припинення лікування

У разі переривання дозування або відміни лікування відновлення кількості тромбоцитів є змінним, але кількість тромбоцитів почне збільшуватися протягом 4 днів після припинення лікування анагрелідом і повернеться до рівня, що передував лікуванню, протягом 10–14 днів, можливо, піднявшись вище вихідних значень. Тому необхідно часто контролювати рівень тромбоцитів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Моніторинг

Під час лікування необхідний ретельний контроль клінічного стану пацієнта, включаючи аналіз крові (гемоглобін, лейкоцити і тромбоцити), оцінку функції печінки (рівня аланінаміно-трансферази  (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ)), функції нирок (концентрації креатиніну і сечовини у сироватці крові) та вміст електролітів (калій, магній та кальцій).

Проведення терапії анагрелідом у хворих на серцево-судинні захворювання, з функціональними порушеннями печінки має відбуватися під постійним наглядом медичних працівників.

Серцево-судинна система

Спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу пірует, вентрикулярної тахікардії, кардіоміопатії, кардіомегалії та хронічної серцевої недостатності (див. розділ «Побічні реакції).

Анагрелід слід застосовувати пацієнтам будь-якого віку зі захворюваннями або підозрою на захворювання серцево-судинної системи тільки тоді, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Анагрелід потрібно з обережністю застосовувати пацієнтам із відомими факторами ризику подовження інтервалу QT, такими як вроджений синдром подовженого інтервалу QT, набуте подовження інтервалу QT в анамнезі, прийом лікарських засобів, що здатні спричиняти подовження інтервалу QTc і гіпокаліємію.

З обережністю слід призначати анагрелід пацієнтам, які можуть мати більш високу Cmax анагреліду та його активного метаболіту – 3-гідрокси-анагреліду у плазмі крові, наприклад печінкова недостатність або застосування інгібіторів ізоферменту CYP1A2 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рекомендується ретельний моніторинг інтервалу QTc.

Пацієнтам, хворим на серцево-судинні захворювання, перед призначенням лікування анагрелідом необхідно провести кардіологічне обстеження (електрокардіограма та ехокардіограма), а також проводити обстеження під час лікування у зв’язку з позитивним іонотропним ефектом анагреліду і можливими серцево-судинними ефектами, які включають вазодилатацію, тахікардію, відчуття серцебиття, застійну серцеву недостатність. Перед застосуванням анагреліду слід виключити гіпокаліємію або гіпомагніємію та під час лікування контролювати їх стан.

Анагрелід інгібує фосфодіестеразу III циклічного АМФ, через свою позитивну інотропну та хронотропну дію його слід обережно застосовувати у лікуванні пацієнтів будь-якого віку та пацієнтів із можливими захворюваннями серця. Крім того, були зафіксовані серйозні побічні дії з боку серцево-судинної системи серед пацієнтів, які не мали захворювань серця та пройшли кардіологічне обстеження перед початком лікування.

Анагрелід необхідно застосовувати тільки у випадку, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Дихальна система

Повідомляли про випадки легеневої гіпертензії у пацієнтів, які отримували анагрелід. Перед початком і під час лікування анагрелідом слід оцінювати наявність симптомів серцево-судинних захворювань.

Діти

Існують обмежені дані щодо застосування анагреліду дітям, тому його слід застосовувати з обережністю цій групі пацієнтів (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Перед початком лікування та під час лікування дорослого населення необхідно здійснювати регулярну оцінку загального аналізу крові, функцій серцево-судинної системи, печінки та нирок. Захворювання може прогресувати у мієлофіброз або гострий мієлолейкоз. Оскільки вірогідність такої прогресії невідома, тривалість захворювання у дітей довша, тому ризик розвитку злоякісних новоутворень у них вищий, ніж у дорослих.

Необхідний регулярний контроль прогресії захворювання у дітей, який відповідає стандартній клінічній практиці, а саме: фізичний огляд, оцінка релевантних маркерів та біопсія кісткового мозку.

Слід здійснювати невідкладну оцінку будь-яких патологій та вживати відповідні заходи, до яких належать зменшення дози, тимчасове або остаточне припинення застосування препарату.

Клінічно значущі взаємодії

Анагрелід – інгібітор фосфодіестерази III. Не рекомендується одночасне застосування анагреліду з іншими інгібіторами фосфодіестерази III, такими як мілринон, еноксимон, амринон, олпринон та цилостазол.

Одночасне застосування анагреліду та ацетилсаліцилової кислоти пов’язане з обширними захворюваннями кровообігу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини

1 капсула по 0,5 мг містить лактози моногідрату 28,0 мг та лактози 32,9 мг.

Тому пацієнтам з уродженою галактоземією, синдромом мальабсорбції глюкози чи галактози або дефіцитом лактази не можна приймати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку, які приймають анагрелід, слід застосовувати контрацептиви.

Вагітність

Немає адекватних даних щодо застосування анагреліду вагітним або жінкам, які годують груддю. Дослідження на тваринах показали наявність у препараті репродуктивної токсичності. Потенційний ризик впливу на плід невідомий. Застосування анагреліду вагітним жінкам не рекомендується.

Якщо жінка застосовує анагрелід у період вагітності або завагітніє у період застосування препарату, її слід попередити про ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку, які приймають анагрелід, потрібно застосовувати контрацептиви.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає анагрелід у грудне молоко. Дослідження на тваринах показали екскрецію анагреліду та його метаболітів у грудному молоці. Ризик для новонародженого або немовляти не виключається, тому у разі необхідності застосування препарату слід припинити годування груддю.

Фертильність

Дані щодо впливу анагреліду на фертильність відсутні. У тварин чоловічої статі не було ніякого ефекту на фертильність або репродуктивну функцію при застосуванні анагреліду. У тварин жіночої статі після застосування препарату у дозах, що перевищують терапевтичні, анагрелід порушував імплантацію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Під час досліджень часто повідомлялося про запаморочення. Пацієнтам рекомендується утримуватися від керування автотранспортом або роботи з механізмами під час прийому анагреліду, якщо відчувається запаморочення.

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування. Капсули необхідно ковтати цілими. Не розламувати і не розводити вміст у рідині.

Терапію препаратом здійснює лікар, який має досвід лікування есенціальної тромбоцитемії.

Дозування

Рекомендована початкова доза анагреліду становить 1 мг на добу, яку можна застосовувати перорально у 2 прийоми по 0,5 мг. Цю дозу слід підтримувати протягом 1 тижня. Через               1 тиждень дозу можна змінювати індивідуально, дозу треба доводити до мінімальної ефективної, яка буде достатньою для зниження/підтримання кількості тромбоцитів на рівні нижче 600×10⁹/л, а в ідеалі – на рівні від 150×10⁹/л до 400×10⁹/л.

Збільшення дози препарату не має перевищувати 0,5 мг на добу протягом 1 тижня. Максимальна разова доза препарату не має перевищувати 2,5 мг (див. розділ «Передозування»). Максимальна добова доза, що застосовувалась у період клінічних досліджень препарату, становила 10 мг на добу.

Необхідно забезпечити регулярний моніторинг ефекту застосування анагреліду (див. розділ «Особливості застосування»). У перший тиждень лікування вимірювання кількості тромбоцитів слід проводити кожні 2 дні, далі – як мінімум кожен тиждень до моменту досягнення постійної дози. Зазвичай зменшення кількості тромбоцитів спостерігається протягом 14-21-го дня від початку лікування та у більшості пацієнтів адекватний результат лікування спостерігається й підтримується зі застосуванням дози 1-3 мг на добу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Спеціальних рекомендацій щодо дозування для пацієнтів літнього віку немає.

У разі пропуску прийому лікарського засобу або відміни лікування слід ретельно контролювати рівень тромбоцитів (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Відмінності фармакокінетики анагреліду, що спостерігалися у пацієнтів літнього та молодшого віку з ЕТ (див. розділ «Фармакологічні властивості»), не вимагали коригування початкової дози або процедури титрування дози до досягнення індивідуальної оптимальної підтримуючої дози. Клінічні дослідження щодо застосування анагреліду, у якому брали участь 50 % пацієнтів віком від 60 років, показали, що ці пацієнти не вимагали ніяких вікових змін у дозуванні. Однак у пацієнтів цієї вікової групи у два рази частіше відзначалися серйозні побічні реакції, в основному з боку серцево-судинної системи.

Порушення функції нирок

Дані щодо фармакокінетичних властивостей препарату серед пацієнтів цієї групи обмежені. Потенційний ризик і переваги від застосування анагреліду пацієнтам з нирковою недостатністю необхідно ураховувати перед призначенням терапії анагрелідом (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення функції печінки

На даний час немає даних щодо фармакокінетики анагреліду в пацієнтів із порушеннями функції печінки. Оскільки печінковий метаболізм є основним шляхом кліренсу препарату, то можна очікувати, що порушення функції печінки буде впливати на цей процес. Не рекомендується застосовувати анагрелід хворим із помірними або тяжкими порушеннями функції печінки. Хворим із легкими порушеннями функції печінки перед застосуванням анагреліду слід співставити користь і можливий ризик лікування (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування анагреліду дітям не досліджувалися. Оскільки досвід застосування анагреліду цій групі обмежений, його слід застосовувати з обережністю. У разі відсутності особливих рекомендацій у педіатрії критерії діагностики ВООЗ для визначення ЕТ серед дорослого населення можна використовувати для діагностики дітей. Слід ретельно виконувати рекомендації з діагностики ЕТ, а у сумнівних випадках здійснювати повторну діагностику для того, щоб відрізнити вроджений та набутий тромбоцитоз. При цьому може виникнути необхідність у проведенні генетичного аналізу та біопсії кісткового мозку.

Зазвичай у педіатрії циторедуктивну терапію застосовують для пацієнтів із високим ризиком.

Анагрелід можна застосовувати тільки тоді, коли є ознаки прогресії захворювання або ж пацієнт страждає від тромбозу. У разі застосування анагреліду необхідно здійснювати постійний моніторинг співвідношення користі та ризику, а також робити періодичну оцінку його подальшого застосування.

Цільові показники тромбоцитів визначаються лікарем залежно від індивідуальних особливостей пацієнта.

Якщо через 3 місяці застосування препарату дітям не було досягнуто задовільного результату, слід розглянути можливість припинення терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Поточні наявні дані подані у розділах «Фармакологічні властивості», «Особливості застосування» та «Побічні реакції», проте рекомендації щодо дозування відсутні.

Передозування.

Були отримані постмаркетингові дані про навмисне передозування анагреліду. Зафіксовано невелику кількість випадків передозування анагреліду, симптоми включали синусову тахікардію та блювання і зникали при симптоматичній терапії.

Терапія у випадках передозування

Специфічного антидоту до анагреліду не існує. У випадку передозування пацієнт має бути під ретельним медичним наглядом. Необхідно контролювати кількість тромбоцитів у крові. При передозуванні застосування препарату слід припинити, поки кількість тромбоцитів не прийде у норму.

Анагрелід при застосуванні у дозах, вищих за рекомендовані, спричиняв зниження артеріального тиску з періодичною гіпотензією. Одноразова доза анагреліду 5 мг може призвести до зниження артеріального тиску, що супроводжується запамороченням (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції.

Інформація про побічні дії під час клінічних досліджень, післяреєстраційних досліджень та з нерегулярних звітів подана нижче у таблиці. З урахуванням класу органів та систем, інформація про побічні дії подана наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути визначена за існуючими даними). У кожній колонці побічні реакції представлені у порядку зменшення тяжкості.

MedDRA Органи та системи	Частота побічних дій
	дуже часто	часто	нечасто	рідко	частота невідома
З  боку крові та лімфатичної системи		анемія	панцитопенія, тромбоцитопенія, геморагія, підшкірний крововилив
Порушення харчування та обміну речовин		затримка рідини	набряк, втрата маси тіла	збільшення маси тіла
Неврологічні розлади	головний біль	запамо-рочення	депресія, амнезія, сплутаність свідомості, безсоння, парестезія, гіпестезія, нервовість, сухість у роті	мігрень, дизартрія, сонливість, порушення координації	церебраль-ний інфаркт*
З  боку органів зору				двоїння в очах, порушення зору
З  боку органів слуху і рівноваги				шум у вухах
З  боку серцево-судинної системи		тахікардія, часте серцебит-тя	шлуночкова тахікардія, серцева недостатність із застійними явищами, фібриляція передсердь, суправентри-кулярна тахікардія, аритмія, артеріальна гіпертензія, втрата свідомості	інфаркт міокарда, кардіоміопатія, кардіомегалія, перикардіаль-ний випіт, стенокардія, постуральна гіпотензія, вазодилатація, стенокардія Принцметала	дво-направлена тахікардія
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння			легенева гіпертензія, пневмонія, плевральний випіт, диспное, носова кровотеча	пульмонарний інфільтрат	інтерсти-ціальне захворю-вання легень, включно з пульмоні-том та алергічним альвеолітом
З боку травної системи		діарея, блювання та біль у животі, нудота, метеоризм	шлунково-кишкові геморагії, панкреатит, анорексія, розлади травлення, запор	коліт, гастрит, кровоточивість ясен
З боку гепатобі-ліарної системи			підвищення рівня печінкових ферментів		гепатит
З  боку шкіри та підшкірної клітковини		висип	алопеція, свербіж, зміна кольору шкіри	сухість шкіри
З  боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини			артралгія, міалгія, біль у спині
З боку нирок та сечовивідних шляхів			імпотенція	ниркова недостатність, ніктурія	тубулоін-терстиціаль-ний нефрит
Загальні порушення у місці введення препарату		втома	біль у грудях, гарячка, озноб, тривожність, слабкість	грипоподібний синдром, біль, астенія
Лабораторні та інструментальні дані				підвищення рівня креатиніну в крові

* Церебральний інфаркт (див. розділ «Особливості застосування»: Ризик тромбоутворення).

Діти

Дані безпеки обмежені та не дозволяють здійснити порівняльний аналіз результатів, отриманих серед дорослих пацієнтів та дітей (див. розділ «Особливості застосування»).

Звіт про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла та вологи при температурі не вище      30 °С.

Упаковка. По 100 капсул у пляшці. По 1 пляшці у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

СІНТОН ХІСПАНІЯ, С.Л.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

К/Кастелло, н.1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона,08830, Іспанія.