ЛЕНВАТИНІБ-МІЛІ-10

Lenvatinib

Pharmacological group: Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.

Велика Британія Мілі Хелскере Лімітед

Dosage form: капсули тверді 10 мг; № 30 (10х3): по 10 капсул у блістері, по 3 блістери в картонній коробці

Composition: 1 капсула тверда містить ленватинібу мезилат еквівалентно ленватинібу 10 мг

Medicinal dispensing terms: за рецептом

Сertificate number: UA/20784/01/02

ATS code: L01EX08

Expiry: 2 роки

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛЕНВАТИНІБ-МІЛІ-4

ЛЕНВАТИНІБ-МІЛІ-10

(LENVATINIB-MILI-4

LENVATINIB-MILI-10)

Склад:

діюча речовина: ленватиніб;

1 капсула тверда містить ленватинібу мезилат еквівалентно ленватинібу 4 мг або 10 мг;

допоміжні речовини:

гранульований порошок: целюлоза мікрокристалічна (Avicel PH101), маніт (Е421)

(Pearlitol 200 SD), низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза (L-HPC LH 11), кальцію гідроксид, калію гідроксид, вода очищена, гідроксипропілцелюлоза (Klucel EF), тальк;

склад твердої капсули: заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (E 171), гіпромелоза;

склад чорнила (Black Ink): шелак, спирт безводний, спирт ізопропіловий, бутанол, пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований, заліза оксид чорний (Е 172), калію гідроксид, вода очищена.

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 4 мг – тверда гіпромелозна капсула з рожевим непрозорим корпусом і рожевою непрозорою кришечкою з написом чорним чорнилом «SML» на кришечці та «18» – на корпусі, що містить білий або блідо-жовтий гранульований порошок;

капсули по 10 мг – тверда гіпромелозна капсула з жовтим непрозорим корпусом і рожевою непрозорою кришечкою з написом чорним чорнилом «SML» на кришечці та «19» – на корпусі, що містить білий або блідо-жовтий гранульований порошок.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.

Код АТХ L01E X08

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ленватиніб є інгібітором мультикінази, який продемонстрував головним чином антиангіогенні властивості in vitro та in vivo, а також пряме пригнічення росту пухлини в моделях in vitro.

Механізм дії

Ленватиніб є інгібітором рецепторної тирозинкінази (RTK), який вибірково інгібує кіназну активність рецепторів васкулярного ендотеліального фактора росту (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) і VEGFR3 (FLT4), на додаток до інших RTK, пов’язаних з проангіогенними та онкогенними шляхами, включаючи рецептори фактора росту фібробластів (FGF) FGFR1, 2, 3 і 4, рецептор тромбоцитарного фактора росту (PDGF) PDGFRα, KIT і RET.

Крім того, ленватиніб мав селективну пряму антипроліферативну активність у гепатоцелюлярних клітинних лініях, залежну від активованої передачі сигналу FGFR, що пояснюється пригніченням передачі сигналу FGFR ленватинібом.

У моделях сингенних мишачих пухлин ленватиніб зменшував кількість макрофагів, пов’язаних із пухлиною, збільшував активацію цитотоксичних Т-клітин і демонстрував більшу протипухлинну активність у поєднанні з моноклональним антитілом анти-PD-1 порівняно з будь-яким окремим лікарським засобом.

Незважаючи на те, що ленватиніб безпосередньо не досліджували, його механізм дії (MOA) при гіпертензії постулюється як опосередкований інгібуванням VEGFR2 в ендотеліальних клітинах судин. Подібним чином, хоча й не досліджували безпосередньо, MOA для протеїнурії постулюється як опосередковане зниженням регуляції VEGFR1 і VEGFR2 у подоцитах клубочка кровоносних капілярів.

Механізм дії при гіпотиреозі до кінця не вивчений.

У дослідженнях токсичності повторних доз (до 39 тижнів) ленватиніб спричиняв токсикологічні зміни в різних органах і тканинах, пов’язані з очікуваними фармакологічними ефектами ленватинібу, включаючи гломерулопатію, гіпоцелюлярність яєчок, фолікулярну атрезію яєчників, шлунково-кишкові зміни, зміни кісток, зміни ураження надниркових залоз (у щурів і собак) і артеріальних (артеріальний фібриноїдний некроз, медіальна дегенерація або кровотеча) у щурів, собак і циномолгусів. Підвищені рівні трансаміназ, пов’язані з ознаками гепатотоксичності, також спостерігалися у щурів, собак і мавп. Зворотність токсикологічних змін спостерігалася в кінці 4-тижневого періоду одужання у всіх досліджених видів тварин.

Клінічна ефективність

У дослідженні SELECT у пацієнтів з диференційованою карциномою щитовидної залози, резистентною до радіоактивного йоду, ленватиніб суттєво збільшив виживання без прогресування порівняно з плацебо. Ленватиніб продемонстрував медіану виживання без прогресування 18,3 місяця проти 3,6 місяця для плацебо (коефіцієнт ризику [RI] 0,21; 99 % довірчий інтервал, 0,14-0,31.

У рандомізованому дослідженні REFLECT III фази пацієнти з нерезектабельною гепатоцелюлярною карциномою були рандомізовані для отримання ленватинібу або сорафенібу як лікування першої лінії. Дослідження було розроблено, щоб продемонструвати не меншу ефективність або перевагу ленватинібу; попередньо визначена межа групи не меншої 63 ефективності була досягнута з медіаною загального виживання 13,6 місяців у групі з ленватинібом порівняно з 12,3 місяцями для сорафенібу (HR, 0,92; 95 % CI, 0,79–1,06).

В дослідженні Study 309 пацієнтки з ендометріальною карциномою були рандомізовані в групу пембролізумабу 200 мг 1 раз на 21 день у комбінації з ленватинібом 20 мг 1 раз на добу щодня безперервно тривало або в групу хіміотерапії на вибір лікуючого лікаря (доксорубіцин 60 мг/м² або паклітаксел 60 мг/м² за відповідною схемою). За результатами дослідження медіана виживання без прогресування становила 7,2 місяця у групі пембролізумабу/ленватинібу порівняно з 3,8 місяця у групі стандартної хіміотерапії (ОР 0,56; 95 % ДІ 0,47-0,66; p<0,0001), а медіана загального виживання – 18,3 та 11,4 місяця відповідно (ОР 0,62; 95 % ДІ 0,51-0,75; p<0,0001). На тлі застосування досліджуваної комбінації препаратів було зафіксовано зниження відносного ризику летального наслідку пацієнток на 38 % порівняно зі стандартною терапією. У підгрупі pMMR/MSS пацієнток (тобто без мікросателітної нестабільності) медіана виживання без прогресування становила 6,6 місяця у групі пембролізумабу/ленватинібу порівняно з 3,8 місяця у групі хіміотерапії (ОР 0,60; 95 % ДІ 0,50-0,72; p<0,0001), а медіана загального виживання – 17,4 та 12,0 місяця відповідно (ВР 0,68; 95 % ДІ 0,56-0,84; p=0,0001).

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні параметри ленватинібу вивчали у здорових дорослих добровольців, дорослих пацієнтів із порушенням функції печінки, нирок та солідними пухлинами.

Всмоктування

Ленватиніб швидко всмоктується після перорального прийому, причому tmax зазвичай спостерігається від 1 до 4 годин після прийому дози. Їжа не впливає на ступінь абсорбції, але сповільнює її швидкість. При введенні з їжею здоровим особам максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 2 години. Абсолютна біодоступність у людей не визначена; однак дані дослідження балансу маси показують, що він становить близько 85 %. Ленватиніб продемонстрував хорошу біодоступність при пероральному прийомі у собак (70,4 %) і мавп

(78,4 %).

Розподіл

In vitro зв’язування ленватинібу з білками плазми крові людини є високим і коливається від 98 % до 99 % (0,3–30 мкг/мл, мезилат). Це зв’язування було в основному з альбуміном з незначним зв’язуванням з α1-кислим глікопротеїном і γ-глобуліном.

In vitro співвідношення концентрації ленватинібу в крові та плазмі коливалося від 0,589 до 0,608 (0,1–10 мкг/мл, мезилат).

Ленватиніб є субстратом для P-gp і BCRP. Ленватиніб не є субстратом для OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K або насоса для експорту жовчних солей (BSEP).

У пацієнтів середній гіпотетичний об’єм розподілу (Vz/F) першої дози коливався від 50,5 л до

92 л і був загалом постійним у групах доз від 3,2 мг до 32 мг.

Аналогічний середній гіпотетичний об’єм розподілу в рівноважному стані (Vz/Fss) також був загалом постійним і коливався від 43,2 л до 121 л.

Біотрансформація

In vitro було продемонстровано, що цитохром P450 3A4 є переважною (> 80 %) ізоформою, яка бере участь в опосередкованому P450 метаболізмі ленватинібу. Проте дані in vivo показали, що шляхи, не опосередковані P450, сприяли значному відношенню до загального метаболізму ленватинібу. Отже, in vivo індуктори та інгібітори CYP 3A4 мали мінімальний вплив на експозицію ленватинібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У мікросомах печінки людини деметильована форма ленватинібу (М2) була ідентифікована як основний метаболіт. M2’ і M3’, основні метаболіти у фекаліях людини, утворювалися з M2 та ленватинібу відповідно під дією альдегідоксидази.

У зразках плазми крові, зібраних протягом 24 годин після введення, ленватиніб становив 97 % радіоактивності на радіохроматограмах плазми, тоді як на метаболіт М2 припадало ще 2,5 %. Виходячи з AUC(0 – inf), ленватиніб становив 60 % і 64 % загальної радіоактивності у плазмі та крові відповідно.

Дані дослідження балансу маси/виведення у людини вказують на те, що ленватиніб інтенсивно метаболізується в організмі людини. Основні метаболічні шляхи в людини були визначені як окислення альдегідоксидазою, деметилювання через CYP3A4, кон’югація глутатіону з елімінацією O-арильної групи (хлорфенільний фрагмент) і комбінації цих шляхів з наступними біотрансформаціями (наприклад, глюкуронідація, гідроліз глутатіонового фрагмента, деградація цистеїнового фрагмента та внутрішньомолекулярна перебудова кон’югатів цистеїнілгліцину та цистеїну з подальшою димеризацією). Ці метаболічні шляхи in vivo узгоджуються з даними, наданими в дослідженнях in vitro з використанням біоматеріалів людини.

Дослідження транспортера in vitro

Для наступних транспортерів, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 і BSEP, клінічно значуще інгібування було виключено на основі граничного значення IC50> 50 × Cmax,незв’язаний.

Ленватиніб продемонстрував відсутність інгібіторної активності або мінімальну інгібіторну активність щодо опосередкованої P-глікопротеїном (P-gp) та білка резистентності до раку молочної залози (BCRP) транспортної активності. Подібним чином також не спостерігалося індукції експресії мРНК P-gp.

Ленватиніб продемонстрував відсутність інгібіторної активності або мінімальну інгібіторну активність щодо OATP1B3 і MATE2-K. Ленватиніб слабко інгібує MATE1. У цитозолі клітин печінки людини ленватиніб не пригнічував активність альдегідоксидази.

Виведення

Концентрації у плазмі крові знижуються біекспоненціально після Cmax. Середній термінальний експоненціальний період напіввиведення ленватинібу становить приблизно 28 годин.

Після введення радіоактивно міченого ленватинібу 6 пацієнтам із солідними пухлинами приблизно дві третини та одна чверть радіоактивної мітки виводилися з фекаліями та сечею відповідно. Метаболіт М3 був переважаючим аналітом в екскрементах (~17 % дози), за ним йшли М2’ (~11 % дози) і М2 (~4,4 дози).

Лінійність/нелінійність

Пропорційність та акумуляція дози

У пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували одноразову або багаторазову дозу ленватинібу один раз на добу, експозиція ленватинібу (Cmax і AUC) зростала прямо пропорційно введеній одноразовій дозі в діапазоні від 3,2 мг до 32 мг на добу.

Ленватиніб демонструє мінімальну акумуляцію в рівноважному стані. У цьому діапазоні середній індекс акумуляції (Rac) коливався від 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг). Rac у пацієнтів із ГЦК із легким та помірним ураженням печінки був подібним до показника, зареєстрованого для інших солідних пухлин.

Особливі популяції

Порушення функції печінки

Фармакокінетику ленватинібу після одноразової дози 10 мг оцінювали у 6 пацієнтів із легким та помірним порушенням функції печінки (Чайлда-П’ю класу А та В відповідно). Дозу 5 мг оцінювали у 6 пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (Чайлда-П’ю класу C). Вісім здорових, демографічно відповідних пацієнтів виступали контрольною групою та отримували дозу 10 мг. Експозиція ленватинібу, на основі даних AUC0-t та AUC0-inf з поправкою на дозу, становила 119 %, 107 % та 180 % від норми для пацієнтів із легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки відповідно. Було встановлено, що зв’язування з білками плазми крові у пацієнтів із порушеннями печінки було подібним до зв’язування у відповідних здорових пацієнтів, і не спостерігалося жодної залежності від концентрації. Рекомендації щодо дозування див. у розділі «Спосіб застосування та дозування».

Немає достатніх даних для пацієнтів із ГЦК за шкалою Чайлда-П’ю класу В (помірна печінкова недостатність, 3 пацієнти отримували лікування ленватинібом у базовому дослідженні), а дані щодо пацієнтів із ГЦК за шкалою Чайлда-П’ю класу C (тяжке порушення функції печінки) відсутні. Ленватиніб в основному виводиться через печінку, і експозиція може бути збільшена в цих групах пацієнтів.

Середній період напіввиведення був порівнянним у суб’єктів із легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки, а також у пацієнтів із нормальною функцією печінки та становив від 26 годин до 31 години. Відсоток дози ленватинібу, що виділяється із сечею, був низьким у всіх когортах (< 2,16 % у когортах лікування).

Порушення функції нирок

Фармакокінетику ленватинібу після одноразової дози 24 мг оцінювали у 6 пацієнтів із легким, помірним та тяжким порушенням функції нирок та порівнювали з 8 здоровими пацієнтами, схожими за демографічною ознакою. Пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності не досліджувалися.

Експозиція ленватинібу, на основі даних AUC0-inf, становила 101 %, 90 % і 122 % від норми для із легким, помірним та тяжким порушенням функції нирок відповідно. Було встановлено, що зв’язування з білками плазми крові у пацієнтів із порушенням функції нирок було подібним до зв’язування у відповідних здорових пацієнтів і не спостерігалося залежності від концентрації ленватинібу.

Рекомендації щодо дозування див. у розділі «Спосіб застосування та дозування».

Вік, стать, маса тіла, раса

На підставі популяційного фармакокінетичного аналізу пацієнтів, які отримували до 24 мг ленватинібу один раз на добу, вік, стать, маса тіла та раса (японці порівняно з іншими, європеоїдна раса порівняно з іншими) не мали клінічно значущого впливу на виведення ленватинібу (див. розділ «Спосіб застосування та дозування»).

Діти

На основі аналізу популяційної фармакокінетики з урахуванням об’єднаних даних 1100 дітей, підлітків і дорослих пацієнтів, які включали дані 3 дітей віком від 2 до < 3 років, 28 дітей віком від ≥ 3 до < 6 років і 89 дітей віком від 6 до ≤ 12 років у рамках педіатричної програми застосування ленватинібу, кліренс ленватинібу при пероральному прийомі (CL/F) залежав від маси тіла, а не від віку пацієнтів. Прогнозовані рівні експозиції з точки зору площі під кривою в рівноважному стані (AUCss) у дітей, які отримували 14 мг/м², були порівнянними з такими у дорослих пацієнтів, котрі отримували фіксовану дозу ленватинібу 24 мг. У цих дослідженнях не було виявлено явних відмінностей у фармакокінетиці діючої речовини ленватинібу у дітей

(2-12 років), підлітків і молодих дорослих пацієнтів із досліджуваними типами пухлин, але дані щодо дітей є відносно обмеженими, щоб мати змогу зробити певні висновки (див. розділ «Спосіб застосування та дозування»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ)

Лікарський засіб ЛЕНВАТИНІБ-МІЛІ показаний у якості монотерапії для лікування дорослих пацієнтів з прогресуючою, місцево-поширеною або метастатичною, диференційованою (папілярною/фолікулярною/Гюртле–клітинною) карциномою щитовидної залози (ДКЩЗ), резистентною до радіоактивного йоду (РЙ).

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК)

Лікарський засіб ЛЕНВАТИНІБ-МІЛІ показаний у якості монотерапії для лікування дорослих пацієнтів із прогресуючою або неоперабельною гепатоцелюлярною карциномою (ГЦК), які не отримували попередньої системної терапії (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Ендометріальна карцинома (ЕК)

Лікарський засіб ЛЕНВАТИНІБ-МІЛІ у комбінації з пембролізумабом показаний для лікування дорослих пацієнтів, які не є кандидатами на хірургічне втручання чи опромінення, із поширеною або рецидивуючою ендометріальною карциномою (ЕК), у яких захворювання прогресувало під час або після попереднього лікування препаратами, що містять платину, у будь-яких умовах.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливі заходи безпеки.

Особам, які дають пацієнту лікарський засіб, не слід відкривати капсулу, щоб уникнути повторюваного контакту з її вмістом.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на ленватиніб

Хіміотерапевтичні лікарські засоби

Одночасне застосування ленватинібу, карбоплатину та паклітакселу не має значного впливу на фармакокінетику будь-якої з цих трьох діючих речовин.

Вплив ленватинібу на інші лікарські засоби

Клінічне дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами в онкологічних пацієнтів продемонструвало, що плазмові концентрації мідазоламу (чутливого субстрату CYP3A та субстрату Pgp) не змінювалися за наявності ленватинібу. Тому не очікується істотної взаємодії між ленватинібом та іншими субстратами CYP3A4/Pgp.

Оральні контрацептиви

Наразі невідомо, чи може ленватиніб зменшити ефективність гормональних контрацептивів, отже жінкам, які застосовують пероральні гормональні контрацептиви, слід також додати бар’єрний метод контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливості застосування.

Гіпертензія

У пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом, повідомлялося про артеріальну гіпертензію, яка зазвичай виникала на початку курсу лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Артеріальний тиск (АТ) слід ретельно контролювати перед лікуванням ленватинібом і, якщо відомо, що у пацієнтів гіпертонія в анамнезі, вони мають приймати стабільні дози антигіпертензивної терапії принаймні за 1 тиждень до лікування ленватинібом. Повідомлялося про серйозні ускладнення погано контрольованої гіпертензії, включаючи розшарування аорти. Раннє виявлення та ефективне лікування артеріальної гіпертензії є важливими для мінімізації необхідності переривати прийом та зменшувати дози ленватинібу. Прийом антигіпертензивних препаратів слід розпочинати одразу після підтвердження підвищення АТ. АТ слід контролювати після

1 тижня від початку лікування ленватинібом, далі кожні 2 тижні протягом перших 2 місяців, а надалі – щомісяця. Вибір антигіпертензивної терапії має бути індивідуальним залежно від клінічних обставин пацієнта та відповідно до стандартної медичної практики. Якщо спостерігається підвищення АТ у пацієнтів, які раніше мали нормальний артеріальний тиск, слід розпочинати монотерапію одним із класів антигіпертензивних засобів. Для пацієнтів, які вже приймають антигіпертензивний лікарський засіб, дозу поточного препарату можна збільшити, якщо це доцільно, або слід додати один чи більше препаратів іншого класу антигіпертензивних лікарських засобів. За необхідності гіпертензію слід лікувати, як рекомендовано в таблиці 1.

Таблиці 1

Рекомендоване лікування гіпертензії
Артеріальний тиск (АТ)	Рекомендоване лікування
Систолічний АТ ≥ 140 мм рт.ст. до < 160 мм рт.ст. або діастолічний АТ ≥ 90 мм рт.ст. до < 100 мм рт.ст.	Продовжувати прийом ленватинібу та розпочинати антигіпертензивну терапію, якщо пацієнти її ще не отримували або продовжувати прийом ленватинібу та збільшувати дозу поточної антигіпертензивної терапії, або розпочинати додаткову антигіпертензивну терапію
Систолічний АТ ≥ 160 мм рт.ст. або діастолічний АТ ≥ 100 мм рт.ст., усупереч оптимальній антигіпертензивній терапії	1. Призупиняти лікування ленватинібом 2. Якщо систолічний АТ ≤ 150 мм рт.ст., діастолічний АТ ≤ 95 мм рт.ст. і пацієнт приймає стабільну дозу антигіпертензивної терапії щонайменше 48 годин, прийом ленватинібу слід відновлювати у зменшеній дозі (див. розділ «Спосіб застосування та дозування»)
Наслідки, що загрожують життю пацієнта (злоякісна гіпертензія, неврологічний дефіцит або гіпертонічний криз)	Показане термінове втручання. Прийом ленватинібу припинити і призначати відповідне лікування.

Аневризми та розшарування артерій

Застосування інгібіторів VEGF (фактор росту ендотелію судин) у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або без неї може сприяти утворенню аневризм та/або дисекції артерій. Перед початком лікування ленватинібом слід ретельно врахувати цей ризик у пацієнтів з такими факторами ризику, як артеріальна гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Протеїнурія

У пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом, спостерігалася протеїнурія, яка зазвичай виникала на початку курсу лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно регулярно контролювати рівень білка в сечі. Якщо тест-смужкою виявлено протеїнурію ≥ 2+, може знадобитися призупинення лікування, коригування дози або відміна лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дозування»). Повідомляли про випадки нефротичного синдрому у пацієнтів, які приймали ленватиніб. У разі розвитку нефротичного синдрому застосування ленватинібу слід відмінити.

Гепатотоксичність

У разі ДКЩЗ побічні реакції, пов’язані з печінкою, про які найчастіше повідомляли у пацієнтів, які отримували ленватиніб, включали підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) і білірубіну в крові. Повідомлялося про печінкову недостатність і гострий гепатит (< 1 %; див. розділ «Побічні реакції») у пацієнтів із ДКЩЗ, які отримували лікування ленватинібом. Про випадки печінкової недостатності зазвичай повідомляли у пацієнтів із прогресуючою метастазною хворобою печінки.

У пацієнтів із ГЦК, які отримували лікування ленватинібом у дослідженні REFLECT, про побічні реакції, пов’язані з печінкою, включаючи печінкову енцефалопатію та печінкову недостатність (включаючи летальні реакції), повідомлялося з вищою частотою (див. розділ «Побічні реакції») порівняно з пацієнтами, які отримували сорафеніб. Пацієнти з тяжкою печінковою недостатністю та/або більшим пухлинним навантаженням на печінку на початковому рівні мали вищий ризик розвитку печінкової енцефалопатії та печінкової недостатності. Печінкова енцефалопатія також частіше виникала у пацієнтів віком від 75 років. Приблизно половина випадків печінкової недостатності та третина випадків печінкової енцефалопатії були зареєстровані у пацієнтів із прогресуванням захворювання.

Дані щодо пацієнтів з ГЦК із помірним порушенням функції печінки (Чайлда-П’ю класу B) дуже обмежені, й наразі відсутні дані щодо пацієнтів із ГЦК із тяжким порушенням функції печінки (Чайлда-П’ю класу C). Оскільки ленватиніб виводиться головним чином шляхом печінкового метаболізму, очікується збільшення експозиції у пацієнтів із помірною та тяжкою печінковою недостатністю.

У разі ЕК побічні реакції, пов’язані з печінкою, про які найчастіше повідомляли у пацієнтів, які отримували ленватиніб і пембролізумаб, включали підвищення аланінамінотрансферази (АЛТ) і аспартатамінотрансферази (АСТ). Повідомлялося про печінкову недостатність і гепатит (< 1 %; див. розділ «Побічні реакції») у пацієнтів з ЕК, які отримували лікування ленватинібом і пембролізумабом.

Рекомендується проводити ретельний моніторинг загальної безпеки у цих пацієнтів із легким або помірним порушенням функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дозування» і «Фармакологічні особливості»). Слід контролювати показники функції печінки до початку лікування, далі кожні 2 тижні протягом перших 2 місяців, а в подальшому – щомісяця протягом лікування. Слід проводити моніторинг пацієнтів із ГЦК на предмет погіршення функції печінки, включно з печінковою енцефалопатією. У разі виникнення гепатотоксичності може знадобитися призупинення лікування, коригування дози або відміна лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дозування»).

Порушення функції нирок і ниркова недостатність

Повідомляли про порушення функції нирок і ниркову недостатність у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом (див. розділ «Побічні реакції»). Основним установленим фактором ризику була дегідратація та/або гіповолемія внаслідок шлунково-кишкової токсичності. Шлунково-кишкову токсичність слід відповідно контролювати, щоб зменшити ризик розвитку порушення функції нирок або ниркової недостатності. Може виникнути необхідність у призупиненні лікування, коригуванні дози або у відміні лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дозування»).

Якщо пацієнти мають тяжку ниркову недостатність, початкову дозу ленватинібу слід відкоригувати (див. розділи «Протипоказання» і «Спосіб застосування та дозування»).

Діарея

У пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом, часто повідомляли про діарею, яка зазвичай виникала на початку курсу лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Щоб запобігти зневодненню, слід розпочати швидке лікування діареї.

Застосування ленватинібу слід припинити у разі збереження діареї IV ступеня, всупереч відповідному лікуванню.

Порушення функції серця

Повідомлялося про серцеву недостатність (< 1 %) і зниження фракції викиду лівого шлуночка у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом (див. розділ «Побічні реакції»). Слід проводити моніторинг пацієнтів на предмет клінічних симптомів або ознак серцевої декомпенсації, оскільки в такому разі може виникнути необхідність у призупиненні лікування, коригуванні дози або у відміні лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дозування»).

Синдром задньої зворотньої лейкоенцефалопатії (PRES-синдром)/синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS)

У пацієнтів, які отримували ленватиніб, був зареєстрований PRES-синдром, також відомий як RPLS (< 1 %; див. розділ «Побічні реакції»). PRES – це неврологічний розлад, який може проявлятися головним болем, судомами, млявістю, сплутаністю свідомості, зміною психічних функцій, сліпотою та іншими зоровими або неврологічними порушеннями. Також може бути присутня гіпертензія від легкого до тяжкого ступеня.

Для підтвердження діагнозу PRES-синдрому необхідно провести магнітно-резонансну томографію.

Слід вжити відповідних заходів для контролю артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнти з ознаками або симптомами PRES-синдрому можуть потребувати призупинення лікування, коригування дози або відміни лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дозування»).

Артеріальна тромбоемболія

Повідомляли про випадки артеріальної тромбоемболії (порушення мозкового кровообігу, транзиторна ішемічна атака та інфаркт міокарда) у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування ленватинібу не досліджували у пацієнтів, які мали артеріальну тромбоемболію протягом останніх 6 місяців, тому лікарський засіб слід застосовувати з обережністю у таких пацієнтів. Рішення про лікування слід приймати на основі оцінки користі/ризику для окремого пацієнта. Слід припинити застосування ленватинібу після виникнення артеріального тромбозу.

Жінки репродуктивного віку

Жінки репродуктивного мають застосовувати високоефективні засоби контрацепції під час прийому ленватинібу та протягом одного місяця після припинення лікування (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Наразі невідомо, чи підвищує ленватиніб ризик тромбоемболічних подій у поєднанні з оральними контрацептивами.

Кровотеча

Серйозні кровотечі, пов’язані з пухлиною, включаючи летальні геморагічні явища, спостерігалися під час клінічних випробувань, також про їхнє виникнення повідомляли у постмаркетинговому досвіді застосування (див. розділ «Побічні реакції»).

У ході постмаркетингового нагляду спостерігалися тяжкі та летальні крововиливи в сонну артерію частіше у пацієнтів з анапластичною карциномою щитовидної залози (АКЩЗ), ніж у пацієнтів ДКЩЗ або іншими типами пухлин. Слід враховувати ступінь пухлинної інвазії/інфільтрації великих кровоносних судин (наприклад, сонної артерії) через потенційний ризик тяжкої кровотечі, пов’язаної зі зменшенням/некрозом пухлини після терапії ленватинібом. Деякі випадки кровотечі виникали внаслідок зменшення пухлини та утворення фістул, наприклад, трахео-стравохідних фістул. Повідомляли про випадки летального внутрішньочерепного крововиливу у деяких пацієнтів з метастазами в мозок або без них. Також повідомляли про інші кровотечі, крім ділянки головного мозку (наприклад, у трахеї, внутрішньочеревній порожнині, легені). Повідомлялося про летальний випадок унаслідок кровотечі пухлини печінки у пацієнта з ГЦК.

Перед початком лікування ленватинібом слід провести скринінг та подальше лікування варикозного розширення вен стравоходу у пацієнтів із цирозом печінки згідно зі стандартною схемою лікування. У разі виникнення кровотечі може знадобитися призупинення лікування, коригування дози або відміна лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дозування», таблиця 3).

Перфорація шлунково-кишкового тракту та утворення фістул

Повідомляли про перфорацію шлунково-кишкового тракту або фістули у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості випадків перфорація шлунково-кишкового тракту та фістули виникали у пацієнтів із такими факторами ризику як попередня операція або променева терапія. У разі перфорації шлунково-кишкового тракту або фістули може знадобитися призупинення лікування, коригування дози або відміна лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дозування»).

Позашлунково-кишкова фістула

Під час лікування ленватинібом у пацієнтів може бути підвищений ризик розвитку фістул. У ході клінічних досліджень і протягом постмаркетингового періоду спостерігалися випадки утворення або розширення фістул, які охоплюють інші ділянки тіла, крім шлунка або кишечнику (наприклад, фістули трахеї, трахео-стравоходу, стравоходу, шкіри, жіночих статевих шляхів). Крім того, повідомляли про пневмоторакс із чіткими ознаками бронхоплевральної фістули та без неї. Деякі повідомлення про фістулу та пневмоторакс виникали у зв’язку з регресією або некрозом пухлини. Попередні операції та променева терапія можуть бути факторами ризику. Метастази в легенях також можуть збільшити ризик пневмотораксу. Лікування ленватинібом не варто розпочинати у пацієнтів із фістулою, щоб уникнути погіршення їхнього стану, та слід остаточно припинити лікування ленватинібом у пацієнтів з ураженням стравоходу або трахеобронхіального тракту та будь-якою фістулою IV ступеня тяжкості (див. розділ «Спосіб застосування та дозування»). Доступна обмежена інформація про призупинення лікування або зменшення дози для усунення інших явищ, однак у деяких випадках спостерігалося погіршення, тому слід проявляти обережність. Ленватиніб може негативно впливати на процес загоєння ран, як і інші лікарські засоби цього класу.

Подовження інтервалу QT

Повідомлялося про подовження інтервалу QT/QTc із вищою частотою у пацієнтів, які отримували ленватиніб порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (див. розділ «Побічні реакції»).

Слід проводити ЕКГ моніторинг на початку лікування та періодично під час лікування в усіх пацієнтів, приділяючи особливу увагу пацієнтам із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю, брадіаритміями та пацієнтам, котрі приймають лікарські засоби, які, як відомо, подовжують інтервал QT, включаючи антиаритмічні засоби класів Ia та III.

Прийом ленватинібу слід припинити в разі розвитку подовження інтервалу QT > 500 мс. Прийом ленватинібу слід відновити у зниженій дозі, коли подовження інтервалу QTc зменшиться до

< 480 мс або досягне початкового рівня.

Електролітні порушення, такі як гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагніємія, підвищують ризик подовження інтервалу QT; тому електролітні аномалії слід контролювати та коригувати у всіх пацієнтів перед початком лікування. Під час лікування слід періодично контролювати рівень електролітів (магнію, калію та кальцію). Принаймні раз на місяць слід контролювати рівень кальцію в крові і за необхідності призначати його під час лікування ленватинібом. Залежно від тяжкості, наявності змін на ЕКГ та стійкості гіпокальціємії слід призупинити прийом ленватинібу або відкоригувати його дозу за необхідності.

Порушення, пов’язане з супресією тиреотропного гормону/дисфункція щитовидної залози

Повідомляли про гіпотиреоз у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом (див. розділ «Побічні реакції»).

Функцію щитовидної залози слід контролювати перед початком лікування ленватинібом і періодично під час лікування. Гіпотиреоз слід лікувати відповідно до стандартної медичної практики для підтримки еутиреоїдного стану.

Ленватиніб порушує екзогенну супресію щитовидної залози (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно регулярно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ) та регулювати прийом гормонів щитовидної залози для досягнення відповідних рівнів ТТГ відповідно до терапевтичної мети пацієнта.

Ускладнення загоєння ран

Офіційних досліджень впливу ленватинібу на загоєння ран не проводили. Повідомлялося про порушення загоєння ран у пацієнтів, які отримували ленватиніб. Слід розглянути можливість тимчасового припинення лікування ленватинібом у пацієнтів, яким проводять серйозні хірургічні процедури. Існує обмежений клінічний досвід щодо часу, після якого слід відновлювати лікування ленватинібом після серйозних хірургічних процедур. Отже, рішення про відновлення прийому ленватинібу після серйозних хірургічних процедур має ґрунтуватися на клінічній оцінці адекватного загоєння рани.

Остеонекроз щелепи (ОНЩ)

Повідомлялося про випадки ОНЩ у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом. Деякі з цих випадків реєстрували у пацієнтів, котрі отримували попереднє або супутнє лікування лікарськими засобами для антирезорбтивної терапії кісток та/або іншими інгібіторами ангіогенезу, наприклад бевацизумабом, інгібіторами тирозинкінази (ІТК), інгібіторами кінази мішені рапаміцину у ссавців (mTOR). Тому слід бути обережними при застосуванні ленватинібу одночасно або послідовно з антирезорбтивною терапією та/або іншими інгібітори ангіогенезу.

Інвазивні стоматологічні процедури є визначеним фактором ризику. Перед лікуванням ленватинібом слід врахувати необхідність стоматологічного огляду і відповідних профілактичних процедур. Пацієнтам, які раніше отримували або отримують внутрішньовенні бісфосфонати, у разі можливості слід уникати інвазивних стоматологічних процедур (див. розділ «Побічні реакції»).

Особливі популяції

Доступні обмежені дані щодо застосування пацієнтам етнічного походження, відмінного від європеоїдного або азійського, а також пацієнтам віком ≥ 75 років. Ленватиніб слід застосовувати з обережністю таким пацієнтам, враховуючи знижену переносимість ленватинібу пацієнтами азійського походження та пацієнтами літнього віку (див. розділ «Побічні реакції»).

Відсутні дані про застосування ленватинібу одразу після лікування сорафенібом або іншим протипухлинним лікарським засобом, також може існувати потенційний ризик додаткової токсичності, якщо між лікарськими засобами не буде достатнього періоду для їхнього виведення. Мінімальний період виведення в рамках клінічних досліджень становив 4 тижні.

Пацієнти з показником PS ≥ 2 за ECOG (шкалою функціонального стану згідно зі Східною кооперативною онкологічною групою) були виключені з клінічних досліджень (за винятком карциноми щитовидної залози).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Жінки репродуктивного мають уникати вагітності та застосовувати високоефективні засоби контрацепції під час прийому ленватинібу та протягом щонайменше одного місяця після припинення лікування. Наразі невідомо, чи може ленватиніб зменшити ефективність гормональних контрацептивів, отже жінкам, які застосовують пероральні гормональні контрацептиви, слід також додати бар’єрний метод контрацепції.

Вагітність.

Дані щодо застосування ленватинібу вагітним жінкам відсутні. Ленватиніб виявився ембріотоксичним і тератогенним при введенні щурам і кролям .

Ленватиніб не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків крайньої необхідності та після ретельного зважування потреб матері в лікуванні та ризику для плода.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає ленватиніб у грудне молоко. Ленватиніб та його метаболіти проникають у грудне молоко щурів. Ризик для новонароджених або немовлят виключити неможливо, тому ленватиніб протипоказаний у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

Вплив на фертильність у людини невідомий. Однак у щурів, собак і мавп спостерігалася токсичність для яєчок і яєчників.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ленватиніб має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами завдяки побічним реакціям, таким як втомлюваність і запаморочення. Пацієнтам, які відчувають ці симптоми, слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування лікарським засобом ЛЕНВАТИНІБ-МІЛІ має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинної терапії.

Оптимальний медичний контроль (лікування або терапія) нудоти, блювання та діареї слід розпочати до переривання терапії ленватинібом або зниження дози; необхідно активно лікувати шлунково-кишкову токсичність з метою зменшити ризик розвитку ниркових порушень і ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

Режим дозування

Якщо пацієнт пропустив дозу і її неможливо прийняти протягом 12 годин, то цю дозу слід пропустити, а наступну дозу прийняти у звичний час прийому.

Лікування слід продовжувати, поки спостерігається клінічна користь або до появи неприйнятної токсичності.

Диференційована карцинома щитовидної залози (ДКЩЗ)

Рекомендована добова доза ленватинібу становить 24 мг (дві капсули по 10 мг і одна капсула по 4 мг) раз на добу. За потреби добову дозу можна змінювати відповідно до плану дозування/лікування токсичності.

Корекція дози та припинення лікування для ДКЩЗ

Усунення побічних реакцій може потребувати корекції/відміни дози або припинення терапії ленватинібом (див. розділ «Особливості застосування»). Побічні реакції від легкого до помірного ступеня тяжкості (І або ІІ ступеня) зазвичай не потребують припинення лікування ленватинібом, за винятком випадків непереносимості пацієнтом усупереч оптимальному лікуванню таких реакцій. Тяжкі (ІІІ ступеня) або непереносимі побічні реакції вимагають припинення прийому ленватинібу до їхнього покращення (до ступеня тяжкості 0-І) чи повернення до базового рівня.

У разі виникнення токсичності, пов’язаної з ленватинібом (див. таблицю 2), після зникнення/зменшення побічних реакцій до ступеня тяжкості 0–І або повернення до базового рівня, лікування слід відновити зі зниженою дозою ленватинібу, як наведено в таблиці 2.

Таблиця 2

Корекція рекомендованої добової дози ленватинібу у пацієнтів із ДКЩЗ^a
Ступінь корекції	Добова доза	Кількість капсул
Рекомендована добова доза	24 мг перорально раз на добу	Дві капсули по 10 мг плюс одна капсула по 4 мг
Перше зниження дози	20 мг перорально раз на добу	Дві капсули по 10 мг
Друге зниження дози	14 мг перорально раз на добу	Одна капсула по 10 мг плюс одна капсула по 4 мг
Третє зниження дози	10 мг перорально раз на добу^а	Одна капсула по 10 мг

^а Подальше зниження дози слід розглядати окремо для кожного пацієнта, оскільки наявні дані для доз, нижчих за 10 мг, обмежені.

Лікування слід припинити у разі виникнення реакцій, що загрожують життю пацієнта (IV ступеня тяжкості), за винятком відхилення від норми лабораторних показників, які не вважаються загрозливими для життя, в цьому випадку їх слід розглядати як серйозні (III ступеня тяжкості).

Гепатоцелюлярна карцинома

Рекомендована добова доза ленватинібу становить 8 мг (дві капсули по 4 мг) раз на добу для пацієнтів з масою тіла < 60 кг і 12 мг (три капсули по 4 мг) раз на добу для пацієнтів з масою тіла ≥ 60 кг. Коригування дози ґрунтується лише на спостережуваній токсичності, а не на зміні маси тіла під час лікування. За потреби добову дозу можна змінювати відповідно до плану дозування/лікування токсичності.

Корекція дози та припинення лікування для ГЦК

Усунення деяких побічних реакцій може потребувати корекції/відміни дози чи припинення терапії ленватинібом. Побічні реакції від легкого до помірного ступеня тяжкості (I або II ступеня) зазвичай не потребують припинення лікування ленватинібом, за винятком випадків непереносимості пацієнтом усупереч оптимальному лікуванню таких реакцій. У разі виникнення токсичності, пов’язаної з ленватинібом, див. таблицю 3. Детальна інформація щодо моніторингу, коригування дози та припинення лікування наведена в таблиці 3.

Таблиця 3

Корекція рекомендованої добової дози ленватинібу у пацієнтів із ГЦК
Початкова доза			Маса тіла ≥ 60 кг 12 мг (три капсули по 4 мг перорально раз на добу)		Маса тіла < 60 кг 8 мг (дві капсули по 4 мг перорально раз на добу)
Тривала та непереносима токсичність 2 або 3 ступеня тяжкості^a
Побічні реакції	Корекція	Відкоригована доза^b (маса тіла ≥ 60 кг)		Відкоригована доза^b (маса тіла < 60 кг)
Перша поява^c	Призупинити лікування до покращення до ступеня тяжкості 0-I або до повернення до базового рівня^d	8 мг (дві капсули по 4 мг) перорально раз на добу		4 мг (одна капсула по 4 мг) перорально раз на добу
Друга поява (та сама або нова побічна реакція)	Призупинити лікування до покращення до ступеня тяжкості 0-I чи до повернення до базового рівня^d	4 мг (одна капсула по 4 мг) перорально раз на добу		4 мг (одна капсула по 4 мг) перорально раз на добу через день
Третя поява (та сама або нова побічна реакція)	Призупинити лікування до покращення до ступеня тяжкості 0-I чи до повернення до базового рівня^d	4 мг (одна капсула по 4 мг) перорально раз на добу через день		Припинити лікування
Токсичність, яка загрожує життю пацієнта (IV ступеня тяжкості): припинити лікування^e
a Починати лікування нудоти, блювання або діареї до переривання терапії або зниження дози. b Послідовно зменшувати дозу згідно з попередньою (12 мг, 8 мг, 4 мг або 4 мг через день). c Гематологічна токсичність або протеїнурія: корекція дози при першій появі не потрібна. d У разі гематологічної токсичності прийом дози можна відновити після покращення до ІІ ступеня тяжкості; у разі протеїнурії – відновити тоді, коли рівень протеїнурії досягне менше ніж 2 г/24 години. e За винятком відхилення від норми лабораторних показників, які не вважаються загрозливими для життя, в цьому випадку їх слід розглядати як реакції ІІІ ступеня тяжкості.

Ступені тяжкості реакцій базуються на Загальних термінологічних критеріях для побічних явищ (CTCAE) Національного інституту онкології США (NCI).

Ендометріальна карцинома (ЕК)

Рекомендована доза лікарського засобу ЛЕНВАТИНІБ-МІЛІ становить 20 мг перорально один раз на добу у комбінації з пембролізумабом у дозі 200 мг кожні 3 тижні, або в дозі 400 мг кожні 6 тижнів, що вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин, до появи неприйнятної токсичності або до прогресування захворювання (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Для отримання додаткової інформації про дозування див. інструкцію для медичного застосування пембролізумабу.

Корекція дози та припинення лікування для ЕК

У разі виникнення токсичності, пов’язаної з ленватинібом, див. таблицю 4. При застосуванні лікарського засобу ЛЕНВАТИНІБ-МІЛІ у комбінації з пембролізумабом дозу слід корегувати / відмінити чи припинити прийом лікарського засобу ЛЕНВАТИНІБ-МІЛІ залежно від обставин (див. таблицю 4). Призупиняти або відміняти прийом пембролізумабу слід відповідно до інструкції для медичного застосування пембролізумабу. Зниження дози пембролізумабу не рекомендується.

Таблиця 4

Корекція рекомендованої добової дози ленватинібу у пацієнтів із ЕК^a
Початкова доза у комбінації з пембролізумабом		20 мг перорально раз на добу (дві капсули по 10 мг)
Тривала та непереносима токсичність ІІ або ІІІ ступеня тяжкості
Побічні реакції	Корекція	Відкоригована доза
Перша поява	Призупинити лікування до покращення до ступеня тяжкості 0-І або до повернення до базового рівня	14 мг перорально раз на добу (одна капсула по 10 мг + одна капсула по 4 мг)
Друга поява (та сама або нова побічна реакція)	Призупинити лікування до покращення до ступеня тяжкості 0-І або до повернення до базового рівня	10 мг перорально раз на добу (одна капсула по 10 мг)
Третя поява (та сама або нова побічна реакція)	Призупинити лікування до покращення до ступеня тяжкості 0-І або до повернення до базового рівня	8 мг перорально раз на добу (дві капсули по 4 мг)
Токсичність, яка загрожує життю пацієнта (IV ступеня тяжкості): припинити лікування^b
^a Для доз нижче 8 мг доступні обмежені дані. ^bЛікування слід припинити у разі виникнення реакцій, що загрожують життю (наприклад, IV ступеня), за винятком відхилень лабораторних показників, які вважаються не загрозливими для життя, і в цьому випадку їх слід лікувати як серйозні реакції (наприклад, III ступеня)

Таблиця 5

Побічні реакції, що потребують корекції дози ленватинібу
Побічні реакції	Тяжкість	Корекція	Відновити прийом у меншій дозі
Гіпертензія	III ступінь тяжкості (всупереч оптимальній терапії гіпертензії)	Призупинити лікування	У разі покращення до ступеня тяжкості 0, I або II. Див. детальні вказівки в таблиці 1 розділу «Особливості застосування».
Гіпертензія	IV ступінь тяжкості	Відмінити лікування	Не відновлювати лікування.
Протеїнурія	≥ 2 г/24 години	Призупинити лікування	У разі, коли рівень протеїнурії досягне менше ніж 2 г/24 години.
Нефротичний синдром	-------	Відмінити лікування	Не відновлювати лікування.
Порушення функції нирок або ниркова недостатність	ІІІ ступінь тяжкості	Призупинити лікування	У разі покращення до ступеня тяжкості 0-І або до повернення до базового рівня.
Порушення функції нирок або ниркова недостатність	IV ступінь тяжкості*	Відмінити лікування	Не відновлювати лікування.
Порушення функції серця	ІІІ ступінь тяжкості	Призупинити лікування	У разі покращення до ступеня тяжкості 0-І або до повернення до базового рівня.
Порушення функції серця	IV ступінь тяжкості	Відмінити лікування	Не відновлювати лікування.
Синдром задньої зворотньої лейкоенцефалопатії (PRES-синдром)/синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS)	Будь-який ступінь тяжкості	Призупинити лікування	Розглядають можливість відновлення прийому в меншій дозі в разі покращення до ступеня тяжкості 0-І.
Гепатотоксичність	ІІІ ступінь тяжкості	Призупинити лікування	У разі покращення до ступеня тяжкості 0-І або до повернення до базового рівня.
Гепатотоксичність	IV ступінь тяжкості*	Відмінити лікування	Не відновлювати лікування.
Артеріальна тромбоемболія	Будь-який ступінь тяжкості	Відмінити лікування	Не відновлювати лікування.
Кровотеча	III ступінь тяжкості	Призупинити лікування	У разі покращення до ступеня тяжкості 0-I або до повернення до базового рівня.
Кровотеча	IV ступінь тяжкості	Відмінити лікування	Не відновлювати лікування.
Перфорація або фістула шлунково-кишкового тракту	III ступінь тяжкості	Призупинити лікування	У разі покращення до ступеня тяжкості 0-I або до повернення до базового рівня.
Перфорація або фістула шлунково-кишкового тракту	IV ступінь тяжкості	Відмінити лікування	Не відновлювати лікування.
Позашлунково-кишкова фістула	IV ступінь тяжкості	Відмінити лікування	Не відновлювати лікування.
Подовження інтервалу QT	> 500 мс	Призупинити лікування	У разі покращення до > 480 мс чи до повернення до базового рівня.
Діарея	III ступінь тяжкості	Призупинити лікування	У разі покращення до ступеня тяжкості 0-I або до повернення до базового рівня.
Діарея	IV ступінь тяжкості (всупереч оптимальній терапії)	Відмінити лікування	Не відновлювати лікування.
* Відхилення від норми лабораторних показників IV ступеня тяжкості не вважаються загрозливими для життя, їх слід лікувати як тяжкі реакції (III ступеня тяжкості).

Особливі популяції

ДКЩЗ

Пацієнти віком ≥ 75 років, азійської раси, із супутніми захворюваннями (такими як артеріальна гіпертензія та порушення функції печінки або нирок) або з масою тіла менше 60 кг, очевидно, мають знижену переносимість ленватинібу (див. розділ «Побічні реакції»). Усім пацієнтам, окрім пацієнтів із тяжкою печінковою або нирковою недостатністю (див. нижче), слід розпочинати лікування з рекомендованої дози 24 мг, після чого дозу слід додатково коригувати на основі індивідуальної переносимості.

ГЦК

Пацієнти віком ≥ 75 років, представники європеоїдної раси, пацієнти жіночої статі та пацієнти з тяжкою початковою печінковою недостатністю (6 балів за шкалою Чайлда-П’ю порівняно з

(5 балами) мають знижену переносимість ленватинібу.

Пацієнти з ГЦК, крім пацієнтів із помірною та тяжкою печінковою недостатністю або тяжкою нирковою недостатністю, мають розпочинати лікування з рекомендованої початкової дози 8 мг (дві капсули по 4 мг) для пацієнтів із масою тіла < 60 кг та з 12 мг (три капсули по 4 мг) для пацієнтів із масою тіла ≥ 60 кг, після чого дозу слід додатково коригувати на основі індивідуальної переносимості.

Пацієнти з гіпертонічною хворобою

Слід ретельно контролювати артеріальний тиск до початку лікування ленватинібом і регулярно контролювати його під час лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

ДКЩЗ

Немає необхідності коригувати початкову дозу залежно від функції печінки у пацієнтів з легким (Чайлда-П’ю класу А) або помірним (Чайлда-П’ю класу В) порушенням функції печінки. Для пацієнтів із тяжкою (Чайлда-П’ю класу C) печінковою недостатністю рекомендована початкова доза становить 14 мг раз на добу. Може знадобитися подальше коригування дози на основі індивідуальної переносимості. Також див. розділ «Побічні реакції».

ГЦК

У популяціях пацієнтів, які брали участь у дослідженні ГЦК, корекція дози залежно від функції печінки у пацієнтів із легким ступенем печінкової недостатності (Чайлда-П’ю класу А) не була потрібна. Наявні дуже обмежені дані, яких недостатньо, щоб надати рекомендації щодо дозування для пацієнтів з ГЦК із помірною печінковою недостатністю (Чайлда-П’ю класу B). Рекомендується проводити ретельний моніторинг загальної безпеки у цих пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Ленватиніб не досліджували у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (Чайлда-П’ю класу C) і не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів.

ЕК

Доступні обмежені дані щодо комбінації ленватинібу з пембролізумабом у пацієнтів з порушенням функції печінки. У пацієнтів з легким (Чайлда-П’ю класу А) або помірним (Чайлда-П’ю класу В) порушенням функції печінки корекція початкової дози для цієї комбінації не потрібна. Для пацієнтів із тяжкою (Чайлда-П’ю класу C) печінковою недостатністю рекомендована початкова доза ленватинібу становить 10 мг раз на добу. Для отримання інформації про дозування у пацієнтів з порушенням функції печінки див. інструкцію для медичного застосування пембролізумабу. Може знадобитися подальше коригування дози на основі індивідуальної переносимості.

Пацієнти з порушенням функції нирок

ДКЩЗ

Для пацієнтів із легким або помірним порушенням функції нирок корекція початкової дози залежно від функції нирок не потрібна. Для пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю рекомендована початкова доза становить 14 мг раз на добу. Може знадобитися подальше коригування дози залежно від індивідуальної переносимості. Пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності не досліджувалися, тому застосування ленватинібу таким пацієнтам не рекомендується (див. розділ «Побічні реакції»).

ГЦК

Для пацієнтів із легким або помірним порушенням функції нирок корекція дози залежно від функції нирок не потрібна. Наявні дані не дозволяють давати рекомендації щодо дозування пацієнтам із ГЦК та тяжкою нирковою недостатністю.

ЕК

Для пацієнтів із легким або помірним порушенням функції нирок корекція початкової дози залежно від функції нирок не потрібна. Для пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю рекомендована початкова доза становить 10 мг раз на добу. Для отримання інформації про дозування у пацієнтів з порушенням функції нирок див. інструкцію для медичного застосування пембролізумабу. Може знадобитися подальше коригування дози на основі індивідуальної переносимості. Пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності не досліджувалися, тому застосування ленватинібу цим пацієнтам не рекомендується.

Пацієнти літнього віку

Корекція початкової дози залежно від віку не потрібна. Доступні обмежені дані щодо застосування препарату пацієнтам віком ≥ 75 років (див. розділ «Побічні реакції»).

Раса

Коригування початкової дози на основі расової приналежності не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»). Доступні обмежені дані щодо застосування пацієнтам етнічного походження, відмінного від європеоїдного або азійського (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування

Ленватиніб призначений для перорального застосування. Капсули слід приймати щодня приблизно в один і той самий час незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»). Особам, які дають пацієнту лікарський засіб, не слід відкривати капсулу, щоб уникнути повторюваного контакту з її вмістом.

Капсули ленватинібу слід ковтати цілими, запиваючи водою, або приймати у вигляді суспензії, приготованої шляхом розчинення цілої капсули (капсул) у воді, яблучному соку або молоці. Суспензію можна вводити перорально або через зонд. У разі введення через зонд для годування суспензію слід готувати, використовуючи воду.

Приготування та застосування суспензії

• Помістити капсулу (капсули), яка відповідає призначеній дозі (до 5 капсул), у невеликий контейнер (об’ємом приблизно 20 мл (4 чайні ложки)) або пероральний шприц (20 мл); не ламати і не роздавлювати капсули.

• Додати 3 мл рідини в контейнер або пероральний шприц. Зачекати 10 хвилин, поки оболонка капсули (зовнішня поверхня) розпадеться, потім перемішати або струшувати суміш протягом

3 хвилин, поки капсули повністю не розпадуться.

• Якщо пацієнт використовує пероральний шприц, слід закрити шприц кришкою, вийняти поршень і використовувати другий шприц або калібровану крапельницю, щоб додати рідину у перший шприц, потім замінити поршень перед змішуванням.

• Ввести весь вміст контейнера або перорального шприца. Суспензію можна вводити з контейнера безпосередньо в рот або зі шприца для перорального застосування безпосередньо в рот або через зонд для годування.

• Потім додати ще 2 мл рідини в контейнер або шприц для перорального застосування, використовуючи другий шприц або крапельницю, покрутити або струсити і ввести. Повторити цей крок принаймні двічі, доки не зникнуть видимі залишки, щоб переконатися, що ліки прийнято повністю.

Примітка. Сумісність підтверджено для поліпропіленових шприців і трубок для годування діаметром не менше 5 (полівінілхлоридна або поліуретанова трубка), не менше 6 (силіконова трубка) і до 16 діаметрів для полівінілхлориду, поліуретану або силікону трубки.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Невикористану одразу після приготування суспензію ленватинібу можна зберігати в закритій ємності в холодильнику за температури від 2-8 ºC протягом максимум 24 годин. Після виймання з холодильника суспензію слід струшувати приблизно 30 секунд перед використанням. Якщо суспензію не було введено протягом 24 годин, її слід утилізувати.

Для використання в комбінації з пембролізумабом див. інструкцію для медичного застосування пембролізумабу.

Діти

Лікарський засіб не слід застосовувати дітям віком до 18 років через відсутність даних щодо його ефективності та безпеки.

Передозування.

Найвищі дози ленватинібу, досліджені клінічно, становили 32 мг і 40 мг на добу. Під час клінічних випробувань траплялися випадкові помилкові застосування, при яких застосовували одноразові дози від 40 мг до 48 мг. Побічними реакціями, які найчастіше спостерігалися при застосуванні цих доз, були артеріальна гіпертензія, нудота, діарея, втомлюваність, стоматит, протеїнурія, головний біль та загострення синдрому долонно-підошовної еритродизестезії. Зареєстровано також повідомлення про передозування ленватинібом, при яких одноразово вводили дози, в 6-10 разів вищі за рекомендовані добові дози. Ці випадки були пов’язані з побічними реакціями, що відповідають відомому профілю безпеки ленватинібу (тобто з нирковою та серцевою недостатністю), або не мали побічних реакцій.

Симптоми та лікування

Специфічного антидоту при передозуванні ленватинібу немає. У разі підозри на передозування слід припинити прийом ленватинібу та при необхідності провести відповідну підтримувальну терапію.

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

ДКЩЗ

Найчастішими побічними реакціями (виникають у ≥ 30 % пацієнтів) є артеріальна гіпертензія (68,6 %), діарея (62,8 %), зниження апетиту (51,5 %), зниження маси тіла (49,1 %), втома

(45,8 %), нудота (44,5 %), протеїнурія (36,9 %), стоматит (35,8 %), блювання (34,5 %), дисфонія (34,1 %), головний біль (34,1 %) і синдром долонно-підошовної еритродизестезії (32,7 %). Артеріальна гіпертензія та протеїнурія, як правило, виникають на ранніх стадіях лікування ленватинібом). Більшість побічних реакцій ІІІ-ІV ступеня тяжкості виникали протягом перших

6 місяців лікування, за винятком діареї, яка виникала протягом усього лікування, і втрати маси тіла, яка накопичувалася з часом.

Найважливішими серйозними побічними реакціями були ниркова недостатність та порушення функції нирок (2,4 %), артеріальна тромбоемболія (3,9 %), серцева недостатність (0,7 %), внутрішньочерепна пухлинна кровотеча (0,7 %), PRES-синдром/RPLS (0,2 %), печінкова недостатність (0,2 %), артеріальна тромбоемболія (порушення мозкового кровообігу (1,1 %), транзиторна ішемічна атака (0,7 %) та інфаркт міокарда (0,9 %).

У 452 пацієнтів із ДКЩЗ резистентною до РЙ зменшення дози та відміна лікування були діями, вжитими для усунення побічних реакцій у 63,1 % та 19,5 % пацієнтів відповідно. Побічними реакціями, які найчастіше призводили до зниження дози (у ≥ 5 % пацієнтів), були артеріальна гіпертензія, протеїнурія, діарея, втомлюваність, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, зниження маси тіла та зниження апетиту. Побічними реакціями, які найчастіше призводили до відміни лікування ленватинібом, були протеїнурія, астенія, артеріальна гіпертензія, порушення мозкового кровообігу, діарея та емболія легеневої артерії.

ГЦК

Найчастішими побічними реакціями (виникають у ≥ 30 % пацієнтів) є артеріальна гіпертензія (44,0 %), діарея (38,1 %), зниження апетиту (34,9 %), втомлюваність (30,6 %) і зниження маси тіла (30,4 %).

Найважливішими серйозними побічними реакціями були печінкова недостатність (2,8 %), печінкова енцефалопатія (4,6 %), варикозне розширення вен стравоходу (1,4 %), церебральний крововилив (0,6 %), артеріальна тромбоемболія (2,0 %), включаючи інфаркт міокарда (0,8 %), церебральний інфаркт (0,4 %) і порушення мозкового кровообігу (0,4 %), а також випадки ниркової недостатності/порушення функції нирок (1,4 %). Спостерігалася більша частота зниження кількості нейтрофілів у пацієнтів із ГЦК (8,7 %, які приймали ленватиніб, ніж у інших типів пухлин без ГЦК (1,4 %)), яка не була пов’язана з інфекцією, сепсисом або бактеріальним перитонітом.

У 496 пацієнтів із ГЦК модифікація дози (переривання прийому або зменшення дози) та відміна лікування були діями, вжитими для усунення побічних реакцій у 62,3 % та 20,2 % пацієнтів відповідно.

Побічними реакціями, які найчастіше призводили до модифікації дози (у ≥ 5 % пацієнтів), були зниження апетиту, діарея, протеїнурія, артеріальна гіпертензія, втома, синдром долонно-підошовної еритродизестезії та зниження кількості тромбоцитів. Побічними реакціями, які найчастіше призводили до відміни лікування ленватинібом, були печінкова енцефалопатія, втомлюваність, підвищення рівня білірубіну в крові, протеїнурія та печінкова недостатність.

ЕК

Безпека ленватинібу в комбінації з пембролізумабом була оцінена у 530 пацієнтів із прогресуючою ЕК, які отримували 20 мг ленватинібу раз на добу та 200 мг пембролізумабу кожні 3 тижні. Найчастішими побічними реакціями (виникали у ≥ 20 % пацієнтів) були артеріальна гіпертензія (63 %), діарея (57 %), гіпотиреоз (56 %), нудота (51 %), зниження апетиту (47 %), блювання (39 %), втомлюваність (38 %), зниження маси тіла (35 %), артралгія (33 %), протеїнурія (29 %), запор (27 %), головний біль (27 %), інфекція сечовивідних шляхів (27 %), дисфонія

(25 %), біль у животі (23 %), астенія (23 %), синдром долонно-підошовної еритродизестезії

(23 %), стоматит (23 %), анемія (22 %) та гіпомагніємія (20 %).

Найпоширенішими (виникали у ≥ 5 % пацієнтів) тяжкими (≥ ІІІ ступеня тяжкості) побічними реакціями були артеріальна гіпертензія (37,2 %), зниження маси тіла (9,1 %), діарея (8,1 %), підвищення рівня ліпази (7,7 %), зниження апетиту ( 6,4 %), астенія (6 %), втомлюваність (6 %), гіпокаліємія (5,7 %), анемія (5,3 %) і протеїнурія (5,1 %).

Відміна лікування ленватинібом відбулася у 30,6 % пацієнтів, а відміна прийому як ленватинібу, так і пембролізумабу відбулася у 15,3 % пацієнтів через побічні реакції. Найчастішими побічними реакціями (виникали у ≥ 1 % пацієнтів), що призвели до відміни лікування ленватинібом, були гіпертензія (1,9 %), діарея (1,3 %), астенія (1,3 %), зниження апетиту (1,3 %), протеїнурія (1,3 %) і зниження маси тіла (1,1 %).

Призупинення прийому дози ленватинібу через побічні реакції відбулося у 63,2 % пацієнтів. Призупинення прийому ленватинібу та пембролізумабу через побічні реакції відбулося у 34,3 % пацієнтів. Найпоширенішими побічними реакціями (виникали у ≥ 5 % пацієнтів), що призвели до призупинення лікування ленватинібом, були гіпертензія (12,6 %), діарея (11,5 %), протеїнурія (7,2 %), блювання (7 %), втомлюваність (5,7 %), і зниження апетиту (5,7 %).

Зниження дози ленватинібу через побічні реакції відбулося у 67,0 % пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями (виникали у ≥ 5 % пацієнтів), що призвели до зниження дози ленватинібу, були гіпертензія (16,2 %), діарея (12,5 %), синдром долонно-підошовної еритродизестезії (9,1 %), втомлюваність (8,7 %), протеїнурія (7,7 %), зниження апетиту (6,6 %), нудота (5,5 %), астенія

(5,1 %), зниження маси тіла (5,1 %).

Перелік побічних реакцій у формі таблиці

Профіль безпеки ленватинібу як монотерапії базується на даних досліджень з участю

452 пацієнтів із ДКЩЗ та 496 пацієнтів із ГЦК; що дозволяє охарактеризувати лише поширені побічні реакції для пацієнтів із ДКЩЗ і ГЦК. Побічні реакції, представлені в цьому розділі, базуються на даних безпеки пацієнтів як із ДКЩЗ, так і з ГЦК.

Профіль безпеки ленватинібу як комбінованої терапії базується на даних досліджень з участю 530 пацієнтів з ЕК, які отримували ленватиніб у комбінації з пембролізумабом.

Побічні реакції, які спостерігалися під час клінічних досліджень ДКЩЗ, ГЦК та EК, а також повідомлені у ході постмаркетингового досвіду застосування ленватинібу, наведені в таблиці 6. Категорія частоти побічних реакцій представляє найбільш консервативну оцінку частоти в окремих популяціях. Побічні реакції, які, як відомо, виникають при застосуванні ленватинібу або окремих компонентів комбінованої терапії, можуть виникати під час лікування цими лікарськими засобами в комбінації, навіть якщо про ці реакції не повідомлялося в клінічних дослідженнях комбінованої терапії.

Для отримання додаткової інформації про безпеку при комбінованому застосуванні ленватинібу див. інструкцію для медичного застосування відповідного компонента комбінованої терапії (пембролізумабу).

Частоту виникнення побічних реакцій визначають наступним чином:

• Дуже часто (≥ 1/10)

• Часто (≥ 1/100 до < 1/10)

• Нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100)

• Рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000)

• Дуже рідко (< 1/10000)

• Невідомо (неможливо встановити за наявними даними).

У кожній з категорій частоти побічні реакції представлені в порядку зменшення їхньої серйозності.

Таблиця 6

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів, які лікувалися ленватинібом^§
За ураженням органів і систем	Монотерапія ленватинібом	Комбінація з пембролізумабом
Термінологія за MedDRA (медичним словником термінів нормативно-правової діяльності)
Інфекції та паразитарні захворювання
Дуже часто	Інфекції сечовивідних шляхів	Інфекції сечовивідних шляхів
Нечасто	Абсцес промежини	Абсцес промежини
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто	Тромбоцитопенія^{a, ‡} Лімфопенія^а,‡ Лейкопенія^a,‡ Нейтропенія^a,‡	Тромбоцитопенія^{a, ‡} Лімфопенія^а,‡ Лейкопенія^a,‡ Нейтропенія^a,‡ Анемія
Нечасто	Інфаркт селезінки
Ендокринні порушення
Дуже часто	Гіпотиреоз Підвищення рівня тиреотропного гормону в крові^*,‡	Гіпотиреоз Підвищення рівня тиреотропного гормону в крові^*,‡ Гіпертиреоз
Часто		Надниркова недостатність
Нечасто	Надниркова недостатність
Порушення обміну речовин та харчування
Дуже часто	Гіпокальціємія^*,‡ Гіпокаліємія^‡ Гіперхолестеринемія^b,‡ Гіпомагніємія^{b, ‡} Знижена маса тіла Зниження апетиту	Гіпокальціємія^*,‡ Гіпокаліємія^‡ Гіперхолестеринемія^b,‡ Гіпомагніємія^{b, ‡} Знижена маса тіла Зниження апетиту
Часто	Зневоднення	Зневоднення
Порушення психіки
Дуже часто	Безсоння
Часто		Безсоння
Порушення функції нервової системи
Дуже часто	Запаморочення Головний біль Дисгевзія	Запаморочення Головний біль Дисгевзія
Часто	Порушення мозкового кровообігу^†
Нечасто	Синдром задньої зворотньої лейкоенцефалопатії (PRES-синдром) Монопарез Транзиторна ішемічна атака	Синдром задньої зворотньої лейкоенцефалопатії (PRES-синдром) Порушення мозкового кровообігу^† Монопарез Транзиторна ішемічна атака
Порушення функції серця
Часто	Інфаркт міокарда^c,† Серцева недостатність Подовжений інтервал QT на електрокардіограмі Зниження фракції викиду лівого шлуночка	Подовжений інтервал QT на електрокардіограмі
Нечасто		Інфаркт міокарда^c,† Серцева недостатність Зниження фракції викиду лівого шлуночка
Порушення функції судинної системи
Дуже часто	Кровотеча^{d, ,†} Гіпертонія^с, Гіпотензія	Кровотеча^{d, ,†} Гіпертонія^с,
Часто		Гіпотензія
Невідомо	Аневризми та розшарування артерій
Порушення функції органів дихання, грудної клітки та середостіння
Дуже часто	Дисфонія	Дисфонія
Часто	Легенева емболія^†	Легенева емболія^†
Нечасто	Пневмоторакс	Пневмоторакс
Порушення функції ШКТ
Дуже часто	Діарея Шлунково-кишкові та абдомінальні болі^f Блювання Нудота Запалення порожнини рота^g Біль у ротовій порожнині^h Запор Диспепсія Сухість у роті Підвищена ліпаза^‡ Підвищена амілаза^‡	Діарея Шлунково-кишкові та абдомінальні болі^f Блювання Нудота Запалення порожнини рота^g Біль у ротовій порожнині^h Запор Сухість у роті Підвищена ліпаза^‡ Підвищена амілаза^‡
Часто	Анальний свищ Метеоризм Перфорація шлунково-кишкового тракту	Панкреатитⁱ Метеоризм Диспепсія Коліт Перфорація шлунково-кишкового тракту
Нечасто	Панкреатитⁱ Коліт	Анальний свищ
Порушення функції печінки та жовчовивідних шляхів
Дуже часто	Підвищення рівня білірубіну в крові^j,,‡ Гіпоальбумінемія^j,,‡ Підвищення рівня аланінамінотрансферази^{, ‡} Підвищення рівня аспартатамінотрансферази^,‡ Підвищення рівня лужної фосфатази в крові^‡ Підвищення рівня гаммаглутамілтрансферази^‡	Підвищення рівня білірубіну в крові^j,,‡ Гіпоальбумінемія^j,,‡ Підвищення рівня аланінамінотрансферази^{, ‡} Підвищення рівня аспартатамінотрансферази^,‡ Підвищення рівня лужної фосфатази в крові^‡
Часто	Печінкова недостатність^k,,† Печінкова енцефалопатія^l,,† Порушення функції печінки Холецистит	Холецистит Порушення функції печінки Підвищення рівня гаммаглутамілтрансферази
Нечасто	Гепатоцелюлярне ураження/гепатит^m	Печінкова недостатність^k,*,† Печінкова енцефалопатія^l,† Гепатоцелюлярне ураження/гепатит^m
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто	Синдром долонно-підошовної еритродизестезії Висип Алопеція	Синдром долонно-підошовної еритродизестезії Висип
Часто	Гіперкератоз	Алопеція
Нечасто		Гіперкератоз
Порушення функції опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Дуже часто	Біль у спині Артралгія Міалгія Біль у кінцівках Скелетно-м’язовий біль	Біль у спині Артралгія Міалгія Біль у кінцівках
Часто		Скелетно-м’язовий біль
Нечасто	Остеонекроз щелепи
Порушення функції нирок та сечовивідних шляхів
Дуже часто	Протеїнурія* Підвищений рівень креатиніну в крові^‡	Протеїнурія* Підвищений рівень креатиніну в крові^‡
Часто	Ниркова недостатність^n,,† Порушення функції нирок Підвищений рівень сечовини в крові	Ниркова недостатність^n,*,†
Нечасто	Нефротичний синдром	Порушення функції нирок* Підвищений рівень сечовини в крові
Загальні порушення та реакції у місці введення
Дуже часто	Втома Астенія Набряки периферичні	Втома Астенія Набряки периферичні
Часто	Нездужання	Нездужання
Нечасто	Порушене загоєння ран	Порушене загоєння ран
Невідомо	Позашлунково-кишкова фістула^o

^§: частота побічних реакцій, наведена в таблиці 6, може бути пов’язана не лише з ленватинібом і може залежати від основного захворювання або інших лікарських засобів, які застосовуються в комбінації.

*: див. розділ «Побічні реакції», який містить опис характеру окремих побічних реакцій.

^†: включає випадки з летальним наслідком.

^‡: частота базується на основі лабораторних даних.

Нижченаведені терміни було об’єднано наступним чином:

a: тромбоцитопенія включає тромбоцитопенію та зниження кількості тромбоцитів. Нейтропенія включає нейтропенію та зниження кількості нейтрофілів. Лейкопенія включає лейкопенію та зниження кількості лейкоцитів.

Лімфопенія включає лімфопенію та зниження кількості лімфоцитів.

b: гіпомагніємія включає гіпомагніємію та зниження рівня магнію в крові. Гіперхолестеринемія включає гіперхолестеринемію та підвищення рівня холестерину в крові.

c: інфаркт міокарда включає інфаркт міокарда та гострий інфаркт міокарда.

d: включає всі терміни щодо кровотечі.

Терміни щодо кровотечі, які мали місце у 5 або більше пацієнтів із ДКЩЗ: носова кровотеча, кровохаркання, гематурія, забій, гематохезія, кровотеча ясен, петехіальна кровотеча, легенева кровотеча, ректальна кровотеча, наявність крові в сечі, гематома та вагінальна кровотеча.

Терміни щодо кровотечі, які мали місце у 5 або більше пацієнтів із ГЦК: носова кровотеча, гематурія, кровотеча ясен, кровохаркання, кровотеча з варикозного розширення вен стравоходу, гемороїдальна кровотеча, кровотеча з ротової порожнини, ректальна кровотеча та кровотеча з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту.

Терміни щодо кровотечі, які мали місце у 5 або більше пацієнтів з ЕК: вагінальна кровотеча.

e: гіпертонія включає: гіпертензію, гіпертонічний криз, підвищення діастолічного артеріального тиску, ортостатичну гіпертензію та підвищення артеріального тиску.

f: шлунково-кишковий та абдомінальний біль включає: дискомфорт у животі, біль у животі, біль у нижній частині живота, біль у верхній частині живота, болючість у животі, дискомфорт у епігастральній ділянці та біль у шлунково-кишковому тракті.

g: запалення ротової порожнини включає: афтозний стоматит, афтозну виразку, ерозію ясен, виразку ясен, пухирі на слизовій оболонці ротової порожнини, стоматит, глосит, виразку ротової порожнини та запалення слизової оболонки.

h: біль у ротовій порожнині включає: біль у ротовій порожнині, глосодинію, біль у яснах, орофарингеальний дискомфорт, орофарингеальний біль і дискомфорт у зоні язика.

i: панкреатит включає: панкреатит і гострий панкреатит.

j: підвищення рівня білірубіну в крові включає: гіпербілірубінемію, підвищення рівня білірубіну в крові, жовтяницю та підвищення кон’югованого білірубіну. Гіпоальбумінемія включає гіпоальбумінемію та зниження рівня альбуміну в крові.

k: печінкова недостатність включає: печінкову недостатність, гостру печінкову недостатність і хронічну печінкову недостатність.

l: печінкова енцефалопатія включає: печінкову енцефалопатію, печінкову кому, метаболічну енцефалопатію та енцефалопатію.

m: гепатоцелюлярне пошкодження та гепатит включає: медикаментозне ураження печінки, стеатоз печінки та холестатичне ураження печінки.

n: випадки ниркової недостатності включають: гостру преренальну недостатність, ниркову недостатність, гостру ниркову недостатність, гостре ураження нирок і некроз ниркових канальців.

o: позашлунково-кишкова фістула включає випадки фістули поза шлунком і кишечником, наприклад фістули трахеї, трахео-стравоходу, стравоходу, фістули жіночих статевих шляхів і шкірні фістули.

Опис окремих побічних реакцій

Артеріальна гіпертензія (див. розділ «Особливості застосування»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідження SELECT про гіпертензію (включаючи гіпертензію, гіпертонічний криз, підвищення діастолічного артеріального тиску та підвищення артеріального тиску) повідомлялося у 72,8 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, і у 16,0 % пацієнтів, які отримували плацебо. Середній час до появи цих реакцій у пацієнтів, які отримували ленватиніб, становив

16 днів. Реакції ІІІ ступеня тяжкості або вище (включаючи 1 побічну реакцію ІV ступеня тяжкості) спостерігали у 44,4 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, порівняно з 3,8 % пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків пацієнти одужали або побічні реакції зникли після призупинення лікування та зменшення дози, що відбулося у 13,0 % і 13,4 % пацієнтів відповідно. В 1,1 % пацієнтів артеріальна гіпертензія призвела до остаточної відміни лікування.

ГЦК

У фазі 3 дослідження REFLECT гіпертензія (включаючи гіпертензію, підвищення артеріального тиску, підвищення діастолічного артеріального тиску та ортостатичну гіпертензію) була зареєстрована у 44,5 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, а гіпертензія ІІІ ступеня тяжкості виникла у 23,5 %. Середній час до появи цих реакцій становив 26 днів. У більшості випадків пацієнти одужали або побічні реакції зникли після призупинення лікування та зменшення дози, що відбулося у 3,6 % і 3,4 % пацієнтів відповідно. Одному пацієнту (0,2 %) відмінили лікування ленватинібом через гіпертензію.

ЕК

У фазі 3 дослідження 309 гіпертонія була зареєстрована у 65 % пацієнтів у групі ленватинібу в комбінації з пембролізумабом. Реакції ІІІ ступеня тяжкості або вище спостерігалися у 38,4 % пацієнтів у групі ленватинібу в комбінації з пембролізумабом. Середній час до появи цих реакцій у групі ленватинібу в комбінації з пембролізумабом становив 15 днів. Призупинення лікування, зниження дози та відміна лікування ленватинібом відбулися у 11,6 %, 17,7 % та 2,0 % пацієнтів відповідно.

Протеїнурія (див. розділ «Особливості застосування»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідження SELECT протеїнурія була зареєстрована у 33,7 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, і у 3,1 % пацієнтів у групі плацебо. Середній час до появи цих реакцій становив 6,7 тижня. Реакції ІІІ ступеня тяжкості спостерігалися у 10,7 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, реакції такої тяжкості не спостерігались у жодного з пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків пацієнти одужали або побічні реакції зникли після призупинення лікування та зменшення дози, що відбулося у 16,9 % та 10,7 % пацієнтів відповідно. Протеїнурія призвела до остаточної відміни лікування у 0,8 % пацієнтів.

ГЦК

У фазі 3 дослідження REFLECT протеїнурія була зареєстрована у 26,3 % пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом, а реакції ІІІ ступеня тяжкості виникли у 5,9 %. Середній час до появи цих реакцій становив 6,1 тижня. У більшості випадків пацієнти одужали або побічні реакції зникли після призупинення лікування та зменшення дози, що відбулося у 6,9 % та 2,5 % пацієнтів відповідно. Протеїнурія призвела до остаточної відміни лікування у 0,6 % пацієнтів.

ЕК

У фазі 3 дослідження 309 протеїнурія була зареєстрована у 29,6 % пацієнтів, які отримували ленватиніб і пембролізумаб, а реакції ≥ ІІІ ступеня тяжкості спостерігались у 5,4 % пацієнтів. Середній час до появи цих реакцій становив 34,5 дня. Призупинення лікування, зниження дози та відміна лікування ленватинібом відбулися у 6,2 %, 7,9 % та 1,2 % пацієнтів відповідно.

Ниркова недостатність та порушення функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідження SELECT у 5,0 % пацієнтів розвинулась ниркова недостатність, а у 1,9 % – порушення функції нирок (3,1 % пацієнтів мали ниркову недостатність або порушення функції ≥ ІІІ ступеня). У групі плацебо у 0,8 % пацієнтів розвинулася ниркова недостатність або порушення функції нирок (0,8 % мали ≥ ІІІ ступінь тяжкості).

ГЦК

У фазі 3 дослідження REFLECT у 7,1 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, розвинулася ниркова недостатність/порушення функції нирок. Реакції ІІІ ступеня тяжкості або вище виникали у 1,9 % пацієнтів, які отримували ленватиніб.

ЕК

У фазі 3 дослідження 309 у 18,2 % пацієнтів, які отримували ленватиніб і пембролізумаб, розвинулася ниркова недостатність/порушення функції нирок. Реакції ≥ ІІІ ступеня тяжкості виникали у 4,2 % пацієнтів. Середній час до появи цих реакцій становив 86,0 днів. Призупинення лікування, зниження дози та відміна лікування ленватинібом відбулися у 3,0 %, 1,7 % та 1,2 % пацієнтів відповідно.

Порушення функції серця (див. розділ «Особливості застосування»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідження SELECT повідомлялося про зниження фракції викиду лівого шлуночка/серцеву недостатність у 6,5 % пацієнтів (1,5 % мали реакції ≥ ІІІ ступеня тяжкості) у групі лікування ленватинібом і 2,3 % у групі плацебо (жоден пацієнт не мав реакції ≥ ІІІ ступеня тяжкості).

ГЦК

У фазі 3 дослідження REFLECT порушення функції серця (включаючи застійну серцеву недостатність, кардіогенний шок і серцево-легеневу недостатність) було зареєстровано у 0,6 % пацієнтів (0,4 % з них мали реакції ≥ ІІІ ступеня тяжкості) у групі лікування ленватинібом.

ЕК

У фазі 3 дослідження 309 порушення функції серця було зареєстровано у 1,0 % пацієнтів, які отримували ленватиніб і пембролізумаб, а реакції ≥ ІІІ ступеня тяжкості спостерігались у 0,5 % пацієнтів. Середній час до появи цих реакцій 112,0 днів. Зниження дози та відміна лікування ленватинібом відбулось у 0,2 % пацієнтів.

Синдром задньої зворотньої лейкоенцефалопатії (PRES-синдром)/синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS) (див. розділ «Особливості застосування»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідження SELECT був зареєстрований 1 випадок PRES-синдрому

(ІІ ступеня тяжкості) у групі лікування ленватинібом і жодних повідомлень про побічні реакції в групі плацебо.

ГЦК

У фазі 3 дослідження REFLECT у групі, яка отримувала ленватиніб, був зареєстрований

1 випадок PRES-синдрому (ІІ ступеня тяжкості).

Серед 1823 пацієнтів, які отримували монотерапію ленватинібом у клінічних дослідженнях, було 5 випадків (0,3 %) PRES-синдрому (0,2 % були ІІІ або ІV ступеня тяжкості), усі з яких зникли після лікування та/або припинення прийому дози або остаточної відміни лікування.

ЕК

У фазі 3 дослідження 309 був зареєстрований один випадок PRES-синдрому (1 ступеня тяжкості) у групі лікування ленватинібом і пембролізумабом, через який лікування ленватинібом було призупинено.

Гепатотоксичність (див. розділ «Особливості застосування»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідження SELECT побічними реакціями з боку печінки, про які найчастіше повідомлялося, були гіпоальбумінемія (9,6 % ленватинібу проти 1,5 % плацебо) та підвищення рівня печінкових ферментів, включаючи підвищення аланінамінотрансферази (7,7 % ленватинібу проти 0 плацебо), аспартатамінотрансферази (6,9 % ленватинібу проти 1,5 % плацебо) і білірубіну в крові (1,9 % ленватинібу проти 0 плацебо). Середній час до виникнення реакцій з боку печінки у пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом, становив 12,1 тижня. Побічні реакції з боку печінки ІІІ ступеня тяжкості або вище (включно з 1 випадком печінкової недостатності V ступеня тяжкості) спостерігалися у 5,4 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, порівняно з 0,8 % пацієнтів, які отримували плацебо. Побічні реакції з боку печінки призвели до припинення прийому та зниження дози у 4,6 % та 2,7 % пацієнтів відповідно та до остаточної відміни лікування у 0,4 %.

Серед 1166 пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом, було 3 випадки (0,3 %) печінкової недостатності, усі з летальним наслідком. Один стався у пацієнта без метастазів у печінці. Також був випадок гострого гепатиту у пацієнта без метастазів у печінці.

ГЦК

У фазі 3 дослідження REFLECT найпоширенішими гепатотоксичними побічними реакціями, про які повідомлялося найчастіше, були підвищення рівня білірубіну в крові (14,9 %), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (13,7 %), підвищення рівня аланінамінотрансферази (11,1 %), гіпоальбумінемія (9,2 %), печінкова енцефалопатія (8,0 %), підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (7,8 %) і підвищення рівня лужної фосфатази в крові (6,7 %). Середній час до виникнення гепатотоксичних побічних реакцій становив 6,4 тижня. Реакції гепатотоксичності ≥ III ступеня тяжкості виникали у 26,1 % пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом. Печінкова недостатність (включаючи летальні випадки у 12 пацієнтів) виникла у 3,6 % пацієнтів (всі були ≥ III ступеня тяжкості). Печінкова енцефалопатія (включаючи летальні випадки у

4 пацієнтів) виникла у 8,4 % пацієнтів (5,5 % були ≥ III ступеня тяжкості). Було 17 (3,6 %) летальних випадків внаслідок гепатотоксичності в групі ленватинібу та 4 (0,8 %) летальних випадки в групі сорафенібу. Гепатотоксичні побічні реакції призвели до призупинення лікування та зниження дози у 12,2 % та 7,4 % пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом відповідно, і до остаточної відміни лікування у 5,5 %.

У ході клінічних досліджень, під час яких 1327 пацієнтів отримували монотерапію ленватинібом за показаннями, відмінними від ГЦК, печінкова недостатність (включаючи летальні випадки) була зареєстрована у 4 пацієнтів (0,3 %), ураження печінки у 2 пацієнтів (0,2 %), гострий гепатит у 2 пацієнтів (0,2 %), гепатоцелюлярне ураження у 1 пацієнта (0,1 %).

EК

У фазі 3 дослідження 309 повідомляли про гепатотоксичність у 33,7 % пацієнтів, які отримували ленватиніб і пембролізумаб, а реакції ≥ ІІІ ступеня тяжкості виникали у 12,1 % пацієнтів. Середній час до виникнення цих реакцій становив 56,0 днів. Призупинення лікування, зниження дози та відміна лікування ленватинібом відбулися у 5,2 %, 3,0 % та 1,2 % пацієнтів відповідно.

Артеріальна тромбоемболія (див. розділ «Особливості застосування»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідження SELECT артеріальні тромбоемболічні події були зареєстровані у 5,4 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, і у 2,3 % пацієнтів у групі плацебо.

ГЦК

У фазі 3 дослідження REFLECT артеріальні тромбоемболічні події були зареєстровані у 2,3 % пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом.

Серед 1823 пацієнтів, які отримували монотерапію ленватинібом у клінічних дослідженнях, було 10 випадків (0,5 %) артеріальної тромбоемболії (5 випадків інфаркту міокарда та 5 випадків порушення мозкового кровообігу) з летальним наслідком.

EК

У фазі 3 дослідження 309 артеріальна тромбоемболія була зареєстрована у 3,7 % пацієнтів, які отримували ленватиніб і пембролізумаб, а реакції ≥ ІІІ ступеня тяжкості виникали у 2,2 % пацієнтів. Середній час до виникнення цих реакцій становив 59,0 днів. Призупинення та відміна лікування ленватинібом відбулося у 0,2 % та 2,0 % пацієнтів відповідно.

Кровотеча (див. розділ «Особливості застосування»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідження SELECT кровотеча була зареєстрована у 34,9 % (1,9 % були

≥ ІІІ ступеня тяжкості) пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом, проти 18,3 % (3,1 % були ≥ ІІІ ступеня тяжкості) пацієнтів, які отримували плацебо. Реакції, які виникали з частотою ≥ 0,75 % у порівняно з плацебо, були: носова кровотеча (11,9 %), гематурія (6,5 %), забій (4,6 %), кровотеча ясен (2,3 %), гематохезія (2,3 %), ректальна кровотеча (1,5 %), гематома (1,1 %), гемороїдальний крововилив (1,1 %), крововилив у гортань (1,1 %), петехії (1,1 %) та внутрішньочерепна пухлинна кровотеча (0,8 %). У цьому дослідженні був 1 випадок гетального внутрішньочерепного крововиливу серед 16 пацієнтів, які отримували ленватиніб і мали метастази в ЦНС на початку дослідження.

Середній час до першого виникнення цих реакцій у пацієнтів, які отримували ленватиніб, становив 10,1 тижня. Не спостерігалося відмінностей між пацієнтами, які отримували ленватиніб і плацебо, щодо частоти серйозних реакцій (3,4 % проти 3,8 %), реакцій, що призвели до передчасної відміни лікування (1,1 % проти 1,5 %), або реакцій, що призвели до призупинення лікування (3,4 % проти 3,8 %) або до зниження дози (0,4 % проти 0).

ГЦК

У фазі 3 дослідження REFLECT кровотеча була зареєстрована у 24,6 % пацієнтів, а 5,0 % мали реакції ≥ ІІІ ступеня тяжкості. Реакції ІІІ ступеня тяжкості виникали у 3,4 %, реакції ІV ступеня тяжкості – у 0,2 %, а 7 пацієнтів (1,5 %) мали реакції V ступеня тяжкості, включаючи крововилив у мозок, кровотечу з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, кишкові кровотечі та пухлинні кровотечі. Середній час до першої появи цих реакцій становив 11,9 тижня. Кровотечі призвели до призупинення лікування та зниження дози у 3,2 % та 0,8 % пацієнтів відповідно та до відміни лікування у 1,7 % пацієнтів.

У ході клінічних досліджень, в яких 1327 пацієнтів отримували монотерапію ленватинібом за показаннями, відмінними від ГЦК, кровотеча ≥ III або більшого ступеня тяжкості була зареєстрована у 2 % пацієнтів, у 3 пацієнтів (0,2 %) була кровотеча IV ступеня тяжкості, а у

8 пацієнтів (0,6 %) – реакції V ступеня тяжкості, включаючи артеріальний крововилив, геморагічний інсульт, внутрішньочерепний крововилив, внутрішньочерепний пухлинний крововилив, гематемезис, мелену, кровохаркання та пухлинну кровотечу.

EК

У фазі 3 дослідження 309 повідомлялося про кровотечі у 24,4 % пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом і пембролізумабом, а реакції ≥ III ступеня тяжкості виникали у 3,0 % пацієнтів. Середній час до першої появи цих реакцій становив 65,0 днів. Призупинення лікування, зниження дози та відміна лікування ленватинібом відбулися у 1,7 %, 1,2 % та 1,7 % пацієнтів відповідно.

Гіпокальціємія (див. розділ «Особливості застосування»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідження SELECT повідомлялося про гіпокальціємію у 12,6 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, у порівняно з жодним випадком у групі плацебо. Середній час до першої появи цих реакцій у пацієнтів, які отримували ленватиніб, становив 11,1 тижня. Реакції ІІІ або ІV ступеня тяжкості спостерігалися у 5,0 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, проти 0 пацієнтів, які отримували плацебо. Більшість реакцій минали після підтримувальної терапії без необхідності призупиняти лікування або знижувати дозу, що було зроблено для 1,5 % і 1,1 % пацієнтів відповідно; 1 пацієнт із гіпокальціємією IV ступеня тяжкості остаточно припинив лікування.

ГЦК

У фазі 3 дослідження REFLECT гіпокальціємія була зареєстрована у 1,1 % пацієнтів, а реакції III ступеня тяжкості виникали у 0,4 %. Призупинення лікування ленватинібом через гіпокальціємію відбулося в 1 пацієнта (0,2 %), при цьому знижень дози та відміни лікування не проводили.

EК

У фазі 3 дослідження 309 гіпокальціємія була зареєстрована у 3,9 % пацієнтів, які отримували ленватиніб і пембролізумаб, а реакції ≥ III ступеня тяжкості спостерігали у 1,0 % пацієнтів. Середній час до першої появи цих реакцій становив 148,0 днів. Про зниження дози ленватинібу не повідомлялося.

Перфорація шлунково-кишкового тракту та утворення фістул (див. розділ «Особливості застосування»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідження SELECT випадки перфорації шлунково-кишкового тракту або фістули були зареєстровані у 1,9 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, і у 0,8 % пацієнтів у групі плацебо.

ГЦК

У фазі 3 дослідження REFLECT випадки перфорації шлунково-кишкового тракту або фістули були зареєстровані у 1,9 % пацієнтів, які отримували ленватиніб.

EК

У фазі 3 дослідження 309 випадки утворення фістул були зареєстровані у 2,5 % пацієнтів, які отримували ленватиніб і пембролізумаб, а реакції ≥ III ступеня тяжкості виникали у 2,5 % пацієнтів. Середній час до першої появи цих реакцій становив 117,0 днів. Відміна лікування ленватинібом сталась у 1,0 % пацієнтів. Повідомлялося про випадки перфорації шлунково-кишкового тракту у 3,9 % пацієнтів, які отримували ленватиніб і пембролізумаб, а реакції

≥ III ступеня тяжкості спостерігались у 3,0 % пацієнтів. Середній час до першої появи цих реакцій становив 42 дні. Призупинення та відміна лікування ленватинібом відбулися у 0,5 % та 3,0 % пацієнтів відповідно.

Нешлунково-кишкові фістули (див. розділ «Особливості застосування»)

Застосування ленватинібу було пов’язане з випадками фістул, включаючи реакції, що призвели до летального наслідку. За різними показаннями спостерігалися випадки фістул, які охоплювали інші частини тіла, окрім шлунка або кишечнику. Реакції спостерігалися в різні моменти часу під час лікування: від двох тижнів до понад 1 року після початку лікування ленватинібом із середнім періодом затримки приблизно 3 місяці.

Подовження інтервалу QT (див. розділ «Особливості застосування»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідження SELECT про подовження інтервалу QT/QTc повідомлялося у

8,8 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, і у 1,5 % пацієнтів у групі плацебо. Частота подовження інтервалу QT понад 500 мс становила 2 % у пацієнтів, які отримували ленватиніб, порівняно з відсутністю повідомлень про такі реакції в групі плацебо.

ГЦК

У фазі 3 дослідження REFLECT про подовження інтервалу QT/QTc повідомлялося у 6,9 % пацієнтів, які отримували ленватиніб. Частота подовження інтервалу QTcF понад 500 мс становила 2,4 %.

EК

У фазі 3 дослідження 309 повідомлялося про подовження інтервалу QT у 3,9 % пацієнтів, які отримували ленватиніб і пембролізумаб, а реакції ≥ ІІІ ступеня тяжкості спостерігалися у 0,5 % пацієнтів.

Середній час до появи цих реакцій становив 115,5 дня. Призупинення лікування та зниження дози ленватинібу відбулося у 0,2 % та 0,5 % пацієнтів відповідно.

Підвищення рівня тиреотропного гормону в крові (див. розділ «Особливості застосування»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідження SELECT 88 % усіх пацієнтів мали початковий рівень ТТГ, менший або рівний 0,5 мОД/л. У пацієнтів із нормальним початковим рівнем ТТГ підвищення рівня ТТГ понад 0,5 мОд/л спостерігалося після початкового рівня у 57 % пацієнтів, які отримували ленватиніб, порівняно з 14 % пацієнтів, які отримували плацебо.

ГЦК

У фазі 3 дослідження REFLECT 89,6 % пацієнтів мали початковий рівень ТТГ нижче верхньої межі норми. Підвищення ТТГ вище верхньої межі норми спостерігалося після початкового рівня у 69,6 % пацієнтів, які отримували ленватиніб.

EК

У фазі 3 дослідження 309 гіпотиреоз був зареєстрований у 68,2 % пацієнтів, які отримували ленватиніб і пембролізумаб, а реакції ≥ ІІІ ступеня тяжкості спостерігалися в 1,2 % пацієнтів. Середній час до початку становив 62,0 дня. Призупинення лікування та зниження дози ленватинібу відбулося у 2,2 % та 0,7 % пацієнтів відповідно.

Підвищення рівня ТТГ у крові спостерігалося у 12,8 % пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом і пембролізумабом, причому жоден пацієнт не повідомляв про реакції ≥ ІІІ ступеня тяжкості. Призупинення лікування відбулося у 0,2 % пацієнтів.

Діарея (див. розділ «Особливості застосування»)

ДКЩЗ

У фазі 3 базового дослідження SELECT повідомлялося про діарею у 67,4 % пацієнтів у групі лікування ленватинібом (9,2 % мали реакції ≥ ІІІ ступеня тяжкості) та у 16,8 % пацієнтів у групі плацебо (жоден не мав реакцій ≥ ІІІ ступеня тяжкості).

ГЦК

У фазі 3 дослідження REFLECT повідомлялося про діарею у 38,7 % пацієнтів, які отримували лікування ленватинібом (4,2 % мали реакції ≥ ІІІ ступеня тяжкості).

EК

У фазі 3 дослідження 309 повідомлялося про діарею у 54,2 % пацієнтів, які отримували ленватиніб і пембролізумаб (7,6 % мали реакції ≥ ІІІ ступеня тяжкості). Призупинення лікування, зниження дози та відміна лікування ленватинібом відбулися у 10,6 %, 11,1 % та 1,2 % пацієнтів відповідно.

Діти

У педіатричних дослідженнях 207 і 230 загальний профіль безпеки ленватинібу як монотерапії або в комбінації з іфосфамідом і етопозидом відповідав тому, що спостерігався у дорослих, які отримували ленватиніб. У пацієнтів дитячого віку з рецидивною/рефрактерною остеосаркомою пневмоторакс спостерігався з вищою частотою, ніж у дорослих із ДКЩЗ, ГЦК, нирково-клітинним раком (RCC) та EК. У дослідженні 207 пневмоторакс виник у 6 пацієнтів (10,9 %), які отримували монотерапію ленватинібом, і у 7 пацієнтів (16,7 %), які отримували ленватиніб у комбінації з іфосфамідом та етопозидом. Загалом 2 пацієнти припинили прийом досліджуваного лікарського засобу через пневмоторакс. У дослідженні 230 повідомлялося про пневмоторакс у

12 пацієнтів (11 пацієнтів [28,2 %] отримували ленватиніб плюс іфосфамід та етопозид, а

1 пацієнт [2,6 %] отримували іфосфамід та етопозид). Жоден пацієнт не припинив прийом досліджуваного лікарського засобу через пневмоторакс.

Виникнення пневмотораксу в основному пов’язане з метастазами в легені та основним захворюванням.

У дослідженні 207 у когорті для визначення дози монопрепарату найчастішими (≥ 40 %) побічними реакціями, про які повідомлялося, були зниження апетиту, діарея, гіпотиреоз, блювання, біль у животі, гарячка, гіпертензія та зниження маси тіла; а в когорті пацієнтів із рецидивом або рефрактерною остеосаркомою, яким застосовували монопрепарат, найчастішими (≥ 40 %) побічними реакціями на препарат були зниження апетиту, головний біль, блювання, гіпотиреоз та протеїнурія.

У дослідженні 207 у когорті для визначення дози комбінації найчастішими (≥ 50 %) побічними реакціями на препарат були блювання, анемія, нудота, діарея, гіпотиреоз, біль у животі, артралгія, носова кровотеча, нейтропенія, запор, головний біль і біль у кінцівках; а в когорті розширення комбінації побічними реакціями, про які повідомлялося найчастіше (≥ 50 %), були анемія, нудота, зниження кількості лейкоцитів, діарея, блювання та зниження кількості тромбоцитів.

У дослідженні OLIE (дослідження 230) найчастішими (≥ 35 %) побічними реакціями на препарат були гіпотиреоз, анемія, нудота, зниження кількості тромбоцитів, протеїнурія, блювання, біль у спині, фебрильна нейтропенія, гіпертензія, запор, діарея, знижена кількість нейтрофілів і гарячка.

Інші особливі популяції

Пацієнти літнього віку

ДКЩЗ

Пацієнти віком ≥ 75 років частіше страждали від гіпертензії ІІІ або ІV ступеня тяжкості, протеїнурії, зниження апетиту та зневоднення.

ГЦК

У пацієнтів віком ≥ 75 років частіше спостерігалися артеріальна гіпертензія, протеїнурія, зниження апетиту, астенія, дегідратація, запаморочення, нездужання, периферичний набряк, свербіж та печінкова енцефалопатія. Печінкова енцефалопатія виникала вдвічі частіше у пацієнтів віком ≥ 75 років (17,2 %), ніж у пацієнтів віком < 75 років (7,1 %). Печінкова енцефалопатія, як правило, асоціювалася з несприятливими характеристиками захворювання на початковому етапі або з застосуванням супутніх лікарських засобів. Артеріальні тромбоемболічні події також виникали з підвищеною частотою в цій віковій групі.

ЕК

У пацієнтів віком ≥ 75 років частіше спостерігалися інфекції сечовивідних шляхів і гіпертензія

≥ ІІІ ступеня тяжкості (збільшення частоти на ≥ 10 % порівняно з пацієнтами віком < 65 років).

Стать

ДКЩЗ

Жінки мали більшу частоту гіпертензії (включаючи гіпертензію ІІІ або ІV ступеня тяжкості), протеїнурії та синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, тоді як чоловіки мали більшу частоту зниження фракції викиду лівого шлуночка і перфорації шлунково-кишкового тракту та утворення фістул.

ГЦК

Жінки мали більшу частоту гіпертензії, втомлюваності, подовження інтервалу QT на ЕКГ та алопеції. Чоловіки мали більшу частоту (26,5 %) дисфонії, ніж жінки (12,3 %), знижену масу тіла та знижену кількість тромбоцитів. Печінкова недостатність спостерігалася лише у пацієнтів чоловічої статі.

Етнічне походження

ДКЩЗ

Пацієнти азійського походження, порівняно з пацієнтами європеоїдної раси, мали вищу частоту виникнення (різниця ≥ 10 %) периферичних набряків, гіпертензії, втоми, синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, протеїнурії, стоматиту, тромбоцитопенії та міалгії; у той час як у пацієнтів європеоїдної раси частіше спостерігалися діарея, зниження маси тіла, нудота, блювання, запор, астенія, біль у животі, біль у кінцівках і сухість у роті. Більшій частці пацієнтів азійського походження зменшили дозу ленватинібу порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Середній час до першого зниження дози та середня добова доза були нижчими у пацієнтів азійського походження, ніж у пацієнтів європеоїдної раси.

ГЦК

Пацієнти азійського походження частіше, ніж пацієнти європеоїдної раси, мали протеїнурію, зниження кількості нейтрофілів, тромбоцитів, зниження кількості лейкоцитів і синдром долонно-підошовної еритродизестезії, тоді як пацієнти європеоїдної раси мали більшу частоту втомлюваності, печінкової енцефалопатії, гострого ураження нирок, тривожності, астенії, нудоти, тромбоцитопенії та блювання.

ЕК

Пацієнти азійського походження мали вищу (≥ 10 % різниці) частоту випадків анемії, нездужання, зниження кількості нейтрофілів, стоматиту, зниження кількості тромбоцитів, протеїнурії та синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, ніж пацієнти європеоїдної раси, тоді як пацієнти європеоїдної раси мали вищу частоту запалення слизових оболонок, болю в животі, діареї, інфекції сечовивідних шляхів, зниження маси тіла, гіпомагніємії, запаморочення, астенії та втомлюваності.

Початкова гіпертензія

ДКЩЗ

Пацієнти з початковою артеріальною гіпертензією мали більшу частоту гіпертензії ІІІ або

IV ступеня тяжкості, протеїнурії, діареї та дегідратації, а також мали більш серйозні випадки дегідратації, гіпотензії, легеневої емболії, злоякісного плеврального випоту, фібриляції передсердь та шлунково-кишкових симптомів (біль у животі, діарея, блювання).

Порушення функції печінки

ДКЩЗ

Пацієнти з початковим порушенням функції печінки мали вищу частоту гіпертензії та синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, а також вищу частоту гіпертензії III або IV ступеня тяжкості, астенії, втоми та гіпокальціємії порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Пацієнти з початковим балом 6 за шкалою Чайлда-П’ю (приблизно 20 % пацієнтів у дослідженні REFLECT) мали більшу частоту зниження апетиту, втомлюваності, протеїнурії, печінкової енцефалопатії та печінкової недостатності порівняно з пацієнтами з початковим балом 5 за шкалою Чайлда-П’ю.

Гепатотоксичні побічні реакції та випадки кровотечі також виникали з вищою частотою у пацієнтів з балом 6 за шкалою Чайлда-П’ю порівняно з пацієнтами з балом 5 за шкалою Чайлда-П’ю.

Порушення функції нирок

ДКЩЗ

Пацієнти з початковим порушенням функції нирок мали більшу частоту гіпертензії III або

IV ступеня тяжкості, протеїнурії, втомлюваності, стоматиту, периферичних набряків, тромбоцитопенії, дегідратації, подовженого інтервалу QT, гіпотиреозу, гіпонатріємії, підвищення рівня тиреотропного гормону в крові, пневмонії порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Ці пацієнти також мали більш високу частоту реакцій з боку нирок і тенденцію до більшої частоти реакцій з боку печінки.

ГЦК

Пацієнти з початковим порушенням функції нирок мали більшу частоту втомлюваності, гіпотиреозу, зневоднення, діареї, зниження апетиту, протеїнурії та печінкової енцефалопатії. Ці пацієнти також мали більш високу частоту ниркових реакцій та артеріальних тромбоемболічних явищ.

Пацієнти з масою тіла < 60 кг

ДКЩЗ

Пацієнти з низькою масою тіла (< 60 кг) мали більшу частоту синдрому долонно-підошовної еритродизестезії, протеїнурії, гіпокальціємії та гіпонатріємії III або IV ступеня тяжкості, а також тенденцію до більш високої частоти зниження апетиту III або IV ступеня тяжкості.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка. №30 (10х3): по 10 капсул у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Шилпа Медікеа Лімітед /Shilpa Medicare Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт 4, Фармасьютікал Формулейшинс СЕЗ, Ділянка від S-20 до S-26, Фарма СЕЗ, TSIIC, Грін Індастріал Парк, Полепаллі, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Індія /

Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabооbnagar, Telangana, 509301, India.