ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АКРИПТЕГА

(ACRIPTEGA)

Склад:

діючі речовини: долутегравір, ламівудин, тенофовіру дизопроксилу фумарат;

1 таблетка містить долутегравіру натрію 52,6 мг еквівалентно долутегравіру 50 мг, ламівудину 300 мг, тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг еквівалентно тенофовіру дизопроксилу 245 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421); целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят (тип А); повідон К-30; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; оболонка таблетки: Opadry II білий (85F18422) (спирт полівініловий частково гідролізований, титану діоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: капсулоподібні двоопуклі таблетки зі скошеними краями, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору, з відбитком М з одного боку та LTD з іншого боку таблетки.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій в комбінаціях.

Код ATХ J05A R27. 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап переносу ланцюга в процесі інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Ламівудин, негативний енантіомер 2’-дезокси-3’-тіацитидину, є аналогом дидезоксинуклеозиду. Тенофовіру дизопроксил перетворюється in vivo на тенофовір, аналог нуклеозидмонофосфату (нуклеотиду) аденозинмонофосфату.

Ламівудин та тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами, утворюючи відповідно ламівудину трифосфат та тенофовіру дифосфат. Ламівудину трифосфат і тенофовіру дифосфат конкурентно пригнічують зворотну транскриптазу ВІЛ-1, що призводить до переривання ланцюга ДНК. Обидві речовини є активними проти ВІЛ-1 та ВІЛ-2, а також проти вірусу гепатиту В.

Фармакодинамічні ефекти

Противірусна активність у культурі клітин

Долутегравір

Показник ІС50 для долутегравіру в різних лабораторних штамах ВІЛ-1 з використанням мононуклеарних клітин периферичної крові (РВМС) становив 0,5  нМ, а при використанні клітин МТ-4 коливався від 0,7 до 2 нМ. Показники ІС50 були подібними у клітинних ізолятів без будь-яких серйозних відмінностей між підтипами (А, В, С, D, E, F i G). Середнє значення ІС50 для трьох ізолятів ВІЛ-2 становило 0,18 нМ (діапазон 0,09–0,61 нМ).

Ламівудин

Противірусну активність ламівудину щодо ВІЛ-1 оцінювали в ряді клітинних ліній, включаючи моноцити і РВМС, з використанням стандартних аналізів чутливості. Значення EC50 знаходилися в діапазоні від 0,003 до 15 мкМ проти ВІЛ-1 клад A–G і групи O.

Тенофовіру дизопроксил

Противірусну активність тенофовіру щодо лабораторних та клінічних штамів ВІЛ-1 оцінювали у Т-лімфобластоїдних клітинних лініях, первинних моноцитарних/макрофагальних клітинах та РВМС. Значення EC50 для тенофовіру знаходилися в діапазоні 0,04–8,5 мкМ. Тенофовір виявляв противірусну активність у клітинній культурі щодо ВІЛ-1 клад A, B, C, D, E, F, G і O (значення EC50 коливалися від 0,5 до 2,2 мкМ). 

Противірусна дія у комбінації з іншими противірусними препаратами

Не відзначали жодного антагоністичного ефекту in vitro при застосуванні долутегравіру з іншими досліджуваними антиретровірусними препаратами: ставудином, абакавіром, ефавіренцом, невірапіном, лопінавіром, ампренавіром, енфувіртидом, маравіроком і ралтегравіром. Крім того, не відзначали антагоністичних ефектів при застосуванні долутегравіру та адефовіру, а рибавірин не мав видимого впливу на дію долутегравіру.

При застосуванні ламівудину та інших антиретровірусних препаратів (досліджені препарати: абакавір, диданозин, невірапін та зидовудин) антагоністичних ефектів in vitro не спостерігали.

Резистентність in vitro (долутегравір)

Були відзначені мутації E92Q (кратна зміна, FC 3) та G193E (а також FC 3) штаму NL432. Мутація E92Q відзначена у пацієнтів з попередньо існуючою резистентністю до ралтегравіру, які після цього отримували долутегравір (кваліфіковано як вторинну мутацію для долутегравіру).

При використанні клінічних ізолятів підтипів B, C та A/G для визначення заміщення інтегрази R263K та G118R (у C та A/G) про мутацію R263K повідомляли у двох пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію і не отримували інгібітори інтегрази з підтипами В та С у клінічній програмі, але без впливу на чутливість до долутегравіру in vitro. Мутація G118R знижувала чутливість до долутегравіру у сайт-направлених мутантах (FC 10), але не виявлялася у пацієнтів, які отримували долутегравір у програмі фази ІІІ.

Первинні мутації при застосуванні ралтегравіру/елвітегравіру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q та T66I) не впливали на чутливість до долутегравіру in vitro як окремі мутації. Якщо мутації, що були кваліфіковані як вторинні, пов’язані з інгібітором інтегрази (для ралтегравіру/елвітегравіру), додавалися до цих первинних мутацій в експерименті з сайт-направленими мутантами, чутливість до долутегравіру залишалася незміненою (FC < 2 проти «дикого» типу вірусу), за винятком мутацій Q148, при яких у комбінаціях з відомими вторинними мутаціями показник FC був на рівні 5–10 або вище. Вплив Q148-мутацій (H/R/K) також був підтверджений в експериментах з пасажами сайт-направлених мутантів. У серійному пасажі зі штамом NL432, починаючи з сайт-направлених мутантів з прихованими мутаціями N155H або E92Q, подальшої селекції резистентності не спостерігали (значення FC не змінювалося, залишаючись близьким до 1). З іншого боку, починаючи з мутантів з прихованими мутаціями Q148H (FC 1), відзначали різноманітність  вторинних мутацій з подальшим збільшенням показника FC до значень > 10.

Клінічно значущого порогового значення фенотипу (FC проти «дикого» типу вірусу) не визначали; генотипова резистентність була кращим прогностичним показником результату.

При аналізі чутливості до долутегравіру в резистентних до ралтегравіру ізолятах, одержаних від пацієнтів, які раніше отримували ралтегравір, долутегравір мав показник FC ≤ 10 у 94 % із 705 клінічних ізолятів.

Резистентність in vivo (долутегравір)

У пацієнтів, які раніше не лікувалися та отримували долутегравір у поєднанні з двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ) у клінічних дослідженнях, не відзначали розвитку резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази або до НІЗТ (n = 1118, спостереження протягом 48–96 тижнів).

У пацієнтів із попередньою невдалою антиретровірусною терапією, які не отримували інгібітори інтегрази, заміни інгібітору інтегрази відзначали у 4 із 354 пацієнтів (спостереження протягом 48 тижнів), які отримували долутегравір в комбінації з фоновим режимом, обраним дослідником. З цих чотирьох пацієнтів двоє мали унікальну заміну інтегрази R263K з максимальним показником FC 1,93, в одного пацієнта була поліморфна заміна інтегрази V151V/I з максимальним показником FC 0,92 та у ще одного пацієнта були попередньо існуючі мутації інтегрази та вважалося, що він раніше вже отримував інгібітори інтегрази або був інфікований вірусом, резистентним до інгібіторів інтегрази. Мутація R263K також була виділена in vitro (див. вище).

У разі наявності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази після 24-го тижня у 32 пацієнтів (усі вони отримували долутегравір у дозі 50 мг два рази на добу + оптимізовані фонові препарати) з вірусологічною неефективністю, визначеною протоколом (PDVF), були виділені такі мутації з парними генотипами: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) та E157E/Q (n = 1). Резистентність до інгібіторів інтегрази, яка виникла протягом лікування, зазвичай з’являлася у пацієнтів з мутацією Q148 в анамнезі (на вихідному рівні або історичний контроль). У п’яти інших пацієнтів виявлено PDVF між 24-м та 28-м тижнями, а також у двох з цих п’яти зафіксовано мутації, які виникли протягом лікування. Мутаціями, які виникли протягом лікування, або комбінаціями мутацій були L74I (n = 1), N155H (n = 2). Мутації, що виникли протягом лікування, спостерігалися у 30 пацієнтів із первинною генотиповою резистентністю до інгібіторів інтегрази на час скринінгу, які отримували лікування долутегравіром (плюс оптимізована фонова терапія), що відповідало цим спостереженням.  

Резистентність in vitro та in vivo (тенофовір)

Мутація K65R була виділена in vitro, коли ВІЛ-1 культивували у присутності зростаючих концентрацій тенофовіру. Це також може відбуватися in vivo при вірусологічній неефективності схеми лікування, що включає тенофовір. K65R знижує чутливість до тенофовіру in vitro приблизно в 2 рази і пов’язана із втратою відповіді на схеми лікування, що включають тенофовір. У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, які раніше отримували лікування, оцінювали активність тенофовіру проти ВІЛ щодо штамів ВІЛ-1 із мутаціями, пов’язаними з аналогом тимідину (ТАМ), які не були виділені при застосуванні тенофовіру. Штами ВІЛ, що експресують 3 або більше ТАМ, включаючи мутацію M41L або L210W, демонстрували знижену відповідь на тенофовір.

Резистентність in vitro та in vivo (ламівудин)

У багатьох випадках, коли схема лікування, що включає ламівудин, є неефективною (що відбувається рідше, коли схема лікування включає підсилений ритонавіром інгібітор протеази), мутація M184V виділяється на ранній стадії. M184V спричиняє високий рівень резистентності до ламівудину (> 300-разове зниження чутливості). Реплікація вірусу з M184V відбувається не так добре, як реплікація «дикого» типу вірусу. Дані in vitro свідчать, що продовження застосування ламівудину в складі антиретровірусної схеми лікування, незважаючи на розвиток M184V, може забезпечити залишкову антиретровірусну активність (ймовірно, через порушення вірусної реплікації). Клінічна значущість цих спостережень не встановлена. Тому питання про продовження лікування ламівудином, незважаючи на появу мутації M184V, слід розглядати лише тоді, коли активність найбільш ефективних і доступних НІЗТ значно послаблена.

Перехресна резистентність, обумовлена мутацією M184V, обмежена антиретровірусними препаратами класу нуклеозидних/нуклеотидних інгібіторів. Зидовудин і ставудин зберігають свою антиретровірусну активність проти резистентного до ламівудину ВІЛ-1. Абакавір зберігає свою антиретровірусну активність проти резистентного до ламівудину ВІЛ-1, що має тільки мутацію M184V. Штами з мутацією M184V демонструють < 4-разове зниження чутливості до диданозину; клінічне значення цього не встановлене.

Вплив на електрокардіограму (долутегравір)

При застосуванні дози, що втричі перевищувала клінічну, впливу на інтервал QTс не відзначали.

Клінічна ефективність та безпека

У кількох клінічних дослідженнях була підтверджена ефективність окремих компонентів цього препарату з комбінацією фіксованих доз. Долутегравір, ламівудин і тенофовіру дизопроксил застосовували як окремі препарати в різних комбінованих схемах лікування. Клінічних досліджень комбінації долутегравіру, ламівудину і тенофовіру дизопроксилу не проводили.

У двох клінічних дослідженнях емтрицитабін і тенофовіру дизопроксил у комбінації з долутегравіром застосовували пацієнтам із ВІЛ-1-інфекцією, які раніше не отримували лікування. Частка пацієнтів (ІТТ) з ВІЛ-РНК < 50 копій/мл становила відповідно 93 % і 94 % через 48 тижнів.

Фармакокінетика.

Параметри всмоктування лікарського засобу Акриптега, що визначалися після перорального прийому здоровими добровольцями однієї таблетки натще, наведені у таблицях 1 і 2.

Таблиця 1

Фармакокінетичні параметри

Фармакокінетичні параметри	Середнє арифметичне (± стандартне відхилення)
	Долутегравір	Ламівудин	Тенофовір
Максимальна концентрація (Cmax) (нг/мл)	2531 ± 532	2292 ± 787	314 ± 80
Площа під кривою (AUC0-∞) (нгˑгод/мл)	54883 ± 15004	11501 ± 2501	2462 ± 537
Час досягнення максимальної концентрації (Tmax)	2,77 ± 0,94	1,97 ± 0,93	0,95 ± 0,32

Таблиця 2

Фармакокінетика (ФК) долутегравіру, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу

	Долутегравір	Ламівудин	Тенофовіру дизопроксил
Загальні дані
	ФК є аналогічною у здорових добровольців та ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Низька або помірна варіабельність ФК.		ФК є аналогічною у здорових добровольців та ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Низька або помірна варіабельність ФК.
Всмоктування
Абсолютна біодоступність	Невідомо	Не досліджували (Н/Д)	Н/Д
Пероральна біодоступність	Щонайменше 32 %	80–85 %	25 %
Вплив прийому їжі	AUC (0-∞) Cmax Tmax Низький вміст жирів 33 %↑ 46 %↑ 3 год Помірний вміст жирів 41 %↑ 52 %↑ 4 год Високий вміст жирів 66 %↑ 67 %↑ 5 год Підвищення може бути клінічно значущим при наявності певної резистентності до інгібіторів інтегрази. Тому ВІЛ-інфікованим пацієнтам із резистентністю до інгібіторів інтегрази рекомендується приймати долутегравір під час їди.	Застосування ламівудину під час їди призводить до затримки досягнення Tmax і зниження Cmax (зниження на 47 %). Однак на ступінь (на основі AUC) всмоктування ламівудину це не впливає.	AUC(0-∞) Cmax Tmax Легка їжа Без істотного ефекту Без істотного ефекту Без істотного ефекту Жирна їжа 40 %↑ 14 %↑ 1 год↑
Розподіл
Об’єм розподілу (середнє значення)	Від 17 до 20 л	1,3 л/кг	800 мл/кг
Зв’язування з білками плазми in vitro	> 99 %, підвищення рівня незв’язаної фракції при низькому рівні сироваткового альбуміну (як у разі помірного порушення функції печінки)	< 36 % сироваткового альбуміну in vitro	< 0,7 % (зв’язування із сироватковими білками < 7,2 %)
Розподіл у тканинах	СМР: середнє значення 18 нг/мл (є порівнянним із концентрацією незв’язаної фракції в плазмі і > IC50). Вагінальні, цервікальні тканини, цервіковагінальна рідина: 6–10 %. Сперма: 7 %. Ректальні тканини: 17 % (відносно відповідних рівнів у плазмі крові в рівноважному стані)		Добре розподіляється, найбільші концентрації в нирках і печінці.
Метаболізм
	Печінковий метаболізм: глюкуронізація за допомогою UGT1A1, другорядний шлях – CYP3A	Тільки другорядний шлях (< 10 %)	Дослідження in vitro продемонстрували, що ні тенофовіру дизопроксил, ні тенофовір не є субстратами ферментів CYP450.
Активний(-і) метаболіт(-и)	Н/Д	Н/Д	Тенофовір.
Виведення
Період напіввиведення	14 год	5–7 год 22 год для внутрішньоклітинного ламівудину трифосфату	Тенофовір: від 12 до 18 год. Тенофовіру дифосфат: 10 год внутрішньоклітинно в активованих статичних мононуклеарних клітинах периферичної крові і 50 год у статичних мононуклеарних клітинах периферичної крові.
Середній системний кліренс (Cl/F)	≈1 л/год	0,32 л/год/кг	0,23 л/год/кг
% дози, що виводиться із сечею	Усього 32 %; < 1 % у незміненому вигляді, 19 % у вигляді ефіру глюкуроніду. Інші метаболіти; N-деалкілований метаболіт і метаболіт, що утворюється при окисненні в позиції бензилового вуглецю	> 70 % (переважно виводиться незміненим)	70–80 % як незмінений препарат.
% дози, що виводиться з калом	53 % виводиться в незміненому вигляді з калом		Н/Д
Лінійність фармакокінетики	Залежно від дози і форми випуску. Для таблеток: підвищення пропорційно дозі від 25 до 50 мг	Лінійна фармакокінетика	Лінійна фармакокінетика (діапазон доз від 75 до 600 мг).
Лікарські взаємодії (in vitro)
Транспортери	Немає значущого пригнічення P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 або MRP4. Не є субстратом OATP 1B1, OATP 1B3 або OCT 1 людини.	OCT (транспортери органічних катіонів)	Субстрат hOAT 1, hOAT3 і MRP 4.
Метаболізуючі ферменти	Немає значущого пригнічення (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази (UGT)1A1 або UGT2B7. Немає індукції CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4		Відсутність значущого пригнічення CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 або CYP1A1/2.

Взаємозв’язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою

У дослідженні визначення оптимальної дози, в якому пацієнти отримували монотерапію долутегравіром, була продемонстрована швидка та дозозалежна противірусна дія із середнім зменшенням у 2,5 log10 РНК ВІЛ-1 на 11-й день при застосуванні дози 50 мг. Ця противірусна відповідь підтримувалася протягом 3–4 днів після останньої дози у групі, яка отримувала 50 мг лікарського засобу.

Результати моделювання з використанням об’єднаних даних клінічних досліджень за участю пацієнтів із резистентністю до інгібіторів інтегрази свідчать, що збільшення дози з 50 мг 2 рази на добу до 100 мг 2 рази на добу може підвищити ефективність долутегравіру у пацієнтів із резистентністю до інгібіторів інтегрази та з обмеженим вибором варіантів лікування, зумовленим резистентністю до препаратів різних класів. Передбачалося, що серед пацієнтів із мутацією Q148 із двома або більше вторинними мутаціями G140A/C/S, E138A/K/T, L74I частка пацієнтів із відповіддю (РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл) на тижні 24 зросте приблизно на 4–18 %. Хоча ці результати моделювання не були підтверджені у клінічних дослідженнях, таку високу дозу можна розглядати за наявності мутації Q148 із двома або більше вторинними мутаціями G140A/C/S, E138A/K/T, L74I у пацієнтів із обмеженим вибором варіантів лікування, зумовленим резистентністю до препаратів різних класів. Клінічні дані щодо безпеки та ефективності дози 100 мг 2 рази на добу відсутні. При одночасному застосуванні атазанавіру істотно зростає експозиція долутегравіру, тому при комбінованому застосуванні не слід призначати таку високу дозу долутегравіру, оскільки не встановлена безпека такої експозиції.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Фармакокінетика долутегравіру у 10 дітей (віком від 12 до 18 років), інфікованих ВІЛ-1, які отримували антиретровірусну терапію, показала, що доза долутегравіру 50 мг один раз на добу призводить до експозиції долутегравіру, яку можна порівняти з такою у дорослих, які отримували долутегравір в дозі 50 мг один раз на добу. Фармакокінетика у 11 дітей віком від 6 до 12 років продемонструвала, що застосування дози 25 мг один раз на добу пацієнтам із масою тіла щонайменше 20 кг і 35 мг один раз на добу пацієнтам із масою тіла щонайменше 30 кг призводила до експозиції долутегравіру, порівнянної з такою у дорослих. Крім того, популяційне моделювання ФК та імітаційний аналіз продемонстрували, що дозування на основі діапазону маси тіла (20, 25, 35 і 50 мг) дітям віком від 6 років із масою тіла щонайменше 15 кг забезпечує порівнянну експозицію з такими показниками у дорослих (50 мг), при цьому найнижчий діапазон маси тіла становить 15–20 кг, що відповідає дозі 20 мг на добу.

Експозиція тенофовіру у дітей, які отримували тенофовіру дизопроксил перорально у дозі 245 мг на добу, була аналогічною експозиції у дорослих, які отримували тенофовіру дизопроксил по 245 мг 1 раз на добу. Фармакокінетичних досліджень із застосуванням тенофовіру дизопроксилу в таблетках по 245 мг дітям віком до 12 років або при порушенні функції нирок не проводили.

Дані щодо застосування дітям ламівудину у дозі 300 мг на добу обмежені. Фармакокінетичні параметри порівнянні з параметрами, що спостерігалися у дорослих.

Пацієнти літнього віку

Популяційний аналіз фармакокінетики долутегравіру з використанням даних про дорослих, інфікованих ВІЛ-1, показав відсутність клінічно значущого впливу віку пацієнта на експозицію долутегравіру.

Фармакокінетичні дані для долутегравіру, тенофовіру та ламівудину у пацієнтів віком > 65 років обмежені.

Порушення функції нирок

Фармакокінетичні дані отримано для долутегравіру, тенофовіру та ламівудину окремо. Нирковий кліренс незміненої діючої речовини – це другорядний шлях виведення долутегравіру. Дослідження фармакокінетики долутегравіру у дозі 50 мг проводили за участю дорослих пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (CLcr < 30 мл/хв) та здорових добровольців з групи контролю. Експозиція долутегравіру зменшувалася приблизно на 40 % у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Механізм цього явища невідомий. Корекція дози не вважається необхідною для пацієнтів із порушенням функції нирок. Долутегравір не досліджували у пацієнтів, які перебувають на діалізі.

Дослідження ламівудину продемонстрували, що концентрація в плазмі крові (AUC) підвищується у пацієнтів з порушенням функції нирок через зниження кліренсу. З огляду на дані щодо ламівудину лікарський засіб Акриптега не рекомендується застосовувати пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв.

Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, у осіб, не інфікованих ВІЛ або вірусом гепатиту В, у яких кліренс креатиніну перевищує 80 мл/хв, середня експозиція тенофовіру збільшувалася від 2185 нг·год/мл до 3064 нг·год/мл, 6009 нг·год/мл та 15 985 нг·год/мл у пацієнтів з легкою, помірною та тяжкою нирковою недостатністю відповідно.

Очікується, що збільшення інтервалу між застосуванням доз у пацієнтів із порушенням функції нирок призведе до вищих пікових концентрацій у плазмі крові та нижчих рівнів Cmin порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Клінічне значення цього невідоме.

У пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв), які потребують проведення гемодіалізу, концентрація тенофовіру між сеансами діалізу істотно підвищувалася протягом 48 годин, досягаючи середнього значення Cmax 1032 нг/мл і середнього значення AUC0-48год 42 857 нг·год/мл. Рекомендується змінити інтервал між застосуванням тенофовіру дизопроксилу 245 мг пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв та пацієнтам із термінальною стадією ниркової недостатності, які потребують проведення діалізу.

Фармакокінетику тенофовіру у пацієнтів з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв, яким гемодіаліз не проводиться, та у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, яким проводиться перитонеальний або інші види діалізу, не вивчали.

Порушення функції печінки

Фармакокінетичні дані отримано для долутегравіру, тенофовіру та ламівудину окремо. Долутегравір переважно метаболізується і виводиться печінкою. Одноразову дозу долутегравіру 50 мг застосовували 8 пацієнтам з помірною печінковою недостатністю (клас В за шкалою Чайлда – П’ю) та 8 здоровим добровольцям з групи контролю. Загальна концентрація долутегравіру у плазмі крові була подібною. Однак у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю спостерігали збільшення концентрації незв’язаного долутегравіру в 1,5–2 рази порівняно зі здоровими добровольцями з групи контролю. Корекція дози не вважається необхідною для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня. Вплив тяжкого порушення функції печінки на фармакокінетику долутегравіру не досліджували.

Фармакокінетику тенофовіру після одноразового прийому тенофовіру дизопроксилу у дозі 245 мг досліджували у пацієнтів без ВІЛ-інфекції із помірним або тяжким порушенням функції печінки (класи B та C за шкалою Чайлда – П’ю).

Суттєвих змін фармакокінетики ламівудину та тенофовіру дизопроксилу у пацієнтів із різним ступенем порушення функції печінки не спостерігали.

Поліморфізм ферментів, які метаболізують лікарський засіб

Докази того, що звичайний поліморфізм ферментів, які метаболізують препарат, має суттєвий клінічний вплив на фармакокінетику долутегравіру, відсутні. Метааналіз із використанням фармакогеноміки показав, що в осіб з генотипами UGT1A1 кліренс долутегравіру на 32 % нижчий, а показник AUC на 46 % вищий порівняно з особами, які мають генотипи, що асоціюються з нормальним метаболізмом препарату шляхом UGT1A1.

Стать

Популяційний аналіз фармакокінетики з використанням об’єднаних даних досліджень, проведених за участю дорослих, не виявив клінічно значущого впливу статі пацієнта на експозицію долутегравіру. Немає свідчень того, що потрібна корекція дози долутегравіру, тенофовіру або ламівудину залежно від впливу статі пацієнта на параметри ФК цих препаратів.

Раса/етнічна приналежність

Популяційний аналіз ФК з використанням об’єднаних даних досліджень, проведених за участю дорослих, не виявив клінічно значущого впливу раси пацієнта на експозицію долутегравіру. Немає свідчень того, що потрібна корекція дози долутегравіру, тенофовіру або ламівудину залежно від впливу раси/етнічної приналежності пацієнта на параметри ФК цих препаратів.

Одночасне інфікування вірусами гепатиту В або С

Аналіз фармакокінетики вказує на те, що одночасне інфікування вірусом гепатиту С не має клінічно значущого впливу на експозицію долутегравіру. Дані про пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В обмежені.

Доклінічні дані з безпеки

Долутегравір

Долутегравір не проявляв мутагенних або кластогенних властивостей у дослідженнях на бактеріях та культивованих клітинах ссавців та у мікроядерному тесті in vivo на гризунах. Долутегравір не виявив канцерогенних властивостей у довготривалих дослідженнях на мишах та щурах.

Долутегравір не впливав на репродуктивну функцію самців або самок щурів; експозиція при найвищій досліджуваній дозі у 24 рази перевищувала експозицію у людини за показником AUC при застосуванні дози 50 мг 2 рази на добу. При пероральному введенні долутегравіру вагітним самкам щурів в дні гестації з 6-го по 17-й не виявлено токсичного впливу на материнський організм, внутрішньоутробний розвиток або тератогенної дії (за показником AUC експозиція у 27 разів перевищувала експозицію у людини при застосуванні дози 50 мг 2 рази на добу).

При пероральному введенні долутегравіру вагітним самкам кролів у дозах до 1000 мг/кг/добу в дні гестації з 6-го по 18-й не виявлено токсичного впливу на внутрішньоутробний розвиток або тератогенної дії. У кролів токсичний вплив на організм матері (зменшення споживання їжі, мала кількість/відсутність фізіологічних випорожнень/діурезу, зменшення набору маси тіла) відзначався при дозі 1000 мг/кг.

У дослідженні ювенільної токсичності на щурах було зафіксовано два випадки смерті у потомства щурів протягом вигодовування молоком при дозі долутегравіру 75 мг/кг на добу. У період вигодовування молоком середній приріст маси тіла зменшувався, і це зменшення зберігалося протягом усього дослідження самок після періоду вигодовування молоком. Системна експозиція долутегравіру у цій дозі (за показником AUC) приблизно в 17–20 разів перевищувала експозицію при застосуванні рекомендованих в педіатричній практиці доз. У потомства в ювенільний період не було виявлено жодних нових органів-мішеней порівняно з дорослими тваринами. У дослідженні пренатального і постнатального розвитку щурів маса тіла зменшувалась у потомства під час вигодовування молоком при застосуванні токсичних для самок доз (коли експозиція приблизно у 27 разів перевищувала експозицію у людини при застосуванні максимальної рекомендованої дози).

Вплив тривалого щоденного лікування високими дозами долутегравіру оцінювали у дослідженнях на щурах (до 26 тижнів) та мавпах (до 38 тижнів). При дозах, які забезпечують у щурів та мавп системну експозицію, що у 21 раз та 0,82 раза перевищує експозицію у людини за показником AUC при застосуванні 50 мг 2 рази на добу, основними проявами були шлунково-кишкова непереносимість або подразнення. Оскільки шлунково-кишкова непереносимість пов’язується з місцевими ефектами діючої речовини, для цієї токсичності є відповідним порівняння на основі маси тіла або площі поверхні тіла. Шлунково-кишкова непереносимість у мавп виникала при дозі, що у 15 разів вища за еквівалентну дозу для людини, виражену в мг/кг (за основу беруть людину з масою тіла 50 кг), та у 5 разів вища за еквівалентну дозу для людини, виражену в мг/м², для клінічної дози 50 мг 2 рази на добу.

Тенофовір

У доклінічних дослідженнях на щурах, собаках і мавпах спостерігали вплив на органи-мішені (шлунково-кишковий тракт, нирки, кістки) і зниження концентрації фосфатів в сироватці крові. Токсичний вплив на кістки проявлявся у вигляді остеомаляції (мавпи) і зниження мінеральної щільності кісткової тканини (щури і собаки). Результати досліджень на щурах і мавпах продемонстрували, що існує пов’язане з цією речовиною зниження кишкової абсорбції фосфату з потенційним вторинним зниженням мінеральної щільності кісткової тканини. Однак ніяких висновків про механізми, що лежать в основі такого токсичного впливу, зробити не вдалося.

Дослідження репродукції проводили на щурах і кролях. Не спостерігали жодного впливу на параметри спарювання або фертильності, а також на перебіг вагітності або стан плода. Макроскопічних аномалій м’яких тканин або кісток плода не спостерігали. Тенофовіру дизопроксил знижував індекс життєздатності і масу тіла потомства в пери-/постнатальних дослідженнях токсичності.

Дослідження генотоксичності продемонстрували, що тенофовіру дизопроксил не був генотоксичним у мікроядерному тесті кісткового мозку мишей in vivo, але індукував прямі мутації в тесті на L5178Y-клітинах лімфоми мишей in vitro в присутності або за відсутності метаболічної активації S9. Тенофовіру дизопроксил був позитивним у тесті Еймса (штам TA 1535) у двох із трьох досліджень, один раз в присутності суміші S9 (збільшення в 6,2–6,8 раза) і один раз без суміші S9. Тенофовіру дизопроксил також був слабопозитивним у незапланованому тесті синтезу ДНК in vivo/in vitro у первинних гепатоцитах щурів.

Тенофовіру дизопроксил не продемонстрував канцерогенного потенціалу в довгостроковому дослідженні канцерогенності на щурах із пероральним введенням препарату. Дослідження канцерогенності на мишах із довгостроковим пероральним введенням препарату продемонструвало низьку частоту виникнення дуоденальних пухлин, що, ймовірно, пов’язано з високою локальною концентрацією тенофовіру дизопроксилу в шлунково-кишковому тракті при введенні дози 600 мг/кг/добу. Хоча механізм утворення пухлин невідомий, малоймовірно, що отримані результати матимуть значення для людини.

Ламівудин

Застосування ламівудину у високих дозах у дослідженнях токсичності на тваринах не було пов’язане з будь-якою значною органною токсичністю. Ламівудин не був мутагенним у бактеріальних тестах, але продемонстрував активність у цитогенетичному тесті in vitro та аналізі лімфоми мишей. Ламівудин не був генотоксичним in vitro в дозах, які призводять до концентрацій в плазмі крові, що приблизно в 40–50 разів перевищують очікувані клінічні рівні. Оскільки мутагенну активність ламівудину in vitro не можна підтвердити in vivo, припущено, що ламівудин не повинен становити генотоксичної небезпеки для пацієнтів, які отримують лікування.

Результати тривалих досліджень канцерогенності на щурах і мишах не продемонстрували жодного канцерогенного потенціалу, що має значення для людини.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування дорослих та дітей з масою тіла щонайменше 40 кг, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

Схеми лікування повинні відповідати найновішим рекомендаціям ВООЗ, з урахуванням інших офіційних керівництв.

У разі застосування антиретровірусних лікарських засобів з метою постконтактної профілактики слід брати до уваги інформацію, викладену в найновіших офіційних керівництвах, наприклад у керівництвах, оприлюднених ВООЗ.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин.

Одночасне застосування з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним вікном, які є субстратами переносника органічних катіонів 2 (OCT2), включаючи дофетилід і фампридин (також відомий як далфампридин; див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження лікарської взаємодії лікарського засобу Акриптега не проводили. Оскільки цей лікарський засіб містить долутегравір, ламівудин і тенофовіру дизопроксил, то усі взаємодії, які були ідентифіковані для цих діючих речовин окремо, можуть стосуватися такої комбінації фіксованих доз у вигляді таблеток. Дослідження взаємодії цих діючих речовин проводили тільки за участю дорослих.

Взаємодії, що стосуються долутегравіру

Ефект інших агентів на фармакокінетику долутегравіру

Слід уникати факторів, що знижують концентрацію долутегравіру в плазмі крові, за наявності ВІЛ-1, резистентного до інгібіторів інтегрази. Це включає одночасне застосування лікарських засобів, що знижують концентрацію долутегравіру в крові (наприклад, антациди, що містять магній або алюміній, добавки заліза та кальцію, полівітаміни та засоби для індукції, етравірин (без підсилення інгібіторами протеази), типранавір/ритонавір, рифампіцин, рифапентин, звіробій та деякі протиепілептичні лікарські засоби) (див. таблицю 3).

Долутегравір переважно виводиться шляхом метаболізму під дією ферменту уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази (UGT1A1). Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Р-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP); таким чином, лікарські засоби, які стимулюють ці ферменти, можуть знижувати плазмову концентрацію долутегравіру та зменшувати його терапевтичний ефект (див. таблицю 3). Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, які пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру (див. таблицю 3).

Абсорбція долутегравіру зменшується деякими антацидними засобами (див. таблицю 3).

Ефект долутегравіру на фармакокінетику інших агентів

In vivo долутегравір не впливає на мідазолам – детектор CYP3A4. З огляду на дані іn vivo та іn vitro не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp (див. розділ «Фармакокінетика»).

In vitro долутегравір пригнічував нирковий транспортний білок органічних катіонів 2 (OCT2) і транспортний білок екструзії ліків і токсинів 1 (MATE-1). In vivo у пацієнтів спостерігали зниження кліренсу креатиніну на 10–14 % (секреторна фракція залежить від транспорту OCT2 і MATE-1). In vivo долутегравір може підвищувати плазмову концентрацію лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 та/або MATE-1 (наприклад, фампридин (також відомий як далфампридин), метформін), див. таблицю 3  нижче.

In vitro долутегравір пригнічував транспортні білки ниркового захоплення, транспортні білки органічних аніонів (OAT1) і OAT3. Зважаючи на відсутність впливу in vivo на фармакокінетику субстрату OAT тенофовіру, пригнічення OAT1 in vivo є малоймовірним. Пригнічення OAT3 in vivo не вивчали. Долутегравір може підвищувати плазмову концентрацію лікарських засобів, виведення яких залежить від OAT3.

Встановлені та ймовірні взаємодії з певними антиретровірусними та іншими лікарськими засобами перелічено в таблиці 3, фармакокінетичні дані відображають результати досліджень, проведених за участю дорослих.

Взаємодії, що стосуються ламівудину

Ймовірність метаболічних взаємодій є низькою через обмежений метаболізм та зв’язування з білками плазми крові і майже повний нирковий кліренс.

Введення триметоприму/сульфаметоксазолу 160 мг/800 мг призводить до збільшення експозиції ламівудину на 40 % через вміст триметоприму; сульфаметоксазол не взаємодіє. Проте, якщо у пацієнта немає порушення функції нирок, корекція дози ламівудину не потрібна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Якщо одночасне застосування є необхідним, пацієнти повинні перебувати під клінічним спостереженням. Слід уникати одночасного застосування ламівудину з високими дозами котримоксазолу для лікування пневмонії Pneumocystis jirovecii та токсоплазмозу.

Слід враховувати можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами, що застосовуються одночасно, особливо коли основним шляхом елімінації є активна ниркова секреція через систему транспортера органічних катіонів, наприклад із триметопримом. Інші лікарські засоби (наприклад ранітидин, циметидин) лише частково виводяться із залученням цього механізму, і для них продемонстрована відсутність взаємодії з ламівудином. Нуклеозидні аналоги, подібні до зидовудину, не виводяться із залученням цього механізму, і їхня взаємодія з ламівудином є малоймовірною.

При одночасному застосуванні з ламівудином спостерігали помірне збільшення Cmax (28 %) зидовудину, однак загальна експозиція (AUC) істотно не змінювалася. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Через подібність не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами цитидину, такими як емтрицитабін. Крім того, лікарський засіб Акриптега не слід застосовувати одночасно з будь-якими іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин.

In vitro ламівудин інгібує внутрішньоклітинне фосфорилювання кладрибіну, що призводить до потенційного ризику втрати ефективності кладрибіну у разі одночасного застосування в клінічній практиці. Деякі клінічні дані також підтверджують можливу взаємодію між ламівудином і кладрибіном. Тому одночасне застосування ламівудину з кладрибіном не рекомендується.

CYP3A не бере участі у метаболізмі ламівудину, що робить малоймовірним взаємодію з лікарськими засобами, що метаболізуються цією системою (такими як інгібітори протеази).

Одночасне застосування розчину сорбіту (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) з одноразовим пероральним застосуванням розчину ламівудину 300 мг призводило до дозозалежного зниження експозиції ламівудину на 14 %, 32 % та 36 % (AUC∞) і Cmax ламівудину на 28 %, 52 % і 55 % у дорослих. Якщо можливо, слід уникати тривалого одночасного застосування лікарського засобу Акриптега з лікарськими засобами, що містять сорбіт або інші осмотично діючі поліспирти чи моносахаридні спирти (наприклад ксиліт, маніт, лактит, мальтит). Якщо неможливо уникнути такого тривалого одночасного застосування, слід розглянути доцільність частішого моніторингу вірусного навантаження ВІЛ-1.

Взаємодії, що стосуються тенофовіру

Оскільки тенофовір виводиться головним чином нирками, одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу з лікарськими засобами, що знижують функцію нирок або конкурують за активну канальцеву секрецію із залученням транспортних білків hOAT 1, hOAT 3 або MRP 4 (такими як цидофовір), може збільшувати сироваткові концентрації тенофовіру та/або лікарських засобів, які застосовують одночасно.

Слід уникати одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу з нефротоксичними лікарськими засобами. До останніх належать, зокрема, нестероїдні протизапальні препарати, що застосовуються у високих дозах, або одночасне застосування декількох НПЗП, аміноглікозиди, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір та інтерлейкін-2 (див. розділ «Особливості застосування»).

Оскільки такролімус може впливати на функцію нирок, при його одночасному застосуванні з тенофовіру дизопроксилом рекомендується ретельно спостерігати за станом пацієнта.

Зважаючи на результати експериментів in vitro і встановлений шлях елімінації тенофовіру, потенційна можливість CYP450-опосередкованих взаємодій між тенофовіром та іншими лікарськими засобами є низькою.

Лікарський засіб Акриптега не слід застосовувати одночасно з будь-якими іншими лікарськими засобами, що містять:

-           тенофовіру дизопроксил;

-           тенофовіру алафенамід;

-           адефовіру дипівоксил;

-           диданозин.

Взаємодії між лікарським засобом Акриптега та одночасно застосовуваними лікарськими засобами подані у таблиці 3, в якій підвищення позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутність змін – ↔, площа під кривою «концентрація-час» – AUC, максимальна зареєстрована концентрація – Cmax, концентрація у кінці періоду дозування – Cτ.

Таблиця 3

Лікарські взаємодії

Лікарські засоби згідно з терапевтичним призначенням	Взаємодія, середнє геометричне значення зміни	Рекомендації щодо одночасного застосування
ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ ПРЕПАРАТИ
Антиретровірусні препарати
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Етравірин без підсилених інгібіторів протеаз/ долутегравір	Долутегравір ↓ AUC ↓ 71 %; Cmax ↓ 52 %; Cτ ↓ 88 % Етравірин ↔ (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Етравірин знижує концентрацію долутегравіру в плазмі крові. Рекомендована для дорослих доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з етравірином без підсилених інгібіторів протеаз. Дітям дозу, розраховану за масою тіла та призначену для застосування один раз на добу, застосовують двічі на добу. При застосуванні з етравірином для лікування пацієнтів із резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази долутегравір слід застосовувати одночасно з атазанавіром/ритонавіром або дарунавіром/ритонавіром, або лопінавіром/ритонавіром (див. нижче в таблиці).
Лопінавір (LPV)/ритонавір (RTV) + етравірин/долутегравір	Долутегравір ↔ AUC ↑ 11 %; Cmax ↑ 7 %; Cτ ↑ 28 % LPV ↔ RTV ↔	Немає потреби у коригуванні дози.
Дарунавір (DRV)/ритонавір (RTV) + етравірин/долутегравір	Долутегравір ↓ AUC ↓ 25 %; Cmax ↓ 12 %; Cτ ↓ 36 % DRV ↔ RTV ↔	Немає потреби у коригуванні дози.
Ефавіренц/долутегравір	Долутегравір ↓ AUC ↓ 57 %; Cmax ↓ 39 %; Cτ ↓ 75 % Ефавіренц ↔ (історичний контроль) (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована для дорослих доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з ефавіренцом. Дітям дозу, розраховану за масою тіла та призначену для застосування один раз на добу, застосовують двічі на добу. При резистентності до інгібіторів інтегрази необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають ефавіренц.
Невірапін/долутегравір	Долутегравір ↓ (не досліджували, очікується аналогічне зменшення експозиції, що спостерігається при застосуванні з ефавіренцом, через індукцію)	Рекомендована для дорослих доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з невірапіном. Дітям дозу, розраховану за масою тіла та призначену для застосування один раз на добу, застосовують двічі на добу. У разі резистентності до інгібіторів інтегрази необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають невірапін.
Рилпівірин/долутегравір	Долутегравір ↔ AUC ↑ 12 %; Cmax ↑ 13 %; Cτ ↑ 22 % Рилпівірин ↔	Немає потреби у коригуванні дози.
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Емтрицитабін/ламівудин		Лікарський засіб Акриптега не слід застосовувати одночасно через подібність між емтрицитабіном і ламівудином, що спричиняє очікувану адитивну токсичність без переваг щодо ефективності.
Диданозин/тенофовіру дизопроксил	Диданозин AUC ↑ 40–60 %	Ризик побічних ефектів, пов’язаних із диданозином (таких як панкреатит, лактоацидоз), потенційно підвищується, і кількість CD4-клітин може значно зменшуватися при одночасному застосуванні. Крім того, одночасне застосування диданозину 250 мг і тенофовіру дизопроксилу у складі декількох різних антиретровірусних комбінованих схем лікування було пов’язане з високою частотою відсутності вірусологічної відповіді. Одночасне застосування лікарського засобу Акриптега і диданозину не рекомендується.
Адефовіру дипівоксил/тенофовіру дизопроксил	AUC: ↔ Cmax: ↔	Не слід застосовувати тенофовіру дизопроксил одночасно з адефовіру дипівоксилом.
Ентекавір/тенофовіру дизопроксил	AUC: ↔ Cmax: ↔	При одночасному застосуванні тенофовіру дизопроксилу та ентекавіру клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій не спостерігали.
Інгібітори протеази
Атазанавір/долутегравір	Долутегравір ↑ AUC ↑ 91 %; Cmax ↑ 50 %; Cτ ↑ 180 % Атазанавір ↔ (історичний контроль) (пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Через недостатність даних долутегравір у комбінації з атазанавіром не слід застосовувати у дозі більше 50 мг 2 рази на добу.
Атазанавір + ритонавір/долутегравір Атазанавір + ритонавір/тенофовіру дизопроксил	Долутегравір ↑ AUC ↑ 62 %; Cmax ↑ 34 %; Cτ ↑ 121 % Атазанавір ↔ Ритонавір ↔ (пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A) Тенофовір: AUC: ↑ 37 %; Cmax: ↑ 34 %; Cmin: ↑ 29 % Атазанавір: AUC: ↓ 25 %; Cmax: ↓ 28 %; Cmin: ↓ 26 %	Немає потреби у коригуванні дози. Через недостатність даних долутегравір у комбінації з атазанавіром не слід застосовувати у дозі більше 50 мг 2 рази на добу. Підвищена експозиція тенофовіру може посилювати побічні реакції, пов’язані з тенофовіром, включаючи порушення функції нирок. Слід уважно стежити за функцією нирок.
Типранавір + ритонавір/долутегравір	Долутегравір ↓ AUC ↓ 59 %; Cmax ↓ 47 %; Cτ ↓ 76 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована для дорослих доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з типранавіром/ритонавіром. Дітям дозу, розраховану за масою тіла та призначену для застосування один раз на добу, застосовують двічі на добу. У разі резистентності до інгібіторів інтегрази застосування цієї комбінації слід уникати.
Фосампренавір + ритонавір/долутегравір	Долутегравір ↓ AUC ↓ 35 %; Cmax ↓ 24 %; Cτ ↓ 49 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	У разі відсутності резистентності до інгібіторів інтегрази немає потреби у коригуванні дози. Якщо є резистентність до інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір.
Дарунавір + ритонавір/долутегравір Дарунавір + ритонавір/тенофовіру дизопроксил	Долутегравір ↓ AUC ↓ 22 %; Cmax ↓ 11 %; C24год ↓ 38 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A) Дарунавір: немає істотного впливу на параметри ФК дарунавіру/ритонавіру. Тенофовір: AUC: ↑ 22 %; Cmin: ↑ 37 %	Немає потреби у коригуванні дози. Підвищена експозиція тенофовіру може посилювати побічні реакції, пов’язані з тенофовіром, включаючи порушення функції нирок. Слід уважно стежити за функцією нирок.
Лопінавір + ритонавір/долутегравір Лопінавір + ритонавір/тенофовіру дизопроксил	Долутегравір ↔ AUC ↓ 4 %; Cmax ↔ 0 %; C24год ↓ 6 % Лопінавір/ритонавір: немає істотного впливу на параметри ФК лопінавіру/ритонавіру. Тенофовір: AUC: ↑ 32 %; Cmax: ↔; Cmin: ↑ 51 %	Немає потреби у коригуванні дози. Підвищена експозиція тенофовіру може посилювати побічні реакції, пов’язані з тенофовіром, включаючи порушення функції нирок. Слід уважно стежити за функцією нирок.
Противірусні препарати проти гепатиту С
Даклатасвір/ долутегравір Даклатасвір/тенофовіру дизопроксил	Долутегравір ↔ AUC ↑ 33 %; Cmax ↑ 29 %; Cτ ↑ 45 % Даклатасвір ↔ ↔ Даклатасвір AUC: 1,10 (1,01, 1,21) Cmax: 1,06 (0,98, 1,15) Cmin: 1,15 (1,02, 1,30) ↔ Тенофовір AUC: 1,10 (1,05, 1,15) Cmax: 0,95 (0,89, 1,02) Cmin: 1,17 (1,10, 1,24)	Немає потреби у коригуванні дози.
Софосбувір/тенофовіру дизопроксил	Тенофовір ↑ Cmax 1,25 (1,08, 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91, 1,05) ↔ Cmin 0,99 (0,91, 1,07) Софосбувір ↓ Cmax 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) Cmin (Н/Д) GS-331007 (основний неактивний метаболіт софосбувіру) ↓ Cmax 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) Cmin (Н/Д)	Немає потреби у коригуванні дози софосбувіру або лікарського засобу Акриптега при їхньому одночасному застосуванні.
Ледіпасвір/софосбувір + долутегравір + тенофовіру дизопроксил (+емтрицитабін)	Софосбувір: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ледіпасвір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Долутегравір AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Емтрицитабін: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 65 % Cmax: ↑ 61 % Cmin: ↑ 115 %	Немає потреби у коригуванні дози. Слід проводити спостереження за станом пацієнтів, які отримують ледіпасвір/софосбувір одночасно з лікарським засобом Акриптега, щодо побічних реакцій, пов’язаних із тенофовіром. Слід ретельно спостерігати за функцією нирок.
Ледіпасвір/софосбувір+ атазанавір/ритонавір + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил	Ледіпасвір: AUC: ↑ 96 % Cmax: ↑ 68 % Cmin: ↑ 118 % Софосбувір: AUC ↔ Cmax: ↔ GS-331007 (метаболіт софосбувіру): AUC ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % Атазанавір: AUC ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63 % Ритонавір: AUC ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45 % Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC ↔ Cmax: ↑ 47 % Cmin: ↑ 47 %	Підвищення концентрації тенофовіру в плазмі крові внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу, ледіпасвіру/софосбувіру та атазанавіру/ритонавіру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, включаючи порушення функції нирок. Безпека застосування тенофовіру дизопроксилу з ледіпасвіром/софосбувіром і фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром) не встановлена. Комбінацію слід застосовувати з обережністю, з частим моніторингом функції нирок, якщо альтернативи відсутні.
Ледіпасвір/софосбувір+ дарунавір/ритонавір + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил	Ледіпасвір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Софосбувір: AUC ↓ 27 % Cmax: ↓ 37 % GS-331007: AUC ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Дарунавір: AUC ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавір: AUC ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48 % Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC ↑ 50 % Cmax: ↑ 64 % Cmin: ↑ 59 %	Підвищення концентрації тенофовіру в плазмі крові внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу, ледіпасвіру/софосбувіру та дарунавіру/ритонавіру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, включаючи порушення функції нирок. Безпека застосування тенофовіру дизопроксилу з ледіпасвіром/софосбувіром і фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром) не встановлена. Комбінацію слід застосовувати з обережністю, з частим моніторингом функції нирок, якщо альтернативи відсутні.
Ледіпасвір/софосбувір+ ефавіренц/ емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил	Ледіпасвір: AUC: ↓ 34 % Cmax: ↓ 34 % Cmin: ↓ 34 % Софосбувір: AUC ↔ Cmax: ↔ GS-331007: AUC ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ефавіренц: AUC ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC ↑ 98 % Cmax: ↑ 79 % Cmin: ↑ 163 %	Немає потреби у коригуванні дози. Підвищена експозиція тенофовіру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, включаючи порушення функції нирок. Необхідно ретельно контролювати функцію нирок.
Ледіпасвір/софосбувір+ емтрицитабін/рилпівірин/тенофовіру дизопроксил	Софосбувір: AUC ↔ Cmax: ↔ GS-331007: AUC ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Рилпівірин: AUC ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC ↑ 40 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91 %	Немає потреби у коригуванні дози. Підвищена експозиція тенофовіру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, включаючи порушення функції нирок. Необхідно ретельно контролювати функцію нирок.
Софосбувір/велпатасвір + тенофовіру дизопроксил (+ емтрицитабін + атазанавір/ритонавір)	Софосбувір: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % Велпатасвір: AUC: ↑ 142 % Cmax: ↑ 55 % Cmin: ↑ 301 % Тенофовір: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55 %; Cmin: ↑ 39 %	Було продемонстровано, що софосбувір/велпатасвір збільшують експозицію тенофовіру (пригнічення P-gp). Збільшення експозиції тенофовіру (AUC і Cmax) дорівнювало приблизно 40–80 % при одночасному застосуванні софосбувіру/велпатасвіру і тенофовіру дизопроксилу у складі різних схем лікування ВІЛ. Безпека тенофовіру дизопроксилу при одночасному застосуванні із софосбувіром/велпатасвіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлена. Пацієнти, які одночасно застосовують тенофовіру дизопроксил і софосбувір/ велпатасвір, потребують спостереження щодо побічних реакцій, пов’язаних із тенофовіру дизопроксилом.
Софосбувір/велпатасвір/ воксилапревір + тенофовіру дизопроксил (+ емтрицитабін + дарунавір/ритонавір)	Софосбувір: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30 % Cmin: Н/Д GS-3310072: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: Н/Д Велпатасвір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Воксилапревір: AUC: ↑ 143 % Cmax:↑ 72 % Cmin: ↑ 300 % Тенофовір: AUC: ↑ 39 % Cmax: ↑ 48 % Cmin: ↑ 47 %	Було продемонстровано, що софосбувір/велпатасвір/воксилапревір збільшують експозицію тенофовіру (пригнічення P-gp). Збільшення експозиції тенофовіру (AUC і Cmax) дорівнювало приблизно 40 % при одночасному застосуванні софосбувіру/ велпатасвіру/воксилапревіру і дарунавіру + ритонавір + тенофовіру дизопроксил/емтрицитабін. Безпека застосування тенофовіру дизопроксилу одночасно із софосбувіром/велпатасвіром/воксилапревіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлена. Пацієнти, які одночасно застосовують тенофовіру дизопроксил і софосбувір/ велпатасвір/воксилапревір, потребують спостереження щодо побічних реакцій, пов’язаних із тенофовіру дизопроксилом.
Софосбувір/велпатасвір + лопінавір/ритонавір + емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксил	Софосбувір: AUC: ↓ 29 % Cmax: ↓ 41 % GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвір: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30 % Cmin: ↑ 63 % Лопінавір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC ↔ Cmax: ↑ 42 % Cmin: ↔	Підвищення концентрації тенофовіру в плазмі крові внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу, софосбувіру/ велпатасвіру та лопінавіру/ритонавіру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, включаючи порушення функції нирок. Безпека застосування тенофовіру дизопроксилу із софосбувіром/велпатасвіром і фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром) не встановлена. Комбінацію слід застосовувати з обережністю, з частим моніторингом функції нирок.
Софосбувір/велпатасвір + ралтегравір + емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксил	Софосбувір: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ралтегравір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21 % Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC ↑ 40 % Cmax: ↑ 46 % Cmin: ↑ 70 %	Немає потреби у коригуванні дози. Підвищена експозиція тенофовіру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, включаючи порушення функції нирок. Необхідно ретельно контролювати функцію нирок.
Софосбувір/велпатасвір + емтрицитабін/рилпівірин/ тенофовіру дизопроксил	Софосбувір: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Рилпівірин: AUC ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC ↑ 40 % Cmax: ↑ 44 % Cmin: ↑ 84 %	Немає потреби у коригуванні дози. Підвищена експозиція тенофовіру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, включаючи порушення функції нирок. Необхідно ретельно контролювати функцію нирок.
Антимікобактеріальні препарати
Рифампіцин/ долутегравір	Долутегравір ↓ AUC ↓ 54 %; Cmax ↓ 43 %; Cτ ↓72 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована для дорослих доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з рифампіцином. Дітям дозу, розраховану за масою тіла та призначену для застосування один раз на добу, застосовують двічі на добу. У разі резистентності до інгібіторів інтегрази слід уникати одночасного застосування долутегравіру та рифампіцину.
Рифабутин/долутегравір	Долутегравір ↔ AUC ↓ 5 %; Cmax ↑ 16 %; Cτ ↓ 30 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає потреби у коригуванні дози.
Рифапентин/долутегравір	Долутегравір ↓	Одночасне застосування знижувало концентрації долутегравіру, але мінімальні концентрації залишалися вищими за цільове значення. Корекція дози долутегравіру 50 мг один раз на добу не потрібна при одночасному застосуванні з ізоніазидом/рифапентином один раз на тиждень. Однак пацієнтам із підозрою на неефективність слід розглянути доцільність застосування долутегравіру у дозі 50 мг двічі на добу.
Протигрибкові препарати
Флуконазол Ітраконазол Кетоконазол Посаконазол Вориконазол	Тенофовіру дизопроксил ↑	Одночасне застосування ітраконазолу або кетоконазолу може збільшити експозицію тенофовіру. Рекомендується моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із тенофовіром, у тому числі частий моніторинг функції нирок. Виходячи з теоретичних міркувань, жодної взаємодії з долутегравіром або ламівудином не очікується.
Флуцитозин/ ламівудин/тенофовіру дизопроксил		Потенційна гематологічна токсичність. Необхідно проводити моніторинг гематологічних параметрів та у разі необхідності розглянути доцільність зменшення дози.
Протиепілептичні препарати
Карбамазепін/ долутегравір	Долутегравір ↓ AUC ↓ 49 %; Cmax ↓ 33 %; Cτ ↓ 73 %	Рекомендована для дорослих доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з карбамазепіном. Дітям дозу, розраховану за масою тіла та призначену для застосування один раз на добу, застосовують двічі на добу. Пацієнтам із резистентністю до інгібіторів інтегрази слід, якщо можливо, призначити препарати, альтернативні карбамазепіну.
Окскарбазепін/ долутегравір Фенітоїн/долутегравір Фенобарбітал/ долутегравір	Долутегравір ↓ (не досліджували, очікується зниження через стимуляцію ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)	Рекомендована для дорослих доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні із цими індукторами ферментів. Дітям дозу, розраховану за масою тіла та призначену для застосування один раз на добу, застосовують двічі на добу. Пацієнтам із резистентністю до інгібіторів інтегрази слід, якщо можливо, призначити альтернативні комбінації, які не включають ці індуктори ферментів.
Протиаритмічні препарати
Дофетилід/долутегравір	Дофетилід ↑ (не досліджували, потенційне підвищення через пригнічення транспортера OCT2)	Одночасне застосування долутегравіру та дофетиліду протипоказане через потенційну загрозливу для життя токсичну дію високої концентрації дофетиліду.
Аміодарон/тенофовіру дизопроксил Хінідин/тенофовіру дизопроксил		Одночасне застосування може збільшити експозицію тенофовіру. Рекомендується моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із тенофовіром, у тому числі частий моніторинг функції нирок.
Антациди та харчові добавки
Антациди, які містять магній або алюміній/долутегравір	Долутегравір ↓ AUC ↓ 74 %; Cmax ↓ 72 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)	Антациди, які містять магній/алюміній, слід приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).
Харчові добавки з кальцієм/долутегравір (застосування натще)	Долутегравір ↓ AUC ↓ 39 %; Cmax ↓ 37 %; C24год ↓ 39 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)	Якщо долутегравір приймають натще, харчові добавки з кальцієм, залізом або полівітаміни слід приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому). При прийомі разом з їжею долутегравір та харчові добавки або полівітаміни, що містять кальцій, залізо або магній, можна приймати у той самий час. При прийомі долутегравіру і цих добавок натще спостерігали зниження експозиції долутегравіру. Їжа впливала на зміну експозиції після прийому разом із добавками з кальцієм або залізом, що призводило до експозиції подібної до такої, що спостерігали при прийомі долутегравіру натще.
Харчові добавки із залізом/долутегравір (застосування натще)	Долутегравір ↓ AUC ↓ 54 %; Cmax ↓ 57 %; C24год ↓ 56 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)
Полівітаміни, що містять кальцій, залізо та магній / долутегравір (застосування натще)	Долутегравір ↓ AUC ↓ 33 %; Cmax ↓ 35 % C24год ↓ 32 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)
Протидіабетичні препарати
Метформін/долутегравір	При одночасному застосуванні з долутегравіром 50 мг 1 раз на добу: метформін ↑ AUC ↑ 79 %; Cmax ↑ 66 %. При одночасному застосуванні з долутегравіром 50 мг 2 рази на добу: метформін ↑ AUC ↑ 145 %; Cmax ↑ 111 %	Слід розглянути корекцію дози метформіну на початку та при завершенні одночасного застосування долутегравіру з метформіном для підтримання глікемічного контролю. У пацієнтів із помірним порушенням функції нирок слід розглянути корекцію дози метформіну при одночасному застосуванні з долутегравіром через підвищений ризик лактоацидозу у пацієнтів із помірним порушенням функції нирок через підвищення концентрації метформіну.
Препарати для лікування раку
Цисплатин		Тенофовіру дизопроксил і ламівудин: потенційна ниркова токсичність. Необхідний моніторинг функції нирок.
Оксаліплатин	Одночасне застосування долутегравіру знижує ефективність оксаліплатину. Тенофовіру дизопроксил ↑	Долутегравір: одночасне застосування може знизити ефективність оксаліплатину. Якщо можливо, слід застосовувати ралтегравір. Тенофовіру дизопроксил: потенційна ниркова токсичність. Необхідний моніторинг функції нирок. Ламівудин: слабка взаємодія, коригування дози не потрібне.
Дакарбазин	Одночасне застосування може збільшити експозицію тенофовіру та дакарбазину.	Попереднє коригування дози не рекомендується, але слід контролювати функцію нирок та гематологічні параметри.
Паклітаксел	Одночасне застосування з долутегравіром: долутегравір ↓	Одночасне застосування може зменшити експозицію долутегравіру. Необхідно контролювати відповідь на антиретровірусну терапію.
Вінбластин	Одночасне застосування з долутегравіром: долутегравір ↓	Одночасне застосування може зменшити експозицію долутегравіру. Необхідно контролювати відповідь на антиретровірусну терапію.
Контрацептиви
Етинілестрадіол та норелгестромін /долутегравір	Долутегравір ↔ Етинілестрадіол ↔ AUC ↑ 3 %; Cmax ↓ 1 % Норелгестромін ↔ AUC ↓ 2 %; Cmax ↓ 11 %	Долутегравір не чинить фармакодинамічного впливу на лютеїнізуючий гормон, фолікулостимулюючий гормон та прогестерон. Немає потреби у коригуванні дози пероральних контрацептивів при їхньому одночасному застосуванні з долутегравіром.
Кортикостероїди
Преднізон/долутегравір	Долутегравір ↔ AUC ↑ 11 %; Cmax ↑ 6 %; Cτ ↑ 17 %	Немає потреби у коригуванні дози.
Зловживання препаратами
Метадон/долутегравір	Долутегравір ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2 %; Cmax ↔ 0 %; Cτ ↓ 1 %	Немає потреби у коригуванні дози.
Рослинні препарати
Звіробій/долутегравір	Долутегравір ↓ (не досліджували, очікується зниження через стимуляцію ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)	Рекомендована для дорослих доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні зі звіробоєм. Дітям дозу, розраховану за масою тіла та призначену для застосування один раз на добу, застосовують двічі на добу. Пацієнтам із резистентністю до інгібіторів інтегрази слід, якщо можливо, призначити альтернативні комбінації, які не включають звіробій.
Часник/долутегравір		Одночасне застосування не рекомендується, оскільки це може зменшити експозицію долутегравіру.
Препарати для лікування розсіяного склерозу
Фампридин (також відомий як далфампридин)/ долутегравір	Фампридин ↑	Одночасне застосування долутегравіру може спричинити розвиток судом через підвищення концентрації фампридину в плазмі внаслідок інгібування транспортера OCT2; одночасне застосування не вивчали. Одночасне застосування фампридину з долутегравіром протипоказане.
Анальгетики
Аспірин (як анальгетик) /ібупрофен + тенофовіру дизопроксил		Фармакокінетичної взаємодії не очікується. Однак одночасне застосування може призвести до підвищення ризику розвитку нефротоксичності. Для пацієнтів із ризиком розвитку ниркової дисфункції слід розглянути альтернативні варіанти без застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Якщо тенофовіру дизопроксил застосовують одночасно з НПЗП, слід проводити належний контроль функції нирок.

Особливості застосування.

Загальні

До початку лікування, що включає ламівудин і тенофовіру дизопроксил, у всіх пацієнтів необхідно визначити наявність антитіл до ВГВ (див. нижче «Пацієнти з коінфекцією ВІЛ та вірусу гепатиту В (ВГВ) або С (ВГС)»).

Передача ВІЛ

Ефективна противірусна терапія може істотно знизити ризик передачі ВІЛ статевим шляхом. Однак ризик може бути усунутим не повністю. Тому для запобігання передачі важливо вживати заходів безпеки відповідно до національних та інших авторитетних рекомендацій.

Резистентність ВІЛ-1 до інгібіторів інтегрази

Приймаючи рішення про застосування долутегравіру у разі резистентності ВІЛ-1 до інгібіторів інтегрази, необхідно враховувати, що активність долутегравіру суттєво зменшується при інфікуванні пацієнта штамами вірусів з двома або більше вторинними мутаціями Q148 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Невідомо, наскільки долутегравір забезпечує ефективність при лікуванні ВІЛ-1 при наявності такого типу резистентності до інгібіторів інтегрази.

Реакції гіперчутливості

При застосуванні долутегравіру повідомляли про реакції підвищеної чутливості, які характеризуються висипом, структурними змінами, а іноді – дисфункцією органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінки. Якщо розвиваються реакції гіперчутливості (включаючи, але не обмежуючись, тяжкий висип або висип, який супроводжується підвищенням рівня печінкових ферментів, гарячка, загальне нездужання, підвищена втомлюваність, біль у м’язах або суглобах, утворення пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіт, набряк обличчя, еозинофілія та ангіоневротичний набряк), долутегравір та інші препарати, що можуть спричинити такі реакції, необхідно одразу відмінити. Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи дослідження рівня печінкових амінотрансфераз та білірубіну. Затримка відміни лікування долутегравіром або іншими діючими речовинами, що можуть спричинити реакції гіперчутливості, після виникнення таких реакцій може призвести до розвитку алергічної реакції, що загрожує життю.

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники і спричинити серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігали протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити, і у разі необхідності почати лікування.

Також повідомляли про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), які виникали в умовах відновлення імунної системи. Однак час до виникнення захворювання, про який повідомляли, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.

У деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В або С на початку лікування долутегравіром спостерігали підвищення рівня ферментів печінки, що узгоджувалося із синдромом імунного відновлення. Рекомендується контролювати функцію печінки у пацієнтів з гепатитом В або С. Особливу обережність необхідно проявляти на початку або при підтриманні ефективної терапії гепатиту В (необхідно звернутися до керівництв із лікування), якщо терапія на основі долутегравіру розпочинається у пацієнтів з гепатитом В.

Панкреатит

Застосування лікарського засобу Акриптега слід негайно припинити при появі клінічних ознак, симптомів або лабораторних відхилень, що свідчать про розвиток панкреатиту (див. розділ «Побічні реакції»).

Функція нирок

Ламівудин і тенофовіру дизопроксил виводяться головним чином нирками шляхом як клубочкової фільтрації, так і активної канальцевої секреції. Не рекомендується застосовувати лікарський засіб Акриптега пацієнтам із помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 50 мл/хв). Пацієнтам із помірним або тяжким порушенням функції нирок необхідна корекція дози ламівудину та тенофовіру дизопроксилу, яка неможлива у разі застосування таблеток із комбінацією фіксованих доз (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»). При застосуванні тенофовіру дизопроксилу у клінічній практиці повідомляли про ниркову недостатність, порушення функції нирок, підвищення рівня креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) (див. розділ «Побічні реакції»).

Рекомендується визначати кліренс креатиніну/оціночну клубочкову функцію у всіх пацієнтів до початку лікування, а у разі клінічної необхідності також і під час лікування лікарським засобом Акриптега. Якщо тест на креатинін є рутинно доступним, то перед початком застосування схем лікування, що включають тенофовіру дизопроксил, слід використовувати оцінку швидкості клубочкової фільтрації на вихідному рівні. Якщо тест на креатинін не є рутинно доступним, то індикаторні смужки для сечі можуть бути використані для виявлення глюкозурії або тяжкої нефротоксичності при застосуванні тенофовіру дизопроксилу пацієнтам без факторів ризику. Тест на креатинін особливо рекомендований пацієнтам із високим ризиком (літній вік, супутнє захворювання нирок, тривалий цукровий діабет або неконтрольована артеріальна гіпертензія одночасно з прийомом підсилених інгібіторів протеази або нефротоксичних препаратів), щоб виявити і обмежити подальше прогресування порушення функції нирок. Слід ретельно зважити користь та ризики. Якщо можливо, також слід виміряти рівень фосфатів у сироватці крові таких пацієнтів. Якщо рівень фосфатів у сироватці крові пацієнта, який приймає цей лікарський засіб, становить < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну знижується до < 50 мл/хв, то необхідно повторно оцінити функцію нирок такого пацієнта протягом одного тижня, включаючи вимірювання рівня глюкози і калію в крові, а також глюкози в сечі (див. «Проксимальна тубулопатія» у розділі «Побічні реакції»). Оскільки лікарський засіб Акриптега є комбінованим лікарським засобом і інтервал дозування окремих компонентів не може бути змінений, необхідно перервати застосування цього лікарського засобу пацієнтам із підтвердженим кліренсом креатиніну < 50 мл/хв або зі зниженням рівня фосфатів у сироватці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Слід також розглянути необхідність переривання застосування цього лікарського засобу у разі прогресуючого зниження функції нирок, коли не виявлено іншої причини. У разі коли є показання для припинення лікування одним із компонентів лікарського засобу або коли необхідна корекція дози, можна застосовувати окремі лікарські засоби долутегравіру, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу.

Слід уникати застосування цього лікарського засобу одночасно або після нещодавнього застосування нефротоксичного препарату (наприклад нестероїдного протизапального препарату у високих дозах або кількох НПЗП одночасно, аміноглікозидів, амфотерицину В, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру, інтерлейкіну-2). Якщо одночасне застосування лікарського засобу Акриптега і нефротоксичних лікарських засобів є необхідним, слід щотижня контролювати функцію нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не проводили клінічного оцінювання застосування тенофовіру дизопроксилу пацієнтам, яким одночасно застосовували лікарські засоби, що секретуються тим самим нирковим шляхом, включаючи білок-транспортер органічних аніонів людини (hOAT) 1 та 3 або MRP 4 (наприклад цидофовір – лікарський засіб зі встановленою нефротоксичністю). Ці ниркові транспортні білки можуть бути відповідальними за канальцеву секрецію і частково за ниркову елімінацію тенофовіру і цидофовіру. Отже, фармакокінетика цих лікарських засобів, які секретуються одним і тим же нирковим шляхом, включаючи транспортні білки hOAT 1 і 3 або MRP 4, може змінюватися при їхньому одночасному застосуванні. У разі відсутності явної необхідності не рекомендується одночасно застосовувати лікарські засоби, які секретуються тим самим нирковим шляхом, але якщо таке застосування є необхідним, слід щотижня контролювати функцію нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку

У літніх пацієнтів зниження функції нирок є більш ймовірним, тому слід дотримуватися обережності при застосуванні тенофовіру дизопроксилу літнім пацієнтам.

Вплив на кістки

У контрольованому клінічному дослідженні порівняння застосування тенофовіру дизопроксилу та ставудину (обидва у комбінації з ламівудином та ефавіренцом) за участю дорослих пацієнтів мінеральна щільність кісток хребта знижувалася, а кісткові біомаркери змінювались порівняно з вихідними показниками в обох групах лікування, але зміни були значно більшими в групі тенофовіру дизопроксилу на 144 тижні. Зниження мінеральної щільності стегнової кістки було значно більшим у цій групі до 96-го тижня. Однак через 144 тижні ризик переломів не підвищувався і не було ознак клінічно значущих кісткових аномалій.

У дітей віком від 12 років, інфікованих ВІЛ-1, середня швидкість приросту кісткової маси була меншою в групі, яка отримувала тенофовіру дизопроксил, порівняно з групою плацебо. Впливу на скелетне зростання (зріст) не спостерігали. Маркери кісткового ремоделювання у дітей, яким застосовували тенофовіру дизопроксил, свідчать про збільшення кісткового ремоделювання, що узгоджується з ефектами у дорослих. Через можливий вплив тенофовіру на метаболізм кісткової тканини лікарський засіб Акриптега слід застосовувати дітям (віком до 18 років) тільки тоді, коли очікувана користь перевищує ризик (див. також розділ «Побічні реакції»).

Кісткові аномалії (що інколи сприяють переломам) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо є підозра на аномалії кісткової тканини, то пацієнт має отримати консультацію відповідного спеціаліста.

Остеонекроз

Про випадки остеонекрозу повідомляли, зокрема, у пацієнтів із прогресуючим захворюванням ВІЛ та/або після тривалої комбінованої антиретровірусної терапії. Етіологія може бути багатофакторною та включає застосування кортикостероїдів, біфосфонатів, надмірне вживання алкоголю, тяжку імуносупресію та надмірну масу тіла. Пацієнтів слід попередити про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломота та біль у суглобах, скутість у суглобах або утруднення рухів.

Функція печінки

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Акриптега для пацієнтів зі значними супутніми захворюваннями печінки не встановлені.

Пацієнти з наявною дисфункцією печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії і потребують спостереження відповідно до стандартної практики. У разі наявності ознак погіршення стану печінки необхідно розглянути призупинення або відміну застосування препарату таким пацієнтам (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти з коінфекцією ВІЛ та вірусу гепатиту В (ВГВ) або С (ВГС)

Медичні працівники повинні керуватися відповідними чинними рекомендаціями щодо оптимального лікування пацієнтів із ВІЛ-інфекцією, коінфікованих ВГВ або ВГС.

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик розвитку тяжких і потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. У разі одночасного застосування противірусних препаратів для лікування гепатиту В або С необхідно ознайомитися з відповідними інструкціями для медичного застосування цих лікарських засобів.

Ламівудин і тенофовіру дизопроксил також активні проти ВГВ. Тому припинення застосування лікарського засобу Акриптега пацієнтам, коінфікованим ВІЛ та ВГВ, може бути пов’язане з тяжкими загостреннями гепатиту. Пацієнти, коінфіковані ВІЛ та ВГВ, які припиняють лікування лікарським засобом Акриптега, повинні перебувати під ретельним спостереженням із проведенням як клінічного, так і лабораторного моніторингу (функціональні тести печінки та маркери реплікації ВГВ) протягом щонайменше шести місяців після припинення лікування. У разі необхідності можна відновити лікування гепатиту В. Не рекомендується припиняти лікування пацієнтам із прогресуючим захворюванням печінки або цирозом печінки, оскільки загострення гепатиту після завершення лікування може призвести до печінкової декомпенсації.

Загострення гепатиту

Спалахи при лікуванні: спонтанні загострення хронічного гепатиту В є відносно поширеними і характеризуються транзиторним підвищенням рівня АЛТ у сироватці крові. Після початку противірусної терапії у деяких пацієнтів може підвищуватися рівень АЛТ у сироватці крові (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів із компенсованим захворюванням печінки ці підвищення АЛТ у сироватці крові зазвичай не супроводжуються підвищенням концентрації білірубіну у сироватці крові або печінковою декомпенсацією. Пацієнти з цирозом печінки можуть бути схильними до більш високого ризику розвитку печінкової декомпенсації після загострення гепатиту, і тому слід ретельно спостерігати за їхнім станом під час терапії.

Спалахи після припинення лікування: про випадки загострення гепатиту також повідомляли у пацієнтів, які припинили лікування гепатиту В. Загострення після лікування зазвичай пов’язані з підвищенням рівня ДНК ВГВ, і більшість із них, як правило, не потребують втручання. Однак повідомляли про серйозні загострення, включаючи летальні випадки. Необхідний періодичний моніторинг функції печінки із проведенням як клінічного, так і лабораторного оцінювання протягом щонайменше шести місяців після припинення лікування гепатиту В. У разі необхідності можна відновити лікування гепатиту В. Не рекомендується припиняти лікування пацієнтам із прогресуючим захворюванням печінки або цирозом печінки, оскільки загострення гепатиту після завершення лікування може призвести до печінкової декомпенсації.

У пацієнтів із декомпенсованим захворюванням печінки печінкові спалахи є особливо серйозними, а іноді призводять до летальних наслідків.

Противірусні препарати для лікування ВГС

Було продемонстровано, що одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу з ледіпасвіром/софосбувіром, софосбувіром/велпатасвіром або софосбувіром/велпатасвіром/ воксилапревіром підвищує плазмові концентрації тенофовіру, особливо при одночасному застосуванні зі схемою лікування ВІЛ, що включає тенофовіру дизопроксил та фармакокінетичний підсилювач (наприклад ритонавір). Пацієнти, яким застосовують ледіпасвір/софосбувір, софосбувір/велпатасвір або софосбувір/велпатасвір/воксилапревір одночасно з тенофовіру дизопроксилом, мають перебувати під спостереженням щодо побічних реакцій, пов’язаних із тенофовіру дизопроксилом.

Одночасне застосування інших лікарських засобів

Оскільки лікарський засіб Акриптега є комбінацією фіксованих доз, його не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять будь-яку з таких самих діючих речовин, а саме долутегравір, ламівудин або тенофовіру дизопроксил.

Через подібність до ламівудину лікарський засіб Акриптега не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами цитидину, такими як емтрицитабін. Лікарський засіб Акриптега не слід застосовувати одночасно з лікарськими засобами, що містять адефовіру дипівоксил або тенофовіру алафенамід.

У разі наявності резистентності до інгібіторів інтегрази слід уникати факторів, що знижують експозицію долутегравіру, зокрема одночасного застосування з лікарськими засобами, які зменшують експозицію долутегравіру (наприклад, антациди, що містять магній/алюміній, добавки заліза та кальцію, полівітаміни та засоби для індукції, етравірин (без підсилених інгібіторів протеаз), типранавір/ритонавір, рифампіцин, звіробій, часник і деякі протиепілептичні лікарські засоби) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При прийомі разом з їжею долутегравір та харчові добавки або полівітаміни, що містять кальцій, залізо або магній, можна приймати у той самий час. Якщо долутегравір приймають натще, харчові добавки або полівітаміни з кальцієм, залізом чи магнієм слід приймати через 2 години після або за 6 годин до його прийому.

Долутегравір підвищує концентрацію метформіну. Слід розглянути доцільність коригування дози метформіну на початку та при припиненні одночасного застосування долутегравіру з метформіном для дотримання глікемічного контролю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Метформін виводиться нирками, тому при одночасному застосуванні з долутегравіром важливо контролювати функцію нирок. Ця комбінація може підвищити ризик розвитку лактоацидозу у пацієнтів із помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну стадії 3а (45–59 мл/хв)), тому рекомендується дотримуватись обережності. Зменшення дози метформіну наполегливо рекомендується.

Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу та диданозину не рекомендується, оскільки експозиція диданозину значно підвищується після одночасного застосування з тенофовіру дизопроксилом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Повідомляли про рідкісні випадки панкреатиту і лактоацидозу, іноді з летальним наслідком.

Комбінація ламівудину з кладрибіном не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Відсутня інформація про безпеку та ефективність застосування комбінації долутегравіру, ламівудину і тенофовіру дизопроксилу з іншими антиретровірусними препаратами.

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які отримують лікарський засіб Акриптега або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, можуть продовжувати розвиватися опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним спостереженням медичних працівників, які мають досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Маса тіла і метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та рівня ліпідів і глюкози в крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з лікуванням захворювання і зі способом життя. Що стосується рівня ліпідів, то в деяких випадках є докази зв’язку з ефектами лікування, тоді як для збільшення маси тіла немає переконливих доказів зв’язку з будь-якими конкретними ефектами лікування. Щодо проведення моніторингу рівня ліпідів і глюкози в крові слід дотримуватися чинних настанов із лікування ВІЛ-інфекції. Порушення обміну ліпідів слід лікувати відповідно до клінічної доцільності.

Мітохондріальна дисфункція після експозиції in utero

Нуклеозидні і нуклеотидні аналоги можуть спричиняти пошкодження мітохондрій різного ступеня. Повідомляли про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних немовлят, які піддавалися впливу нуклеозидних аналогів in utero або протягом постнатального періоду; це головним чином стосувалося схем, що включають зидовудин. Основними побічними реакціями є гематологічні (анемія, нейтропенія) і метаболічні (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці реакції часто бувають транзиторними. Рідко повідомляли про деякі пізні неврологічні розлади (гіпертонус, судоми, розлади поведінки). Наразі невідомо, чи є такі неврологічні розлади транзиторними або постійними. Усі діти, які зазнали впливу нуклеозидних та нуклеотидних аналогів in utero, навіть ВІЛ-негативні діти, потребують клінічного та лабораторного моніторингу і мають бути повністю обстеженими щодо можливої мітохондріальної дисфункції у разі наявності відповідних ознак або симптомів. Ці спостереження не впливають на національні рекомендації щодо антиретровірусного лікування вагітних жінок для запобігання вертикальній передачі ВІЛ-інфекції.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить маніт, який може мати легкий проносний ефект.

Одна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить приблизно 136 мг лактози моногідрату. Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, лактазної недостатності або порушення всмоктування глюкози-галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (1 мг) на одну таблетку, тобто практично вільний від натрію. Важливо враховувати вміст допоміжних речовин в усіх лікарських засобах, які приймає пацієнт.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Долутегравір

Вагітність

Долутегравір можна застосовувати протягом вагітності за клінічної необхідності.

Велика кількість даних, отриманих від вагітних жінок (понад 1000 випадків спостережень за результатами експозиції лікарського засобу), не свідчить про підвищений ризик розвитку вад та фетальної або неонатальної токсичності.

Два великих дослідження спостереження за результатами вагітності (понад 14  000 випадків спостережень), проведених у Ботсвані (Tsepamo) та Есватіні, а також дані з інших джерел, не свідчать про підвищений ризик розвитку дефектів нервової трубки після експозиції долутегравіру.

Кількість випадків дефектів нервової трубки у загальній популяції коливається в межах 0,5–1 випадок на 1000 живих новонароджених (0,05–0,1 %).

Дані дослідження Tsepamo свідчать про відсутність значної різниці поширеності дефектів нервової трубки (0,11 %) у новонароджених, матері яких приймали долутегравір під час зачаття (понад 9 400 експозицій), порівняно з тими, хто приймав антиретровірусну терапію без долутегравіру під час зачаття (0,11 %) або порівняно із жінками без ВІЛ (0,07 %).

Дані дослідження, проведеного в Есватіні, свідчать про однакову поширеність дефектів нервової трубки (0,08 %) у новонароджених, матері яких приймали долутегравір під час зачаття (понад 4 800 експозицій), та у дітей, народжених жінками без ВІЛ (0,08 %).

Дані реєстру застосування антиретровірусних препаратів під час вагітності не вказують на підвищений ризик серйозних вроджених дефектів у понад 1000 жінок, які приймали долутегравір у першому триместрі вагітності, порівняно з базовим рівнем або жінками без ВІЛ.

У дослідженнях репродуктивної токсичності на тваринах не було виявлено несприятливого впливу на розвиток плода, у тому числі випадків виникнення дефектів нервової трубки (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Долутегравір проникає через плаценту у людини. У вагітних жінок, які живуть із ВІЛ, медіана концентрації долутегравіру у пуповинній крові була у 1,3 рази вище концентрації у плазмі периферичної крові матері. Інформації про вплив долутегравіру на новонароджених недостатньо.

Ламівудин і тенофовіру дизопроксил

Дослідження тенофовіру дизопроксилу і ламівудину на тваринах не свідчать про репродуктивну токсичність як прямий або непрямий негативний вплив цих речовин (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Дані щодо застосування вагітним жінкам не свідчать про вади розвитку та вплив на плід/новонароджених, пов’язаний з тенофовіру дизопроксилом або ламівудином. Застосування тенофовіру дизопроксилу і ламівудину можна розглянути під час вагітності у разі клінічної необхідності.

У пацієнток, одночасно інфікованих вірусами гепатиту, які отримують ламівудин, при настанні вагітності слід зважити на можливість рецидиву гепатиту при відміні ламівудину.

Мітохондріальна дисфункція

Дослідження in vitro та in vivo продемонстрували, що нуклеозидні і нуклеотидні аналоги можуть спричиняти пошкодження мітохондрій різного ступеня. Повідомляли про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних немовлят, які піддавалися впливу нуклеозидних аналогів in utero або протягом постнатального періоду (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю

Долутегравір, ламівудин і тенофовіру дизопроксил виявляються в грудному молоці жінок.

Долутегравір екскретується в грудне молоко людини у невеликій кількості (відношення медіани концентрації долутегравіру у грудному молоці до концентрації у материнській плазмі становить 0,033). Інформації щодо впливу долутегравіру на новонароджених/немовлят недостатньо.

Жінкам, які живуть із ВІЛ, рекомендується не годувати груддю для запобігання передачі ВІЛ новонародженому.

Перш ніж консультувати пацієнток з питання годування груддю, слід ознайомитись з поточними рекомендаціями щодо ВІЛ та годування груддю (наприклад рекомендаціями, оприлюдненими ВООЗ). Рекомендації можуть залежати від місцевих умов.

Фертильність

Дані щодо ефектів долутегравіру на фертильність чоловіків і жінок відсутні. Дослідження на тваринах не продемонстрували негативного впливу долутегравіру, ламівудину і тенофовіру дизопроксилу на фертильність (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтів слід проінформувати, що Акриптега може спричиняти запаморочення. Слід пам’ятати про клінічний статус пацієнта та побічні ефекти лікарського засобу Акриптега при прийнятті рішення щодо здатності пацієнта керувати транспортним засобом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб Акриптега повинен призначати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Дозування

Дорослі та діти з масою тіла щонайменше 40 кг

Доза лікарського засобу Акриптега для інфікованих ВІЛ-1 дорослих та дітей з масою тіла щонайменше 40 кг, які не мають резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази, становить одну таблетку один раз на добу.

Корекція дози для дорослих та дітей

У разі коли є показання для припинення лікування одним із компонентів лікарського засобу Акриптега або коли необхідна корекція дози, слід застосовувати окремі лікарські засоби долутегравіру, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу. Слід ознайомитись з інструкцією для медичного застосування кожного окремого лікарського засобу.

Якщо пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, мають підтверджену або підозрювану резистентність до інгібіторів інтегрази, додаткові дози долутегравіру можуть призначатися дорослим пацієнтам. Слід ознайомитись з інструкцією для медичного застосування долутегравіру для отримання додаткової інформації або дотримуватися поточних рекомендацій ВООЗ. Інформація про застосування долутегравіру дітям, інфікованим ВІЛ-1 із резистентністю до інгібіторів інтегрази, є недостатньою.

Пацієнти літнього віку

Лікарський засіб Акриптега слід з обережністю застосовувати пацієнтам літнього віку (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок

Пацієнтам із легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) корекція дози не потрібна. Лікарський засіб Акриптега не рекомендується застосовувати пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»), оскільки неможливо провести відповідну корекцію дози. Таким пацієнтам слід застосовувати окремі лікарські засоби долутегравіру, ламівудину та тенофовіру дизопроксилу.

Порушення функції печінки

Немає потреби у корекції дозування пацієнтам із легким або помірним порушенням функції печінки (клас А або В за шкалою Чайлда – П’ю).

Дані щодо застосування долутегравіру пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлда – П’ю) відсутні, тому таким пацієнтам лікарський засіб Акриптега слід застосовувати з обережністю.

Припинення терапії

Якщо пацієнтам із коінфекцією ВІЛ та вірусу гепатиту В (ВГВ) припиняють застосовувати лікарський засіб Акриптега, то за станом таких пацієнтів потрібен ретельний нагляд щодо виникнення ознак загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Пропущені дози та блювання після прийому дози

Важливо регулярно приймати цей лікарський засіб згідно з призначенням. Пропуск дози може збільшити ризик розвитку резистентності та знизити ефективність лікування.

Пацієнт повинен прийняти пропущену дозу, якщо до прийому наступної дози залишилося не менше 12 годин. Якщо після часу, коли доза мала бути прийнята, минуло більше 12 годин, пацієнту слід не приймати пропущену дозу, а прийняти наступну заплановану дозу у звичайний час. Пацієнт не повинен приймати подвійну дозу.

Якщо у пацієнта спостерігалося блювання протягом однієї години після прийому лікарського засобу Акриптега, пацієнту слід прийняти додаткову дозу. Якщо блювання виникає більше ніж через годину після прийому дози, пацієнту не потрібно приймати додаткову дозу і він може прийняти наступну дозу у належний час.

Спосіб застосування

Застосовувати перорально.

Рекомендується ковтати таблетку лікарського засобу Акриптега цілою, запиваючи водою.

Лікарський засіб зазвичай можна приймати незалежно від вживання їжі. За наявності резистентності до класу інтеграз лікарський засіб рекомендується приймати разом з їжею для покращення його дії (особливо пацієнтам із мутаціями Q148).

Діти.

Лікарський засіб Акриптега не слід застосовувати дітям із масою тіла менше 40 кг, оскільки цей препарат не дає змоги провести відповідну корекцію дози. Потрібні окремі препарати, що містять меншу кількість долутегравіру, тенофовіру дизопроксилу або ламівудину.

Передозування.

Специфічного лікування передозування лікарським засобом Акриптега немає. У разі передозування, якщо необхідно, слід застосувати підтримувальне лікування та спостерігати за станом пацієнта щодо виникнення ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції»). Оскільки долутегравір має високий ступінь зв’язування з білками плазми, малоймовірно, що його виведення шляхом діалізу буде значним.

Під час проведення (4-годинного) гемодіалізу, постійного амбулаторного перитонеального діалізу та автоматизованого перитонеального діалізу було видалено лише незначну кількість ламівудину, і тому невідомо, чи буде постійний гемодіаліз мати клінічну користь при передозуванні ламівудином.

Тенофовіру дизопроксил може бути видалений за допомогою гемодіалізу; медіана гемодіалізного кліренсу тенофовіру дизопроксилу становить 134 мл/хв. Виведення тенофовіру дизопроксилу шляхом перитонеального діалізу не вивчали.

Побічні реакції.

Оцінка частоти побічних явищ, пов’язаних із лікуванням долутегравіром, ґрунтується на  даних клінічних досліджень. Найтяжчими побічними реакціями були реакції гіперчутливості, що включали висип та тяжкий вплив на печінку. Побічними реакціями, які найчастіше виникали під час лікування долутегравіром, були нудота (13 %), діарея (18 %) та головний біль (13 %).

При застосуванні пацієнтам тенофовіру дизопроксилу повідомляли про рідкісні випадки порушення функції нирок, ниркової недостатності та проксимальної ниркової тубулопатії (включаючи синдром Фанконі), що іноді призводило до кісткових аномалій (які інколи сприяли переломам). Рекомендується контролювати функцію нирок у пацієнтів, яким застосовують лікарський засіб Акриптега (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, які визначені як пов’язані із застосуванням долутегравіру, тенофовіру дизопроксилу і ламівудину, зазначені далі за класами систем органів та абсолютною частотою. Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (не можна оцінити на основі наявних даних).

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Нечасто: нейтропенія, анемія (іноді тяжка), тромбоцитопенія.

Дуже рідко: істинна еритроцитарна аплазія.

Порушення обміну речовин та харчування

Дуже часто: гіпофосфатемія.

Рідко: лактоацидоз.

Невідомо: гіпокаліємія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення

Часто: кашель, назальні симптоми.

Дуже рідко: задишка.

Порушення з боку імунної системи

Нечасто: гіперчутливість (див. розділ «Особливості застосування»), синдром імунного відновлення (див. розділ «Особливості застосування», а також «Опис окремих побічних реакцій» нижче).

Порушення з боку психіки

Часто: безсоння, аномальні сновидіння, депресія, тривога.

Нечасто: панічна атака, суїцидальне мислення або спроби самогубства (особливо у пацієнтів із депресією або психічним захворюванням в анамнезі).

Рідко: завершений суїцид (особливо у пацієнтів із депресією або психічним захворюванням в анамнезі).

Порушення з боку нервової системи

Дуже часто: головний біль.

Часто: запаморочення, безсоння.

Дуже рідко: периферична нейропатія (парестезії).

Порушення з боку травної системи

Дуже часто: нудота, діарея.

Часто: метеоризм, біль у животі, біль у верхній частині живота, відчуття дискомфорту в животі, здуття живота, блювання.

Рідко: панкреатит, підвищення рівня амілази у сироватці крові.

Порушення з боку гепатобіліарної системи

Часто: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) і аспартатамінотрансферази (АСТ).

Нечасто: гепатит.

Рідко: стеатоз печінки, гостра печінкова недостатність, підвищення рівня білірубіну (одночасно із підвищенням трансаміназ).

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто: висип.

Часто: свербіж, втрата волосся.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини

Часто: артралгія, м’язові розлади, зниження мінеральної щільності кісткової тканини.

Нечасто: міалгія, рабдоміоліз, м’язова слабкість.

Рідко: остеомаляція (проявляється як біль у кістках та нечасто призводить до переломів), міопатія.

Невідомо: остеонекроз.

Порушення з боку нирок та сечовидільної системи

Нечасто: підвищення рівня креатиніну, проксимальна ниркова тубулопатія (включаючи синдром Фанконі).

Рідко: гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, гострий канальцевий некроз, нефрит (у тому числі гострий інтерстиціальний нефрит), нефрогенний нецукровий діабет.

Загальні порушення

Дуже часто: астенія.

Часто: підвищена втомлюваність, нездужання, лихоманка.

Невідомо: синдром імунного відновлення.

Відхилення в результатах досліджень

Часто: підвищення рівня креатинфосфокінази, збільшення маси тіла.

Опис окремих побічних реакцій

Зміни рівня креатиніну сироватки

Підвищення рівня сироваткового креатиніну може виникати протягом першого тижня лікування долутегравіром та потім залишатися стабільним протягом 48 тижнів. Через 48 тижнів лікування відзначали середнє відхилення від початкового показника, що становило 9,96 мкмоль/л. Підвищення рівня креатиніну було подібним при різних фонових режимах. Зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміни швидкості клубочкової фільтрації.

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомляли про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), однак час до виникнення захворювання, про який повідомляли, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок

Оскільки ламівудин і тенофовіру дизопроксил можуть спричиняти ураження нирок, рекомендується контролювати функцію нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Проксимальна ниркова тубулопатія зазвичай минала або її прояви зменшувалися після припинення застосування тенофовіру дизопроксилу. Однак у деяких пацієнтів зниження кліренсу креатиніну повністю не минало, незважаючи на припинення застосування тенофовіру дизопроксилу. Пацієнти з ризиком розвитку порушення функції нирок (наприклад, пацієнти з вихідними факторами ризику ураження нирок, пізніми стадіями ВІЛ-інфекції або пацієнти, яким одночасно застосовують нефротоксичні препарати) мають підвищений ризик неповного відновлення функції нирок, незважаючи на припинення застосування тенофовіру дизопроксилу (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова тубулопатія

Побічні реакції, перераховані вище за класами систем органів, можуть виникати внаслідок проксимальної ниркової тубулопатії: рабдоміоліз, остеомаляція (що проявляється як біль в кістках і інколи сприяє переломам), гіпокаліємія, м’язова слабкість, міопатія і гіпофосфатемія. При відсутності проксимальної ниркової тубулопатії малоймовірно, що причина виникнення таких явищ пов’язана із застосуванням тенофовіру дизопроксилу.

Взаємодія з диданозином

Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу і диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до збільшення системної експозиції диданозину на 40–60 %, що може збільшити ризик розвитку побічних реакцій, пов’язаних із диданозином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Повідомляли про рідкісні випадки панкреатиту і лактоацидозу, іноді з летальним наслідком.

Метаболічні параметри

Маса тіла та рівні ліпідів і глюкози в крові можуть збільшуватися під час антиретровірусної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз

Повідомляли про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, пізніми стадіями ВІЛ-інфекції або тривалим проведенням КАРТ. Частота цього явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або С

У клінічні дослідження фази ІІІ дозволялося включати пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С, за умови, що вихідні показники функції печінки не перевищували верхню межу норми більш ніж у 5 разів. Загалом профіль безпеки пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В або С, був подібним до такого у пацієнтів без коінфекції вірусами гепатиту В або С.  Однак патологічно змінені показники АСТ та АЛТ були вищими у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С у всіх групах лікування. Підвищення біохімічних показників функції печінки, що відповідало синдрому імунного відновлення, спостерігали у деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С на початку лікування долутегравіром, особливо у тих, кому було відмінено лікування гепатиту В (див. розділ «Особливості застосування»).

Обмежені дані щодо пацієнтів, коінфікованих ВІЛ/ВГВ або ВІЛ/ВГС, вказують на те, що профіль побічних реакцій на застосування емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу у пацієнтів, коінфікованих ВІЛ/ВГВ або ВІЛ/ВГС, аналогічний профілю побічних реакцій у інфікованих ВІЛ пацієнтів без коінфекції. Однак, як і очікувалося, підвищення рівнів АСТ і АЛТ спостерігали частіше, ніж у загальній популяції ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Загострення гепатиту після припинення лікування

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, коінфікованих ВГВ, після припинення лікування можуть з’явитися клінічні та лабораторні ознаки гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Окремі категорії пацієнтів

Діти

Наявні обмежені дані щодо дітей (віком від 12 років і з масою тіла щонайменше 40 кг) свідчать про відсутність будь-яких додаткових побічних реакцій, окрім визначених у дорослих.

Побічні реакції, що спостерігалися у дітей, яким застосовували тенофовіру дизопроксил або ламівудин у вигляді окремих препаратів, були подібними до тих, що спостерігалися в клінічних дослідженнях за участю дорослих пацієнтів.

Повідомляли про зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) у дітей при застосуванні тенофовіру дизопроксилу. Z-показники МЩКТ у ВІЛ-інфікованих дітей, яким застосовували тенофовіру дизопроксил, були нижчими, ніж у тих, кому застосовували плацебо. Z-показники МЩКТ у ВІЛ-інфікованих дітей, які перейшли на застосування тенофовіру дизопроксилу, були нижчими, ніж у тих, кому продовжували застосовувати схеми, що включають ставудин або зидовудин.

Пацієнти літнього віку

Слід дотримуватися обережності, оскільки у пацієнтів літнього віку зниження функції нирок є більш ймовірним.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

Флакони № 30 та № 90 – 48 місяців.

Флакони № 180 – 36 місяців.

90 днів після першого розкриття флакона.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флаконі з осушувачем або по 90 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флаконі з осушувачем, або по 180 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флаконі з осушувачем.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Майлан Лабораторіз Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Плот № 11, 12 та 13, Індор СЕЗ, Фарма Зон, Фаза ІІ, Сектор ІІІ, Дістрікт Дхар, Пітампур, Мадх’я Прадеш, 454775, Індія.

Лікарський засіб був вироблений за ліцензією Патентного пулу лікарських засобів.