ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ОКСАЛІПЛАТИН-ВІСТА

(OXALIPLATIN-VISTA)

Склад:

діюча речовина: оксаліплатин;

1 мл концентрату містить 5 мг оксаліплатину; 1 флакон містить 50 мг, 100 мг або 200 мг оксаліплатину;

допоміжні речовини: лактоза моногідрат, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від безбарвного до майже безбарвного.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Оксаліплатин. Код АТХ L01X A03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Оксаліплатин є протипухлинним засобом, що належить до нового класу платини, в якому атом платини утворений комплексом з 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) і оксалатною групою. Оксаліплатин є єдиним енантіомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександіамін-N,N'] оксалато (2‑)-O,O') платини. Оксаліплатин виявляє широкий спектр цитотоксичної активності in vitro та протипухлинну активність in vivo в різних системах пухлинних моделей, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин також продемонстрував ефективність in vitro та in vivo в різних лініях, стійких до цисплатину. Синергічна цитотоксична дія 5-фторурацилу (5-FU) була продемонстрована in vitro та in vivo. Дослідження механізму дії, хоча і не повністю вивчені, показують, що гідратовані похідні, отримані в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК, утворюючи внутрішньо- та міжланцюгові містки, що призводить до переривання синтезу ДНК, що є причиною цитотоксичної та протипухлинної активності.

Клінічна ефективність і безпека

У пацієнтів з метастатичним колоректальним раком ефективність оксаліплатину (85 мг/м ², що повторюється кожні два тижні) у комбінації з 5-фторурацилом/фолієвою кислотою (5-FU/FA) була доведена у трьох клінічних дослідженнях:

-         у першій лінії лікування, у дослідженні III фази EFC2962, порівняльному, у 2 групах, 420 пацієнтів були рандомізовані між 5-FU/AF лише (LV5FU2, N=210) та комбінацією оксаліплатин/5-FU/AF (FOLFOX4, N=210),

-         у дослідженні III фази EFC4584, порівняльному дослідженні з 3 групами, 821 пацієнт, рефрактерний до комбінації іринотекан (CPT-11) + 5-FU/AF, були рандомізовані між 5-FU/AF лише (LV5FU2, N=275), монотерапією оксаліплатином (N=275) та комбінацією оксаліплатину з 5-FU/AF (FOLFO X4, N=271),

-         нарешті, у неконтрольованому дослідженні ІІ фази EFC2964 пацієнти, рефрактерні лише до 5-ФУ/ФП, отримували комбінацію оксаліплатин/5-ФУ/ФП (FOLFOX4, N=57).

Обидва рандомізовані клінічні дослідження, EFC2962 у першій лінії та EFC4584 у пацієнтів, які отримували попереднє лікування, продемонстрували значно вищу частоту відповіді та подовжену виживаність без прогресування (ВБП)/час до прогресування (ЧТП) порівняно з лікуванням лише 5-ФУ/ФА. У дослідженні EFC4584, проведеному за участю рефрактерних пацієнтів, які попередньо отримували лікування, різниця в середньому загальному виживанні (ЗВ) не була статистично значущою між комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФА.

Частота відповіді за FOLFOX4 порівняно з LV5FU2

NA: Не застосовується.

Середня виживаність без прогресування (PFS) / середній час до прогресування (TTP)

FOLFOX4 проти LV5FU2

Медіана PFS/TTP, місяців (95 % ДІ)
Незалежний радіологічний огляд Аналіз в ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Оксаліплатин окремо
Лікування першої лінії EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5‑6,5)	8,2 (7,2‑8,8)	N/A
	Log-rank P = 0,0003
Пацієнти, які попередньо отримували EFC4584 (TTP) (рефрактерні до CPT-11 у поєднанні з 5‑FU/фолієвою кислотою)	2,6 (1,8‑2,9)	5,3 (4,7‑6,1)	2,1 (1,6‑2,7)
	Log-rank P <0,0001
Пацієнти, які попередньо отримували EFC2964 (рефрактерні до 5-FU/фолієвої кислоти)	N/A	5,1 (3,1‑5,7)	N/A

NA: Не застосовується.

Середнє загальне виживання (ЗВ) за FOLFOX4 порівняно з LV5FU2

Медіана загального виживання, місяців (95 % ДІ)
ITT аналіз	LV5FU2	FOLFOX4	Оксаліплатин окремо
Лікування першої лінії EFC2962	14,7 (13,‑18,2)	16,2 (14,7‑18,2)	N/A
	Log-rank P = 0,12
Пацієнти, які отримували попереднє лікування EFC4584 (рефрактерні до CPT-11 у поєднанні з 5-FU/фолієвою кислотою)	8,8 (7,3‑9,3)	9,9 (9,1‑10,5)	8,1 (7,2‑8,7)
	Log-rank P = 0,09
Пацієнти, які отримували лікування EFC2964	N/A	10,8 (9,3‑12,8)	N/A

NA: Не застосовується

У пацієнтів, які раніше отримували лікування (EFC4584), спочатку симптоматичне, значне покращення симптомів, пов’язаних із захворюванням, спостерігалося у вищої частки пацієнтів, які отримували оксаліплатин/5-ФУ/ФК, порівняно з тими, хто отримував лише 5‑ФУ/ФК (27,7 % проти 14,6 % p ≤ 0,0033).

У нелікованих пацієнтів (EFC2962) не було виявлено статистично значущої різниці в якості життя між двома групами лікування.

Проте показники якості життя були загалом кращими в контрольній групі щодо загального стану здоров’я та болю та гіршими у групі оксаліплатину щодо нудоти/блювання.

У рамках ад’ювантного лікування, у порівняльному клінічному дослідженні III фази MOSAIC EFC3313, було рандомізовано 2246 пацієнтів (899 стадій II/B2 по Дюку та 1347 стадій III/C по Дюку) між монотерапією 5-FU/FA (LV5FU2, N=1123 (стадія B2/C=448/675) та комбінацією оксаліплатину з 5-FU /FA (FOLFOX4, N=1123 (стадія B2/C=451/672)).

EFC3313 - 3-річна виживаність без захворювання (аналіз ITT)* у загальній популяції

Лікувальна рука	LV5FU2	FOLFOX4
3-річна виживаність без захворювання (95 % ДІ)	73,3 (70,6‑75,9)	78,7 (76,2‑81,1)
Коефіцієнт ризику (95 % ДІ)	0,76 (0,64‑0,89)
Тест стратифікованого логарифмічного рангу	P=0,0008

*Медіана спостереження через 44,2 місяці (за всіма пацієнтами спостерігали щонайменше 3 роки)

Дослідження продемонструвало значну загальну 3-річну виживаність без захворювання при застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) порівняно з монотерапією 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

EFC3313 - 3-річна виживаність без захворювання (аналіз ITT)* за стадією захворювання

*Медіана спостереження через 44,2 місяці (за всіма пацієнтами спостерігали щонайменше 3 роки)

Загальна виживаність (аналіз ITT):

На момент аналізу 3-річної виживаності без захворювання, первинної кінцевої точки дослідження MOSAIC, 85,1 % пацієнтів були ще живі в групі FOLFOX4 проти 83,8 % у групі LV5FU2. Це призводить до загального зниження ризику смертності на 10 % на користь FOLFOX4 без досягнення статистичної значущості (коефіцієнт ризику=0,90).

Цифри становлять 92,2 % проти 92,4 % у підгрупі стадії II (Dukes B2) (коефіцієнт ризику=1,01) та 80,4 % проти 78,1 % у підгрупі стадії III (Dukes C) (коефіцієнт ризику=0,87) відповідно для FOLFOX4 та LV5-FU2.

Педіатрична популяція.

Оксаліплатин, який застосовували окремо, оцінювали у дітей у 2 дослідженнях І фази (69 пацієнтів) і 2 дослідженнях фази ІІ (166 пацієнтів). Загалом проліковано 235 дітей (віком від 7 місяців до 22 років) із солідними пухлинами. Ефективність окремого застосування оксаліплатину в групі лікування не встановлена. Набір для цих двох досліджень фази II було припинено через відсутність відповіді на пухлину.

Фармакокінетика

Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, тобто суміші усіх видів некон’югованої активної та неактивної платини в плазмі крові після 2-годинного вливання оксаліплатину в дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні протягом 1–5 курсів та оксаліплатину в дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні протягом 1–3 курсів наведена у таблиці 6.

Таблиця 6

Резюме результатів оцінювання фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину в дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні

Доза	Cmаx	AUC0-48	AUC	t1/2α	t1/2β	t1/2Y	Vss	Кліренс
	мкг/мл	мкг.г/мл	мкг.г/мл	години	години	години	літри	л/г
85 мг/м² (cереднє стандартне відхилення)	0,814 0,193	4,19 0,647	4,68 1,40	0,43 0,35	16,8 5,74	391 406	440 199	17,4 6,35
130 мг/м² (cереднє стандартне відхилення)	1,21 0,10	8,20 2,40	11,9 4,60	0,28 0,06	16,3 2,90	273 19,0	582 261	10,1 3,07

Середні значення AUC0-48 та Cmax були визначені за 3 курсом (85 мг/м²) або 5 курсом (130 мг/м²).

Середні значення AUC, Vss та кліренсу були визначені за 1 курсом.

Значення Cmаx, AUC, AUC0-48, Vss та СL визначалися шляхом некомпартментного аналізу. t1/2α, t1/2β та t1/2Y визначалися шляхом компартментного аналізу (комбіновані 1–3 курси). Наприкінці 2-годинної інфузії 15 % введеної платини знаходиться в системному кровообігу, а решта 85 % швидко розподіляються в тканинах або виводяться із сечею. Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми крові призводить до того, що напівперіод існування цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбуміну сироватки. Середній термінальний період напіввиведення в крові та клітинах крові також оцінювався в цих двох дослідженнях (85 мг/м² кожні 2 тижні або 130 мг/м² кожні 3 тижні) і становив 771 годину та 589‑1296 годин відповідно. Не спостерігалося накопичення платини в ультрафільтрованій плазмі після інфузії 85 мг/м² кожні 2 тижні або 130 мг/м² кожні 3 тижні, і рівноважний стан досягався в циклі 1 у цьому середовищі; міжіндивідуальна та внутрішньоіндивідуальна мінливість, як правило, низька.

Біотрансформація in vitro є результатом неензиматичної деградації та не спостерігаються ознаки метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P450. Оксаліплатин підлягає значній біотрансформації та не виявляється у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми крові наприкінці 2-годинної інфузії. Пізніше в системному кровотоці виявлялися окремі цитотоксичні метаболіти, включаючи монохлоро-, дихлоро- та діаквопохідні DACH-платини, поряд з деякими неактивними кон’югатами.

Елімінація

Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення. До 5-го дня приблизно 54 % усієї дози виявляється в сечі та менше 3 % – у фекаліях.

Особливі групи населення

Ниркова недостатність.

У пацієнтів з нирковою недостатністю спостерігалося статистично значуще зменшення кліренсу з 17,6 ± 2,18 до 9,95 ± 1,91 л/год разом зі статистично значущим зменшенням об’єму розподілу з 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Вплив тяжкої форми ниркової недостатності на кліренс платини достатньою мірою не оцінювався. Вплив ниркової недостатності на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок. Оксаліплатин вводився у дозі 85 мг/м² пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією нирок (CLcr > 80 мл/хв, N = 12) і пацієнтам з легким (CLcr 50–80 мл/хв, N = 13 ) та середнім (CLcr 30–49 мл/хв, N = 11) ступенем ниркової недостатності, а також у дозі 65 мг/м² пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності (CLcr < 30 мл/хв, N = 5). Медіана експозиції оксаліплатину становила 9, 4, 6 і 3 цикли відповідно, а фармакокінетичні дані під час циклу 1 були отримані у 11, 13, 10 і 4 пацієнтів відповідно. Спостерігалося збільшення показників AUC платини в ультрафільтраті плазми (УФП) та зниження загального і ниркового кліренсу (CL) та Vss у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, особливо у малій групі пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня: точкова оцінка (90 % ДІ) розрахункового середнього співвідношення залежно від стану функції нирок порівняно з нормальною функцією нирок для AUC становила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) і 4,81 (3,49; 6,64) у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності відповідно.

Виведення оксаліплатину значною мірою корелює з кліренсом креатиніну. Загальний показник кліренсу платини в УФП становив 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) і 0,21 (0,15; 0,29), а Vss – 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) і 0,27 (0,20; 0,36) для пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності. Таким чином, загальний кліренс з організму платини в УФП зменшився на 26 % при легкому, на 57 % при середньому, на 79 % при тяжкому ступенях ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Нирковий кліренс платини в УФП зменшився у пацієнтів з порушеннями функції нирок на 30 % при легкому, на 65 % при середньому та на 84 % при тяжкому ступені ниркової недостатності порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Спостерігалося збільшення бета-періоду напіввиведення платини в УФП у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, переважно у групі пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають занепокоєння щодо пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня і їх слід неодмінно брати до уваги, призначаючи оксаліплатин пацієнтам з нирковою недостатністю (див. розділи «Протипоказання», «Особливі заходи безпеки» та «Спосіб застосування та дози»).

Клінічні характеристики

Показання

У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою оксаліплатин рекомендується для:

−        ад’ювантної терапії колоректального раку III стадії (стадія C за класифікацією Дьюка) після повного видалення первинної пухлини;

−        лікування метастатичного колоректального раку.

Протипоказання

Лікарський засіб протипоказаний пацієнтам:

− з підвищеною чутливістю до оксаліплатину;

− у період годування груддю;

− при мієлосупресії (кількість нейтрофілів < 2x10 ⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 100x10 ⁹/л) до початку першого циклу лікування;

− при периферичній сенсорній нейропатії, що супроводжується функціональними порушеннями, до початку першого циклу лікування;

− при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну 30 мл/хв) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У хворих, які отримували разову дозу оксаліплатину 85 мг/м² безпосередньо до призначення 5-фторурацилу, не спостерігалося зміни фармакологічної дії 5-фторурацилу.

У процесі досліджень іn vitro не спостерігалося суттєвого заміщення оксаліплатину, зв’язаного з білками плазми крові такими лікарськими засобами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел та вальпроат натрію.

У разі застосування оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами з відомою здатністю подовжувати інтервал QT необхідно дотримуватися обережності та ретельно контролювати інтервал QT (див. розділ «Особливості застосування»). У разі застосування оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами, які можуть асоціюватися з виникненням рабдоміолізу, рекомендовано дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування

Оксаліплатин слід застосовувати тільки у спеціалізованих онкологічних відділеннях та під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

Порушення функції нирок.

За пацієнтами із порушеннями функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості слід ретельно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу залежно від рівня токсичності (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). Реакції гіперчутливості.

Необхідно забезпечити особливо ретельне спостереження за пацієнтами, в анамнезі яких є прояви алергії на інші лікарські засоби, що містять платину. У разі виникнення анафілактичних реакцій під час інфузії оксаліплатину слід негайно припинити введення оксаліплатину та розпочати відповідне симптоматичне лікування. Повторне введення оксаліплатину таким пацієнтам протипоказане. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально. У разі екстравазації оксаліплатину інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне симптоматичне лікування місцево.

Неврологічні симптоми.

Слід ретельно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину, особливо у разі застосування в комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного введення, а потім періодично після введення необхідно проводити неврологічне обстеження хворого.

Хворим, у яких під час інфузії або протягом кількох годин після проведення 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. розділ «Побічні реакції»), наступне введення оксаліплатину слід проводити не раніше ніж через 6 годин. Для запобігання виникненню такої дизестезії потрібно проінформувати пацієнта щодо необхідності уникнення холоду та ковтання свіжої/холодної їжі і/або напоїв протягом декількох годин після застосування оксаліплатину.

Периферична нейропатія.

Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину повинна базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:

-         якщо симптоми тривають більше 7 днів і викликають занепокоєння, дозу оксаліплатину для наступного циклу слід зменшити з 85 до 65 мг/м ² (метастатичне лікування) або до 75 мг/м ² (ад’ювантне лікування),

-         якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу, дозу оксаліплатину слід зменшити з 85 до 65 мг/м ² (лікування метастатів) або до 75 мг/м ² (ад’ювантне лікування),

-         якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;

-         якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної нейропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, може спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS).

Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомого як PRES (синдром зворотної задньої енцефалопатії)) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії. RPLS є рідкісним оборотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається та може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано магнітно-резонансної томографії (МРТ).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни.

Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує застосування протиблювальних засобів з профілактичною та/або лікувальною метою (див. розділ «Побічні реакції»).

Сильний пронос та/або блювання можуть призвести до зневоднення організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5‑фторурацилом.

При застосуванні оксаліплатину повідомлялося про випадки ішемії кишечнику, в тому числі з летальним наслідком. У разі виникнення ішемії кишечнику необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів < 1,5x10⁹/л або кількість тромбоцитів < 50x10⁹/л) початок наступного курсу відкладають до встановлення допустимого рівня гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід проводити до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом. Мієлосупресивні ефекти оксаліплатину можуть бути адитивними відповідним ефектам хіміотерапевтичних засобів, які застосовують одночасно. У пацієнтів з тяжкою та стійкою мієлосупресією відмічається високий ризик інфекційних захворювань. У пацієнтів, які отримували оксаліплатин, зафіксовано випадки сепсису, нейтропенічного сепсису та септичного шоку, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення будь-якого з цих явищ оксаліплатин слід відмінити. Пацієнтів необхідно поінформувати, що в разі розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-фторурацилу слід негайно звернутися до лікаря для отримання належного лікування цих симптомів.

У разі розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне введення оксаліплатину слід відкласти, поки прояви мукозиту/стоматиту не зменшаться і не досягнуть I ступеня тяжкості або нижче та/або до встановлення кількості нейтрофілів > 1,5x10⁹/л. Якщо оксаліплатин комбінують з 5‑ФУ (з ФК або без неї), у зв’язку з токсичністю 5-ФУ зазвичай рекомендується корекція його дози. Поява діареї 4 ступеня, нейтропенії 3 або 4 ступеня (нейтрофіли < 1 x 10 ⁹ /л), фебрильна нейтропенія (лихоманка невідомого походження без клінічно або мікробіологічно підтвердженої інфекції, з кількістю нейтрофілів < 1 x 10 ⁹ /л, ізольована температура > 38,3 °C або температура ≥ 38 °C, що зберігається більше ніж 1 година) або тромбоцитопенія 3 або 4 ступеня (тромбоцити < 50 x 10 ⁹ /л) вимагатиме, на додаток до адаптації дози 5-фторурацилу (5-FU), зниження дози оксаліплатину з 85 до 65 мг/м ² (метастатичне лікування) або до 75 мг/м ² (ад’ювантне лікування).

Легеневі прояви.

У разі виникнення респіраторних симптомів неясної етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиційного пневмоніту або фіброзу легень шляхом проведення додаткових обстежень легень (див. розділ «Побічні реакції»).

Розлади з боку крові.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є небезпечною для життя побічною реакцією (частота якої не визначена). Оксаліплатин слід відмінити при перших ознаках, які можуть вказувати на мікроангіопатичну гемолітичну анемію, таких як швидке зниження рівня гемоглобіну при супутній тромбоцитопенії або підвищення рівня білірубіну, креатиніну, сечовини крові або ЛДГ. Ниркова недостатність може бути необоротною після відміни оксаліплатину та потребує проведення діалізу.

У зв’язку з лікуванням оксаліплатином відмічалися випадки дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові (ДВЗ-синдром), в тому числі летальні. У разі виникнення ДВЗ-синдрому необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»). За пацієнтами зі станами, які асоціюються з розвитком ДВЗ-синдрому, такими як інфекції, сепсис, необхідно здійснювати особливо ретельний нагляд.

Подовження інтервалу QT.

Подовження інтервалу QT може підвищувати ризик виникнення шлуночкових аритмій, в тому числі поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), яка може мати летальний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідний ретельний періодичний контроль за інтервалом QT до та після призначення оксаліплатину. Особливий контроль показаний пацієнтам з подовженням інтервалу QT в анамнезі або зі схильністю до подовження інтервалу QT, пацієнтам, які приймають лікарські засоби з відомою здатністю подовжувати інтервал QT, та пацієнтам з порушеннями електролітної рівноваги, такими як гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагніємія.

Рабдоміоліз.

У пацієнтів, які отримували оксаліплатин, було зареєстровано випадки рабдоміолізу, в тому числі летальні. У разі виникнення болю у м’язах та набряку м’язів у поєднанні зі слабкістю, підвищенням температури тіла або потемнінням сечі оксаліплатин необхідно відмінити. При підтвердженні діагнозу рабдоміолізу слід призначити відповідне лікування. У разі одночасного застосування з оксаліплатином лікарських засобів, які асоціюються з виникненням рабдоміолізу, показаний особливо ретельний нагляд за пацієнтом (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Виразки шлунково-кишкового тракту / кровотечі та перфорації виразок шлунково-кишкового тракту.

Лікування оксаліплатином може призводити до виникнення виразок шлунково-кишкового тракту та потенційних ускладнень, таких як кровотечі та перфорації шлунково-кишкового тракту, які можуть мати летальний наслідок. У разі виникнення виразки шлунково-кишкового тракту необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Імуносупресивна дія/підвищена сприйнятливість до інфекцій.

Введення живих або живих ослаблених вакцин пацієнтам з ослабленим імунітетом хіміотерапевтичними засобами може призвести до серйозних або летальних інфекцій. Пацієнтам, які отримують оксаліплатин, слід уникати вакцинації живою вакциною. Можна вводити убиті або інактивовані вакцини; Однак відповідь на ці вакцини може бути знижена.

Печінкові прояви.

У разі відхилень показників функціональних проб печінки, спленомегалії або портальної гіпертензії, які не є очевидним наслідком метастазів у печінці, слід розглядати можливість дуже рідкісних випадків медикаментозно індукованих судинних порушень печінки. Контрацепція у чоловіків і жінок дітородного віку.

Через потенційну генотоксичну дію оксаліплатину під час та після припинення лікування слід вживати відповідних заходів контрацепції.

Враховуючи тривалий період виведення оксаліплатину (див. розділ «Фармакокінетика»), рекомендується, як запобіжний захід, продовжувати контрацепцію протягом 15 місяців після припинення лікування у жінок репродуктивного віку та протягом 12 місяців після припинення лікування у чоловіків (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Фертильність у чоловіків і жінок.

Чоловікам слід повідомити про збереження сперми до початку лікування, оскільки оксаліплатин може спричинити безпліддя, яке може бути незворотним (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші застереження. У разі введення оксаліплатину інтраперитонеальним шляхом (що не є шляхом введення, рекомендованим інструкцією для застосування оксаліплатину) може виникнути перитонеальна кровотеча.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Контрацепція у чоловіків і жінок дітородного віку.

Через потенційну генотоксичну дію оксаліплатину під час та після припинення лікування слід вживати відповідних заходів контрацепції.

Враховуючи тривалий період виведення оксаліплатину (див. розділ «Фармакокінетика»), рекомендується, як запобіжний захід, продовжувати контрацепцію протягом 15 місяців після припинення лікування у жінок репродуктивного віку та протягом 12 місяців після припинення лікування у чоловіків.

Вагітність.

На даний час немає даних щодо безпеки застосування оксаліплатину для лікування вагітних жінок. При випробуваннях на тваринах спостерігалась репродуктивна токсичність. Таким чином, оксаліплатин не рекомендується призначати вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви. Питання про призначення оксаліплатину для лікування вагітної може розглядатися лише після чіткого інформування пацієнтки про ризик для плода та отримання її згоди.

Годування груддю.

Проникнення оксаліплатину в грудне молоко не вивчалось. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказано.

Фертильність у чоловіків та жінок.

Оксаліплатин може викликати безпліддя. Чоловікам слід повідомити про збереження сперми до початку лікування, оскільки оксаліплатин може спричинити безпліддя, яке може бути незворотним (див. розділ «Особливості застосування»).

Після лікування оксаліплатином пацієнткам, які планують вагітність, рекомендується звернутися до генетичної консультації.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дія на здатність керувати автомобілем не вивчалася. Проте, оскільки прийом оксаліплатину підвищує ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходьбу і рівновагу, лікування може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем.

На здатність пацієнтів керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізмами можуть впливати порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору (проходить після припинення терапії). Таким чином, пацієнтів необхідно попереджати про можливий вплив цих проявів на здатність керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікарський засіб призначений тільки для лікування дорослих

Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить 85 мг/м² внутрішньовенно, цю ж дозу вводять повторно кожні два тижні протягом 12 циклів (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м² внутрішньовенно, яку вводять повторно кожні два тижні до припинення прогресування захворювання або до появи ознак непереносимої токсичності.

Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості оксаліплатину (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням 5-фторурацилу

Оксаліплатин вводять у вигляді 2–6-годинної внутрішньовенної інфузії розведеним у 250‑500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації від 0,2 до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практиці, при дозі оксаліплатину 85 мг/м².

Оксаліплатин переважно вводять у комбінації з безперервною інфузією 5-ФУ. Для схеми лікування, що повторюється кожні 2 тижні, рекомендується комбінувати болюсне введення та безперервну інфузію 5-ФУ.

Особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Оксаліплатин забороняється застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Фармакодинаміка» та «Протипоказання»).

Для пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого та середнього ступеня рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м² (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Фармакодинаміка» та «Особливі заходи безпеки»).

Печінкова недостатність. Під час дослідження І фази за участю пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня частота та тяжкість гепатобіліарних розладів була пов’язана із прогресуванням захворювання та порушенням функції печінки, що існували.

У процесі клінічних досліджень не проводилась спеціальна корекція доз для хворих з порушеннями функції печінки.

Пацієнти літнього віку. Не спостерігалося збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як монотерапії або в комбінації з 5-ФУ у хворих віком від 65 років. Таким чином, немає необхідності у спеціальній корекції доз для пацієнтів літнього віку. Діти. Відповідних показань для застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність застосування оксаліплатину як монотерапії дітям із солідними пухлинами не була встановлена (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Спосіб застосування

Перед введенням оксаліплатин слід розводити. Для розведення концентрату для приготування розчину для інфузії потрібно використовувати лише рекомендований розчинник – розчин глюкози 5 %.

Оксаліплатин застосовують у вигляді внутрішньовенної інфузії. Застосування оксаліплатину не потребує гіпергідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250–500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, вводять у центральну або периферичну вену протягом 2–6 годин.

Інфузія оксаліплатину повинна завжди проводитися раніше, ніж інфузія 5-ФУ. У разі утворення гематоми в місці ін’єкції введення оксаліплатину потрібно негайно припинити. Інструкції щодо застосування та утилізації. При приготуванні розчинів оксаліплатину необхідно дотримуватись застережних заходів, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами.

Поводження з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх застережних заходів для гарантії захисту працівника та його оточення. Приготування розчинів для ін’єкцій цитотоксичних речовин повинен здійснювати досвідчений спеціаліст, обізнаний з особливостями застосування цих лікарських засобів, з дотриманням умов, що гарантують захист навколишнього середовища, насамперед персоналу, який працює з цими лікарськими засобами. Необхідна наявність спеціально призначеної ділянки для здійснення підготовчих операцій. У відведеній для цього ділянці заборонено палити, вживати їжу або напої.

Персонал повинен бути забезпечений відповідними матеріалами для роботи з лікарським засобом, медичними халатами зі значно довшими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисними покриттями для робочого місця, контейнерами та пакетами для збору відходів. Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого.

Слід попередити вагітних жінок про необхідність уникнення роботи з цитотоксичними речовинами.

З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно поводитись із дотриманням цих застережних заходів та вважати її забрудненими відходами. Забруднені відходи необхідно спалювати у твердих зафіксованих контейнерах з відповідним маркуванням (див. «Утилізація»).

При потраплянні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку.

При потраплянні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на слизові оболонки слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку.

Спеціальні застережні заходи щодо введення

−        Ніколи не застосовувати лікарський засіб у нерозведеному вигляді.

−        Використовувати лише рекомендований розчинник.

Інструкція щодо застосування з фоліновою кислотою (динатрію фолінатом або кальцію фолінатом)

Внутрішньовенна інфузія оксаліплатину 85 мг/м² у 250–500 мл 5 % розчину глюкози проводиться в той же самий час, що і внутрішньовенна інфузія фолінової кислоти у 5 % розчині глюкози. Вона триває від 2 до 6 годин і проводиться за допомогою Y-подібної інфузійної системи з розвилкою безпосередньо перед місцем інфузії.

Ці два лікарські засоби не можна змішувати в одному ін’єкційному мішку. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину. ЇЇ потрібно розводити тільки 5 % розчином глюкози і ніколи не використовувати для цього лужні розчини або натрію хлорид чи розчини, що містять хлориди.

Інструкція щодо застосування з 5-фторурацилом

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням 5-фторурацилу.

Після введення оксаліплатину інфузійну систему потрібно промити і тільки після цього вводити 5-ФУ.

Для отримання додаткової інформації щодо лікарських засобів, які можна комбінувати з оксаліплатином, необхідно звернутися до загальної характеристики лікарського засобу відповідного виробника.

Перед застосуванням проводять візуальний контроль концентрату для розчину для інфузій. Можна використовувати лише прозорий розчин, без часток.

Лікарський засіб з флакона призначений лише для одноразового застосування. Будь-який невикористаний розчин підлягає знищенню.

Розведення перед інфузією. Відбирають з флакона необхідну кількість концентрату для приготування розчину та розводять у 250–500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації оксаліплатину від 0,2 до 0,7 мг/мл. Фізична та хімічна стабільність оксаліплатину продемонстрована при концентрації від 0,2 до 2 мг/мл.

Вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Після розведення 5 % розчином глюкози фізико-хімічна стабільність розчину зберігається 48 годин при температурі від 2 до 8 °C або 24 години при температурі 25 °C.

Проте, з мікробіологічної точки зору, готовий розчин слід використати одразу.

Якщо розчин не був введений одразу ж після приготування, відповідальність за дотримання умов та терміну зберігання несе виключно спеціаліст, що застосовує розчин. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °C, якщо розведення проводилось із дотриманням правил асептики, в контрольованих та стандартизованих умовах.

Інфузійний розчин слід використати негайно. Перед застосуванням розчину проводять його візуальний контроль. Можна застосовувати лише прозорий розчин без часток.

Ніколи не використовувати розчини, які містять хлориди, або розчин хлориду натрію для розведення.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій тестувалася зі стандартними ПВХ-системами для введення.

Інфузія. Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації. Оксаліплатин, розведений у 250–500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, слід вводити в периферичну або центральну вену протягом 2–6 годин. При застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-фторурацилом інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню 5-фторурацилу.

Утилізація. Будь-які залишки оксаліплатину та всі предмети, які використовували для розчинення та введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, беручи до уваги діючі нормативні акти щодо знищення токсичних відходів.

Діти

Лікарський засіб призначений для застосування тільки дорослими. Відповідних показань для застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність застосування оксаліплатину як монотерапії дітям із солідними пухлинами не була встановлена (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Передозування

Симптоми. У разі передозування можна очікувати посилення вираженості побічних реакцій. Лікування. Антидот оксаліплатину невідомий. Необхідно здійснювати гематологічний контроль одночасно із симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації.

Побічні реакції

При комбінованій терапії оксаліплатином та 5‑ФУ/ФК найчастіше спостерігалися гастроінтестинальні побічні реакції (діарея, нудота, блювання та мукозит), гематологічні розлади (нейтропенія, тромбоцитопенія) та неврологічні синдроми (гостра та дозозалежна сенсорна периферична нейропатія). Ці побічні реакції загалом частіше спостерігалися та характеризувалися більш тяжким перебігом при комбінації оксаліплатину з 5-ФУ/ФК, ніж при терапії тільки 5-ФУ/ФК.

Побічні реакції, зазначені в таблиці 7, спостерігалися у процесі клінічних досліджень та отримані в результаті постмаркетингового досвіду.

Частота побічних реакцій, зазначених у таблиці 7, визначалась за допомогою таких критеріїв: дуже часто (≥ 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000,< 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (≥ 1/10000), невідомо (не можна визначити на основі доступних даних).

Таблиця 7

Класи систем органів	Побічні реакції за частотою
	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко
Лабораторні показники	підвищення рівня печінкових ферментів; підвищення рівня лужної фосфатази у крові; підвищення рівня білірубіну у крові; підвищення рівня ЛДГ у крові; збільшення маси тіла (при ад`ювантній терапії)	підвищення рівня креатиніну; втрата маси тіла (при лікуванні метастатичного раку)
Травми, отруєння та ускладнення після процедур		падіння
З боку крові та лімфатичної системи*	анемія; нейтропенія; тромбоцитопенія; лейкопенія; лімфопенія	фебрильна нейтропенія		імуноалергічна тромбоцитопенія; гемолітична анемія***
З боку нервової системи*	периферична сенсорна нейропатія; сенсорні розлади; порушення смаку; головний біль	запаморочення; неврит рухового нерва; менінгізм		дизартрія; синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (PRES) (див. розділ «Особливі заходи безпеки»)
З боку органів зору		кон’юнктивіт; розлади зору		тимчасове зниження гостроти зору; розлади поля зору; оптичний неврит; тимчасова втрата зору, яка проходить після припинення терапії
З боку органів слуху та вестибуляр-ного апарату			ототоксич-ність	глухота
З боку респіратор-ної системи, органів грудної клітки та середостін-ня	диспное; кашель; носова кровотеча	гикавка; емболія легеневої артерії		гострі інтерстиційні захворювання легень, іноді летальні; легеневий фіброз**
З боку шлунково-кишкового тракту*	нудота; діарея; блювання; стоматит/мукозит; біль у животі; запор	диспепсія; гастроезофаге- альний рефлюкс; шлунково-кишкова кровотеча; ректальна кровотеча	парез кишечнику; обструкція кишечнику	коліт, включаючи діарею, спричинену Clostridium difficile; діарея; панкреатит
З боку нирок та сечовидільної системи		гематурія; дизурія; порушення частоти сечовипускання
З боку шкіри та підшкірної клітковини	розлади з боку шкіри; алопеція	лущення шкіри (наприклад, долонно-підошовний синдром); еритематозний висип; висип; гіпергідроз; розлади з боку нігтів
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини	біль у спині	артралгія; біль у кістках
З боку обміну речовин, метаболізму	анорексія; гіперглікемія; гіпокаліємія; гіпернатріємія	дегідратація; гіпокальціємія	метаболіч-ний ацидоз
Інфекції та інвазії*	інфекції	риніт; інфекції верхніх дихальних шляхів; нейтропенічний сепсис	сепсис+
З боку судин		кровотеча; гіперемія; тромбофлебіт глибоких вен; артеріальна гіпертензія; тромбоемболія
Загальні розлади та стан місця введення	втомлюваність; гарячка+++; астенія; біль; реакція у місці ін`єкції++++
З боку імунної системи*	алергія/алергічна реакція++
Психічні розлади		депресія; безсоння	нервозність

^* Дивіться докладну інформацію у розділі, наведеному нижче.

^**Дивіться розділ «Особливі заходи безпеки».

*** Мікроангіопатична гемолітична анемія, асоційована з гемолітико-уремічним синдромом (ГУС), або гемолітична анемія з позитивним тестом Кумбса (див. розділ «Особливості застосування»).

⁺ Часто спостерігається септична нейтропенія, в тому числі з летальним наслідком.

⁺⁺ Дуже часті алергія/алергічна реакція, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально. До частих алергічних реакцій належать шкірний висип (зокрема кропив’янка), кон’юнктивіт та риніт; анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальну гіпотензію, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок, або анафілактоїдні реакції. Повідомлялося про реакції гіперчутливості сповільненого типу, які виникали через кілька годин або навіть днів після інфузії.

⁺⁺⁺ Дуже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб (тремтіння) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження. ⁺⁺⁺⁺ Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи

Таблиця 8

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні	Лікування метастазів			Ад’ювантна терапія
	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4
Анемія	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Нейтропенія	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопенія	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Фебрильна нейтропенія	5	3,6	1,4	0,7	0,7	0

Рідко (> 1/10000, < 1/1000): дисеміноване внутрішньосудинне зсідання крові (ДВЗ-синдром), у тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»). Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): гемолітичний уремічний синдром, аутоімунна панцитопенія, панцитопенія, вторинний лейкоз.

Інфекційні та паразитарні захворювання

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

Таблиця 9

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні	Лікування метастазів Всі ступені	Ад’ювантна терапія Всі ступені
Сепсис (у тому числі нейтропенічний)	1,5	1,7

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): септичний шок, у тому числі з летальним наслідком.

Розлади з боку імунної системи

Таблиця 10

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні	Лікування метастазів			Ад’ювантна терапія
	Всі ступені тяжкості	Ступінь 3	Ступінь 4	Всі ступені тяжкості	Ступінь 3	Ступінь 4
Алергічні реакції/алергії	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): реакції гіперчутливості сповільненого типу.

Розлади з боку нервової системи. Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, які часто спричинені холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95 % хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування. Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення (див. розділ «Особливості застосування»), необхідна корекція дози або навіть відміна лікування. Таке функціональне порушення, як складність виконання точних рухів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози приблизно 850 мг/м² (тобто 10 курсів) становить приблизно 10 %, для кумулятивної дози 1020 мг/м² (тобто 12 курсів) – приблизно 20 %.

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.

Через шість місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87 % пацієнтів симптоми не спостерігалися або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше приблизно у 3 % пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3 %), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5 %). Повідомлялося про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми розпочинаються протягом кількох годин після введення оксаліплатину та часто виникають у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпостезією. Цей гострий синдром фаринголарингеальної дизестезії, частота прояву якого за оціночними даними становить від 1 до 2 %, характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное / відчуття ядухи без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією); або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання). Хоча у таких випадках призначалися антигістамінні засоби та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть при відсутності лікування. Подовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому (див. розділ «Особливості застосування»).

Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м’язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стиснення глотці або грудній клітці, пригніченість, дискомфорт та біль. Більше того, одночасно або окремо можливе ураження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв`язок, дизестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, болі в обличчі або очах, зниження гостроти зору, розлади поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігалися під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): судоми, ішемічні і геморагічні цереброваскулярні порушення, падіння.

Розлади з боку серця. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): подовження інтервалу QT, яке може призводити до виникнення шлуночкових аритмій, у тому числі поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), яка може мати летальний наслідок (див. розділ «Особливості застосування»), гострий коронарний синдром, включаючи інфаркт міокарда, коронарний артеріоспазм і стенокардія у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у поєднанні з 5-FU або бевацизумабом.

Розлади з боку органів дихання, грудної клітки і середостіння. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): ларингоспазм; пневмонія і бронхопневмонія, в тому числі з летальним наслідком.

Гастроінтестинальні розлади

Таблиця 11

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні	Лікування метастазів			Ад’ювантна терапія
	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4
Нудота	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Діарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Блювання	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукозит/стоматит	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювальних засобів. Тяжкий пронос/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): ішемія кишечнику, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»), езофагіт.

Виразки та перфорації шлунково-кишкового тракту, які можуть бути летальними (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатобіліарні розлади. Дуже рідко (≤ 1/10000): синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов`язані з ним, які включають пеліоз печінки, вузлову регенеративну гіперплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): рабдоміоліз, у тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи. Дуже рідко (≤ 1/10000): гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиційний нефрит і гостра ниркова недостатність.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): лейкоцитокластичний васкуліт. Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Після розведення в 5 % глюкозі продемонстровано хімічну та фізичну стабільність протягом 24 годин при температурі від 2 °C до 8 °C і протягом 6 годин при температурі 25 °C.

З мікробіологічної точки зору інфузійний препарат слід використати негайно. Якщо препарат не використано негайно, користувач несе відповідальність за тривалість та умови його зберігання, що зазвичай не повинні перевищувати  24 години при температурі від 2 °C до       8 °C, якщо розведення відбувалося в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Несумісність

Ніколи не слід змішувати розведений лікарський засіб з іншими лікарськими засобами в одному флаконі або системі для інфузій, не вказаними в інструкції для медичного застосування. Не застосовувати одночасно з лужними лікарськими засобами або середовищами (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що містять фолінову кислоту та трометамол як допоміжні речовини). Лужні розчини та засоби негативно впливають на стабільність оксаліплатину.

Не розводити сольовими розчинами, що містять хлориди (включаючи хлориди Са, К та Na). Не змішувати з іншими лікарськими засобами в одному і тому ж флаконі для інфузії чи системі для внутрішньовенного вливання.

Не використовувати ін’єкційні засоби, що містять алюміній.

Упаковка

По 10 мл (50 мг) або 20 мл (100 мг), або 40 мл (200 мг) у флаконі, по 1 флакону в пачці з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник

Фармахемі Б.В.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Вул. Свенсвег 5, Харлем, 2031 GA, Нідерланди.