ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АМБРІЗЕНТАН ДЖЕНЕРІС

(AMBRISENTANO GENERIS)

Склад:

діюча речовина: амбрізентан;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить амбрізентану 5 мг або 10 мг;

допоміжні речовини:

таблетки по 5 мг: магнію стеарат, натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна 102; покриття OPADRY® II 85G94065 PINK: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), тальк, соєвий лецитин, макрогол 3350, барвник Allura Red AC алюмінієвий лак (Е 129);

таблетки по 10 мг: магнію стеарат, натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна 102; OPADRY® II 85G94101 RED: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), тальк, соєвий лецитин, макрогол 3350, барвник Allura Red AC алюмінієвий лак (Е 129).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

5 мг: блідо-рожеві, квадратної форми, приблизно 6,9 мм, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «AS» з одного боку та «5» з іншого боку;

10 мг: насичено-рожеві, овальної форми, приблизно 9,8 × 4,9 мм, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «AS» з одного боку та «10» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Лікарські засоби, що застосовуються для лікування серцево-судинної системи. Антигіпертензивні засоби. Інші антигіпертензивні засоби. Антигіпертензивні засоби для лікування легеневої артеріальної гіпертензії. Код АТХ C02K X02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Амбрізентан є перорально активним засобом класу пропанової кислоти, ERA, селективним щодо рецептора ендотеліну A (ETA). Ендотелін відіграє значну роль у патофізіології ЛАГ. Амбрізентан є антагоністом ET A (приблизно в 4000 разів селективніший щодо ET A порівняно з ET B). Амбрізентан блокує підтип рецепторів ET A, локалізованих переважно на гладком’язових клітинах судин і серцевих міоцитах. Це запобігає опосередкованій ендотеліном активації вторинних месенджерних систем, що призводить до вазоконстрикції та проліферації гладком’язових клітин.

Очікується, що селективність амбрізентану щодо рецептора ET A порівняно з рецептором ET B збереже опосередковане рецептором ET B вироблення вазодилататорів оксиду азоту та простацикліну.

Клінічна ефективність і безпека

Було проведено 2 рандомізовані подвійні сліпі багатоцентрові плацебо-контрольовані базові дослідження фази 3 (ARIES-1 і ARIES-2). У дослідження ARIES-1 було включено 201 пацієнта та порівнювали амбрізентан 5 мг і 10 мг з плацебо. У дослідження ARIES-2 було включено 192 пацієнти та порівнювали амбрізентан 2,5 мг і 5 мг з плацебо. В обох дослідженнях амбрізентан додавали до підтримуючих/основних засобів пацієнтів, які могли включати комбінацію дигоксину, антикоагулянтів, діуретиків, кисню та вазодилататорів (блокатори кальцієвих каналів, інгібітори АПФ). Включені пацієнти мали ІЛАГ або ЛАГ, пов’язану із захворюванням сполучної тканини (ПАУ-ЗТД). Більшість пацієнтів мали симптоми функціонального класу (ФК) II (38,4 %) або III (55 %) за ВООЗ класу. Пацієнти з наявним захворюванням печінки (цироз або клінічно значуще підвищені амінотрансферази) і пацієнти, які застосовували іншу цільову терапію ЛАГ (наприклад, простаноїди), були виключені. Гемодинамічні параметри в цих дослідженнях не оцінювалися. Первинною кінцевою точкою, визначеною для досліджень фази 3, було покращення фізичної здатності, оцінене за зміною від вихідного рівня в 6‑хвилинній відстані (6MWD) через 12 тижнів. В обох дослідженнях лікування амбрізентаном призвело до значного покращення 6MWD для кожної дози амбрізентану.

Скориговане на плацебо покращення середнього показника 6MWD на 12-му тижні порівняно з вихідним рівнем становило 30,6 м (95 % ДІ: 2,9–58,3; р = 0,008) і 59,4 м (95 % ДІ: 29,6–89,3; р < 0,001) для 5 мг у групі, в ОВЕН-1 і ОВЕН-2 відповідно. Скориговане на плацебо покращення середнього показника 6MWD на 12-му тижні в пацієнтів у групі 10 мг у ARIES‑1 становило 51,4 м (95 % ДІ: 26,6–76,2; p < 0,001).

Було проведено попередньо визначений комбінований аналіз досліджень фази 3 (ARIES-C). Скориговане на плацебо середнє покращення 6MWD становило 44,6 м (95 % ДІ: 24,3–64,9; р < 0,001) для дози 5 мг і 52,5 м (95 % ДІ: 28,8–76,2; р < 0,001) для дози 10 мг. У дослідженні ARIES-2 амбрізентан (комбінована доза) значно відстрочив час до клінічного погіршення ЛАГ порівняно з плацебо (p < 0,001), співвідношення ризиків продемонструвало зниження на 80 % (95 % ДІ: 47–92 %). Захід включав: смерть, трансплантацію легень, госпіталізацію з приводу ЛАГ, передсердну септостому, додавання інших терапевтичних засобів для ЛАГ та критерії раннього виходу. Статистично значуще збільшення (3,41 ± 6,96) спостерігалося для групи комбінованої дози в шкалі фізичного функціонування «Огляду здоров’я» SF-36 порівняно з плацебо (-0,20 ± 8,14; p = 0,005). Лікування амбрізентаном призвело до статистично значущого покращення індексу задишки Борга (ІБД) на 12-му тижні (ІБД з поправкою на плацебо становив -1,1 (95 % ДІ: від -1,8 до ‑0,4; р = 0,019; група комбінованої дози)).

Довгострокові дані

Пацієнти, включені до ARIES-1 і ARIES-2, мали право брати участь у тривалому відкритому розширеному дослідженні ARIES-E (n = 383). Загальна середня експозиція становила приблизно 145 ± 80 тижнів, а максимальна експозиція становила приблизно 295 тижнів. Основними первинними кінцевими точками цього дослідження були частота та тяжкість побічних реакцій, пов’язаних із тривалим впливом амбрізентану, включаючи сироваткові LFT. Дані про безпеку, отримані під час тривалого впливу амбрізентану в цьому дослідженні, загалом узгоджувалися з тими, що спостерігалися в 12-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях.

Спостережувана ймовірність виживання пацієнтів, які отримували амбрізентан (група комбінованих доз амбрізентану), через 1, 2 і 3 роки становила 93 %, 85 % і 79 % відповідно. У відкритому дослідженні (AMB222) амбрізентан вивчався у 36 пацієнтів для оцінки частоти підвищення концентрації амінотрансферази в сироватці крові у пацієнтів, які раніше припинили іншу терапію ERA через аномалії амінотрансферази. У середньому протягом 53 тижнів лікування амбрізентаном жоден із пацієнтів не мав підтвердженого рівня АЛТ у сироватці крові > 3xULN, що вимагало остаточного припинення лікування. П’ятдесят відсотків пацієнтів за цей час збільшили дозу амбрізентану з 5 мг до 10 мг. Кумулятивна частота аномалій сироваткової амінотрансферази > 3xULN у всіх дослідженнях фази 2 і 3 (включаючи відповідні відкриті розширення) становила 17 із 483 суб’єктів протягом середньої тривалості впливу 79,5 тижнів. Це частота випадків становить 2,3 випадку на 100 пацієнто-років впливу амбрізентану. У довгостроковому розширеному відкритому дослідженні ARIES‑E 2-річний ризик розвитку підвищення амінотрансфераз у сироватці крові > 3xULN у пацієнтів, які застосовували амбрізентан, становив 3,9 %.

Інша клінічна інформація

У дослідженні фази 2 (AMB220) у пацієнтів із ЛАГ через 12 тижнів (n = 29) спостерігалося покращення гемодинамічних параметрів. Лікування амбрізентаном призвело до збільшення середнього серцевого індексу, зниження середнього тиску в легеневій артерії та зниження середнього опору легеневих судин. Під час терапії амбрізентаном повідомлялося про зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю 12 тижнів середнє зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску від початкової лінії до кінця лікування становило 3 мм рт. ст. та 4,2 мм рт. ст. відповідно. У тривалому відкритому дослідженні ARIES-E середнє зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску зберігалося протягом 4 років лікування амбрізентаном. Під час дослідження взаємодії у здорових добровольців не було виявлено жодного клінічно значущого впливу на фармакокінетику амбрізентану або силденафілу, і ця комбінація добре переносилася. Кількість пацієнтів, які одночасно отримували амбрізентан і силденафіл у дослідженнях ARIES-E і AMB222, становила 22 пацієнти (5,7 %) і 17 пацієнтів (47 %) відповідно. У цих пацієнтів не виявлено додаткових проблем із безпекою.

Клінічна ефективність у комбінації з тадалафілом

Для оцінки ефективності початкової комбінації амбрізентану та тадалафілу порівняно з монотерапією амбрізентаном або тадалафілом окремо у 500 пацієнтів було проведено багатоцентрове подвійне сліпе, з активним препаратом порівняння, кероване подіями дослідження результатів фази 3 (AMB112565/AMBITION), у пацієнтів з ЛАГ, рандомізованих 2:1:1 відповідно. Жоден пацієнт не отримував лише плацебо. Первинним аналізом була комбінована група проти об’єднаних груп монотерапії. Також було проведено підтримуюче порівняння групи комбінованої терапії та окремих груп монотерапії. Пацієнти зі значною анемією, затримкою рідини або рідкісними захворюваннями сітківки були виключені відповідно до критеріїв дослідження. Пацієнти зі значеннями АЛТ та АСТ > 2xULN на початку також були виключені. На початковому етапі 96 % пацієнтів не отримували жодного попереднього специфічного лікування ЛАГ, а середній час від встановлення діагнозу до участі в дослідженні становив 22 дні. Пацієнти починали з амбрізентану 5 мг і тадалафілу 20 мг і титрували до 40 мг тадалафілу на 4-му тижні та 10 мг амбрізентану на 8-му тижні, якщо не було проблем із переносимістю. Середня тривалість подвійного сліпого лікування для комбінованої терапії була більше 1,5 року.

Первинною кінцевою точкою був час до першої появи клінічної невдачі, визначений як:

- смерть або

- госпіталізація з приводу погіршення ЛАГ;

- прогресування захворювання;

- незадовільна віддалена клінічна відповідь.

Середній вік усіх пацієнтів становив 54 роки (SD 15; діапазон 18–75 років). Пацієнти ВООЗ ФК на початку дослідження становили ІІ (31 %) та ІІІ ФК (69 %). Ідіопатична або спадкова ЛАГ була найпоширенішою етіологією в досліджуваній популяції (56 %), за нею йшла ЛАГ, спричинена захворюваннями сполучної тканини (37 %), ЛАГ, пов’язана з наркотиками та токсинами (3%), коригована проста вроджена вада серця (2 %) та ВІЛ (2 %). Пацієнти з II та III ФК ВООЗ мали середнє початкове значення 6MWD 353 м.

Кінцеві точки результату

Лікування комбінованою терапією призвело до зниження ризику на 50 % (коефіцієнт ризику [HR] 0,502; 95 % ДІ: 0,348–0,724; p = 0,0002) сукупної кінцевої точки клінічної невдачі до остаточного візиту для оцінки порівняно з об’єднаною групою монотерапії. Ефект від лікування був зумовлений зниженням госпіталізацій на 63 % при комбінованій терапії, був встановлений на ранній стадії та зберігався. Ефективність комбінованої терапії щодо первинної кінцевої точки була однаковою при порівнянні з індивідуальною монотерапією та в підгрупах за віком, етнічним походженням, географічним регіоном, етіологією (ІЛАГ/hPAH та PAH-CTD). Ефект був значущим як для пацієнтів ФК ІІ, так і для пацієнтів ФК ІІІ.

Таблиця 1

	Амбрізентан + тадалафіл (N = 253)	Об’єднана монотерапія (N = 247)	Монотерапія амбрізентаном (N = 126)	Монотерапія тадалафілом (N = 121)
Час до першої клінічної невдачі (визначено)
Клінічної невдачі немає (%)	46 (18)	77 (31)	43 (34)	34 (28)
Коефіцієнт ризику (95 % ДІ)		0,502 (0,348; 0,724)	0,477 (0,314; 0,723)	0,528 (0,338; 0,827)
P-value, Log-rank тест		0,0002	0,0004	0,0045
Компонент як перша клінічна невдача (вирішена)
Смерть (з усіх причин)	9 (4 %)	8 (3 %)	2 (2 %)	6 (5 %)
Госпіталізація при загостренні ЛАГ	10 (4 %)	30 (12 %)	18 (14 %)	12 (10 %)
Прогресування захворювання	10 (4 %)	16 (6 %)	12 (10 %)	4 (3 %)
Незадовільна довготривала клінічна відповідь	17 (7 %)	23 (9 %)	11 (9 %)	12 (10 %)
Час до першої госпіталізації з приводу погіршення ЛАГ (визначено)
Першої госпіталізації немає (%)	19 (8 %)	44 (18 %)	27 (21 %)	17 (14 %)
Коефіцієнт ризику (95 % ДІ)		0,372	0,323	0,442
P-value, Log-rank тест		0,0002	< 0,0001	0,0124

Вторинні кінцеві точки

Були протестовані вторинні кінцеві точки:

Таблиця 2

Ідіопатичний легеневий фіброз

Дослідження 492 пацієнтів (амбрізентан N = 329, плацебо N = 163) з ідіопатичним легеневим фіброзом (ІЛФ), 11 % з яких мали вторинну легеневу гіпертензію (3 група ВООЗ), було проведено. Однак це дослідження припинили достроково, коли було встановлено, що первинна кінцева точка ефективності не може бути досягнута (дослідження ARTEMIS-IPF). 90 випадків (27 %) прогресування IPF (включаючи респіраторні госпіталізації) або смерті спостерігалися в групі амбрізентану порівняно з 28 випадками (17 %) у групі плацебо. Тому амбрізентан протипоказаний пацієнтам з ІЛФ із вторинною легеневою гіпертензією або без неї (див. розділ «Особливості застосування»).

Педіатричні пацієнти

Дослідження AMB112529

Безпеку та переносимість амбрізентану у разі застосування його один раз на добу протягом 24 тижнів оцінювали у відкритому неконтрольованому дослідженні за участю 41 педіатричного пацієнта з ЛАГ віком від 8 до 18 років (медіана: 13 років). Етіологія ЛАГ була ідіопатичною (n = 26; 63 %), стійкою вродженою ЛАГ, незважаючи на хірургічне лікування (n = 11; 27 %), вторинною внаслідок захворювання сполучної тканини (n = 1; 2 %) або сімейною (n = 3; 7,3 %). Серед 11 пацієнтів із вродженою вадою серця 9 мали дефекти міжшлуночкової перегородки, 2 мали дефекти міжпередсердної перегородки та 1 мав стійку відкриту протоку. Пацієнти належали до ФК II  (n = 32; 78 %) або ФК III (n = 9; 22 %) ВООЗ на початку прийому дослідного лікарського засобу. На початку дослідження пацієнти отримували лікування ЛАГ (найчастіше монотерапія PDE5i [n = 18; 44 %], комбінована терапія PDE5i та простаноїдів [n = 8; 20 %]) або монотерапія простаноїдами [n = 1; 2 %]; вони продовжували лікування ЛАГ під час дослідження. Пацієнти були розділені на дві групи дозування: амбрізентан 2,5 мг або 5 мг один раз на добу (низька доза, n = 21) і амбрізентан 2,5 мг або 5 мг один раз на добу з титруванням до 5 мг, 7,5 мг або 10 мг залежно від маси тіла (висока доза, n = 20). Загалом 20 пацієнтів з обох груп дозування титрували через 2 тижні на основі клінічної відповіді та переносимості; 37 пацієнтів завершили дослідження; 4 пацієнти вибули з дослідження. Не спостерігалося тенденції дози щодо впливу амбрізентану на основний показник ефективності фізичної здатності (6MWD). Середня зміна від вихідного рівня на 24 тижні в 6MWD для пацієнтів у групах низьких і високих доз із вимірюванням на початковому рівні та через 24 тижні становила +55,14 м (95 % ДІ: 4,32–105,95) у 18 пацієнтів і +26,25 м (95 % ДІ: від -4,59 до 57,09) у 18 пацієнтів відповідно. Середня зміна від вихідного рівня на 24-му тижні в 6MWD для 36 пацієнтів (обидві дози разом) становила +40,69 м (95 % ДІ: 12,08–69,31). Ці результати відповідали результатам, які спостерігалися у дорослих. На 24-му тижні 95 % і 100 % пацієнтів у групах низьких і високих доз відповідно залишалися стабільними (функціональний клас не змінився або покращився). Оцінка Каплана-Мейєра без випадків щодо погіршення ЛАГ (смерть [усі причини], трансплантація легень або госпіталізація через погіршення ЛАГ або пов’язане з ЛАГ погіршення) через 24 тижні становила 86 % і 85 % у низькій і високій дозах, груп відповідно.

Гемодинаміку вимірювали у 5 пацієнтів (група низької дози). Середнє збільшення серцевого індексу порівняно з початковим рівнем становило +0,94 л/хв/м², середнє зниження середнього легеневого артеріального тиску становило -2,2 мм рт. ст., а середнє зниження PVR становило -277 дин с/см⁵(-3,46 мм рт. ст./л/хв).

У педіатричних пацієнтів із ЛАГ, які отримували амбрізентан протягом 24 тижнів, середнє геометричне зниження від вихідного рівня NT-pro-BNP становило 31 % у групі низьких доз (2,5 і 5 мг) і 28 % у групі високих доз (5 мг, 7,5 мг і 10 мг).

Дослідження AMB114588

Довгострокові дані були отримані від 38 із 41 педіатричного пацієнта з ЛАГ віком від 8 до 18 років, які застосовували амбрізентан у 24-тижневому рандомізованому дослідженні. Більшість суб’єктів, які перейшли на це довгострокове продовження застосування амбрізентану, мали ідіопатичну або спадкову ЛАГ (68 %) згідно з базовим рівнем AMB112529. Середня тривалість впливу (± стандартне відхилення) лікування амбрізентаном становила приблизно 4 ± 2,5 року (діапазон: від 3 місяців до 10 років). Пацієнти могли отримати додаткове лікування ЛАГ, якщо це було б необхідно у відкритому продовженні, і дозу амбрізентану можна було скоригувати на 2,5 мг. Загалом 66 % пацієнтів, що продовжили дослідження, залишилися на тій самій дозі амбрізентану, яку вони застосовували в AMB112529.

Клінічне погіршення визначалося як смерть (усі причини), запис на трансплантацію легенів або септостомію передсердь, або погіршення ЛАГ, що призвело до госпіталізації, зміна дози амбрізентану, додавання або зміна дози існуючого цільового терапевтичного засобу для ЛАГ, підвищення функціонального класу ВООЗ; 20 % зниження 6MWD або ознак/симптомів правобічної серцевої недостатності. У ті ж моменти часу загалом у 71 % пацієнтів не спостерігалося погіршення ЛАГ, тоді як у 11 учасників (29 %) у всіх 4 групах дозування спостерігалося клінічне погіршення ЛАГ на основі принаймні одного критерію, з більш ніж одним клінічним критерієм погіршення були 5 з 11 учасників (45 %). Оцінки виживаності за Капланом-Мейєром становили 94,74 % і 92,11 % через 3 і 4 роки після початку лікування. Зміни від базового рівня AMB112529 до кінця розширеного дослідження показали середнє збільшення 6MWD на 58,4 ± 88 метрів (покращення на 17 % порівняно з вихідним рівнем) для всіх груп доз.

У дослідженні AMB114588 усі 4 функціональні класи ВООЗ (I, II, III та IV) були представлені учасниками, більше половини яких відповідали класу II (n = 22; 58 %), а решта учасників відповідали класу I (n = 9; 24 %), III (n = 6; 16 %) або IV (n = 1; 3 %). Зміни від базового рівня AMB112529 до кінця розширеного дослідження (N = 29) продемонстрували покращення (45 %) або відсутність змін (55 %) і відсутність погіршення функціонального класу ВООЗ, а також середнє збільшення 6MWD на 17 % відповідно.

Фармакокінетика

Всмоктування

Амбрізентан швидко всмоктується в організмі людини. Після перорального прийому максимальна концентрація амбрізентану в плазмі крові (Cmax) зазвичай досягається приблизно через 1,5 години після прийому як натще, так і після вживання їжі. Cmax і площа під кривою «концентрація-час» (AUC) збільшують дозу пропорційно в діапазоні терапевтичних доз. Рівноважний стан зазвичай досягається після 4 днів повторного прийому. Дослідження впливу їжі, що включало прийом амбрізентану здоровим добровольцям натщесерце та з їжею з високим вмістом жиру, показало, що Cmax знижується на 12 %, тоді як AUC залишається незмінною. Це зниження пікової концентрації не є клінічно значущим, тому амбрізентан можна приймати незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Амбрізентан значною мірою зв’язується з білками плазми крові. Зв’язування амбрізентану з білками плазми крові in vitro становило в середньому 98,8 % і не залежало від концентрації в діапазоні 0,2–20 мкг/мл. Амбрізентан переважно зв’язується з альбуміном (96,5 %) і меншою мірою з альфа‑1‑кислим глікопротеїном.

Розподіл амбрізентану в еритроцитах низький, середнє співвідношення кров-плазма становить 0,57 і 0,61 у чоловіків і жінок відповідно.

Біотрансформація

Амбрізентан є несульфонамідним (пропанова кислота) ERA. Амбрізентан глюкуронідується за допомогою кількох ізоферментів UGT (UGT1A9S, UGT2B7S та UGT1A3S) з утворенням амбрізентану глюкуроніду (13 %). Амбрізентан також піддається окиснювальному метаболізму, головним чином CYP3A4 і меншою мірою CYP3A5 і CYP2C19 з утворенням 4‑гідроксиметиламбрізентану (21 %), який далі глюкуронідується до 4‑гідроксиметиламбрізентану глюкуроніду (5 %). Афінність зв’язування 4‑гідроксиметиламбрізентану з рецептором ендотеліну людини в 65 разів менша, ніж амбрізентану. Таким чином, при концентраціях, які спостерігаються в плазмі (приблизно 4 % відносно вихідного амбрізентану), не очікується, що 4-гідроксиметиламбрізентан сприятиме фармакологічній активності амбрізентану.

Дані in vitro вказують на те, що амбрізентан у концентрації 300 мкМ призводив до менш ніж 50 % інгібування UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (до 30 %) або ферментів цитохрому P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2Е1 і 3А4 (до 25 %). In vitro амбрізентан не чинить інгібуючої дії на транспортери людини в клінічно значущих концентраціях, включаючи P‑глікопротеїн (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 і NTCP. Крім того, амбрізентан не індукував експресію білків MRP2, Pgp або BSEP у гепатоцитах щурів. У сукупності дані in vitro свідчать про те, що амбрізентан у клінічно значущих концентраціях (Cmax у плазмі крові до 3,2 мкМ) не буде впливати на UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 або ферменти 1A2, 2A6, 2B6, 2C8 цитохрому P450, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 або транспортувати через BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 або NTCP.

Вплив амбрізентану (10 мг один раз на добу) у стаціонарному стані на фармакокінетику та фармакодинаміку одноразової дози варфарину (25 мг), виміряну за PT та INR, досліджували на 20 здорових добровольцях. Амбрізентан не мав жодного клінічно значущого впливу на фармакокінетику або фармакодинаміку варфарину. Так само одночасне застосування з варфарином не впливало на фармакокінетику амбрізентану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив 7-денного прийому силденафілу (20 мг тричі на добу) на фармакокінетику одноразової дози амбрізентану та вплив 7-денного прийому амбрізентану (10 мг один раз на добу) на фармакокінетику одноразової дози силденафілу досліджували у 19 здорових добровольців. За винятком підвищення Cmax силденафілу на 13 % після одночасного застосування з амбрізентаном, інших змін у фармакокінетичних параметрах силденафілу, N‑десметилсилденафілу та амбрізентану не було. Це незначне підвищення Cmax силденафілу не вважається клінічно значущим (див. розділ «Особливості застосування»). Вплив амбрізентану (10 мг один раз на добу) у рівноважному стані на фармакокінетику одноразової дози тадалафілу та вплив тадалафілу в стаціонарному стані (40 мг один раз на добу) на фармакокінетику одноразової дози амбрізентану вивчали у 23 здорових добровольців. Амбрізентан не мав жодного клінічно значущого впливу на фармакокінетику тадалафілу. Так само одночасне застосування з тадалафілом не впливало на фармакокінетику амбрізентану (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив повторного прийому кетоконазолу (400 мг один раз на добу) на фармакокінетику разової дози 10 мг амбрізентану досліджували на 16 здорових добровольцях. Експозиція амбрізентану, виміряна AUC (0-inf) і C max, зросла на 35 % і 20 % відповідно. Ця зміна експозиції навряд чи матиме будь-яке клінічне значення, тому амбрізентан можна застосовувати одночасно з кетоконазолом.

Вплив повторного введення циклоспорину А (100–150 мг двічі на добу) на фармакокінетику амбрізентану (5 мг один раз на добу) у рівноважному стані та вплив повторного введення амбрізентану (5 мг один раз на добу) на рівноважний стан. Фармакокінетика циклоспорину А (100–150 мг двічі на добу) вивчалася на здорових добровольцях. Cmax і AUC(0-) амбрізентану збільшувалися (на 48 % і 121 % відповідно) у разі застосування багаторазових доз циклоспорину А. Виходячи з цих змін, при одночасному застосуванні з циклоспорином А амбрізентан для дорослих пацієнтів або дітей з масою тіла ≥ 50 кг слід обмежити дозою 5 мг один раз на добу; для дітей з масою тіла від ≥ 20 до < 50 кг дозу слід обмежити до 2,5 мг один раз на добу (див. розділ «Особливості застосування»). Однак багаторазові дози амбрізентану не мали клінічно значущого впливу на експозицію циклоспорину А, тому корекція дози циклоспорину А не є виправданою.

Вплив гострого та повторного прийому рифампіцину (600 мг один раз на добу) на рівноважну фармакокінетику амбрізентану (10 мг 1 раз на добу) вивчали на здорових добровольцях. Після початкових доз рифампіцину спостерігалося тимчасове збільшення AUC(0–) амбрізентану (121 % і 116 % після першої та другої доз рифампіцину відповідно), імовірно, через опосередковане рифампіцином інгібування OATP. Однак клінічно значущого впливу на експозицію амбрізентану на 8-й день після прийому кількох доз рифампіцину не було. Пацієнти, які отримують терапію амбрізентаном, повинні перебувати під ретельним наглядом на початку лікування рифампіцином (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Вплив повторного введення амбрізентану (10 мг) на фармакокінетику одноразової дози дигоксину вивчали на 15 здорових добровольцях. Кілька доз амбрізентану призвели до незначного підвищення AUC 0-останньої та мінімальної концентрації дигоксину та збільшення Cmax дигоксину на 29 %. Збільшення експозиції дигоксину, що спостерігалося у разі застосування кількох доз амбрізентану, не вважалося клінічно значущим, тому корекція дози дигоксину не є виправданою (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив 12-денного прийому амбрізентану (10 мг один раз на добу) на фармакокінетику одноразової дози орального контрацептиву, що містить етинілестрадіол (35 мкг) і норетиндрон (1 мг), вивчали на здорових добровольцях. Cmax і AUC (0–∞) були дещо знижені для етинілестрадіолу (8 % і 4 % відповідно) і дещо збільшені для норетиндрону (13 % і 14 % відповідно). Ці зміни в експозиції етинілестрадіолу або норетиндрону були незначними та навряд чи є клінічно значущими (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Елімінація

Амбрізентан та його метаболіти виводяться переважно з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму. Приблизно 22 % введеної дози виявляється в сечі після перорального прийому, при цьому 3,3 % становить незмінений амбрізентан. Період напіввиведення з плазми крові людини коливається від 13,6 до 16,5 години. Особливі групи пацієнтів

Дорослі (стать, вік)

Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу у здорових добровольців і пацієнтів з ЛАГ, на фармакокінетику амбрізентану істотно не впливали стать або вік (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Педіатричні пацієнти

Фармакокінетичні дані для дітей обмежені. Фармакокінетику вивчали в педіатричних пацієнтів віком від 8 до 18 років в одному клінічному дослідженні (AMB112529). Фармакокінетика амбрізентану після перорального прийому пацієнтами віком від 8 до 18 років із ЛАГ загалом відповідала фармакокінетиці у дорослих після врахування маси тіла. Отримані моделі педіатричної експозиції в стаціонарному стані (AUCss) для низьких доз і високих доз для всіх груп маси тіла були в межах 5-го та 95-го процентилів історичної експозиції для дорослих при низькій дозі (5 мг) або високій дозі (10 мг) відповідно.

Порушення функції нирок

Амбрізентан не зазнає значного ниркового метаболізму або ниркового кліренсу (виведення). У популяційному фармакокінетичному аналізі було встановлено, що кліренс креатиніну є статистично значущою коваріантою, що впливає на кліренс амбрізентану при пероральному прийомі. Величина зниження кліренсу при пероральному прийомі є незначною (20–40 %) у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю, тому малоймовірно, що вона матиме будь-яке клінічне значення. Однак пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю слід застосовувати амбрізентан з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

Основними шляхами метаболізму амбрізентану є глюкуронізація та окиснення з наступним виведенням із жовчю, тому можна очікувати, що порушення функції печінки призведе до збільшення експозиції (Cmax та AUC) амбрізентану. У популяційному фармакокінетичному аналізі було показано, що кліренс при пероральному прийомі знижується як функція підвищення рівня білірубіну. Однак величина ефекту білірубіну є помірною (порівняно з типовим пацієнтом із рівнем білірубіну 0,6 мг/дл, пацієнт із підвищеним рівнем білірубіну 4,5 мг/дл матиме приблизно на 30 % нижчий кліренс амбрізентану при пероральному прийомі). Фармакокінетика амбрізентану у пацієнтів з порушеннями функції печінки (з цирозом або без нього) не вивчалася. Тому лікування амбрізентаном не слід розпочинати пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю або клінічно значущим підвищенням рівня печінкових амінотрансфераз (> 3xULN) (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики

Показання

·        Лікарський засіб показаний для лікування легеневої артеріальної гіпертензії у дорослих пацієнтів з функціональним класом ВООЗ II–III, включаючи застосування в комбінованому лікуванні.

·        Ефективність доведена при ідіопатичній легеневій артеріальній гіпертензії та легеневій артеріальній гіпертензії, пов’язаній із захворюванням сполучної тканини.

Протипоказання

·        Підвищена чутливість до діючої речовини, до сої або до інших компонентів лікарського засобу.

·        Вагітність.

·        Застосування у жінок, які не використовують надійної контрацепції.

·        Грудне вигодовування.

·        Тяжка печінкова недостатність (з або без цирозу).

·        Вихідні значення рівня печінкових амінотрансфераз (аспартатамінотрансферази (АСТ) та/або аланінамінотрансферази (АЛТ)) більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми (> 3xULN).

·        Ідіопатичний легеневий фіброз із вторинною легеневою гіпертензією або без неї.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У доклінічних дослідженнях in vitro та in vivo амбрізентан не пригнічує та не індукує ферменти I або II фази метаболізму лікарських засобів у клінічно значущих концентраціях, що свідчить про низький потенціал амбрізентану змінювати профіль лікарських засобів, що метаболізуються цими шляхами.

Потенціал амбрізентану індукувати активність CYP3A4 досліджували на здорових добровольцях, результати свідчать про відсутність індуктивного ефекту амбрізентану на ізофермент CYP3A4.

Циклоспорин А

Одночасне застосування амбрізентану та циклоспорину А в рівноважному стані призвело до 2-кратного збільшення експозиції амбрізентану у здорових добровольців. Це може бути пов’язано з інгібуванням циклоспорином А транспортерів і метаболічних ферментів, які беруть участь у фармакокінетиці амбрізентану. Тому при одночасному застосуванні з циклоспорином А дозу амбрізентану для дорослих пацієнтів або дітей з масою тіла ≥ 50 кг слід обмежити до 5 мг 1 раз на добу; для дітей з масою тіла від ≥ 20 до < 50 кг дозу слід обмежити до 2,5 мг 1 раз на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Багаторазові дози амбрізентану не вплинули на експозицію циклоспорину А, тому корекція дози циклоспорину А не потрібна.

Рифампіцин

Одночасне застосування рифампіцину (інгібітора поліпептиду, що транспортує органічні аніони [OATP], сильного індуктора CYP3A та 2C19, а також індуктора P-gp та уридин‑дифосфо-глюкуронозилтрансфераз [UGT]) було пов’язане з тимчасовим (приблизно 2‑разовим збільшення експозиції амбрізентану після початкових доз у здорових добровольців. Однак до 8-го дня застосування рифампіцину в рівноважному стані не мало клінічно значущого впливу на експозицію амбрізентану. За пацієнтами, які отримують терапію амбрізентаном, слід ретельно спостерігати на початку лікування рифампіцином (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Інгібітори фосфодіестерази

Одночасне застосування амбрізентану з інгібітором фосфодіестерази або силденафілом, або тадалафілом (обидва субстрати CYP3A4) здоровими добровольцями не впливало суттєво на фармакокінетику інгібітора фосфодіестерази або амбрізентану (див. розділ «Фармакокінетика»).

Інші цільові методи лікування ЛАГ

Ефективність і безпека амбрізентану при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами для лікування ЛАГ (наприклад, простаноїдами та розчинними стимуляторами гуанілатциклази) спеціально не вивчалися в контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів з ЛАГ (див. розділ «Фармакодинаміка»). На основі відомих даних біотрансформації не очікується жодних специфічних взаємодій між амбрізентаном і розчинними стимуляторами гуанілатциклази або простаноїдами (див. розділ «Фармакокінетика»). Однак жодних спеціальних досліджень взаємодії цих лікарських засобів не проводилося. Тому рекомендується бути обережним у разі одночасного застосування.

Оральні контрацептиви

У клінічному дослідженні за участю здорових добровольців рівноважне дозування амбрізентану 10 мг 1 раз на добу суттєво не вплинуло на фармакокінетику одноразової дози компонентів етинілестрадіолу та норетиндрону комбінованого перорального контрацептиву (див. розділ «Фармакокінетика»). Виходячи з цього фармакокінетичного дослідження, не очікується, що амбрізентан суттєво впливає на експозицію контрацептивів на основі естрогену або прогестагену.

Варфарин

У дослідженні за участю здорових добровольців амбрізентан не впливав на фармакокінетику в стаціонарному стані та антикоагулянтну активність варфарину (див. розділ «Фармакокінетика»). Варфарин також не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику амбрізентану. Крім того, у пацієнтів амбрізентан не мав загального впливу на тижневу дозу антикоагулянту варфарину, протромбіновий час (ПЧ) і міжнародне нормалізоване відношення (МНВ).

Кетоконазол

Застосування кетоконазолу (потужного інгібітора CYP3A4) у рівноважному стані не призвело до клінічно значущого збільшення експозиції амбрізентану (див. розділ «Фармакокінетика»). Вплив амбрізентану на транспортери ксенобіотиків

In vitro амбрізентан не чинить інгібіторної дії на транспортери людини в клінічно значущих концентраціях, включаючи P-gp, білок резистентності до раку молочної залози (BCRP), білок 2, пов’язаний із стійкістю до кількох лікарських засобів (MRP2), насос експорту жовчних солей (BSEP), поліпептиди, що транспортують органічні аніони (OATP1B1 і OATP1B3), і натрій-залежний поліпептид, що транспортує таурохолат (NTCP).

Амбрізентан є субстратом для P-gp-опосередкованого відтоку.

Дослідження in vitro на гепатоцитах щурів також показали, що амбрізентан не індукує експресію білка P-gp, BSEP або MRP2.

Застосування амбрізентану здоровими добровольцями в рівноважному стані не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику одноразової дози дигоксину, субстрату для P-gp (див. розділ «Фармакокінетика»).

Педіатричні пацієнти

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих.

Особливості застосування

Амбрізентан не досліджувався на достатній кількості пацієнтів для встановлення співвідношення користь/ризик при ЛАГ ФК І ВООЗ.

Ефективність амбрізентану як монотерапії у пацієнтів із ЛАГ ФК IV ВООЗ не встановлена. Терапію, рекомендовану у разі тяжкої стадії захворювання (наприклад, епопростенол), слід розглянути, якщо клінічний стан погіршується.

Функція печінки

Порушення функції печінки пов’язані з ЛАГ. При застосуванні амбрізентану спостерігалися випадки аутоімунного гепатиту, включаючи можливе загострення основного аутоімунного гепатиту, ураження печінки та підвищення рівня печінкових ферментів, потенційно пов’язане з терапією (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Побічні реакції»). Таким чином, перед початком лікування амбрізентаном слід оцінити печінкові амінотрансферази (АЛТ та АСТ), а лікування не слід розпочинати у пацієнтів із початковими значеннями АЛТ та/або АСТ > 3 × ВМН (див. розділ «Протипоказання»).

Слід спостерігати за пацієнтами на наявність ознак ураження печінки, а також рекомендується щомісячний моніторинг АЛТ і АСТ. Якщо у пацієнтів розвивається стійке, незрозуміле, клінічно значуще підвищення АЛТ та/або АСТ, або якщо підвищення АЛТ та/або АСТ супроводжується ознаками або симптомами ураження печінки (наприклад, жовтяниця), терапію амбрізентаном слід припинити. У пацієнтів без клінічних симптомів ураження печінки або жовтяниці можна розглянути можливість повторного застосування амбрізентану після зникнення аномалій печінкових ферментів. Рекомендується консультація гепатолога.

Концентрація гемоглобіну

Зниження концентрації гемоглобіну та гематокриту було пов’язане з антагоністами рецепторів ендотеліну (ERA), включаючи амбрізентан. Більшість із цих знижень виявлялися протягом перших 4 тижнів лікування, а після цього гемоглобін загалом стабілізувався. Середнє зниження від вихідного рівня (від 0,9 до 1,2 г/дл) концентрації гемоглобіну зберігалося протягом 4 років лікування амбрізентаном у довгостроковому відкритому подовженні основних клінічних досліджень фази 3. У постмаркетинговий період повідомлялося про випадки анемії, що вимагала переливання клітин крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтам із клінічно значущою анемією не рекомендується розпочинати лікування амбрізентаном. Рекомендується вимірювати рівень гемоглобіну та/або гематокриту під час лікування амбрізентаном, наприклад через 1 місяць, 3 місяці та періодично після цього відповідно до клінічної практики. Якщо спостерігається клінічно значуще зниження гемоглобіну або гематокриту та інші причини виключено, слід розглянути можливість зниження дози або припинення лікування. Захворюваність на анемію підвищувалася при застосуванні амбрізентану в комбінації з тадалафілом (частота побічних реакцій 15 %) порівняно з частотою анемії при застосуванні амбрізентану та тадалафілу як монотерапії (7 % і 11 % відповідно).

Затримка рідини

При застосуванні ERA, включаючи амбрізентан, спостерігався периферичний набряк. Більшість випадків периферичного набряку в клінічних дослідженнях амбрізентану були від легкого до помірного ступеня тяжкості, хоча він може виникати з більшою частотою та більшою тяжкістю у пацієнтів віком ≥ 65 років. Периферичні набряки частіше спостерігалися при застосуванні 10 мг амбрізентану в короткочасних клінічних дослідженнях (див. розділ «Особливості застосування»). Були отримані постмаркетингові повідомлення про затримку рідини, що виникла протягом декількох тижнів після початку прийому амбрізентану, і в деяких випадках це вимагало втручання із застосуванням діуретика або госпіталізації для зменшення рідини або декомпенсованої серцевої недостатності. Якщо пацієнти вже мають надмірний надлишок рідини, перед початком прийому амбрізентану його слід усунути відповідно до клінічної точки зору. Якщо під час терапії амбрізентаном розвивається клінічно значуща затримка рідини з пов’язаним збільшенням маси тіла або без нього, необхідно провести подальше обстеження для визначення причини, наприклад амбрізентану або основної серцевої недостатності, а також можливої необхідності спеціального лікування або припинення терапії амбрізентаном. Частота периферичних набряків підвищувалася при застосуванні амбрізентану в комбінації з тадалафілом (частота побічних реакцій 45 %) порівняно з частотою периферичних набряків при монотерапії амбрізентаном і тадалафілом (38 % і 28 % відповідно). Виникнення периферичних набряків було найвищим протягом першого місяця від початку лікування.

Жінки дітородного віку

Лікування амбрізентаном не можна розпочинати жінкам дітородного віку, якщо результат тесту на вагітність перед лікуванням не є негативним і не використовується надійна контрацепція. Якщо є будь-які сумніви щодо того, яку контрацепцію слід порадити окремому пацієнту, слід розглянути питання про консультацію з гінекологом. Під час лікування амбрізентаном рекомендується щомісяця проводити тести на вагітність (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Легенева венооклюзійна хвороба

Повідомлялося про випадки набряку легенів при застосуванні судинорозширювальних лікарських засобів, таких як ERA, у пацієнтів із легеневою венооклюзійною хворобою. Отже, якщо у пацієнтів з ЛАГ розвивається гострий набряк легенів під час лікування амбрізентаном, слід враховувати можливість легеневої венооклюзійної хвороби. Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Пацієнти, які отримують терапію амбрізентаном, повинні перебувати під ретельним наглядом на початку лікування рифампіцином (див. розділи «Фармакокінетика» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Утилізація невикористаного лікарського засобу або із простроченим терміном придатності Будь-які невикористані лікарські засоби або відходи повинні бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

Важлива інформація про допоміжні речовини

Лактоза. Цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, загальною недостатністю лактази або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід приймати цей лікарський засіб. Лецитин (соєвий). Цей лікарський засіб містить лецитин, отриманий із сої. Якщо пацієнт має підвищену чутливість до сої, амбрізентан не слід застосовувати (див. розділ «Особливості застосування»).

Натрій. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично не містить натрію.

Allura red AC алюмінієве озеро. Таблетки містять азобарвник алура червоний AC алюмінієвий лак (E 129), який може викликати алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки дітородного віку

Лікування амбрізентаном не можна розпочинати жінкам дітородного віку, якщо результат тесту на вагітність перед лікуванням не є негативним і не використовується надійна контрацепція. Під час лікування амбрізентаном рекомендується проводити щомісячні тести на вагітність.

Вагітність

Амбрізентан протипоказаний під час вагітності (див. розділ «Особливості застосування»). Дослідження на тваринах показали, що амбрізентан є тератогенним засобом. У людей немає досвіду такого впливу. Жінок, які отримують амбрізентан, необхідно попередити про ризик пошкодження плода та розпочати альтернативну терапію, якщо настане вагітність (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється амбрізентан у грудне молоко людини. Виведення амбрізентану з молоком на тваринах не досліджувалося. Тому годування груддю протипоказано пацієнтам, які приймають амбрізентан (див. розділ «Особливості застосування»).

Чоловіча фертильність

Розвиток атрофії канальців яєчок у тварин-самців пов’язують із тривалим застосуванням ERA, включаючи амбрізентан. Хоча в дослідженні ARIES-E не було виявлено чітких доказів шкідливого впливу тривалого застосування амбрізентану на кількість сперматозоїдів, постійне застосування амбрізентану було пов’язане зі змінами маркерів сперматогенезу. Спостерігалося зниження концентрації інгібіну-В у плазмі крові та підвищення концентрації ФСГ у плазмі крові. Вплив на чоловічу фертильність невідомий, але не можна виключити погіршення сперматогенезу. У клінічних дослідженнях тривале застосування амбрізентану не асоціювалося зі зміною рівня тестостерону в плазмі крові.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Амбрізентан має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами. При розгляді здатності пацієнта виконувати завдання, які вимагають судження, рухових або когнітивних навичок, слід мати на увазі клінічний статус пацієнта та профіль побічних реакцій амбрізентану (таких як артеріальна гіпотензія, запаморочення, астенія, втома) (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти повинні знати, як на них може вплинути амбрізентан, перш ніж керувати автомобілем або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб призначений для перорального застосування. Таблетку рекомендується ковтати цілою, її можна приймати незалежно від вживання їжі. Таблетку не рекомендується подрібнювати або розжовувати. Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід лікування ЛАГ.

Дозування

Монотерапія амбрізентаном

Лікарський засіб слід приймати перорально, починаючи з дози 5 мг 1 раз на добу, яку можна збільшити до 10 мг на добу залежно від клінічної реакції та переносимості пацієнтом.

Амбрізентан у комбінації з тадалафілом

При застосуванні у комбінації з тадалафілом дозу амбрізентану слід титрувати до 10 мг 1 раз на добу. У дослідженні AMBITION пацієнти отримували 5 мг амбрізентану щодня протягом перших 8 тижнів перед підвищенням дози до 10 мг залежно від переносимості (див. розділ «Фармакодинаміка»). При застосуванні в комбінації з тадалафілом пацієнти починали з 5 мг амбрізентану та 20 мг тадалафілу. Залежно від переносимості дозу тадалафілу збільшували до 40 мг через 4 тижні, а дозу амбрізентану – до 10 мг через 8 тижнів. Більше 90 % пацієнтів досягли цього. Дози також можуть бути зменшені залежно від переносимості.

Обмежені дані свідчать про те, що раптове припинення прийому амбрізентану не пов’язане з рикошетом погіршення ЛАГ.

Амбрізентан у комбінації з циклоспорином А

У дорослих при одночасному застосуванні з циклоспорином А дозу амбрізентану слід обмежити до 5 мг 1 раз на добу, а за пацієнтом слід ретельно спостерігати (див. розділи «Фармакокінетика» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам віком від 65 років корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнти з порушеннями функції нирок

Пацієнтам із порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Існує обмежений досвід застосування амбрізентану особам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв); терапію слід розпочинати з обережністю в цій підгрупі та особливо обережно, якщо дозу підвищують до 10 мг амбрізентану.

Пацієнти з порушеннями функції печінки.

Амбрізентан не досліджувався в осіб з порушеннями функції печінки (з цирозом або без нього). Оскільки основними шляхами метаболізму амбрізентану є глюкуронізація та окиснення з подальшим виведенням із жовчю, можна очікувати, що порушення функції печінки призведе до збільшення експозиції (Cmax та AUC) амбрізентану. Тому лікування амбрізентаном не можна розпочинати пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю або клінічно значущим підвищенням рівня печінкових амінотрансфераз (більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми (> 3xULN), див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Діти

Лікарський засіб у даному дозуванні не застосовується дітям.

Передозування

Симптоми. У здорових добровольців разові дози 50 мг і 100 мг (у 5–10 разів перевищували максимальну рекомендовану дозу) асоціювалися з головним болем, припливами крові, запамороченням, нудотою та закладеністю носа. Через механізм дії передозування амбрізентану потенційно може призвести до артеріальної гіпотензії.

Лікування. У разі вираженої артеріальної гіпотензії може знадобитися активна підтримка серцево-судинної системи. Специфічного антидоту немає.

Побічні реакції

Короткий опис профілю безпеки

Периферичний набряк (37 %) і головний біль (28 %) були найпоширенішими побічними реакціями, які спостерігалися при застосуванні амбрізентану. Вища доза (10 мг) була пов’язана з вищою частотою цих побічних реакцій, і периферичний набряк був більш серйозним у пацієнтів віком ≥ 65 років у короткотермінових клінічних дослідженнях (див. розділ «Особливості застосування»).

Серйозні побічні реакції, пов’язані із застосуванням амбрізентану, включають анемію (зниження гемоглобіну, зниження гематокриту) та гепатотоксичність.

Зниження концентрації гемоглобіну та гематокриту (10 %) пов’язували з ERA, включаючи амбрізентан. Більшість із цих знижень спостерігалося протягом перших 4 тижнів лікування, після чого рівень гемоглобіну загалом стабілізувався (див. розділ «Особливості застосування»).

При застосуванні амбрізентану спостерігалося підвищення рівня печінкових ферментів (2 %), ураження печінки та аутоімунний гепатит, включаючи загострення основного захворювання (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

Всі побічні реакції приведено за системою класів та органів та частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можуть бути оцінені за наявними даними).

Для дозозалежних побічних реакцій категорія частоти відображає вищу дозу амбрізентану. У кожній групі частоти побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

Клас системи органів	Частота	Побічна реакція
З боку крові та лімфатичної системи	Дуже часто	Анемія (зниження гемоглобіну, зниження гематокриту)1
З боку імунної системи	Часто	Реакції гіперчутливості (наприклад, ангіоневротичний набряк, висип, свербіж)
З боку нервової системи	Дуже часто	Головний біль (включаючи синусовий головний біль, мігрень)2, запаморочення
З боку органів зору	Часто	Затуманення зору, порушення зору
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Часто	Шум у вухах3
	Нечасто	Раптова втрата слуху3
З боку серцево-судинної системи	Дуже часто	Відчуття серцебиття, почервоніння5
	Часто	Серцева недостатність 4, артеріальна гіпотензія, синкопе
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	Дуже часто	Задишка6, закладеність верхніх дихальних шляхів (наприклад, носа, пазух)7, назофарингіт7
	Часто	Носова кровотеча, риніт7, синусит7
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота, діарея, блювання5
	Часто	Біль у животі, запор
З боку печінки і жовчовивідних шляхів	Часто	Підвищення печінкових трансаміназ
	Нечасто	Ураження печінки (див. розділ «Особливості застосування»), аутоімунний гепатит (див. розділ «Особливості застосування»)
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Часто	Висип8
Загальні розлади та реакції у місці введення	Дуже часто	Периферичний набряк, затримка рідини, біль/дискомфорт у грудях5, втома
	Часто	Астенія

¹ Див. розділ «Опис окремих побічних реакцій».

² Частота головного болю була вищою при застосуванні 10 мг амбрізентану.

³ Випадки спостерігалися лише в плацебо-контрольованому клінічному дослідженні амбрізентану в комбінації з тадалафілом.

⁴ Більшість зареєстрованих випадків серцевої недостатності були пов’язані із затримкою рідини.

⁵ Частоти спостерігалися в плацебо-контрольованому клінічному дослідженні амбрізентану в комбінації з тадалафілом. Нижчу частоту спостерігали при монотерапії амбрізентаном.

⁶ Повідомлялося про випадки посилення задишки неясної етіології невдовзі після початку терапії амбрізентаном.

⁷ Частота закладеності носа була залежною від дози під час терапії амбрізентаном.

⁸ Висип включає еритематозний висип, генералізований висип, папульозний висип і висип зі свербежем.

Опис окремих побічних реакцій

Знижений гемоглобін

У постмаркетинговий період повідомлялося про випадки анемії, що вимагала переливання клітин крові (див. розділ «Особливості застосування»). Частота зниження гемоглобіну (анемії) була вищою при прийомі 10 мг амбрізентану. Під час 12-тижневих плацебо-контрольованих клінічних досліджень 3-ї фази середня концентрація гемоглобіну знизилася у пацієнтів у групах амбрізентану та була виявлена вже на 4-му тижні (зменшення на 0,83 г/дл); середні зміни від вихідного рівня стабілізувалися протягом наступних 8 тижнів. Загалом у 17 пацієнтів (6,5 %) у групах лікування амбрізентаном спостерігалося зниження рівня гемоглобіну на ≥ 15 % від вихідного рівня, яке опускалося нижче нижньої межі норми.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Відповідальний за випуск серії.

АПЛ Свіфт Сервісез (Мальта) Лімітед.

Виробництво, первинне пакування, вторинне пакування.

АПЛ Хелскер Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Хф26, Хал Фар Індастріал Естейт, Квасам Індустріалі Хал Фар, Бірзеббуджа, ББГ 3000, Мальта.

Юніт IV Плот No 16, Апіік Мульті Продукт Спешл Економік Зоун, Менакуру Вілледж Наідупета Мандал Тірупаті Дістрікт, Наідупета, Андхра Прадеш, 524421, Індія.