ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АЙРА–сановель

(AYRA–sanovel)

Склад:

1 таблетка містить кандесартану цилексетилу 8 мг або 16 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кальцію карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропіл-целюлоза, крохмаль кукурудзяний, поліетиленгліколь 8000, магнію стеарат, заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

8 мг — круглі пласкі таблетки світло-рожевого кольору, з рискою з одного боку;

16 мг — круглі пласкі таблетки рожевого кольору, з рискою з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. Кандесартан.

Код АТХ С09С А06.

Фармакологічні властивості.

Ангіотензин ІІ – головний вазоактивний гормон ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, що відіграє роль у патофізіологічному механізмі розвитку артеріальної гіпертензії, серцевої недостатності та інших серцево-судинних захворювань. Він також відіграє роль у патогенезі остаточної гіпертрофії та ураження органів. Основні фізіологічні ефекти ангіотензину ІІ, такі як вазоконстрикція, стимуляція альдостерону, регуляція сольового та водного гомеостазу та стимуляція росту клітин, відбуваються з участю рецепторів типу 1 (АТ1).

Кандесартану цилексетил є проліками, придатним для перорального прийому. Він швидко перетворюється в активну речовину, кандесартан, шляхом ефірного гідролізу під час всмоктування з шлунково-кишкового тракту. Кандесартан є антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ (АРАІІ), селективним щодо рецепторів АТ1, зі щільним зв’язуванням та повільним від’єднанням від рецептора. Йому невластива агоністична активність.

Кандесартан не гальмує АПФ, що перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. Не помічено впливу на АПФ та посилення брадикініну чи речовини Р. У контрольованих клінічних дослідженнях, під час яких порівнювали кандесартан з інгібіторами АПФ, частота кашлю була нижчою у пацієнтів, які приймали кандесартану цилексетил. Кандесартан не зв’язує та не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, що є важливими у регуляції серцево-судинної системи. Антагонізм до рецепторів ангіотензину ІІ (АТ1) призводить до дозозалежного зростання плазмових рівнів реніну, ангіотензину І та ангіотензину ІІ, а також до зменшення плазмової концентрації альдостерону.

Артеріальна гіпертензія

При артеріальній гіпертензії кандесартан призводить до дозозалежного і довготривалого зниження артеріального тиску. Антигіпертензивна активність зумовлена зменшенням системного периферичного опору, який не супроводжується рефлекторним підвищенням частоти серцебиття. Ніщо не вказує на серйозну або посилену гіпотензію після прийому першої дози або на реактивний ефект після припинення лікування.

Після прийому разової дози кандесартану цилексетилу початок антигіпертензивного ефекту зазвичай настає протягом 2 годин. При постійному лікуванні найбільше зниження артеріального тиску з будь-якою дозою зазвичай досягається протягом 4 тижнів та підтримується при довготривалому лікуванні. Згідно з даними мета-аналізу, середній додатковий ефект підвищення дози з 16 мг до 32 мг 1 раз на добу був невеликим. Враховуючи міжіндивідуальну варіабельність, у деяких пацієнтів можна очікувати більше, ніж середній ефект. При застосуванні кандесартану цилексетилу 1 раз на добу він забезпечує ефективне та рівномірне зниження артеріального тиску впродовж 24 годин, з невеликою різницею між максимальним та мінімальним ефектом протягом інтервалу дозування.

При застосуванні кандесартану цилексетилу разом з гідрохлоротіазидом спостерігається додаткове зниження артеріального тиску. Посилений антигіпертензивний ефект також відзначається, якщо кандесартан цилексетил комбінувати з амлодипіном або фелодипіном.

Лікарським засобам, що блокують ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, властивий менш виражений антигіпертензивний ефект у пацієнтів негроїдної раси (які зазвичай складають популяцію з низьким рівнем реніну), ніж у представників інших рас. Це також характерно для кандесартану.

Кандесартан підвищує нирковий кровотік та/або не впливає на швидкість гломерулярної фільтрації, або підвищує її, в той час як судинний опір та фільтраційна фракція є зниженими. У тримісячному клінічному дослідженні з участю пацієнтів з артеріальною гіпертензією і цукровим діабетом ІІ типу та мікроальбумінурією антигіпертензивне лікування кандесартаном цилексетилом зменшувало виділення альбуміну з сечею. У даний час відсутні дані щодо впливу кандесартану на прогресування діабетичної нефропатії. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які страждали на цукровий діабет типу ІІ, 12-тижневе лікування кандесартаном цилексетилом у дозі 8-16 мг не виявляло негативного впливу на глюкозу крові або ліпідний профіль.

Педіатрична популяція — артеріальна гіпертензія

Антигіпертензивну дію кандесартану оцінювали у дітей з артеріальною гіпертензією віком від 1 до <6 років і від 6 до <17 років у двох рандомізованих, подвійних сліпих багатоцентрових 4-тижневих дослідженнях з метою визначення оптимальної дози.

У дітей віком від 1 до <6 років серед 93 пацієнтів, 74 % з яких мали ниркову недостатність, були рандомізовані для одержання пероральної дози суспензії кандесартану цилексетилу 0,05, 0,20 або 0,40 мг/кг один раз на добу. Первинним методом аналізу був кутовий коефіцієнт зміни систолічного артеріального тиску (САТ) залежно від дози. САТ та діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) знизилися на 6,0/5,2 до 12,0/11,1 мм рт. ст. від вихідного рівня для трьох доз кандесартану цилексетилу. Однак, оскільки не було групи плацебо, справжня величина впливу на артеріальний тиск залишається невизначеною, що ускладнює остаточну оцінку балансу співвідношення користь/ризик у цій віковій групі.

Серед дітей віком від 6 до <17 років 240 пацієнтів були рандомізовані для отримання плацебо або низьких, середніх або високих доз кандесартану цилексетилу у співвідношенні 1: 2: 2: 2. Для дітей з масою тіла < 50 кг дози кандесартану цилексетилу становили 2, 8 або 16 мг один раз на добу. Для дітей з масою тіла > 50 кг дози кандесартану цилексетилу становили 4, 16 або 32 мг один раз на добу. Кандесартан у всіх дозах знижував систолічний тиск крові в положенні сидячи (САТС) на 10,2 мм рт. ст. (р < 0,0001) та діастолічний тиск крові в положенні сидячи (ДАТС) (р=0,0029) на 6,6 мм рт. ст. від початкового рівня. У групі плацебо також спостерігалося зниження САТС на 3,7 мм рт. ст. (p=0,0074) та 1,80 мм рт. ст. ДАТС (p=0,0992) від початкового рівня. Попри значний ефект плацебо, всі окремі дози кандесартану (і всі дози разом) були значно ефективнішими за плацебо. Максимальна відповідь у вигляді зниження артеріального тиску у дітей з масою тіла менше та більше ніж 50 кг була досягнута при дозах 8 мг та 16 мг, відповідно, після чого ефект стабілізувався. Із зарахованих учасників 47 % були пацієнти негроїної раси та 29% — жінки; середній вік (+/- SD) становив 12,9 +/- 2,6 року.

У дітей віком від 6 до < 17 років спостерігалася тенденція до меншого впливу на артеріальний тиск у пацієнтів негроїної раси порівняно з іншими пацієнтами.

Серцева недостатність

Лікування кандесартаном цилексетилом знижує летальність, зменшує рівень госпіталізації через серцеву недостатність та усуває симптоми у пацієнтів з порушенням систолічної функції лівого шлуночка. Позитивний вплив кандесартану на зниження летальності від серцево-судинних захворювань або частоту першої госпіталізації через хронічну серцеву недостатність (ХСН) був незмінним незалежно від віку, статі та супутнього лікування. Кандесартан був також ефективним у пацієнтів, які одночасно приймали як бета-блокатори, так і інгібітори АПФ, позитивний ефект досягався незалежно від того, чи приймав пацієнт інгібітори АПФ у цільовій дозі, рекомендованій у керівництві з лікування. У пацієнтів з ХСН та порушенням систолічної функції лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 40 %) кандесартан знижує системний судинний опір та легеневий капілярний тиск, підвищує активність реніну та концентрацію ангіотензину ІІ у плазмі крові, а також знижує рівні альдостерону.

Подвійне блокування системи ренін-ангіотензин-альдостерон (РААС)

Одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II було досліджено у двох широкомасштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET (Глобальне поточне дослідження з встановленням кінцевих точок телмісартану окремо та в комбінації з раміприлом) і VA NEPHRON-D (Дослідження нефропатії в разі цукрового діабету, спонсор — Міністерством зі справ ветеранів США)). ONTARGET було дослідженням, проведеним за участю пацієнтів із серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням в анамнезі або цукровим діабетом 2 типу, що супроводжується ознаками ураження органу-мішені. VA NEPHRON-D було дослідженням, проведеним за участю пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не виявили значущого сприятливого впливу на результат ниркових та/або серцево-судинних захворювань і на летальність від них, тоді як у порівнянні з монотерапією відзначався підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або артеріальної гіпотензії. Враховуючи схожість фармакодинамічних властивостей, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

ALTITUDE (Дослідження зі встановленням кінцевих точок серцево-судинних захворювань та хвороби нирок при застосуванні аліскірену у хворих на цукровий діабет ІІ типу) було дослідженням, проведеним для виявлення позитивного ефекту від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II пацієнтам із цукровим діабетом ІІ типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або з наявністю обох захворювань. Це дослідження було припинено раніше у зв’язку з підвищеним ризиком побічних реакцій. Смертність від серцево-судинних захворювань та випадки виникнення інсульту були частішими в групі аліскірену ніж у групі плацебо, повідомлення про побічні реакції та серйозні побічні реакції (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія та порушення функції нирок) були частішими в групі аліскірену, ніж у групіплацебо.

Фармакокінетика.

Абсорбція та розподіл

Після перорального застосування кандесартану цилексетил перетворюється на активну речовину кандесартан. Абсолютна біодоступність таблетки становить 14 %. Середня пікова концентрація у сироватці крові (Сmax) досягається через 3-4 години після прийому таблетки. Концентрації кандесартану в сироватці крові зростають лінійно з підвищенням доз у межах терапевтичної дози. Різниці у фармакокінетиці кандесартану, яка б була пов’язана зі статтю, не спостерігалося. Прийом їжі не має суттєвого впливу на такий параметр кандесартану як площа під кривою «концентрація в сироватці – час» (AUC).Кандесартан значною мірою зв’язується з білками плазми (більше 99 %). Видимий об’єм розподілу кандесартану становить 0,1 л/кг. Біодоступність кандесартану не залежить від вживання їжі.

Біотрансформація та виведення

Кандесартан головним чином виводиться у незміненому вигляді із сечею та жовчю і лише невеликою мірою виводиться шляхом печінкового метаболізму (CYP2C9). Наявні дослідження взаємодії вказують на відсутність впливу на CYP2C9 та CYP3A4. На підставі даних in vitro не очікується взаємодії in vivo з препаратами, метаболізм яких залежить від ізоферментів цитохрому P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4. Час кінцевого напіввиведення кандесартану становить приблизно 9 годин. Після прийому багаторазових доз акумуляція не відбувається.

Загальний плазмовий кліренс кандесартану становить приблизно 0,37 мл/хв/кг, а нирковий кліренс – приблизно 0,19 мл/хв/кг. Виведення кандесартану нирками відбувається як шляхом гломерулярної фільтрації, так і активної тубулярної секреції. Після прийому пероральної дози ¹⁴С-маркованого кандесартану цилексетилу приблизно 26 % дози виводиться із сечею у вигляді кандесартану та 7 % – у вигляді неактивного метаболіту, хоча приблизно 56 % дози виявляються у фекаліях у вигляді кандесартану та 10 % – у вигляді неактивного метаболіту.

Фармакокінетика в особливих категоріях пацієнтів

В осіб літнього віку (від 65 років) Сmax та AUC кандесартану підвищені приблизно на 50 % та 80 % відповідно порівняно з молодими суб’єктами. Проте реакція артеріального тиску та частота виникнення побічних ефектів є однаковими після прийому встановленої дози лікарського засобу Айра-сановель у молодих пацієнтів та осіб літнього віку.

У пацієнтів з нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості порівняно з пацієнтами з нормальною нирковою функцією, Cmax та ACC кандесартану підвищувалися під час багаторазового прийому доз приблизно на 50 % та 70 % відповідно, проте показник періоду напіввиведення залишався незмінним. Відповідні зміни у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю становили приблизно 50 % та 110 % відповідно. Кінцевий період напіввиведення кандесартану був приблизно подвоєний у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Показник AUC кандесартану у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, був подібним до того, що спостерігався у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю.

У 2 дослідженнях, обидва з яких включали пацієнтів з легкою та помірною печінковою недостатністю, спостерігалося збільшення середньої AUC кандесартану приблизно на 20 % в одному дослідженні та на 80 % в іншому (див. розділ «Побічні реакції»). Досвід застосування в пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутній.

Педіатрична популяція

Фармакокінетичні властивості кандесартану було оцінено в дітей з артеріальною гіпертензією віком від 1 до < 6 років і від 6 до < 17 років у двох фармакокінетичних дослідженнях з одноразовим введенням дози.

10 дітей віком від 1 до < 6 років з масою тіла від 10 до 25 кг отримали разову дозу 0,2 мг/кг пероральної суспензії. Не було виявлено кореляції між Cmax та AUC залежно від віку чи маси тіла. Дані про кліренс відсутні; тому можливість кореляції між кліренсом та масою тіла/віком у цій популяції невідома.

22 дитини віком від 6 до < 17 років отримали разову дозу лікарського засобу 16 мг. Кореляції між Cmax та AUC з віком відсутні. Проте маса тіла, ймовірно, значуще корелює з Cmax (p=0,012) та AUC (p=0,011). Дані про кліренс відсутні, тому можливість кореляції між кліренсом та масою тіла/віком у цій популяції невідома.

Діти віком > 6 років зазнавали подібного впливу, що й дорослі, які отримали таку саму дозу.

Фармакокінетика кандесартану цилексетилу в дітей віком до < 1 рік не вивчалася.

 Доклінічні дані безпеки

Не було жодних доказів аномальної системної токсичності або токсичності для органів-мішеней при застосуванні клінічно значущих доз. У доклінічних дослідженнях безпеки

кандесартан впливав на нирки та параметри еритроцитів у високих дозах у мишей, щурів, собак і мавп. Кандесартан викликав зниження показників еритроцитів (еритроцитів, гемоглобіну, гематокриту). Вплив на нирки (наприклад інтерстиціальний нефрит, розширення тубулярних канальців, базофільних канальців; підвищення концентрації сечовини та креатиніну в плазмі) індукований кандесартаном, який може бути вторинним по відношенню до гіпотензивного ефекту, що призводить до змін ниркової перфузії.

Крім того, кандесартан викликав гіперплазію/гіпертрофію юкстагломерулярних клітин. Ці зміни вважалися такими, що спричинені фармакологічною дією кандесартану. Для терапевтичних доз кандесартану у людей гіперплазія/гіпертрофія ниркових юкстагломерулярних клітин, здається, не має жодного значення.

У доклінічних дослідженнях у новонароджених і молодих щурів з нормальним тиском кандесартан викликав зниження маси тіла та серця. Як і у дорослих тварин, ці ефекти вважаються результатом фармакологічної дії кандесартану. При найнижчій дозі 10 мг/кг експозиція кандесартану становила від 12 до 78 разів більше, ніж у дітей віком від 1 до <6 років, які отримували кандесартану цилексетил у дозі 0,2 мг/кг і в 7-54 рази більше, ніж у дітей віком від 6 до <17 років, які отримували кандесартану цилексетил у дозі 16 мг. Оскільки в цих дослідженнях не було виявлено рівня жодного ефекту, запас безпеки для

впливу на вагу серця та клінічне значення цього висновку невідомі.

Фетотоксичність спостерігалася на пізніх термінах вагітності (див. розділ «Особливості застосування»).

Дані тестування мутагенності in vitro та in vivo показують, що кандесартан не виявляє мутагенної чи кластогенної дії в умовах клінічного застосування.

Доказів канцерогенності не виявлено.

Ренін-ангіотензин-альдостеронова система відіграє вирішальну роль у внутрішньоутробному розвитку нирок. Показано, що блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи призводить до аномального розвитку нирок у дуже молодих мишей. Введення препаратів, які діють безпосередньо на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, може змінити нормальний розвиток нирок.

Тому дітям віком до 1 року не слід застосовувати Айра-сановель (див. розділ «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих.

Лікування гіпертонії у дітей та підлітків у віці від 6 до <18 років.

Лікування дорослих пацієнтів із серцевою недостатністю і порушенням систолічної функції лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 40 %) при непереносимості інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або як додаткова терапія до лікування інгібіторами АПФ у хворих із симптомами серцевої недостатності, незважаючи на оптимальну терапію, при непереносимості антагоністів рецепторів мінералокортикоїдів (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

Протипоказання.

Гіперчутливість до будь-якого компонента препарату.

Тяжка печінкова недостатність та/або холестаз.

Діти віком менше 1 року.

Одночасне застосування кандесартану з препаратами, що містять аліскірен, протипоказано пацієнтам, хворим на цукровий діабет та пацієнтам з ураженням нирок (швидкість клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

До речовин, які вивчали у клінічних фармакокінетичних дослідженнях, належать гідрохлоротіазид, варфарин, дигоксин, пероральні контрацептиви (а саме: етинілестрадіол/ левоноргестрел), глібенкламід, ніфедипін та еналаприл. Не були виявлені ніякі клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії з цими лікарськими засобами.

Одночасне застосування із калійзберігаючими діуретиками, добавками калію, замінниками солі, що містять калій та іншими лікарськими засобами, які можуть підвищувати рівень калію (гепарин тощо), може призвести до підвищення рівня калію в сироватці крові. Рекомендується контроль рівня калію у плазмі крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Під час супутнього прийому літію з інгібіторами АПФ повідомлялося про оборотне збільшення концентрацій літію в сироватці крові та токсичність. Подібний ефект може виникнути з антагоністами рецептора ангіотензину II, отже, протягом супутнього прийому рекомендується ретельний моніторинг рівнів літію в сироватці крові.

При одночасному застосуванні антагоністів рецептора ангіотензину II з нестероїдними протизапальними препаратами (наприклад, селективними інгібіторами COX-2 (циклооксигенази), ацетилсаліциловою кислотою (> 3 г/добу) та неселективними НСПЗЗ) може виникнути ослаблення антигіпертензивного ефекту.

Як і з іншими інгібіторами АПФ, супутній прийом антагоністів рецептора ангіотензину II та нестероїдних протизапальних засобів може підвищити ризик погіршення функції нирок, включаючи можливу гостру ниркову недостатність, підвищення рівня калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів з уже існуючим порушенням функції нирок. Комбінацію слід застосовувати з обережністю, особливо для пацієнтів літнього віку. Пацієнти повинні одержувати достатню кількість рідини, а також слід враховувати необхідність моніторингу функції нирок після початку супутньої терапії та періодичного моніторингу надалі.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II та аліскірену пов'язана з більш високою частотою побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і зниження ниркової функції (у тому числі гострої ниркової недостатності) порівняно з застосуванням одного РААС-діючого агента (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Педіатрична популяція

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих.

Особливості застосування.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Існують докази того, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II та аліскірену збільшує ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії і зниження функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності). Подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II та аліскірену таким чином не рекомендується (див. розділи  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

Якщо застосування подвійної блокади вважається абсолютно необхідним, це має відбуватися тільки під наглядом фахівця та за умови частого ретельного моніторингу функції нирок, електролітів і артеріального тиску.

Інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Ниркова недостатність

Як і при застосуванні інших засобів, що гальмують РААС, можна очікувати зміни функції нирок у cхильних до цього пацієнтів, які приймають кандесартан.

При застосуванні кандесартану пацієнтам з артеріальною гіпертензією та нирковою недостатністю рекомендується проводити періодичний моніторинг рівня калію та креатиніну в сироватці крові.

Досвід застосування препарату пацієнтам з дуже тяжкою або термінальною нирковою недостатністю (Клкреатиніну <15 мл/хв) обмежений. Таким пацієнтам дозу кандесартану слід обережно підбирати, здійснюючи ретельний моніторинг артеріального тиску.

Обстеження пацієнтів із серцевою недостатністю має включати періодичне оцінювання функції нирок, особливо у пацієнтів літнього віку (від 75 років), а також у пацієнтів з порушеною функцією нирок. Під час підбору дози рекомендується моніторинг рівня креатиніну та калію сироватки крові. До клінічних досліджень серцевої недостатності не слід залучати пацієнтів з рівнем креатиніну у сироватці крові > 265 мкмоль/л (> 3 мг/дл).

Педіатрична популяція, включно із пацієнтами дітьми з нирковою недостатністю.

Застосування у дітей, включаючи пацієнтів з порушенням функції нирок.

Застосування лікарського засобу Айра-сановель не вивчалося у дітей зі швидкістю клубочкової фільтрації менше 30 мл/хв/1,73 м² (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Для дітей з можливим виснаженням внутрішньосудинного об'єму (наприклад, пацієнтів, які отримували діуретики, особливо пацієнтів, які мають порушення функції нирок), лікування кандесартаном слід розпочинати під ретельним наглядом лікаря та розглянути можливість застосування нижчої початкової дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнток після першої менструації можливість вагітності слід оцінювати регулярно. Слід надавати відповідну інформацію та/або вживати відповідних заходів для запобігання ризику негативного впливу кандесартану у період вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, лактазної недостатності Лаппа або мальабсорбції глюкози-галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

Супутня терапія із застосуванням інгібіторів АПФ при серцевій недостатності

Ризик небажаних реакцій, зокрема гіпотензія, погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), та гіперкаліємія, може зростати при застосуванні кандесартану у комбінації з інгібіторами АПФ. Потрійна комбінація інгібітору АПФ, антагоністу рецепторів мінералокортикоїдів і кандесартану також не рекомендована. Застосування цих комбінацій повинно здійснюватися тільки під наглядом спеціаліста і за умови частого ретельного моніторингу функції нирок, електролітів і артеріального тиску. Пацієнти, які приймають таке лікування, потребують регулярного та ретельного контролю.

Не слід застосовувати інгібітори АПФ одночасно з блокаторами рецепторів ангіотензину II пацієнтам із діабетичною нефропатією.

Гемодіаліз

На тлі діалізу артеріальний тиск може бути особливо чутливим до блокування АТ1-рецепторів у результаті зменшення об’єму плазми крові та активації РААС. Таким чином пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, дозу препарату слід підбирати обережно, здійснюючи моніторинг артеріального тиску.

Стеноз ниркової артерії

Лікарські засоби, що впливають на РААС, включаючи інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), можуть підвищувати рівень сечовини крові та креатиніну сироватки крові у пацієнтів з білатеральним стенозом ниркової артерії або стенозом артерії єдиної нирки.

Трансплантація нирки

Досвід застосування кандесартану пацієнтам після перенесеної трансплантації нирки відсутній.

Артеріальна гіпотензія

У пацієнтів із серцевою недостатністю під час лікування кандесартаном може виникати гіпотензія. Як описано для інших препаратів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, вона також може виникнути у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які мають зменшений внутрішньосудинний об’єм рідини, наприклад, у тих, хто приймає високі дози діуретиків. На початку лікування слід бути обережними та слід намагатись коригувати гіповолемію.

Анестезія та хірургічні втручання

У пацієнтів, які приймають антагоністи ангіотензину ІІ, під час анестезії та хірургічних втручань може виникати гіпотензія у результаті блокади ренін-ангіотензинової системи (РАС). Дуже рідко гіпотензія може бути настільки тяжкою, що може бути потрібно застосування внутрішньовенного введення рідини та/або препаратів, що підвищують артеріальний тиск.

Стеноз аортального та мітрального клапанів (обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія)

Як і при застосуванні інших вазодилататорів, особлива обережність показана пацієнтам із гемодинамічно значущим стенозом аортального чи мітрального клапанів або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Первинний гіперальдостеронізм

Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом у більшості випадків не реагують на антигіпертензивні лікарські засоби, що діють завдяки гальмуванню РААС. Таким чином, застосування кандесартану у цій популяції не рекомендується.

Гіперкаліємія

Одночасне застосування кандесартану з калійзберігаючими діуретиками, препаратами калію, замінниками солі, що містять калій, або іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати рівні калію (наприклад, гепарин, ко-тримоксазол, також відомий як триметоприм/сульфаметоксазол), може призводити до підвищення сироваткового рівня калію у пацієнтів з гіпертензією. Слід належним чином здійснювати моніторинг рівня калію.

У пацієнтів із серцевою недостатністю, які приймають кандесартан, може виникати гіперкаліємія. Рекомендується періодичний моніторинг рівня калію у сироватці крові. Комбінація інгібіторів АПФ, калійзберігаючих діуретиків (наприклад спіронолактону) та кандесартану не рекомендується і її можна застосовувати тільки після ретельного оцінювання потенційних переваг та ризиків.

Загальні

У пацієнтів, у яких судинний тонус та функція нирок залежать переважно від активності РААС (наприклад пацієнти з тяжкою застійною серцевою недостатністю або основним захворюванням нирок, включаючи стеноз ниркової артерії), лікування із застосуванням інших лікарських засобів, що впливають на цю систему, було пов’язано з гострою гіпотензією, азотемією, олігурією або рідко — з гострою нирковою недостатністю. Можливість подібних ефектів не може бути виключена при застосуванні АРАІІ. Як і будь-який антигіпертензивний засіб, надмірне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічною кардіопатією або ішемічним цереброваскулярним захворюванням може призводити до інфаркту міокарда або інсульту.

Антигіпертензивний ефект кандесартану може посилюватися іншими лікарськими засобами, що мають властивість знижувати артеріальний тиск, незалежно від того, призначені вони у якості антигіпертензивних засобів чи застосовують їх за іншими показаннями.

Препарат у незначній кількості містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, лактазної недостатності Лаппа або мальабсорбції глюкози-галактози не слід приймати лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Лікарський засіб протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним для застосування у період вагітності.

Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенного впливу внаслідок застосування інгібіторів АПФ протягом І триместру вагітності не переконливі, проте незначне збільшення ризику не може бути виключене. Оскільки немає контрольованих епідеміологічних даних щодо ризику при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, подібні ризики можуть існувати і для цього класу препаратів. За винятком випадків, коли подовження терапії вважається необхідним, пацієнткам, які планують вагітність, слід перейти на альтернативне антигіпертензивне лікування, що має встановлений профіль безпеки для застосування у період вагітності. При підтвердженні вагітності прийом антагоністів рецепторів ангіотензину II необхідно негайно припинити, та, якщо необхідно, слід розпочати альтернативну терапію.

Відомо, що застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ протягом ІІ та ІІІ триместрів вагітності індукує у людини фетотоксичність (послаблення функції нирок, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) і неонатальну токсичність (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II відбулося з ІІ триместру вагітності, рекомендується проведення ультразвукового обстеження функції нирок і стану кісток черепа.

Стан немовлят, матері яких застосовували антагоністи рецепторів ангіотензину II, слід ретельно перевіряти щодо розвитку виникнення артеріальної гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Годування груддю

Оскільки інформації щодо застосування кандесартану у період годування груддю немає, препарат не рекомендований для застосування, і слід віддати перевагу альтернативним методам лікування з краще вивченими профілями безпеки у період годування груддю, особливо у період годування новонароджених або недоношених дітей.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом з іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу кандесартану на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводили. Проте слід взяти до уваги, що під час лікування препаратом можуть розвиватися запаморочення або підвищена втомлюваність.

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування при артеріальній гіпертензії

Звичайна рекомендована початкова доза та звичайна підтримуюча доза лікарського засобу Айра-сановель становить 8 мг 1 раз на добу. Максимальний антигіпертензивний ефект досягається протягом 4 тижнів від початку лікування. У деяких пацієнтів, артеріальний тиск яких не контролюється належним чином, дозу можна збільшити від 16 мг 1 раз на добу до 32 мг 1 раз на добу максимально. Терапію слід коригувати відповідно до реакції артеріального тиску.

Айра-сановель також можна застосовувати разом з іншими антигіпертензивними засобами (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»). Доведено, що додавання гідрохлоротіазиду забезпечує додатковий антигіпертензивний ефект з різними дозами Айра-сановель.

Застосування пацієнтам літнього віку

У пацієнтів літнього віку не потрібно коригування початкової дози.

Застосування пацієнтам зі зменшенням внутрішньосудинного об’єму циркулюючої рідини

Початкову дозу 4 мг слід призначати пацієнтам із ризиком появи артеріальної гіпотензії, наприклад, пацієнтам з можливим зменшенням об’єму циркулюючої рідини (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування при порушенні функції нирок

Початкова доза для пацієнтів з порушенням функції нирок, включаючи пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, становить 4 мг. Дозу слід титрувати відповідно до реакції. Досвід застосування у пацієнтів з дуже тяжкою або кінцевою стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 15 мл/хв) обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування при порушенні функції печінки

Для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки рекомендується початкова доза 4 мг 1 раз на добу. Дозу можна коригувати відповідно до реакції артеріального тиску. Айра-сановель протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки та/або холестазом (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Застосування пацієнтам негроїдної раси

Антигіпертензивний ефект кандесартану є менш вираженим у пацієнтів негроїдної раси порівнянно з іншими. Таким чином, титрування лікарського засобу Айра-сановель у бік збільшення та супутня терапія для контролю артеріального тиску можуть бути частіше необхідні пацієнтам негроїдної раси (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Педіатрична популяція

Діти та підлітки віком від 6 до <18 років:

рекомендована початкова доза становить 4 мг 1 раз на добу.

- Для пацієнтів з масою тіла < 50 кг: у пацієнтів, артеріальний тиск яких не контролюється належним чином, дозу можна збільшити до максимальної 8 мг 1 раз на добу.

- Для пацієнтів з масою тіла ≥ 50 кг: у пацієнтів, артеріальний тиск яких не контролюється належним чином, дозу можна збільшити до 8 мг 1 раз на добу, а потім до 16 мг 1 раз на добу, якщо необхідно (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Застосування дози вище 32 мг у дітей не досліджувалося.

Максимальний антигіпертензивний ефект досягається протягом 4 тижнів від початку лікування.

Для дітей з можливим виснаженням внутрішньосудинного об'єму (наприклад, пацієнтів, які отримували діуретики, особливо пацієнтів, які мають порушення функції нирок), лікування лікарським засобом Айра-сановель слід розпочинати під ретельним наглядом лікаря та розглянути можливість застосування нижчої початкової дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування лікарського засобу Айра-сановель не вивчалося у дітей зі швидкістю клубочкової фільтрації менше 30 мл/хв/1,73 м² (див. розділ «Особливості застосування»).

Педіатрична популяція пацієнтів негроїдної раси

Антигіпертензивний ефект кандесартану менш виражений у пацієнтів негроїдної раси порівнянно з іншими (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Діти віком від 1 року до < 6 років

Безпека та ефективність дітям віком від 1 до < 6 років не встановлені. Наявні дані описані в розділі «Фармакодинаміка», але рекомендації щодо дозування надати неможливо.

Айра-сановель протипоказаний дітям віком до 1 року (див. розділ «Протипоказання»).

Спосіб застосування при серцевій недостатності

Звичайна рекомендована початкова доза лікарського засобу Айра-сановель при серцевій недостатності становить 4 мг 1 раз на добу. Титрування у бік збільшення до цільової дози 32 мг 1 раз на добу (максимальна доза) або до максимально переносимої дози проводиться шляхом її подвоєння з інтервалом не менше 2 тижнів.

Обстеження пацієнтів із серцевою недостатністю завжди має включати оцінювання функції нирок, у тому числі моніторинг креатиніну та калію сироватки крові. Айра-сановель можна застосовувати разом з іншим лікуванням з приводу серцевої недостатності, включаючи інгібітори АПФ, бета-блокатори, діуретики та дигіталіс або комбінацію цих лікарських засобів. Кандесартан можна застосовувати разом із інгібіторами АПФ у хворих із симптомами серцевої недостатності, незважаючи на оптимальну терапію, при непереносимості антагоністів рецепторів мінералокортикоїдів. Комбінація інгібіторів АПФ, калійзберігаючих діуретиків (наприклад спіронолактону) та кандесартану не рекомендується і її слід застосовувати тільки після ретельного оцінювання потенційних переваг та ризиків (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Особливі категорії пацієнтів

Не потрібно коригування початкової дози для пацієнтів літнього віку або для пацієнтів зі зниженням внутрішньосудинного об’єму рідини, порушенням функції нирок або легким та помірним порушенням функції печінки.

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність лікарського засобу Айра-сановель для лікування серцевої недостатності у дітей віком від народження до 18 років не встановлені. Дані відсутні.

Спосіб застосування

Приймати внутрішньо.

Айра-сановель слід приймати 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.

Прийом їжі не впливає на біодоступність кандесартану.

Діти.

Айра-сановель застосовують для лікування гіпертонії у дітей та підлітків у віці від 6 до 18 років.

Передозування.

Симптоми

Враховуючи фармакологічні властивості препарату, основним проявом передозування, імовірно, буде симптоматична гіпотензія та запаморочення. В окремих випадках передозування (до 672 мг кандесартану цилексетилу) повідомляли про одужання пацієнтів   без погіршання стану здоров’я.

Лікування

Якщо розвивається симптоматична гіпотензія, слід призначити симптоматичне лікування і проводити моніторинг показників життєдіяльності. Пацієнту слід надати положення лежачи на спині з піднятими догори ногами. Якщо цього недостатньо, необхідно збільшити об’єм плазми крові за допомогою інфузії, наприклад, 0,9 % розчину натрію хлориду. Якщо вищезазначених заходів недостатньо, можна застосувати симпатоміметичні лікарські засоби. Кандесартан не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Побічні реакції.

Лікування артеріальної гіпертензії

У контрольованих клінічних дослідженнях побічні реакції були легкими та тимчасовими і порівнюваними з плацебо. Загальна частота виникнення побічних ефектів не показала жодної залежності від дози або віку.  Відміна лікування через побічні реакції до кандесартану цилексетилу (3,1%) і плацебо (3,2%) була подібною.

У сукупному аналізі даних клінічних досліджень пацієнтів з аретріальною гіпертензією на основі частоти побічних реакцій при застосуванні кандесартану цилексетилу було визначено побічні реакції кандесартану цилексетилу принаймні на 1 % вище, ніж при прийомі плацебо. За цим визначенням побічними реакціями, про які найчастіше повідомлялося, були запаморочення/вертиго, головний біль та респіраторні інфекції.

У наведеній нижче таблиці представлені побічні реакції, дані про які отримано під час клінічних досліджень і постмаркетингового спостереження.

У таблицях розділу «Побічні реакції» використані наступні визначення частоти: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до ≤1/100); рідко (≥ 1/10000 до ≤1/1000); дуже рідко (≤ 1/10000).

Результати лабораторних аналізів

У більшості випадків не спостерігається клінічно значущого впливу кандесартану на звичайні лабораторні показники. Як і при застосуванні інших РААС, відзначено незначне зниження рівня гемоглобіну. Зазвичай для пацієнтів, які приймають кандесартан, немає необхідності у постійному моніторингу лабораторних показників. Проте у пацієнтів із нирковою недостатністю рекомендується періодичний моніторинг рівнів калію та креатиніну сироватки крові.

Педіатрична популяція

Безпека кандесартану цилексетилу контролювалася у 255 дітей і підлітків з гіпертензією віком від 6 до <18 років, протягом 4-тижневого клінічного дослідження ефективності та 1-річного відкритого дослідження (див. розділ «Фармакодинаміка»). Майже у всіх різних системах класів органів, частота побічних реакцій у дітей знаходиться в межах частих/нечастих. При цьому характер і ступінь тяжкості побічних реакцій подібні до таких у дорослих (див. таблицю вище), частота всіх побічних реакцій вища у дітей та підлітків, особливо в таких випадках:

-         Головний біль, запаморочення та інфекції верхніх дихальних шляхів «дуже часто» (тобто ≥1/10) у дітей та «часто» (≥1/100 до <1/10) у дорослих.

-         Кашель «дуже часто» (тобто, >1/10) у дітей і «дуже рідко» (<1/10 000) у дорослих

-         Висипання «часто» (тобто від ≥1/100 до <1/10) у дітей і «дуже рідко» (<1/10 000) у дорослих.

-         Гіперкаліємія, гіпонатріємія та порушення функції печінки «нечасто» (≥1/1000 до <1/100) у дітей та «дуже рідко» (<1/10 000) у дорослих.

-         Синусова аритмія, назофарингіт, гарячка «часто» (тобто від ≥1/100 до <1/10), а орофарингеальний біль «дуже часто» (тобто ≥1/10) у дітей, але не повідомлялося про жодний випадок у дорослих. Однак вони тимчасові та широко поширені для дитячих хвороб.

Загальний профіль безпеки кандесартану цилексетилу у дітей суттєво не відрізняється від профілю безпеки у дорослих.

Лікування серцевої недостатності

Профіль побічних реакцій кандесартану цилексетилу у пацієнтів із серцевою недостатністю узгоджувався з фармакологічними властивостями препарату та станом здоров’я пацієнтів. У клінічній програмі CHARM, у якій порівнювався кандесартану цилексетилу дозах до 32 мг (n = 3803) із плацебо (n = 3796),  21 % пацієнтів групи кандесартану цилексетилу і 16,1 % пацієнтів групи плацебо припинили лікування через розвиток побічних реакцій. Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, як гіперкаліємія, гіпотензія та ниркова недостатність. Ці реакції найчастіше спостерігалися у пацієнтів віком від 70 років, хворих на цукровий діабет, або пацієнтів, які приймали інші лікарські засоби, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, зокрема інгібітори АПФ та/або спіронолактон.

У таблиці нижче зазначені дані щодо небажаних реакцій, що спостерігалися під час клінічних досліджень та постмаркетингового спостереження.

Результати лабораторних аналізів

У пацієнтів, які приймали кандесартан для лікування серцевої недостатності, часто виникають гіперкаліємія та ниркова недостатність. Рекомендується періодичний моніторинг рівнів креатиніну та калію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua».

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка. По 14 таблеток у блістері; по 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Сановель Іляч Санаі ве Тиджарет А.Ш., Туреччина/

Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S., Turkey.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

квартал Балабан, Циханер Сокагі, № 10, м. Стамбул, 34580, район Сіліврі Туреччина/

Balaban Mahallesi, Cihaner Sokagi, No 10, Istanbul, 34580 Silivri, Turkey.