ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛІФЕЛЕЗА

(LIFELEZA)

Склад:

діючі речовини: бемпедоєва кислота, езетиміб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 180 мг бемпедоєвої кислоти та 10 мг езетимібу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна (тип 102); натрію крохмальгліколят (тип А); повідон К30; натрію лаурилсульфат; гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена; магнію алюмінометасилікат (тип А); магнію стеарат; плівкова оболонка (Opadry AMB II 88A505030: спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171), алюмінієвий лак з індигокарміном (Е 132), гліцерин монокаприлокапрат, натрію лаурилсульфат, алюмінієвий лак з діамантовим синім FCF (Е 133)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: овальні таблетки блакитного кольору, з тисненням «В7Е» з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що впливають на серцево-судинну систему. Комбіновані гіполіпідемічні засоби. Бемпедоєва кислота та езетиміб. Код АТХ C10B A10.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Лікарський засіб містить бемпедоєву кислоту та езетиміб, дві сполуки, що знижують рівень холестерину ЛПНЩ, з додатковими механізмами дії. Він знижує підвищений рівень холестерину ЛПНЩ шляхом подвійного пригнічення синтезу холестерину в печінці та всмоктування холестерину в кишечнику.

Бемпедоєва кислота – це інгібітор аденозинтрифосфатцитратліази (ACL), який знижує рівень холестерину ЛПНЩ шляхом пригнічення синтезу холестерину в печінці. ACL – це фермент, який передує 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А (ГМГ-КоА) редуктазі в шляху біосинтезу холестерину. Бемпедоєва кислота вимагає активації коензиму А (CoA) ацил-КоА-синтетазою 1 (ACSVL1) з дуже довгими ланцюгами до ETC-1002-CoA. ACSVL1 експресується переважно в печінці, а не в скелетних м’язах. Пригнічення ACL за допомогою ETC-1002-CoA призводить до зниження синтезу холестерину в печінці та знижує рівень холестерину ЛПНЩ у крові шляхом підвищення регуляції рецепторів ліпопротеїнів низької щільності. Крім того, пригнічення ACL за допомогою ETC-1002-CoA призводить до супутнього пригнічення біосинтезу жирних кислот у печінці. Езетиміб ‑ знижує рівень холестерину в крові, пригнічуючи його всмоктування тонким кишечником. Молекулярною мішенню езетимібу є транспортер стеролів, Німанна-Піка C1-подібний 1 (NPC1L1), який бере участь у кишковому поглинанні холестерину та фітостеролів. Езетиміб локалізується на щітковій облямівці тонкого кишечнику та пригнічує всмоктування холестерину, що призводить до зменшення надходження кишкового холестерину до печінки.

Фармакодинамічні ефекти

Застосування бемпедоєвої кислоти та езетимібу окремо та в комбінації з іншими ліпідомодифікаційними лікарськими засобами знижує рівень ЛПНЩ, холестерину неліпопротеїнів високої щільності (не-ЛПВЩ), аполіпопротеїну B (апо B), загального холестерину (ЗХ) та С-реактивного білка (СРБ) у пацієнтів з гіперхолестеринемією або змішаною дисліпідемією.

Оскільки пацієнти з діабетом мають підвищений ризик розвитку атеросклеротичних серцево-судинних захворювань, клінічні випробування бемпедоєвої кислоти включали пацієнтів з цукровим діабетом. Серед підгрупи пацієнтів з діабетом спостерігалися нижчі рівні гемоглобіну A1c (HbA1c) порівняно з плацебо (в середньому 0,2 %). У пацієнтів без діабету різниці в HbA1c між бемпедоєвою кислотою та плацебо не спостерігалося, а також не було різниці в частоті гіпоглікемії.

Електрофізіологія серця

У дозі 240 мг (в 1,3 раза перевищує затверджену рекомендовану дозу) бемпедоєва кислота не подовжує інтервал QT клінічно значущою мірою.

Вплив езетимібу або комбінованого режиму лікування бемпедоєвою кислотою / езетимібом на інтервал QT не оцінювався.

Клінічна ефективність та безпека

Було показано, що езетиміб 10 мг знижує частоту серцево-судинних подій. Клінічна ефективність та безпека при первинній гіперхолестеринемії та змішаній дисліпідемії

Ефективність лікарського засобу оцінювали в аналізі чутливості з участю 301 пацієнта, які отримували лікування в дослідженні CLEAR Combo (дослідження 1002-053). Цей аналіз виключив усі дані з 3 центрів (81 пацієнт) через систематичне недотримання пацієнтами всіх 4 методів лікування. Дослідження було 4-груповим багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим паралельно-груповим 12-тижневим з участю пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком та гіперліпідемією. Пацієнти, рандомізовані у співвідношенні 2:2:2:1, отримували або лікарський засіб перорально в дозі 180 мг/10 мг на добу (n=86), бемпедоєву кислоту 180 мг на добу (n=88), езетиміб 10 мг на добу (n=86), або плацебо 1 раз на добу (n=41), як доповнення до максимально переносимої терапії статинами. Максимально переносима терапія статинами могла включати режими прийому статинів, відмінні від щоденного дозування, або відсутність статинів. Пацієнти були стратифіковані за серцево-судинним ризиком та початковою інтенсивністю прийому статинів. Пацієнти, які приймали симвастатин у дозі 40 мг на добу або вище, були виключені з дослідження. Демографічні показники та характеристики захворювання на початку дослідження були збалансованими між групами лікування. Загалом середній вік на початку дослідження становив 64 роки (діапазон: від 30 до 87 років), 50 % були віком ≥65 років, 50 % були жінками, 81 % були білими, 17 % - чорношкірими, 1 % - азіатами та 1 % - іншими. На момент рандомізації 61 % пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту / езетиміб, 69 % пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, 63 % пацієнтів, які отримували езетиміб, та 66 % пацієнтів, які отримували плацебо, отримували статинотерапію; 36 % пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту / езетиміб, 35 % пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, 29 % пацієнтів, які отримували езетиміб, та 41 % пацієнтів, які отримували плацебо, отримували високоінтенсивну статинотерапію. Середній початковий рівень холестерину ЛПНЩ становив 3,9 ммоль/л (149,7 мг/дл). Більшість пацієнтів (94 %) завершили дослідження.

Лікарський засіб значно зменшив рівень ХС ЛПНЩ від початкового рівня до 12-го тижня порівняно з плацебо (-38 %; 95 % ДІ: -46,5 %, -29,6 %; p <0,001). Максимальний ефект зниження ХС ЛПНЩ спостерігався вже на 4-му тижні, і ефективність зберігалася протягом усього дослідження. Лікарський засіб також значно зменшив рівень ХС, що не належить до ЛПВЩ, аполіполізу B та загального холестерину (див. Таблицю 1).

Таблиця 1

 Вплив застосування лікарського засобу на ліпідні параметри у пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком та гіперліпідемією на фонових схемах лікування статинами (середня % зміна від початкового рівня до 12-го тижня)

апо B = аполіпопротеїн B; ДІ = довірчий інтервал; ХС ЛПВЩ = холестерин ліпопротеїнів високої щільності, ХС ЛПНЩ = холестерин ліпопротеїнів низької щільності; НС = метод найменших квадратів; ОК = загальний холестерин.

Фонові статини: аторвастатин, ловастатин, пітавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин.

Призначення бемпедоєвої кислоти на тлі терапії езетимібом

CLEAR Tranquility (дослідження 1002-048) було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим 12-тижневим дослідженням первинної гіперліпідемії фази 3, яке оцінювало ефективність бемпедоєвої кислоти порівняно з плацебо у зниженні рівня ХС ЛПНЩ при додаванні до езетимібу у пацієнтів з підвищеним ХС ЛПНЩ, які мали в анамнезі непереносимість статинів і не могли переносити більше ніж найнижчу схвалену початкову дозу статину. У дослідженні взяли участь 269 пацієнтів, рандомізованих у співвідношенні 2:1 для отримання бемпедоєвої кислоти (n=181) або плацебо (n=88) як доповнення до езетимібу 10 мг щодня протягом 12 тижнів. Загалом середній вік на початку дослідження становив 64 роки (діапазон: від 30 до 86 років), 55 % були віком ≥65 років, 61 % були жінками, 89 % були білими, 8 % - чорношкірими, 2 % - азіатами та 1 % - іншими. Середній початковий рівень ХС ЛПНЩ становив 3,3 ммоль/л (127,6 мг/дл). На момент рандомізації 33 % пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, проти 28 % пацієнтів, які отримували плацебо, отримували статини в дозах, менших або рівних найнижчим затвердженим. Призначення бемпедоєвої кислоти пацієнтам, які отримували фонову терапію езетимібом, значно зменшило рівень ХС ЛПНЩ від початкового рівня до 12-го тижня порівняно з плацебо та езетимібом (p <0,001). Призначення бемпедоєвої кислоти з фоновою терапією езетимібом також значно зменшило рівень не-ХС ЛПВЩ, апо B та ОГ.

Клінічна ефективність та безпека у профілактиці серцево-судинних подій Дослідження CLEAR Outcomes (дослідження 1002-043) було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим подіями-орієнтованим дослідженням з участю 13970 дорослих пацієнтів зі встановленим атеросклеротичним серцево-судинним захворюванням (ССЗ) (70 %) або з високим ризиком атеросклеротичного ССЗ (30 %). Пацієнти зі встановленим ССЗ мали в анамнезі документально підтверджену ішемічну хворобу серця, симптоматичне захворювання периферичних артерій та/або цереброваскулярне атеросклеротичне захворювання. Пацієнти без встановленого ССЗ вважалися такими, що мають високий ризик ССЗ, на основі відповідності принаймні одному з наступних критеріїв: (1) цукровий діабет (1 або 2 типу) у жінок віком від 65 років або чоловіків віком від 60 років, або (2) бал ризику за шкалою Рейнольдса >30 % або бал ризику SCORE >7,5 % протягом 10 років, або 3) бал кальцію коронарних артерій >400 одиниць Агатстона в будь-який час у минулому. Пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 1:1 для отримання або бемпедоєвої кислоти 180 мг на добу (n = 6992), або плацебо (n = 6978) окремо або як доповнення до інших фонових ліпідознижувальних засобів, які могли включати дуже низькі дози статинів. Загалом, понад 95 % пацієнтів перебували під наглядом до кінця дослідження або летального наслідку, і менше 1 % були втрачені з подальшого спостереження. Медіана тривалості спостереження становила 3,4 року.

На початку дослідження середній вік становив 65,5 року, 48 % становили жінки, 91 % – білі. Вибрані додаткові початкові характеристики включали гіпертензію (85 %), цукровий діабет (46 %), переддіабет (42 %), куріння тютюну (22 %), рШКФ <60 мл/хв на 1,73 м² (21 %) та середній індекс маси тіла 29,9 кг/м². Середній початковий рівень ХС ЛПНЩ становив 3,6 ммоль/л (139 мг/дл). На початку дослідження 41 % пацієнтів приймали принаймні одну ліпідомодифікувальну терапію, включаючи езетиміб (12 %), та дуже низьку дозу статинів (23 %). Бемпедоєва кислота значно зменшила ризик первинної складової кінцевої точки основних несприятливих серцево-судинних подій (MACE-4), що складається з серцево-судинної смерті, нелетального інфаркту міокарда, нелетального інсульту або коронарної реваскуляризації, на 13 % порівняно з плацебо (співвідношення ризиків: 0,87; 95 % ДІ: 0,79, 0,96; p = 0,0037); а ризик ключової вторинної складової кінцевої точки MACE-3 (серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт) був значно зменшений на 15 % порівняно з плацебо (співвідношення ризиків: 0,85; 95 % ДІ: 0,76, 0,96; p = 0,0058). Результат первинної складової кінцевої точки був загалом узгодженим у попередньо визначених підгрупах (включаючи початковий вік, расу, етнічну приналежність, стать, категорію ЛПНЩ, застосування статинів, застосування езетимібу та діабет). Точкова оцінка коефіцієнта ризику MACE-4 становила 0,94 (95 % ДІ: 0,74; 1,20) у підгрупі пацієнтів, які застосовували езетиміб на початку дослідження. Для обмеженої підгрупи пацієнтів, які застосовували езетиміб на початку дослідження та мали високий серцево-судинний ризик (n=335), зниження рівня ЛПНЩ становило -26,7 % (95 % ДІ; -30,9 %, -22,4 %), але зниження серцево-судинного ризику оцінити не вдалося.

Вплив бемпедоєвої кислоти на окремі компоненти первинної кінцевої точки включав зниження ризику нелетального інфаркту міокарда на 27 % та зниження ризику коронарної реваскуляризації на 19 % порівняно з плацебо. Не було виявлено статистично значущої різниці у зниженні нелетального інсульту та ризику серцево-судинної смерті порівняно з плацебо. Результати первинних та ключових вторинних кінцевих точок ефективності наведено в Таблиці 2. Оцінки кривої Каплана-Мейєра щодо кумулятивної частоти первинної та вторинної кінцевих точок MACE-3 наведено на рисунках 1 та 2 нижче. Кумулятивна частота первинної кінцевої точки MACE-4 розділена 6-м місяцем. Крім того, різниця між бемпедоєвою кислотою та плацебо в середній відсотковій зміні рівня ЛПНЩ від початкового рівня до 6-го місяця становила -20 % (95 % ДІ: -21 %, -19 %).

Таблиця 2

Вплив бемпедоєвої кислоти на серйозні серцево-судинні події

Кінцева точка	Бемпедоєва кислота N=6992	Плацебо N=6978	Бемпедоєва кислота проти плацебо
	н (%)	н (%)	Коефіцієнт ризику a (95% ДІ) p -значення b
Первинна складена кінцева точка
Летальний наслідок від серцево-судинних захворювань, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт, коронарна реваскуляризація (MACE-4)	819 (11,7)	927 (13,3)	0,87 (0,79, 0,96) 0,0037
Компоненти первинної кінцевої точки
Нелетальний інфаркт міокарда	236 (3,4)	317 (4,5)	0,73 (0,62, 0,87)
Коронарна реваскуляризація	435 (6,2)	529 (7,6)	0,81 (0,72, 0,92)
Нелетальний інсульт	119 (1,7)	144 (2,1)	0,82 (0,64, 1,05)
Летальний наслідок від серцево-судинних захворювань	269 (3,8)	257 (3,7)	1.04 (0,88, 1,24)
Ключові вторинні кінцеві точки
Летальний наслідок від серцево-судинних захворювань, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт (MACE-3)	575 (8,2)	663 (9,5)	0,85 (0,76, 0,96) 0,0058
Летальний та нелетальний інфаркт міокарда	261 (3,7)	334 (4,8)	0,77 (0,66, 0,91) 0,0016
Коронарна реваскуляризація	435 (6,2)	529 (7,6)	0,81 (0,72, 0,92) 0,0013
Летальний та нелетальний інсульт	135 (1,9)	158 (2,3)	0,85 (0,67, 1,07) НС

ДІ = довірчий інтервал; MACE = серйозна несприятлива серцево-судинна подія; NS = незначуще.

^a. Коефіцієнт ризику та відповідний 95 % ДІ базувалися на пропорційній моделі ризику Кокса, що використовувалася як пояснювальна змінна.

^b. p -значення було розраховано на основі логарифмічного рангового тесту.

Примітка: у цій таблиці також наведено час до першого виникнення кожного з компонентів MACE; пацієнти можуть бути включені до більш ніж 1 категорії

Педіатрична популяція

Європейське агентство з лікарських засобів звільнило від зобов’язання подавати результати досліджень лікарського засобу у всіх підгрупах дитячого населення при лікуванні підвищеного рівня холестерину (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації щодо застосування у дітей).

Фармакокінетика

Абсорбція

Біодоступність таблеток бемпедоєвої кислоти / езетимібу була подібною порівняно з біодоступністю окремих таблеток, що приймали одночасно. Значення максимальної концентрації в сироватці крові (Cmax) для бемпедоєвої кислоти та її активного метаболіту (ESP15228) були подібними між різними лікарськими формами, але значення Cmax езетимібу та езетимібу глюкуроніду були приблизно на 13 % та 22 % нижчими відповідно для бемпедоєвої кислоти / езетимібу порівняно з окремими таблетками, що приймали одночасно. Враховуючи подібний загальний ступінь експозиції езетимібу та езетимібу глюкуроніду (виміряний за AUC), нижча на 22 % Cmax навряд чи буде клінічно значущою. При одночасному застосуванні езетимібу з бемпедоєвою кислотою клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося. AUC та Cmax загального езетимібу (езетимібу та його глюкуронідної форми) та езетимібу глюкуроніду збільшувалися приблизно в 1,6 та 1,8 раза відповідно при прийомі разової дози езетимібу разом із бемпедоєвою кислотою у стаціонарному стані. Це збільшення, ймовірно, пов’язане з пригніченням OATP1B1 бемпедоєвою кислотою, що призводить до зниження поглинання печінкою та, як наслідок, зниження виведення езетимібу-глюкуроніду. Збільшення AUC та Cmax для езетимібу становило менше ніж 20 %.

Бемпедоєва кислота

Фармакокінетичні дані вказують на те, що бемпедоєва кислота абсорбується з медіаною часу до досягнення максимальної концентрації 3,5 години при застосуванні у формі таблеток по 180 мг. Фармакокінетичні параметри бемпедоєвої кислоти представлені як середнє значення [стандартне відхилення (SD)], якщо не зазначено інше. Бемпедоєву кислоту можна вважати проліками, що активуються внутрішньоклітинно за допомогою ACSVL1 до ETC-1002-CoA. Стаціонарні значення Cmax та AUC після багаторазового застосування пацієнтам з гіперхолестеринемією становили 24,8 (6,9) мкг/мл та 348 (120) мкг∙год/мл відповідно. Фармакокінетика бемпедоєвої кислоти у стаціонарному стані була загалом лінійною в діапазоні від 120 мг до 220 мг. Не спостерігалося змін фармакокінетики бемпедоєвої кислоти, що залежать від часу, після повторного застосування у рекомендованій дозі, а стаціонарний стан бемпедоєвої кислоти був досягнутий через 7 днів. Середній коефіцієнт накопичення бемпедоєвої кислоти становив приблизно 2,3-кратний.

Езетиміб

Після перорального застосування езетиміб швидко абсорбується та екстенсивно кон’югується з фармакологічно активним фенольним глюкуронідом (езетиміб-глюкуронід). Середня Cmax досягається протягом 1-2 годин для езетимібу-глюкуроніду та від 4 до 12 годин для езетимібу. Абсолютну біодоступність езетимібу неможливо визначити, оскільки сполука практично нерозчинна у водних середовищах, придатних для ін’єкцій. Езетиміб зазнає значного ентерогепатичного циклу, можна спостерігати множинні піки езетимібу.

Вплив їжі

Після прийому бемпедоєвої кислоти / езетимібу зі сніданком з високим вмістом жирів та калорій у здорових осіб, AUC для бемпедоєвої кислоти та езетимібу була порівнянною з показниками натщесерце. Порівняно зі станом натщесерце, стан після сніданку призвів до зниження Cmax бемпедоєвої кислоти та езетимібу на 30 % та 12 % відповідно. Порівняно зі станом натщесерце, стан після сніданку призвів до зниження AUC та Cmax езетимібу глюкуроніду на 12 % та 42 % відповідно. Цей вплив їжі не вважається клінічно значущим. Розподіл

Бемпедоєва кислота

Видимий об’єм розподілу (V/F) бемпедоєвої кислоти становив 18 л. Зв’язування бемпедоєвої кислоти, її глюкуроніду та її активного метаболіту ESP15228 з білками плазми крові становило 99,3 %, 98,8 % та 99,2 % відповідно. Бемпедоєва кислота не проникає в еритроцити.

Езетиміб

Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються з білками плазми крові людини на 99,7 % та від 88 % до 92 % відповідно.

Біотрансформація

Бемпедоєва кислота

Дослідження метаболічної взаємодії in vitro показують, що бемпедоєва кислота, а також її активний метаболіт та глюкуронідні форми не метаболізуються ферментами цитохрому P450 та не інгібують їх і не індукують.

Основним шляхом виведення бемпедоєвої кислоти є метаболізм до ацилглюкуроніду. Бемпедоєва кислота також оборотно перетворюється на активний метаболіт (ESP15228) на основі активності альдо-кеторедуктази, що спостерігається in vitro в печінці людини. Середнє співвідношення AUC метаболіту / вихідного засобу у плазмі крові для ESP15228 після повторного введення становило 18 % і залишалося незмінним з часом. Як бемпедоєва кислота, так і ESP15228 перетворюються на неактивні глюкуронідні кон’югати in vitro за допомогою UDP-глюкуронозилтрансферази-2B7 (UGT2B7). Бемпедоєва кислота, ESP15228 та їх відповідні кон’юговані форми були виявлені у плазмі крові, причому бемпедоєва кислота становила більшість (46 %) AUC 0-48h, а її глюкуронід був наступним за поширеністю (30 %). ESP15228 та його глюкуронід становили 10 % та 11 % AUC 0‑48 год плазми крові відповідно. Стаціонарні значення Cmax та AUC еквіпотентного активного метаболіту (ESP15228) бемпедоєвої кислоти у пацієнтів з гіперхолестеринемією становили 3,0 (1,4) мікрограм/мл та 54,1 (26,4) мікрограм∙год/мл відповідно. ESP15228, ймовірно, вносив незначний внесок у загальну клінічну активність бемпедоєвої кислоти, виходячи з системної експозиції та фармакокінетичних властивостей.

Езетиміб

У доклінічних дослідженнях було показано, що езетиміб не індукує ферменти цитохрому P450, що метаболізують ліки. Клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між езетимібом та лікарськими засобами, які, як відомо, метаболізуються цитохромами P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 та 3A4 або N-ацетилтрансферазою, не спостерігалося. Езетиміб метаболізується переважно у тонкому кишечнику та печінці шляхом кон’югації глюкуронідів (реакція II фази) з подальшим виведенням з жовчю. У всіх досліджених видів спостерігався мінімальний окислювальний метаболізм (реакція I фази). Езетиміб та езетиміб-глюкуронід є основними сполуками, що походять від лікарського засобу, що виявляються у плазмі крові, складаючи приблизно від 10 % до 20 % та від 80 % до 90 % від загальної кількості засобу у плазмі крові відповідно. Як езетиміб, так і езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові з ознаками значної ентерогепатичної рециркуляції.

Виведення

Бемпедоєва кислота

Стаціонарний кліренс (CL/F) бемпедоєвої кислоти, визначений за допомогою фармакокінетичного (ФК) аналізу популяції у пацієнтів з гіперхолестеринемією, становив 12,1 мл/хв після одноразового щоденного прийому; нирковий кліренс незміненої бемпедоєвої кислоти становив менше 2 % від загального кліренсу. Середній (SD) період напіввиведення бемпедоєвої кислоти у людей становив 19 (10) годин у стаціонарному стані. Після одноразового перорального прийому 240 мг бемпедоєвої кислоти (що в 1,3 раза перевищує затверджену рекомендовану дозу) 62,1 % загальної дози (бемпедоєва кислота та її метаболіти) виводилося з сечею, переважно у вигляді ацилглюкуронідного кон’югату бемпедоєвої кислоти, а 25,4 % – з калом. Менше 5 % введеної дози виводилося у вигляді незміненої бемпедоєвої кислоти з калом та сечею разом.

Езетиміб

Після перорального застосування 14C-езетимібу (20 мг) людям загальний езетиміб (езетиміб та езетиміб-глюкуронід) становив приблизно 93 % від загальної радіоактивності у плазмі крові. Приблизно 78 % та 11 % введеної радіоактивності було виявлено у калі та сечі відповідно протягом 10-денного періоду збору. Через 48 годин рівні радіоактивності у плазмі крові не були виявлені. Період напіввиведення езетимібу та езетиміб-глюкуроніду становить приблизно 22 години.

Особливі групи населення

Порушення функції нирок

Бемпедоєва кислота

Фармакокінетику бемпедоєвої кислоти оцінювали в популяційному фармакокінетичному аналізі, проведеному на основі об’єднаних даних усіх клінічних випробувань (n=2261) для оцінки функції нирок за AUC бемпедоєвої кислоти у стаціонарному стані та у фармакокінетичному дослідженні з одноразовою дозою у пацієнтів з різним ступенем функції нирок. Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, середня експозиція бемпедоєвої кислоти була вищою у пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок у 1,4 раза (90 % PI: 1,3, 1,4) та 1,9 раза (90 % PI: 1,7, 2,0) відповідно (див. розділ «Особливості застосування»). Інформація щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок обмежена; у дослідженні одноразового застосування AUC бемпедоєвої кислоти збільшилася у 2,4 раза у пацієнтів (n=5) з тяжким порушенням функції нирок (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м²) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Клінічні дослідження лікарського засобу не включали пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на діалізі (див. розділ «Особливості застосування»).

Езетиміб

Після одноразового застосування езетимібу в дозі 10 мг пацієнтам з тяжким захворюванням нирок (n=8; середній кліренс креатиніну ≤30 мл/хв/1,73 м²) середня площа під кривою (AUC) для загального езетимібу збільшилася приблизно в 1,5 раза порівняно зі здоровими суб’єктами (n=9). Цей результат не вважається клінічно значущим. Ще один пацієнт у цьому дослідженні (після трансплантації нирки та отримання кількох лікарських засобів, включаючи циклоспорин) мав у 12 разів більшу експозицію до загального езетимібу.

Порушення функції печінки

Лікарський засіб не рекомендується застосовувати пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції печінки через невідомі ефекти підвищеного впливу езетимібу. Бемпедоєва кислота

Фармакокінетику бемпедоєвої кислоти та її метаболіту (ESP15228) вивчали у пацієнтів з нормальною функцією печінки або легким чи помірним порушенням функції печінки (клас Чайлда-П’ю A або B) після одноразового застосування (n=8/група). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, середні значення Cmax та AUC бемпедоєвої кислоти зменшилися на 11 % та 22 % відповідно у пацієнтів з легким порушенням функції печінки та на 14 % та 16 % відповідно у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки. Не очікується, що це призведе до зниження ефективності. Бемпедоєву кислоту не вивчали у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас Чайлда-П’ю C).

Езетиміб

Після одноразового прийому езетимібу в дозі 10 мг середня площа під кривою (AUC) для загального езетимібу збільшилася приблизно в 1,7 раза у пацієнтів з легким порушенням функції печінки (клас А за Чайлдом-П’ю) порівняно зі здоровими добровольцями. У 14‑денному дослідженні багаторазового застосування (10 мг на добу) у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом-П’ю) середня площа під кривою (AUC) для загального езетимібу збільшилася приблизно в 4 рази в 1-й та 14-й день порівняно зі здоровими добровольцями.

Інші особливі групи населення

Бемпедоєва кислота

З 3621 пацієнта, які отримували бемпедоєву кислоту в плацебо-контрольованих дослідженнях, 2098 (58 %) були віком >65 років. Загальних відмінностей у безпеці чи ефективності між цими пацієнтами та молодшими пацієнтами не спостерігалося. Фармакокінетика бемпедоєвої кислоти не залежала від віку, статі чи раси. Маса тіла була статистично значущою коваріатою. Найнижчий квартиль маси тіла (<73 кг) був пов’язаний приблизно на 30 % з більшою експозицією. Збільшення експозиції не було клінічно значущим, і коригування дози залежно від маси тіла не рекомендується. Езетиміб

Пацієнти літнього віку

У дослідженні багаторазового застосування езетимібу в дозі 10 мг 1 раз на добу протягом 10 днів концентрація загального езетимібу у плазмі крові була приблизно в 2 рази вищою у здорових осіб старшого віку (≥65 років) порівняно з молодшими суб’єктами. Зниження рівня ЛПНЩ та профіль безпеки є порівнянними у пацієнтів літнього віку та молодих суб'єктів, які отримували езетиміб.

Стать

Концентрації загального езетимібу у плазмі крові у жінок дещо вищі (приблизно на 20 %), ніж у чоловіків. Зниження рівня ЛПНЩ та профіль безпеки є порівнянними у чоловіків та жінок, які отримують езетиміб.

Клінічні характеристики

Показання

Гіперхолестеринемія та змішана дисліпідемія

Лікарський засіб показаний дорослим пацієнтам із первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) або змішаною дисліпідемією як допоміжна терапія до дієти:

•          у комбінації зі статином для пацієнтів, що не здатні досягти потрібного рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні максимальної переносимої дози статину на додаток до езетимібу;

•          окремо для пацієнтів, які або не переносять статини, або для яких статини протипоказані, і які не можуть досягти потрібних показників рівня холестерину ЛПНЩ лише за допомогою езетимібу;

•          для пацієнтів, які вже отримують комбінацію бемпедоєвої кислоти та езетимібу у вигляді окремого лікарського засобу зі статином або без нього.

Серцево-судинні захворювання

Лікарський засіб показаний дорослим зі встановленим атеросклеротичним серцево-судинним захворюванням або з високим ризиком атеросклеротичних серцево-судинних захворювань для зниження ризику, серцево-судинного за рахунок зниження рівня холестерину ЛПНЩ, як доповнення до коригування інших факторів ризику:

•          для пацієнтів, які приймають максимальну переносиму дозу статину та не мають адекватного контролю за допомогою додаткового лікування езетимібом;

•          для пацієнтів з непереносимістю статинів або для яких статини протипоказані, та не контролюються адекватно за допомогою лікування езетимібом;

•          для пацієнтів, які вже отримують комбінацію бемпедоєвої кислоти та езетимібу у вигляді окремих лікарських засобів, як додатковий засіб для досягнення адекватного рівня холестерину.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Період вагітності або годування груддю.

Одночасне застосування із симвастатином >40 мг на добу.

Лікарський засіб Ліфелеза разом зі статином протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки або незрозумілим стійким підвищенням рівня трансаміназ у сироватці крові.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Жодних специфічних досліджень фармакокінетичної взаємодії лікарського засобу не проводилося. Медикаментозні взаємодії, виявлені в дослідженнях з бемпедоєвою кислотою або езетимібом, визначають взаємодії, які можуть виникати з лікарським засобом.

Вплив інших лікарських засобів на окремі компоненти лікарського засобу

Фібрати

Супутнє застосування фенофібрату або гемфіброзилу незначно підвищувало загальну концентрацію езетимібу (приблизно в 1,5 та 1,7 раза відповідно). Фенофібрат може збільшувати екскрецію холестерину в жовч, що призводить до жовчокам’яної хвороби. У доклінічних дослідженнях на собаках езетиміб підвищував рівень холестерину в жовчі міхура. Не можна виключати літогенний ризик, пов’язаний з терапевтичним застосуванням лікарського засобу.

Якщо у пацієнта, який отримує лікарський засіб та фенофібрат, підозрюється жовчокам’яна хвороба, показані дослідження жовчного міхура та слід розглянути альтернативну гіполіпідемічну терапію (див. розділ «Особливості застосування»). Циклоспорин

У дослідженні з участю восьми пацієнтів після трансплантації нирки з кліренсом креатиніну >50 мл/хв, які отримували стабільну дозу циклоспорину, одноразова доза езетимібу 10 мг призвела до 3,4-кратного (діапазон від 2,3 до 7,9-кратного) збільшення середньої площі під кривою (AUC) для загального езетимібу порівняно зі здоровою контрольною популяцією, яка отримувала лише езетиміб, згідно з іншим дослідженням (n=17). В іншому дослідженні пацієнт з трансплантацією нирки та тяжкою нирковою недостатністю, який отримував циклоспорин та кілька інших лікарських засобів, продемонстрував у 12 разів більшу експозицію до загального езетимібу порівняно з одночасною контрольною групою, яка отримувала лише езетиміб. У двоперіодному перехресному дослідженні з участю 12 здорових добровольців щоденне застосування езетимібу 20 мг протягом 8 днів з одноразовою дозою циклоспорину 100 мг на 7-й день призвело до середнього збільшення AUC циклоспорину на 15 % (діапазон зниження від 10 % до збільшення на 51 %) порівняно з одноразовою дозою циклоспорину 100 мг окремо. Контрольоване дослідження впливу одночасного застосування езетимібу на експозицію циклоспорину у пацієнтів з трансплантацією нирки не проводилося. Слід бути обережним на початку застосування лікарського засобу одночасно з циклоспорином. Концентрації циклоспорину слід контролювати у пацієнтів, які отримують лікарський засіб та циклоспорин (див. розділ «Особливості застосування»).

Холестирамін

Супутнє застосування холестираміну зменшило середню площу під кривою (AUC) загального езетимібу (езетиміб плюс езетиміб глюкуронід) приблизно на 55 %. Поступове зниження рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) внаслідок додавання лікарського засобу до холестираміну може бути зменшене внаслідок цієї взаємодії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Взаємодія лікарських засобів, опосередкована транспортерами

Дослідження взаємодії лікарських засобів in vitro показують, що бемпедоєва кислота, а також її активний метаболіт та глюкуронідна форма не є субстратами загальновживаних транспортерів ліків, за винятком глюкуроніду бемпедоєвої кислоти, який є субстратом OAT3.

Пробенецид

Пробенецид, інгібітор глюкуронідної кон’югації, досліджували для оцінки потенційного впливу цих інгібіторів на фармакокінетику бемпедоєвої кислоти. Введення 180 мг бемпедоєвої кислоти разом із пробенецидом у стаціонарному стані призвело до збільшення AUC бемпедоєвої кислоти в 1,7 раза та збільшення AUC активного метаболіту бемпедоєвої кислоти (ESP15228) в 1,9 раза. Це підвищення не є клінічно значущим і не впливає на рекомендації щодо дозування.

Вплив окремих компонентів лікарського засобу на інші засоби

Статини

Фармакокінетичні взаємодії між бемпедоєвою кислотою 180 мг та симвастатином 40 мг, аторвастатином 80 мг, правастатином 80 мг та розувастатином 40 мг оцінювалися в клінічних дослідженнях. Прийом одноразової дози симвастатину 40 мг разом зі стаціонарною бемпедоєвою кислотою 180 мг призвело до двократного збільшення експозиції симвастатину. При одночасному застосуванні з бемпедоєвою кислотою 180 мг спостерігалося збільшення AUC в 1,4‑1,5 раза для аторвастатину, правастатину та розувастатину (приймалися одноразово) та/або їх основних метаболітів. Більш значне підвищення спостерігалося при одночасному застосуванні цих статинів із супратерапевтичною дозою бемпедоєвої кислоти 240 мг (див. розділ «Особливості застосування»). При одночасному застосуванні езетимібу з аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином або розувастатином клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій не спостерігалося.

Взаємодія лікарських засобів, опосередкована транспортерами

Бемпедоєва кислота та її глюкуронід слабо інгібують OATP1B1 та OATP1B3 у клінічно значущих концентраціях. Одночасне застосування лікарського засобу з засобами, що є субстратами OATP1B1 або OATP1B3 (тобто бозентан, фімасартан, асунапревір, глекапревір, гразопревір, воксилапревір та статини, такі як аторвастатин, правастатин, флувастатин, пітавастатин, розувастатин та симвастатин [див. розділ «Особливості застосування»]), може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові. Бемпедоєва кислота пригнічує OAT2 in vitro, що може бути механізмом, відповідальним за незначне підвищення рівня креатиніну та сечової кислоти в сироватці крові (див. розділ «Побічні реакції»). Інгібування OAT2 бемпедоєвою кислотою також може потенційно підвищувати концентрації у плазмі лікарських засобів, які є субстратами OAT2. Бемпедоєва кислота також може слабко пригнічувати OAT3 у клінічно значущих концентраціях.

Антикоагулянти

Супутнє застосування езетимібу (10 мг 1 раз на добу) не мало суттєвого впливу на біодоступність варфарину та протромбіновий час у дослідженні дванадцяти здорових дорослих чоловіків. Однак, у постмаркетинговий період надходили повідомлення про підвищення МНО у пацієнтів, яким езетиміб додавали до варфарину або флуїндіону. Якщо лікарський засіб додавати до варфарину, інших кумаринових антикоагулянтів або флуїндіону, слід належним чином контролювати МНВ (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші досліджені взаємодії

Бемпедоєва кислота не впливала на фармакокінетику пероральних контрацептивів норетиндрону / етинілестрадіолу. У клінічних дослідженнях взаємодії езетиміб не впливав на фармакокінетику пероральних контрацептивів етинілестрадіолу та левоноргестрелу. Бемпедоєва кислота не впливала на фармакокінетику або фармакодинаміку метформіну. У клінічних дослідженнях взаємодії езетиміб не впливав на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, гліпізиду, толбутаміду або мідазоламу під час їх одночасного застосування.

Особливості застосування

Потенційний ризик міопатії при одночасному застосуванні статинів

Бемпедоєва кислота підвищує концентрацію статинів у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Статини іноді спричиняють міопатію. У рідкісних випадках міопатія може проявлятися у формі рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії або без неї, і може призвести до летального результату. У постмаркетинговому періоді застосування езетимібу повідомлялося про дуже рідкісні випадки міопатії та рабдоміолізу. Більшість пацієнтів, у яких розвинувся рабдоміоліз, приймали статини одночасно з езетимібом. Пацієнтів, які отримують лікарський засіб як додаткову терапію до статинів, слід контролювати щодо побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням високих доз статинів. Усіх пацієнтів, які отримують лікарський засіб на додаток до статинів, слід попередити про потенційно підвищений ризик міопатії та негайно повідомляти про будь-які незрозумілі м’язові болі, чутливість або слабкість. Якщо такі симптоми виникають під час застосування пацієнтом лікарського засобу та статину, слід розглянути можливість зниження максимальної дози того ж статину або альтернативного статину, або припинення прийому лікарського засобу та початок альтернативної ліпідознижувальної терапії під ретельним моніторингом рівня ліпідів та побічних реакцій. Якщо міопатія підтверджена рівнем креатинфосфокінази (КФК) >10 × верхня межа норми (ВМН), прийом лікарського засобу та будь-якого статину, який пацієнт приймає одночасно, слід негайно припинити. Міозит з рівнем КФК >10 × ВМН рідко спостерігався при застосуванні бемпедоєвої кислоти та фонової терапії симвастатином 40 мг. Дози симвастатину >40 мг не слід застосовувати одночасно з цим лікарським засобом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Протипоказання»).

Підвищений рівень сечової кислоти в сироватці крові

Бемпедоєва кислота може підвищувати рівень сечової кислоти в сироватці крові через пригнічення ОАТ2 ниркових канальців і може спричинити або загострити гіперурикемію та спровокувати подагру у пацієнтів з подагрою в анамнезі або схильними до подагри (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування лікарського засобу слід припинити, якщо з’являється гіперурикемія, що супроводжується симптомами подагри.

Розрив сухожилля.

Застосування лікарського засобу, пов’язано з підвищеним ризиком розриву або травми сухожилля. У клінічних випробуваннях розрив сухожилля траплявся у 0,5 % пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, порівняно з 0 % пацієнтів, які отримували плацебо, і стосувався ротаторної манжети плеча, сухожилля двоголового м’яза плеча або ахіллового сухожилля. Розрив сухожилля траплявся протягом тижнів або місяців після початку застосування лікарського засобу та може частіше траплятися у пацієнтів старше 60 років, у тих, хто приймає кортикостероїдні засоби або фторхінолони, у пацієнтів з нирковою недостатністю та у пацієнтів з попередніми захворюваннями сухожиль. Рекомендовано негайно припинити прийом бемпедоєвої кислоти, якщо у пацієнта виникне розрив сухожилля, а також необхідно розглянути можливість припинення прийому лікарського засобу, якщо у пацієнта виникне біль у суглобах, набряк або запалення. Пацієнтам слід забезпечити спокій при перших ознаках тендиніту або розриві сухожилля та звернутися до лікаря, якщо виникнуть симптоми тендиніту або розриву сухожилля. Необхідно розглянути альтернативну терапію для пацієнтів з захворюваннями сухожилля або розривом сухожилля в анамнезі.

Підвищені печінкові ферменти

У клінічних випробуваннях повідомлялося про підвищення рівнів печінкових ферментів аланін-амінотрансферази (АЛТ) та аспартат-амінотрансферази (АСТ) >3 × ВМН при застосуванні бемпедоєвої кислоти. Це підвищення було безсимптомним і не пов’язане з підвищенням рівня білірубіну ≥2 × ВМН або з холестазом, і поверталося до початкового рівня при продовженні лікування або після припинення терапії. У контрольованих дослідженнях сумісного застосування у пацієнтів, які отримували езетиміб зі статином, спостерігалося послідовне підвищення рівня трансаміназ (≥3 × ВМН). На початку терапії слід проводити печінкові проби. Застосування лікарського засобу слід припинити, якщо підвищення рівня трансаміназ >3 × ВМН зберігається (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

Порушення функції нирок

Досвід застосування бемпедоєвої кислоти пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (визначеною як рШКФ <30 мл/хв/1,73 м²) обмежений, а пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на діалізі, не досліджували бемпедоєву кислоту (див. розділ «Фармакокінетика»). При застосуванні лікарського засобу у цих пацієнтів може знадобитися додатковий моніторинг щодо побічних реакцій.

Порушення функції печінки

Через невідомі наслідки підвищеного впливу езетимібу на пацієнтів з помірним та тяжким порушенням функції печінки (клас B та C за класифікацією Чайлда-П’ю), застосування лікарського засобу цим пацієнтам не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»). Фібрати

Безпека та ефективність езетимібу при застосуванні з фібратами не встановлені. Якщо у пацієнта, який отримує лікарський засіб та фенофібрат, підозрюється жовчокам’яна хвороба, показані дослідження жовчного міхура, а цю терапію слід припинити (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Циклоспорин

Слід бути обережним на початку застосування лікарського засобу одночасно з циклоспорином. Концентрації циклоспорину слід контролювати у пацієнтів, які отримують лікарський засіб та циклоспорин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Антикоагулянти

Якщо лікарський засіб додавати до варфарину, інших кумаринових антикоагулянтів або флуїндіону, слід належним чином контролювати міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Контрацептивні заходи у жінок репродуктивного віку

Перед початком лікування жінок репродуктивного віку слід надати їм відповідні рекомендації щодо ефективних методів контрацепції та розпочати ефективну контрацепцію.

Пацієнток, які приймають пероральні контрацептиви на основі естрогену, слід попередити про можливу втрату ефективності через діарею та/або блювання. Пацієнткам слід порадити негайно звернутися до лікаря та припинити лікування, якщо вони планують вагітність або якщо вони завагітніли (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Пацієнти з високим ризиком серцево-судинних захворювань

Докази щодо застосування фіксованого комбінованого лікарського засобу бемпедоєвої кислоти з езетимібом у пацієнтів з високим ризиком серцево-судинних захворювань доступні лише для гіполіпідемічного ефекту за відсутності будь-яких оцінок зниження серцево-судинного ризику для езетимібу у пацієнтів з первинною профілактикою (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Важлива інформація про допоміжні речовини

Лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, повним дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на 1 таблетку, тобто практично не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Лікарський засіб протипоказаний у період вагітності (див. розділ «Протипоказання»). Дані щодо застосування лікарського засобу вагітним жінкам відсутні або обмежені. Дослідження впливу бемпедоєвої кислоти на тварин показали репродуктивну токсичність. Оскільки бемпедоєва кислота знижує синтез холестерину та, можливо, синтез інших похідних холестерину, необхідних для нормального розвитку плода, лікарський засіб може завдати шкоди плоду при застосуванні вагітним жінкам. Прийом лікарського засобу слід припинити до зачаття або як тільки вагітність планується чи діагностується (див. розділ «Протипоказання»).

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Грудне годування

Невідомо, чи проникає бемпедоєва кислота або її метаболіти або езетиміб / метаболіти у грудне молоко. Через потенційну можливість серйозних побічних реакцій жінкам, які приймають лікарський засіб, слід припинити годування груддю дітей. Лікарський засіб протипоказаний у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Фертильність

Дані щодо впливу лікарського засобу на фертильність людини відсутні. На основі досліджень на тваринах не очікується впливу лікарського засобу на репродуктивну функцію або фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Лікарський засіб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами слід враховувати, що при застосуванні бемпедоєвої кислоти та езетимібу повідомлялося про запаморочення (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Спосіб застосування

Кожну таблетку, вкриту плівковою оболонкою, слід приймати перорально, незалежно від їжі. Таблетку слід ковтати цілою.

Дозування

Рекомендована доза лікарського засобу становить 1 таблетку, вкриту плівковою оболонкою, 180 мг/10 мг, яку слід приймати 1 раз на добу.

Супутнє застосування із секвестрантами жовчних кислот

Дозу лікарського засобу слід приймати щонайменше за 2 години до або щонайменше через 4 години після введення секвестранту жовчних кислот.

Супутня терапія симвастатином

При одночасному застосуванні лікарського засобу та симвастатину дозу симвастатину слід обмежити до 20 мг на добу (або 40 мг на добу для пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли своєї мети лікування при нижчих дозах, і коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики) (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Коригування дози для пацієнтів літнього віку не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Пацієнтам з легким або помірним порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. Дані щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (визначеним як розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] <30 мл/хв/1,73 м²) обмежені, а пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності, що перебувають на діалізі, не досліджувалися. Для таких пацієнтів може знадобитися додатковий моніторинг щодо побічних реакцій при застосуванні лікарського засобу (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Пацієнтам з легким або помірним порушенням функції печінки (шкала Чайлда-П’ю A або B) корекція дози не потрібна. Дані щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки відсутні. Пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки слід періодично проводити визначення печінкових проб (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Безпека та ефективність лікарського засобу для застосування у дітей віком до 18 років ще не встановлені. Дані відсутні.

Передозування

У разі передозування пацієнту слід проводити симптоматичне лікування та за потреби вживати підтримувальних заходів.

Бемпедоєва кислота

У клінічних випробуваннях застосовували дози до 240 мг/добу (що в 1,3 раза перевищує затверджену рекомендовану дозу) без ознак токсичності. У дослідженнях на тваринах при експозиції, що до 14 разів перевищувала експозицію у пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту в дозі 180 мг 1 раз на добу, побічних ефектів не спостерігалося. Езетиміб

У клінічних дослідженнях застосування езетимібу в дозі 50 мг/добу 15 здоровим особам протягом до 14 днів або 40 мг/добу 18 пацієнтам з первинною гіперхолестеринемією протягом до 56 днів не призвело до збільшення частоти побічних ефектів. У тварин токсичності не спостерігалося після одноразового перорального застосування езетимібу в дозі 5000 мг/кг щурам та мишам і 3000 мг/кг собакам.

Побічні реакції

Короткий опис профілю безпеки

Найчастіше повідомлялося про побічні реакції при застосуванні лікарського засобу, зокрема гіперурикемія (4,7 %) та запор (4,7 %).

У плацебо-контрольованих дослідженнях первинної гіперліпідемії фази 3 з бемпедоєвою кислотою більше пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, порівняно з плацебо, припинили лікування через м'язові спазми (0,7 % проти 0,3 %), діарею (0,5 % проти <0,1 %), розрив сухожилля (0,5 % проти 0 %), біль у кінцівках (0,4 % проти 0) та нудоту (0,3 % проти 0,2 %), хоча різниця між бемпедоєвою кислотою та плацебо не була суттєвою.

Серйозними побічними реакціями, про які повідомлялося при застосуванні езетимібу, були міопатія, рабдоміоліз, гепатит, гіперчутливість, анафілаксія, ангіоневротичний набряк, багатоформна еритема, жовчокам'яна хвороба, холецистит, панкреатит та тромбоцитопенія.

Табличний перелік побічних реакцій

Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні лікарського засобу на основі показників захворюваності, отриманих у дослідженнях первинної гіперліпідемії фази 3 та скоригованих за експозицією показників захворюваності, отриманих у дослідженні CLEAR Outcomes або езетимібу для забезпечення більш повного профілю побічних реакцій лікарського засобу.

Всі побічні реакції зазначено за системою класів та органів та частотою: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), рідко (≥1/10000 – <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можуть бути оцінені за наявними даними).

Побічні реакції

Клас системи органів (СОК)	Побічні реакції	Категорії частоти
Побічні реакції при застосуванні лікарського засобу
З боку крові та лімфатичної системи	Анемія, зниження гемоглобіну	Часто
З боку обміну речовин, метаболізму	Гіперурикемія а	Часто
	Зниження апетиту	Часто
З боку нервової системи	Запаморочення, головний біль	Часто
Судинні розлади	Гіпертонія	Часто
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	Кашель	Часто
З боку шлунково-кишкового тракту:	Запор, діарея, біль у животі, нудота, сухість у роті, метеоризм, гастрит	Часто
З боку печінки і жовчовивідних шляхів	Підвищені показники функції печінки b	Часто
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини	Біль у спині, м’язові спазми, міалгія, біль у кінцівках, артралгія	Часто
	Розрив сухожилля*	Частота невідома
З боку нирок та сечовидільної системи	Підвищений рівень креатиніну в крові	Часто
Загальні розлади та реакції у місці введення	Втома, астенія	Часто
Додаткові побічні реакції, пов’язані з бемпедоєвою кислотою
З боку обміну речовин, метаболізму	Подагра	Часто
	Зменшення маси тіла d	Нечасто
З боку печінки і жовчовивідних шляхів	Підвищення аспартатамінотрансферази	Часто
	Підвищення аланін-амінотрансферази	Нечасто
З боку нирок та сечовидільної системи	Зниження швидкості клубочкової фільтрації	Часто
	Підвищення рівня сечовини в крові	Нечасто
Додаткові побічні реакції при застосуванні езетимібу
З боку крові та лімфатичної системи	Тромбоцитопенія	Невідомо
З боку імунної системи	Гіперчутливість, включаючи висип, кропив’янку, анафілаксію та ангіоневротичний набряк	Невідомо
З боку психіки	Депресія	Невідомо
З боку нервової системи	Парестезія c	Невідомо
Судинні розлади	Припливи	Нечасто
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	Задишка	Невідомо
З боку шлунково-кишкового тракту:	Диспепсія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба	Нечасто
	Панкреатит	Невідомо
З боку печінки і жовчовивідних шляхів	Підвищення аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення аланін-амінотрансферази (АЛТ), підвищення гаммаглутамілтрансферази (ГГТ)	Нечасто
	Гепатит, жовчокам’яна хвороба, холецистит	Невідомо
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Свербіж c	Нечасто
	Мультиформна еритема	Невідомо
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини	Підвищення рівня креатинфосфорного кисню (КФК) у крові	Часто
	Біль у шиї, м’язова слабкість c	Нечасто
	Міопатія / рабдоміоліз	Невідомо
Загальні розлади та реакції у місці введення	Біль у грудях, біль, периферичний набряк c	Нечасто

^a Гіперурикемія включає гіперурикемію та підвищення рівня сечової кислоти в крові.

^b. Підвищення показників функції печінки включає підвищення показників функції печінки та відхилення від норми

^c. Побічні реакції при одночасному застосуванні езетимібу зі статином

^d. (Дослідження CLEAR Outcomes) Зниження маси тіла спостерігалося лише у пацієнтів з початковим індексом маси тіла (ІМТ) ≥30 кг/м², із середнім зниженням маси тіла на -2,28 кг на 36‑му місяці. Середнє зниження маси тіла становило ≤0,5 кг у пацієнтів з початковим ІМТ від 25 до <30 кг/м². Бемпедоєва кислота не була пов'язана із середньою зміною маси тіла у пацієнтів з початковим ІМТ <25 кг/м².

Опис окремих побічних реакцій

Підвищений рівень сечової кислоти в сироватці крові

Лікарський засіб підвищує рівень сечової кислоти в сироватці крові, можливо, через пригнічення ниркового канальцевого OAT2 бемпедоєвою кислотою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Середнє збільшення рівня сечової кислоти на 35,7 мікромоль/л (0,6 мг/дл) порівняно з початковим рівнем спостерігалося при застосуванні лікарського засобу на 12-му тижні. Підвищення рівня сечової кислоти в сироватці крові зазвичай відбувалося протягом перших 4 тижнів лікування та поверталося до початкового рівня після припинення лікування. Повідомлень про випадки подагри при застосуванні лікарського засобу не було. У дослідженнях первинної гіперліпідемії фази 3 із застосуванням бемпедоєвої кислоти про подагру повідомляли у 1,4 % пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, та у 0,4 % пацієнтів, які отримували плацебо. У дослідженні CLEAR Outcomes у пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, спостерігалося середнє збільшення рівня сечової кислоти на 47,6 мікромоль/л (0,8 мг/дл) порівняно з початковим рівнем на 3-му місяці, а подагра також частіше повідомлялася у пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту (3,1 %), ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (2,1 %). В обох групах лікування пацієнти, які повідомляли про подагру, частіше мали подагру в анамнезі та/або початковий рівень сечової кислоти вище верхньої межі норми (див. розділ «Особливості застосування»). Вплив на креатинін сироватки крові та азот сечовини крові

Лікарський засіб підвищує рівень креатиніну в сироватці крові та азоту сечовини крові (АСЕЧВ). На 12-му тижні застосування лікарського засобу спостерігалося середнє збільшення рівня креатиніну в сироватці крові на 1,8 мікромоль/л (0,02 мг/дл) та середнє збільшення АСЕЧВ на 1 ммоль/л (2,7 мг/дл) порівняно з початковим рівнем. Підвищення рівня креатиніну в сироватці крові та АСЕЧВ зазвичай відбувалося протягом перших 4 тижнів лікування, залишалося стабільним і поверталося до початкового рівня після припинення терапії. Подібне середнє збільшення рівня креатиніну в сироватці крові (5,8 мікромоль/л (0,066 мг/дл)) та АСЕЧВ (0,82 ммоль/л (2,3 мг/дл)) спостерігалося при застосуванні бемпедоєвої кислоти в дослідженні CLEAR Outcomes. Спостережуване підвищення рівня креатиніну в сироватці крові може бути пов'язане з пригніченням бемпедоєвою кислотою OAT2-залежної канальцевої секреції креатиніну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), що являє собою взаємодію препарату з ендогенним субстратом, і, схоже, не свідчить про погіршення функції нирок. Цей ефект слід враховувати при інтерпретації змін розрахункового кліренсу креатиніну у пацієнтів, які отримують терапію лікарським засобом, особливо у пацієнтів із захворюваннями або тих, хто отримує лікарські засоби, що потребують моніторингу розрахункового кліренсу креатиніну.

Підвищення рівня печінкових ферментів

Підвищення рівня печінкових трансаміназ (АСТ та/або АЛТ) ≥3 × ВМН було зареєстровано у 2,4 % пацієнтів, які застосовували лікарський засіб, порівняно з жодним пацієнтом, який отримував плацебо. У 4 дослідженнях первинної гіперліпідемії фази 3 із застосуванням бемпедоєвої кислоти частота підвищення (≥3 × ВМН) рівня печінкових трансаміназ (АСТ та/або АЛТ) становила 0,7 % для пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, та 0,3 % для плацебо. У контрольованих клінічних комбінованих дослідженнях езетимібу, розпочатих одночасно зі статином, частота послідовного підвищення (≥ 3 × ВМН) рівня печінкових трансаміназ становила 1,3 % для пацієнтів, які отримували езетиміб разом зі статинами, та 0,4 % для пацієнтів, які отримували лише статини. У дослідженні CLEAR Outcomes частота підвищення рівня печінкових трансаміназ >3 × ВМН також частіше спостерігалася у пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту (1,6 %), ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (1 %). Підвищення рівня трансаміназ при застосуванні бемпедоєвої кислоти або езетимібу не було пов'язане з іншими ознаками порушення функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Знижений гемоглобін

У дослідженнях первинної гіперліпідемії фази 3 із застосуванням бемпедоєвої кислоти зниження рівня гемоглобіну від початкового рівня на ≥20 г/л та < нижньої межі норми (НМН) спостерігалося у 4,6 % пацієнтів у групі бемпедоєвої кислоти порівняно з 1,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. Зниження рівня гемоглобіну понад 50 г/л та < НМН спостерігалося з подібною частотою у групах бемпедоєвої кислоти та плацебо (0,2 % проти 0,2 % відповідно). Зниження рівня гемоглобіну зазвичай відбувалося протягом перших 4 тижнів лікування та поверталося до початкового рівня після припинення лікування. Серед пацієнтів, у яких на початку лікування були нормальні значення гемоглобіну, у 1,4 % у групі бемпедоєвої кислоти та 0,4 % у групі плацебо спостерігалися значення гемоглобіну нижче НМН під час лікування. У дослідженнях первинної гіперліпідемії фази 3 про анемію повідомляли у 2,5 % пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, та у 1,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. У дослідженні CLEAR Outcomes спостерігалося подібне зниження рівня гемоглобіну, а анемія також частіше повідомлялася у пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту (4,7 %), порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (3,9 %).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання.

Не вимагає спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в пачці з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Сінтон Хіспанія, С.Л.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Вул. К/Кастелло, n°1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія.