ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

НЕКСОПРАЛ

(NEXOPRAL)

Склад:

діюча речовина: езомепразол;

1 флакон містить езомепразолу натрію 42,5 мг, що еквівалентно езомепразолу 40 мг;

допоміжні речовини: динатрію едетат, натрію гідроксид, азот.

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій та інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий пористий ліофілізований порошок.

Фармакотерапевтична група

Інгібітори протонної помпи. Код АТХ A02B C05.

Фармакологічні властивості

Езомепразол є S-ізомером омепразолу, що пригнічує секрецію кислоти шлункового соку за допомогою специфічного спрямованого механізму дії. Він є специфічним інгібітором кислотної помпи в парієтальних клітинах. Як R-, так і S-ізомери омепразолу мають подібну фармакодинамічну активність.

Механізм дії

Езомепразол є слабкою основою, що концентрується і перетворюється в активну форму в сильнокислому середовищі секреторних канальців парієтальних клітин, де інгібує фермент Н⁺К⁺-АТФ-азу – кислотну помпу і пригнічує як базальну, так і стимульовану секрецію кислоти.

Фармакодинаміка

Після 5 днів перорального прийому 20 мг та 40 мг езомепразолу рівень рН шлунка вище 4 зберігався в середньому 13 годин та 17 годин відповідно протягом 24 годин у пацієнтів із симптоматичною гастроезофагеальною рефлюксною хворобою (ГЕРХ). Ефект подібний незалежно від того, чи застосовується езомепразол перорально чи внутрішньовенно.

При використанні площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) як опосередкованого параметра концентрації лікарського засобу у плазмі крові було продемонстровано взаємозв'язок між пригніченням секреції кислоти та експозицією після перорального застосування езомепразолу.

У здорових добровольців під час внутрішньовенного введення 80 мг езомепразолу у вигляді болюсної інфузії протягом 30 хвилин з подальшою безперервною внутрішньовенною інфузією 8 мг/год протягом 23,5 годин рівень рН шлунка вище 4 та рН вище 6 підтримувався у середньому протягом 21 години та 11-13 годин відповідно протягом 24-годинного інтервалу.

При пероральному застосуванні езомепразолу в дозі 40 мг приблизно 78 % пацієнтів із рефлюксним езофагітом одужують через 4 тижні, 93 % – через 8 тижнів лікування.

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні пацієнти з ендоскопічно підтвердженою кровотечею пептичної виразки класу Ia, Iб, IIa або IIб (9 %, 43 %, 38 % та 10 % відповідно) за Форестом були рандомізовані до груп для отримання розчину езомепразолу для інфузій (n = 375) або плацебо (n = 389). Після ендоскопічного гемостазу пацієнти отримували або 80 мг езомепразолу у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин з подальшою безперервною інфузією 8 мг/годину, або плацебо протягом 72 годин. Після початкового 72-годинного періоду всіх пацієнтів переводили на відкритий пероральний прийом езомепразолу в дозі 40 мг протягом 27 днів для пригнічення кислотної секреції. Частота повторних кровотеч протягом 3 днів становила 5,9 % у групі, яка отримувала езомепразол, порівняно з 10,3 % у групі плацебо. Через 30 днів після лікування частота повторних кровотеч у групі, яка отримувала езомепразол, порівняно з групою, яка отримувала плацебо, становила 7,7 % проти 13,6 %.

Під час лікування антисекреторними лікарськими засобами рівень гастрину в сироватці крові підвищується у відповідь на зниження секреції кислоти. Рівень хромограніну А (CgA) також підвищується через зниження кислотності шлункового соку. Підвищений рівень CgA може перешкоджати проведенню лабораторних досліджень з виявлення нейроендокринних пухлин. Наявні опубліковані дані свідчать про те, що лікування інгібіторами протонної помпи (ІПП) слід припинити між 5 днями та 2 тижнями до вимірювання рівня CgA. Це необхідно для того, щоб дозволити рівню CgA, який може бути помилково підвищений після лікування ІПП, повернутися до контрольного діапазону.

Збільшення кількості ентерохромафіноподібних клітин (ЕХК), можливо, пов'язане з підвищенням рівня гастрину в сироватці крові, спостерігалося як у дітей, так і у дорослих під час тривалого застосування езомепразолу перорально. Отримані дані не вважаються клінічно значущими.

При тривалому пероральному лікуванні антисекреторними препаратами повідомлялося про деяке зростання частоти утворення шлункових гландулярних кіст. Ці зміни є фізіологічним наслідком вираженого пригнічення секреції шлункового соку, носять доброякісний характер і проходять після завершення лікування.

Зниження кислотності шлункового соку із будь-яких причин, включаючи застосування ІПП, призводить до збільшення у шлунку кількості бактерій, які в нормі наявні в шлунково-кишковому тракті. Лікування ІПП може призвести до дещо підвищеного ризику шлунково-кишкових інфекцій, таких як Salmonella та Campylobacter, а у госпіталізованих пацієнтів, можливо, Clostridioides difficile.

Діти

У плацебо-контрольованому дослідженні (98 пацієнтів віком від 1 до 11 місяців) оцінювали ефективність та безпеку застосування лікарського засобу у пацієнтів з ознаками та симптомами ГЕРХ. Езомепразол у дозі 1 мг/кг 1 раз на добу вводили перорально протягом 2 тижнів (відкрита фаза), а 80 пацієнтів було включено протягом 4 додаткових тижнів (подвійна сліпа фаза лікування-відміни). Не було суттєвої різниці між езомепразолом і плацебо щодо часу досягнення первинної кінцевої точки до припинення лікування через погіршення симптомів.

У плацебо-контрольованому дослідженні (52 пацієнти віком < 1 місяця) оцінювали ефективність та безпеку лікарського засобу у пацієнтів із симптомами ГЕРХ. Езомепразол у дозі 0,5 мг/кг 1 раз на добу призначали перорально протягом щонайменше 10 днів. Не виявлено достовірної різниці між езомепразолом та плацебо у первинній кінцевій точці, що змінюється порівняно з вихідним рівнем кількості випадків виникнення симптомів ГЕРХ.

Результати педіатричних досліджень також показують, що дози 0,5 мг/кг та 1,0 мг/кг езомепразолу у немовлят віком від < 1 місяця та віком від 1 до 11 місяців відповідно знижували середній відсоток часу з внутрішньостравохідного рН < 4. Профіль безпеки виявився подібним до того, що спостерігався у дорослих.

У дослідженні за участю дітей з ГЕРХ (віком від < 1 до 17 років), які отримували довготривале лікування ІПП, у 61 % дітей спостерігалася гіперплазія ЕХК-клітин незначного ступеня, клінічна значимість якої була невідомою, розвитку атрофічного гастриту або карциноїдних пухлин не відмічалося.

Фармакокінетика

Розподіл

Видимий об'єм розподілу у рівноважному стані у здорових осіб становить приблизно 0,22 л/кг маси тіла. Езомепразол на 97 % зв'язаний з білками плазми крові.

Біотрансформація

Езомепразол повністю метаболізується системою цитохрому Р450 (CYP). Більша частина метаболізму езомепразолу залежить від поліморфного CYP2C19, що відповідає за утворення гідрокси- та десметильних метаболітів езомепразолу. Частина, що залишилася, залежить від іншої специфічної ізоформи, CYP3A4, що відповідає за утворення езомепразолу-сульфону, основного метаболіту в плазмі крові.

Виведення

Наведені нижче параметри відображають головним чином фармакокінетику в осіб з активним CYP2C19 ферментом, у яких метаболізм відбувається швидко.

Загальний плазмовий кліренс становить приблизно 17 л/год після одноразового прийому та приблизно 9 л/год після повторного введення. Період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 1,3 години після повторного застосування один раз на добу.

Езомепразол повністю виводиться з плазми крові між прийомами без тенденції до кумуляції під час прийому 1 раз на добу.

Основні метаболіти езомепразолу не впливають на секрецію шлункового соку. Майже 80 % пероральної дози езомепразолу виводиться у вигляді метаболітів із сечею, решта – з калом. У сечі виявляється менше 1 % вихідного лікарського засобу.

Лінійність/нелінійність

Загальна AUC збільшується при повторному введенні езомепразолу. Це збільшення є дозозалежним і призводить до нелінійного зв'язку доза-AUC після повторного введення. Ця залежність від часу та дози зумовлена зниженням метаболізму першого проходження та системного кліренсу, ймовірно, спричиненим інгібуванням ферменту CYP2C19 езомепразолом та/або його метаболітом сульфоном.

Після повторного застосування дози 40 мг, введеної у вигляді внутрішньовенної ін'єкції, середня пікова концентрація у плазмі крові становить приблизно 13,6 мкмоль/л. Середня пікова концентрація у плазмі крові після відповідних пероральних доз становить приблизно 4,6 мкмоль/л. Менше зростання (приблизно на 30 %) при загальній експозиції можна спостерігати після внутрішньовенного введення порівняно із застосуванням перорально. Спостерігається лінійне дозозалежне збільшення загальної експозиції після внутрішньовенного введення езомепразолу у вигляді 30-хвилинної інфузії (у дозі 40 мг, 80 мг або 120 мг) з подальшою тривалою інфузією (зі швидкістю 4 мг/год або 8 мг/год) протягом 23,5 годин.

Особливі групи пацієнтів

Повільні метаболізатори

Приблизно у 2,9 ± 1,5 % населення відсутній функціональний фермент CYP2C19, і їх називають повільними метаболізаторами. У цих осіб метаболізм езомепразолу, ймовірно, головним чином каталізується CYP3A4. Після повторного прийому 1 раз на добу 40 мг перорального езомепразолу середня загальна експозиція була приблизно на 100 % вищою у повільних метаболізаторів, ніж у осіб з функціональним ферментом CYP2C19 (швидкі метаболізатори). Середня пікова концентрація у плазмі крові була збільшена приблизно на 60 %. Аналогічні відмінності спостерігалися при внутрішньовенному введенні езомепразолу. Ці результати не вимагають змін у дозуванні езомепразолу.

Стать

Після одноразової пероральної дози 40 мг езомепразолу середня загальна експозиція у жінок приблизно на 30 % вища, ніж у чоловіків. Різниці у статі не спостерігається після повторного прийому один раз на добу. Аналогічні відмінності спостерігалися при внутрішньовенному введенні езомепразолу. Ці результати не впливають на дозування езомепразолу

Порушення функції печінки

Метаболізм езомепразолу в пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості може бути порушений. Швидкість метаболізму знижується у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки, що призводить до подвоєння загальної експозиції езомепразолу. Тому пацієнтам з ГЕРХ та тяжкими порушеннями функції печінки не слід перевищувати максимальну дозу 20 мг. Для пацієнтів з виразкою, що кровоточить, та тяжкими порушеннями функції печінки після початкової болюсної дози 80 мг може бути достатньо максимальної тривалої внутрішньовенної інфузії 4 мг/год протягом 71,5 години. Езомепразол або його основні метаболіти не виявляють тенденції до накопичення при застосуванні препарату один раз на добу.

Порушення функції нирок

Дослідження за участю пацієнтів зі зниженою функцією нирок не проводилися. Оскільки нирки відповідають за виведення метаболітів езомепразолу, але не за виведення основної сполуки, не очікується, що метаболізм езомепразолу буде змінений у пацієнтів з порушеннями функції нирок.

Пацієнти літнього віку

Метаболізм езомепразолу суттєво не змінюється у осіб літнього віку (71-80 років).

Діти

У рандомізованому відкритому багатонаціональному дослідженні багатократних доз езомепразол вводили у вигляді 3-хвилинної ін'єкції один раз на добу протягом чотирьох днів. Дослідження включало загалом 59 дітей віком від 0 до 18 років, з яких 50 пацієнтів (7 дітей віком від 1 до 5 років) завершили дослідження та за результатами яких було оцінено фармакокінетику езомепразолу.

У наведеній нижче таблиці описано системний вплив езомепразолу після внутрішньовенного введення у вигляді 3-хвилинної ін'єкції у дітей всіх вікових груп та дорослих здорових добровольців. Значення в таблиці є середніми геометричними (діапазоном). Дозу 20 мг для дорослих вводили у вигляді 30-хвилинної інфузії. Максимальну рівноважну концентрацію препарату в плазмі крові (Css, max) вимірювали через 5 хвилин після введення дози дітям у всіх вікових групах і через 7 хвилин після введення дози 40 мг у дорослих, а також після припинення інфузії у дорослих при дозі 20 мг.

Вікова група	Дозова група	AUC (мкмоль•год/л)	Css, max (мкмоль/л)
0–1 місяць*	0,5 мг/кг (n = 6)	7,5 (4,5–20,5)	3,7 (2,7–5,8)
1–11 місяців*	1,0 мг/кг (n = 6)	10,5 (4,5–22,5)	8,7 (4,5–14,0)
1–5 років	10 мг (n = 7)	7,9 (2,9–16,6)	9,4 (4,4–17,2)
6–11 років	10 мг (n = 8)	6,9 (3,5–10,9)	5,6 (3,1–13,2)
	20 мг (n = 8)	14,4 (7,2–42,3)	8,8 (3,4–29,4)
	20 мг (n = 6)**	10,1 (7,2–13,7)	8,1 (3,4–29,4)
12–17 років	20 мг (n = 6)	8,1 (4,7–15,9)	7,1 (4,8–9,0)
	40 мг (n = 8)	17,6 (13,1–19,8)	10,5 (7,8–14,2)
Дорослі	20 мг (n = 22)	5,1 (1,5–11,8)	3,9 (1,5–6,7)
	40 мг (n = 41)	12,6 (4,8–21,7)	8,5 (5,4–17,9)

* Вікова група від 0 до 1 місяця була визначена як пацієнти зі скоригованим віком ≥ 32 повних тижнів та < 44 повних тижнів, де скоригований вік був сумою гестаційного віку та віку після народження у повних тижнях. Вікова група від 1 до 11 місяців включала скоригований вік ≥ 44 повних тижнів.

** Виключено двох пацієнтів, один з яких, ймовірно, був повільним метаболізатором ізоферменту CYP2C19, і один пацієнт отримував супутнє лікування інгібітором ізоферменту CYP3A4.

Прогнози, що ґрунтуються на моделях, вказують на те, що Css, max після внутрішньовенного введення езомепразолу у вигляді 10-хвилинної, 20-хвилинної та 30-хвилинної інфузій зменшуватиметься в середньому на 37-49 %, 54-66 % та 61-72 % відповідно у всіх вікових групах та групах дозування порівняно з тим, коли доза вводиться у вигляді 3-хвилинної ін'єкції.

Клінічні характеристики

Показання

Дорослі

• шлункова антисекреторна терапія, коли неможливо використовувати пероральний шлях введення, наприклад:

-   гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ) у пацієнтів з езофагітом та/або тяжкими симптомами рефлюксу;

-   лікування виразок шлунка, пов'язаних з терапією нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ);

-   попередження виразок шлунка та дванадцятипалої кишки, пов'язаних з терапією НПЗЗ, у пацієнтів, які входять до групи ризику;

• профілактика повторних кровотеч у пацієнтів після ендоскопічного лікування гострої кровотечі внаслідок виразки шлунка або дванадцятипалої кишки.

Діти та підлітки віком від 1 до 18 років

• шлункова антисекреторна терапія у разі, коли неможливо застосовувати пероральний шлях введення, наприклад:

-   гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ) у пацієнтів з езофагітом та/або тяжкими симптомами рефлюксу.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших заміщених бензимідазолів або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

• Езомепразол не слід застосовувати одночасно з нелфінавіром (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив езомепразолу на фармакокінетику інших лікарських засобів

Інгібітори протеази

Повідомлялося, що омепразол взаємодіє з деякими інгібіторами протеази. Клінічне значення та механізми цих взаємодій, про які повідомлялося, не завжди відомі. Підвищення рівня рН шлункового соку під час лікування омепразолом може змінити абсорбцію інгібіторів протеази. Інші механізми взаємодії можливі через пригнічення активності CYP2C19.

Для атазанавіру та нелфінавіру повідомлялося про зниження рівня у сироватці крові при одночасному застосуванні з омепразолом, тому їх одночасне застосування не рекомендується. Одночасне застосування омепразолу (40 мг 1 раз на добу) з атазанавіром у дозі 300 мг/ритонавіром у дозі 100 мг здоровим добровольцям призводило до суттєвого зниження експозиції атазанавіру (зменшення AUC, Cmax та мінімальної концентрації (Cmin) приблизно на 75 %). Збільшення дози атазанавіру до 400 мг не компенсувало вплив омепразолу на експозицію атазанавіру. Одночасне застосування омепразолу (20 мг 1 раз на добу) з атазанавіром 400 мг/ритонавіром 100 мг здоровим добровольцям призвело до зниження експозиції атазанавіру приблизно на 30 % порівняно з експозицією, що спостерігалася при застосуванні атазанавіру 300 мг/ритонавіру 100 мг 1 раз на добу без омепразолу 20 мг 1 раз на добу. Одночасне застосування омепразолу (40 мг 1 раз на добу) знижувало середнє значення AUC, Cmax та Cmin нелфінавіру на 36–39 %, а середні значення AUC, Cmax та Cmin для фармакологічно активного метаболіту M8 знижувалися на 75–92 %. У зв'язку з подібними фармакодинамічними ефектами та фармакокінетичними властивостями омепразолу та езомепразолу одночасне застосування езомепразолу та атазанавіру не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»), а одночасне застосування езомепразолу та нелфінавіру протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Для саквінавіру (із супутнім застосуванням з ритонавіром) повідомлялося про підвищення рівня в сироватці крові (80-100 %) у разі одночасного лікування омепразолом (40 мг 1 раз на добу). Лікування омепразолом у дозі 20 мг 1 раз на добу не впливало на експозицію дарунавіру (при одночасному застосуванні ритонавіру) та ампренавіру (при одночасному застосуванні ритонавіру). Лікування езомепразолом у дозі 20 мг 1 раз на добу не впливало на експозицію ампренавіру (із супутнім ритонавіром та без нього). Лікування омепразолом у дозі 40 мг 1 раз на добу не впливало на експозицію лопінавіру (із супутнім ритонавіром).

Метотрексат

Повідомлялося, що при одночасному застосуванні з ІПП рівень метотрексату підвищувався у деяких пацієнтів. При застосуванні високих доз метотрексату може виникнути потреба у тимчасовій відміні езомепразолу.

Такролімус

Повідомлялося, що одночасне застосування езомепразолу підвищує рівень такролімусу в сироватці крові. Слід проводити посилений моніторинг концентрації такролімусу, а також функції нирок (кліренсу креатиніну) та за необхідності коригувати дозу такролімусу.

Лікарські засоби, всмоктування яких залежить від рН

Пригнічення кислотності шлункового соку під час лікування езомепразолом та іншими ІПП може знижувати або збільшувати абсорбцію лікарських засобів, всмоктування яких залежить від рівня рН шлункового соку. Як і при застосуванні інших лікарських засобів, що знижують кислотність шлункового соку, всмоктування таких лікарських засобів, як кетоконазол, ітраконазол та ерлотиніб, може знижуватися, а всмоктування дигоксину може збільшуватися під час лікування езомепразолом. Одночасне лікування омепразолом (20 мг на добу) та дигоксином у здорових добровольців підвищувало біодоступність дигоксину на 10 % (до 30 % у двох із десяти учасників). Про токсичність дигоксину повідомлялося рідко. Однак слід дотримуватися обережності при застосуванні езомепразолу у високих дозах пацієнтам літнього віку. Слід посилити моніторинг концентрації дигоксину у крові пацієнта.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C19

Езомепразол пригнічує CYP2C19 – основний фермент, що метаболізує езомепразол. Таким чином, при комбінації езомепразолу з лікарськими засобами, що метаболізуються CYP2C19, такими як діазепам, циталопрам, іміпрамін, кломіпрамін, фенітоїн, концентрація цих лікарських засобів у плазмі крові може бути підвищена, і може виникнути потреба у зниженні дози. Дослідження взаємодії in vivo при застосуванні високих доз внутрішньовенного введення (80 мг + 8 мг/год) не проводилися. Вплив езомепразолу на лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C19, може бути більш вираженим під час цієї схеми лікування, тому за пацієнтами слід ретельно спостерігати щодо побічних реакцій протягом 3-денного періоду внутрішньовенного лікування.

Діазепам

Одночасне застосування 30 мг езомепразолу перорально призводило до зниження кліренсу субстрату CYP2C19 діазепаму на 45 %.

Фенітоїн

Одночасне застосування перорально 40 мг езомепразолу та фенітоїну призводило до підвищення на 13 % мінімального рівня фенітоїну у плазмі крові у пацієнтів з епілепсією. Рекомендується контролювати плазмові концентрації фенітоїну при введенні або відміні лікування езомепразолом.

Вориконазол

Омепразол (40 мг 1 раз на добу) підвищував Cmax та AUC вориконазолу (субстрат CYP2C19) на 15 % та 41 % відповідно.

Цилостазол

Омепразол, а також езомепразол виступають у ролі інгібіторів CYP2C19. Омепразол, який вводили у дозах 40 мг здоровим добровольцям у перехресному дослідженні, підвищував Cmax та AUC для цилостазолу на 18 % та 26 % відповідно, а один з його активних метаболітів – на 29 % та 69 % відповідно.

Цизаприд

У здорових добровольців одночасне застосування перорально 40 мг езомепразолу та цизаприду призводило до збільшення AUC на 32 % та подовження періоду напіввиведення (t1/2) на 31 %, але без значного підвищення пікового рівня цизаприду у плазмі крові. Дещо подовжений інтервал QTc, що спостерігався після застосування тільки цизаприду, не був подовжений при застосуванні цизаприду в комбінації з езомепразолом.

Варфарин

У клінічному дослідженні було показано, що одночасне застосування 40 мг езомепразолу перорально пацієнтам, які застосовували варфарин, час згортання крові був у межах прийнятного діапазону. Однак у постмаркетинговий період на тлі застосування перорально езомепразолу повідомлялося про кілька поодиноких випадків підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), що мали клінічне значення, під час супутнього лікування. Моніторинг рекомендується на початку та при припиненні супутнього лікування езомепразолом із варфарином або іншими похідними кумарину.

Клопідогрель

Результати досліджень за участю здорових осіб показали фармакокінетичну (ФК)/ фармакодинамічну (ФД) взаємодію між клопідогрелем (300 мг навантажувальної дози/75 мг добової підтримуючої дози) та езомепразолом (40 мг на добу), що призводило до зниження експозиції активного метаболіту клопідогрелю в середньому на 40 % та зменшення максимального інгібування (АДФ-індукованої) агрегації тромбоцитів у середньому на 14 %. У дослідженні за участю здорових добровольців при одночасному застосуванні клопідогрелю з фіксованою комбінацією доз езомепразолу 20 мг + ацетилсаліцилової кислоти (АСК) 81 мг, порівняно з монотерапією клопідогрелем, спостерігалося зниження експозиції активного метаболіту клопідогрелю майже на 40 %. Однак максимальний рівень інгібування (АДФ-індукованої) агрегації тромбоцитів у цих осіб був однаковим у групах монотерапії клопідогрелю та клопідогрелю + комбінація (езомепразол + АСК).

У спостережних і в клінічних дослідженнях були отримані суперечливі дані щодо клінічних наслідків взаємодії ФК/ФД езомепразолу з точки зору основних серцево-судинних випадків. Як запобіжний захід необхідно уникати одночасного застосування езомепразолу та клопідогрелю.

Досліджувані лікарські засоби без клінічно значущої взаємодії

Амоксицилін і хінідин

Було показано, що езомепразол не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику амоксициліну та хінідину.

Напроксен і рофекоксиб

Під час короткострокових досліджень, що оцінювали одночасне застосування езомепразолу та напроксену або рофекоксибу, не було виявлено жодних клінічно значущих ФК взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику езомепразолу

Лікарські засоби, які інгібують CYP2C19 та/або CYP3A4

Езомепразол метаболізується CYP2C19 та CYP3A4. Одночасне застосування перорально езомепразолу та інгібітора CYP3A4, кларитроміцину (500 мг двічі на добу), призводило до подвоєння AUC езомепразолу. Одночасне застосування езомепразолу та комбінованого інгібітора CYP2C19 та CYP 3A4 може призвести до збільшення експозиції езомепразолу більш ніж удвічі. Інгібітор CYP2C19 та CYP3A4 вориконазол збільшував AUC омепразолу на 280 %. Корекція дози езомепразолу не завжди потрібна в таких ситуаціях. Однак слід розглянути можливість корекції дози у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю та у випадках, якщо показано довготривале лікування.

Лікарські засоби, які індукують CYP2C19 та/або CYP3A4

Лікарські засоби, які, як відомо, індукують CYP2C19 або CYP3A4, або обидва ферменти (такі як рифампіцин та звіробій), можуть призводити до зниження рівня езомепразолу в сироватці крові шляхом підвищення метаболізму езомепразолу.

Діти

Дослідження лікарської взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Особливості застосування

За наявності будь-якого тривожного симптому (наприклад, значне непередбачуване зниження маси тіла, періодичне блювання, дисфагія, гематемезис або мелена) та при підозрі або наявності виразки шлунка слід виключити злоякісні новоутворення, оскільки застосування лікарського засобу Нексопрал може приховувати симптоми та відстрочити діагностику.

Інфекції шлунково-кишкового тракту

Лікування ІПП може призвести до дещо підвищеного ризику шлунково-кишкових інфекцій, таких як інфекції, зумовлені Salmonella та Campylobacter (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Засвоєння вітаміну В12

Езомепразол, як і всі лікарські засоби, що блокують секрецію кислоти, може знижувати всмоктування вітаміну В12 (ціанокобаламіну) внаслідок гіпо- або ахлоргідрії. Це слід враховувати пацієнтам зі зниженими запасами в організмі або факторами ризику зниження абсорбції вітаміну В12 при тривалій терапії.

Гіпомагніємія

Повідомлялося про тяжку гіпомагніємію у пацієнтів, які отримували ІПП, такі як езомепразол, протягом щонайменше трьох місяців, а в більшості випадків і протягом року. Можуть виникати серйозні прояви гіпомагніємії, такі як втома, тетанія, делірій, судоми, запаморочення та шлуночкова аритмія, але вони можуть починатися поступово та лишатися непоміченими. У більшості пацієнтів з гіпомагніємією стан покращувався після заміщення магнієм та припинення застосування ІПП.

Пацієнтам, для яких передбачається тривалий курс лікування або які приймають ІПП з дигоксином або лікарські засоби, які можуть спричинити гіпомагніємію (наприклад діуретики), необхідно розглянути можливість вимірювання рівня магнію перед початком застосування езомепразолу та періодично під час лікування.

Ризик виникнення переломів

ІПП, особливо при застосуванні у високих дозах і протягом тривалого часу (> 1 рік), можуть помірно підвищувати ризик перелому стегна, зап'ястя та хребта, переважно у пацієнтів літнього віку або за наявності інших визнаних факторів ризику.

Обсерваційні дослідження свідчать, що ІПП можуть підвищувати загальний ризик переломів на 10–40 %. Частково це збільшення може бути пов'язане з іншими факторами ризику. Пацієнти з ризиком розвитку остеопорозу повинні отримувати медичну допомогу відповідно до поточних клінічних рекомендацій, і вони повинні споживати достатню кількість вітаміну D і кальцію.

Підгострий шкірний червоний вовчак (ПШЧВ)

Лікування ІПП пов'язане з дуже рідкісними випадками розвитку ПШЧВ. При виникненні уражень, особливо на ділянках шкіри, що зазнають впливу сонця, і якщо вони супроводжуються артралгією, пацієнт повинен негайно звернутися за медичною допомогою, а лікар повинен розглянути питання про припинення прийому лікарського засобу Нексопрал. Виникнення ПШЧВ після попереднього лікування ІПП може підвищувати ризик розвитку ПШЧВ при застосуванні інших ІПП.

Поєднання з іншими лікарськими засобами

Одночасне застосування езомепразолу з атазанавіром не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо комбінації атазанавіру з ІПП уникнути неможливо, рекомендується ретельний клінічний моніторинг пацієнта у поєднанні зі збільшенням дози атазанавіру до 400 мг зі 100 мг ритонавіру, при цьому дозу езомепразолу 20 мг не слід перевищувати.

Езомепразол є інгібітором CYP2C19. На початку або наприкінці лікування езомепразолом слід враховувати потенціал взаємодії з лікарськими засобами, що метаболізуються через CYP2C19. Між клопідогрелем та омепразолом спостерігається взаємодія (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Клінічна значущість цієї взаємодії невизначена. Як запобіжний захід не рекомендується одночасне застосування езомепразолу та клопідогрелю.

Тяжкі шкірні побічні реакції (SCARs)

Дуже рідко повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції (SCARs), такі як мультиформна еритема (EM), синдром Стівенса-Джонсона (SJS), токсичний епідермальний некроліз (TEN) та реакцією на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), які можуть нести загрозу життю.

Пацієнти повинні бути поінформовані про можливі ознаки та симптоми тяжких шкірних побічних реакцій EM/SJS/TEN/DRESS і повинні негайно звернутися за медичною консультацією до свого лікаря при появі будь-яких характерних ознак або симптомів.

За наявності ознак та симптомів тяжких шкірних реакцій застосування езомепразолу слід негайно припинити та забезпечити додаткову медичну допомогу/ретельний моніторинг за потреби.

Не слід повторно призначати езомепразол пацієнтам з EM/SJS/TEN/DRESS.

Вплив на результати лабораторних аналізів

Підвищений рівень CgA може перешкоджати дослідженню нейроендокринних пухлин. Щоб цього уникнути, застосування лікарського засобу Нексопрал слід припинити принаймні за 5 днів до проведення вимірювань CgA (див. розділ «Фармакодинаміка»). Якщо концентрації CgA та гастрину не повернулися до референтного діапазону після первинного вимірювання, вимірювання слід повторити через 14 днів після припинення застосування езомепразолу.

Інформація про допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на флакон, тобто по суті «не містить натрію».

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Клінічних даних щодо застосування лікарських засобів, що містять езомепразол, під час вагітності недостатньо. Дані епідеміологічних досліджень із застосуванням рацемічної суміші омепразолу у більшої кількості вагітних свідчать про відсутність вад розвитку та фетотоксичного ефекту. Дослідження на тваринах з езомепразолом не вказують на прямий або опосередкований шкідливий вплив на ембріональний/фетальний розвиток. Дослідження на тваринах з рацемічною сумішшю не вказують на прямий або опосередкованого шкідливий вплив на перебіг вагітності, пологів або постнатального розвитку. Слід дотримуватися обережності при призначенні лікарського засобу Нексопрал вагітним жінкам.

Помірна кількість даних про застосування лікарського засобу вагітним (від 300 до 1000 випадків вагітності) вказує на відсутність ризику вроджених вад розвитку або токсичного впливу езомепразолу на стан плода/здоров’я новонародженої дитини. Дослідження на тваринах не вказують на прямий або опосередкований шкідливий вплив щодо репродуктивної токсичності.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає езомепразол у грудне молоко. Дослідження за участю жінок, які годують груддю, не проводилися. Тому лікарський засіб Нексопрал не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність

Дослідження на тваринах із застосуванням рацемічної суміші омепразолу, що призначається при пероральному застосуванні, не вказують на вплив на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Езомепразол має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Повідомлялося про такі побічні реакції, як запаморочення (нечасто) та нечіткість зору (нечасто), див. розділ «Побічні реакції». Якщо такі розлади спостерігаються, пацієнти не повинні керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дорослі

Дозування

Шлункове антисекреторне лікування, коли пероральний шлях введення неможливий

Пацієнтам, які не можуть приймати лікарський засіб перорально, можна вводити парентерально 20-40 мг один раз на добу. Пацієнтам із рефлюкс-езофагітом слід призначати 40 мг езомепразолу один раз на добу. Пацієнтам, які отримують симптоматичне лікування з приводу рефлюксної хвороби, слід призначати 20 мг один раз на добу.

Для загоєння виразки шлунка, пов'язаної з терапією НПЗЗ, звичайна доза езомепразолу становить 20 мг один раз на добу. Для профілактики виразки шлунка та дванадцятипалої кишки, пов'язаної з терапією НПЗЗ, пацієнтам із групи ризику слід призначати 20 мг 1 раз на добу. Зазвичай тривалість внутрішньовенного лікування є короткотривалою, тому перехід на пероральне лікування потрібно здійснити якомога швидше.

Профілактика повторних кровотеч виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки

Після терапевтичної ендоскопії при гострій кровотечі виразки шлунка або дванадцятипалої кишки слід вводити 80 мг езомепразолу у вигляді болюсної інфузії протягом 30 хвилин з подальшою безперервною внутрішньовенною інфузією 8 мг/год, яку вводять протягом 3 днів (72 годин).

Після парентерального лікування терапію слід продовжити за допомогою пероральних засобів, що пригнічують кислотну секрецію.

Спосіб застосування

Інструкції із приготування відновленого розчину наведені у даному розділі нижче, див. розділ «Спеціальні заходи безпеки при утилізації та поводженні з невикористаним лікарським засобом».

Ін'єкції

Доза 40 мг

5 мл відновленого розчину (8 мг/мл) слід вводити у вигляді внутрішньовенної ін'єкції протягом щонайменше 3 хвилин.

Доза 20 мг

2,5 мл або половину відновленого розчину (8 мг/мл) слід вводити у вигляді внутрішньовенної ін'єкції протягом щонайменше 3 хвилин. Будь-який невикористаний розчин потрібно викинути.

Інфузії

Доза 40 мг

Відновлений розчин слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10-30 хвилин.

Доза 20 мг

Половину відновленого розчину слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом           10-30 хвилин. Будь-який невикористаний розчин потрібно викинути.

Болюсна доза 80 мг

Відновлений розчин слід вводити у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин.

Доза 8 мг/год

Відновлений розчин вводити у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії протягом 71,5 години (розрахункова швидкість інфузії 8 мг/год), див. нижче розділ «Спеціальні заходи безпеки при утилізації та поводженні з невикористаним лікарським засобом», термін придатності відновленого розчину вказаний у розділі «Термін придатності».

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Корекція дози пацієнтам із порушеннями функції нирок не потрібна. У зв'язку з обмеженим досвідом лікування пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю таких пацієнтів слід лікувати з обережністю (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушеннями функції печінки

ГЕРХ: Корекція дози пацієнтам з легкими та помірними порушеннями функції печінки не потрібна. Для пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не слід перевищувати максимальну добову дозу 20 мг лікарського засобу Нексопрал (див. розділ «Фармакокінетика»).

Виразки, що кровоточать: корекція дози пацієнтам з легкими та помірними порушеннями функції печінки не потрібна. Для пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки після початкової болюсної дози 80 мг лікарського засобу Нексопрал може бути достатня подальша тривала внутрішньовенна інфузія зі швидкістю 4 мг/год протягом 71,5 години (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Корекція дози пацієнтам літнього віку не потрібна.

Діти

Дозування

Діти та підлітки віком від 1 до 18 років

Шлункове антисекреторне лікування, коли пероральний шлях введення неможливий.

Пацієнти, які не можуть приймати лікарський засіб перорально, можуть лікуватися парентерально один раз на добу в рамках повного періоду лікування ГЕРХ (див. дози в таблиці нижче).

Зазвичай тривалість внутрішньовенного лікування повинна бути короткотривалою, а перехід на пероральне лікування потрібно здійснити якомога швидше.

Рекомендовані дози езомепразолу для внутрішньовенного введення

Вікова група	Лікування ерозивного рефлюксного езофагіту	Симптоматичне лікування ГЕРХ
1-11 років	Маса тіла < 20 кг: 10 мг один раз на добу. Маса тіла ≥ 20 кг: 10 мг або 20 мг один раз на добу.	10 мг один раз на добу
12-18 років	40 мг один раз на добу	20 мг один раз на добу

Спосіб застосування

Інструкції із приготування відновленого розчину наведені у даному розділі нижче (див. розділ «Спеціальні заходи безпеки при утилізації та поводженні з невикористаним лікарським засобом»).

Ін'єкції

Доза 40 мг

5 мл відновленого розчину (8 мг/мл) слід вводити у вигляді внутрішньовенної ін'єкції протягом щонайменше 3 хвилин.

Доза 20 мг

2,5 мл або половину відновленого розчину (8 мг/мл) слід вводити у вигляді внутрішньовенної ін'єкції протягом щонайменше 3 хвилин. Будь-який невикористаний розчин потрібно викинути.

Доза 10 мг

1,25 мл відновленого розчину (8 мг/мл) слід вводити у вигляді внутрішньовенної ін'єкції протягом щонайменше 3 хвилин. Будь-який невикористаний розчин потрібно викинути.

Інфузії

Доза 40 мг

Відновлений розчин слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10-30 хвилин.

Доза 20 мг

Половину відновленого розчину слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом           10-30 хвилин. Будь-який невикористаний розчин потрібно викинути.

Доза 10 мг

Чверть відновленого розчину слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом                  10-30 хвилин. Будь-який невикористаний розчин потрібно викинути.

Спеціальні заходи безпеки при утилізації та поводженні з невикористаним лікарським засобом

Відновлений розчин слід візуально перевірити на наявність твердих частинок та зміни кольору перед введенням. Слід використовувати тільки прозорий розчин. Не використовуйте, якщо у відновленому розчині присутні будь-які частинки. Тільки для одноразового використання.

Якщо весь відновлений вміст флакона не потрібен, будь-який невикористаний розчин слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Розчин для ін’єкцій по 40 мг

Розчин для ін'єкцій (8 мг/мл) готують шляхом додавання у флакон з езомепразолом 40 мг 5 мл 0,9 % натрію хлориду для внутрішньовенного застосування.

Відновлений розчин для ін'єкцій прозорий від безбарвного до дуже злегка жовтого кольору.

Розчин для інфузій по 40 мг

Розчин для інфузій готують шляхом розчинення вмісту одного флакона з езомепразолом 40 мг в об'ємі 100 мл 0,9 % натрію хлориду для внутрішньовенного застосування.

Розчин для інфузій по 80 мг

Розчин для інфузій готують шляхом розчинення вмісту двох флаконів езомепразолу по 40 мг у 100 мл 0,9 % натрію хлориду для внутрішньовенного застосування.

Відновлений розчин для інфузій прозорий від безбарвного до дуже злегка жовтого кольору.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти

Застосовують дітям та підліткам віком від 1 до 18 років, як шлункову антисекреторну терапію, коли пероральний шлях введення неможливий.

Передозування

На сьогоднішній день існує дуже обмежений досвід навмисного передозування. Симптоми, описані у зв'язку з прийомом пероральної дози 280 мг, були прояви з боку шлунково-кишкового тракту та слабкість. Разовий пероральний прийом 80 мг езомепразолу та внутрішньовенне введення 308 мг езомепразолу протягом 24 годин не супроводжувалось ускладненнями. Специфічний антидот невідомий. Езомепразол значним чином зв'язується з білками плазми крові і тому не виводиться за допомогою діалізу. Як і в будь-якому випадку передозування, лікування повинно бути симптоматичним, також слід застосовувати загальні підтримуючі заходи.

Побічні реакції

Резюме профілю безпеки

Головний біль, біль у животі, діарея та нудота є одними з побічних реакцій, про які найчастіше повідомлялося у клінічних дослідженнях (а також при післяреєстраційному застосуванні). Крім того, профіль безпеки схожий для різних лікарських форм, показань до лікування, вікових груп та популяцій пацієнтів. Дозозалежних побічних реакцій не виявлено.

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

Наступні побічні реакції були виявлені або підозрювані у програмі клінічних випробувань езомепразолу, що застосовується перорально або внутрішньовенно, а також постмаркетингові спостереження при пероральному застосуванні. Реакції класифікуються за частотою їх виникнення: дуже часто (³ 1/10); часто (³ 1/100 – <1/10); нечасто (³ 1/1 000 – <1/100); рідко                (³ 1/10 000 – <1/1 000); дуже рідко (<1/10 000); невідомо (неможливо визначити за наявними даними).

Клас систем органів	Частота	Побічні реакції
З боку крові та лімфатичної системи	Рідко	Лейкопенія, тромбоцитопенія
	Дуже рідко	Агранулоцитоз, панцитопенія
З боку імунної системи	Рідко	Реакції гіперчутливості, такі як гарячка, ангіоневротичний набряк та анафілактична реакція/шок
З боку метаболізму та харчування	Нечасто	Периферичні набряки
	Рідко	Гіпонатріємія
	Невідомо	Гіпомагніємія (див. розділ «Особливості застосування»); тяжка гіпомагніємія може корелювати з гіпокальціємією. Гіпомагніємія також може бути пов'язана з гіпокаліємією.
З боку психіки	Нечасто	Безсоння
	Рідко	Збудження, сплутаність свідомості, депресія
	Дуже рідко	Агресія, галюцинації
З боку нервової системи	Часто	Головний біль
	Нечасто	Запаморочення, парестезія, сонливість
	Рідко	Порушення смаку
З боку органів зору	Нечасто	Нечіткість зору
З боку органів слуху і лабіринту	Нечасто	Запаморочення (вертиго)
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Рідко	Бронхоспазм
З боку шлунково-кишкового тракту	Часто	Біль у животі, запор, діарея, метеоризм, нудота/блювання, залозисті поліпи дна шлунка (доброякісні)
	Нечасто	Сухість у роті
	Рідко	Стоматит, шлунково-кишковий кандидоз
	Невідомо	Мікроскопічний коліт
З боку гепатобіліарної системи	Нечасто	Підвищення рівня печінкових ферментів
	Рідко	Гепатит із жовтяницею або без неї
	Дуже рідко	Печінкова недостатність, енцефалопатія у пацієнтів з уже існуючими захворюваннями печінки
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Часто	Реакції у місці введення*
	Нечасто	Дерматит, свербіж, висип, кропив'янка
	Рідко	Алопеція, фоточутливість
	Дуже рідко	Мультиформна еритема (EM), синдром Стівенса-Джонсона (SJS), токсичний епідермальний некроліз (TEN), реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)
	Невідомо	Підгострий шкірний червоний вовчак (див. розділ «Особливості застосування»)
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Нечасто	Перелом стегна, зап'ястя або хребта (див. розділ «Особливості застосування»)
	Рідко	Артралгія, міалгія
	Дуже рідко	М'язова слабкість
З боку нирок і сечовидільної системи	Дуже рідко	Інтерстиціальний нефрит: у деяких пацієнтів одночасно повідомлялося про ниркову недостатність
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Дуже рідко	Гінекомастія
Загальні розлади та реакції у місці введення	Рідко	Нездужання, підвищене потовиділення

*Реакції у місці введення в основному спостерігалися у дослідженні із застосуванням високих доз езомепразолу протягом 3 днів (72 години).

Повідомлялося в поодиноких випадках про незворотні порушення зору в тяжкохворих пацієнтів, які отримували внутрішньовенну ін'єкцію омепразолу (рацемату), особливо у високих дозах, але причинно-наслідковий зв'язок не встановлений.

Педіатрична популяція

Було проведено рандомізоване відкрите багатонаціональне дослідження з метою оцінки фармакокінетики повторного внутрішньовенного застосування езомепразолу протягом 4 днів один раз на добу у дітей віком до 18 років (див. розділ «Фармакокінетика»). Загалом для оцінки безпеки було включено 57 пацієнтів (8 дітей віком 1-5 років). Результати даних з безпеки узгоджуються з відомим профілем безпеки езомепразолу, і нових сигналів з безпеки виявлено не було.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Термін придатності після відновлення: була продемонстрована хімічна та фізична стабільність в умовах застосування впродовж 12 годин при 30 °С.

З точки зору мікробіології, лікарський засіб слід застосувати негайно.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Зберігати при температурі не вище 30 °C в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Флакони можуть зберігатись без вторинної упаковки під дією звичайного кімнатного освітлення до 24 годин.

Несумісність

Даний лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім тих, що зазначені у розділі «Спосіб застосування та дози» («Спеціальні заходи безпеки при утилізації та поводженні з невикористаним лікарським засобом»).

Упаковка

Порошок для розчину для ін’єкцій та інфузій у флаконі. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Лабораторіос Нормон С.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Ронда де Вальдекаррісо 6, Трес Кантос, 28760, Іспанія.