ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КВІМІЛОН

(KVIMILON)

Склад:

діюча речовина: мідазолам;

1 мл розчину містить 5 мг мідазоламу;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева концентрована, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або злегка жовтуватий розчин.

Фармакотерапевтична група. Снодійні та седативні препарати. Похідні бензодіазепіну.

Код АТХ N05C D08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Діюча речовина лікарського засобу Квімілон – мідазолам – належить до групи похідних імідазобензодіазепіну. Вільна основа являє собою ліпофільну речовину з низькою розчинністю у воді.

Наявність основного атома азоту у положенні 2 імідобензодіазепінового кільця дає можливість діючій речовині, мідазоламу, утворювати з кислотами водорозчинні солі. Вони утворюють розчини для ін’єкцій та інфузій, що добре переносяться. Завдяки низькій токсичності мідазолам має широкий терапевтичний спектр.

Механізм дії

Фармакологічна дія мідазоламу характеризується короткою тривалістю через швидку метаболічну трансформацію. Мідазолам стимулює іонотропні рецептори ГАМК, розташовані в центральній нервовій системі (ЦНС). При наявності ГАМК мідазолам зв’язується з рецепторами бензодіазепінів на каналах для іонів хлору, що призводить до активації рецепторів ГАМК і зниження збудливості підкіркових структур головного мозку. Внаслідок цього мідазолам чинить седативну і снодійну дію вираженої інтенсивності, а також анксіолітичну, протисудомну та центральну міорелаксуючу дію.

Після внутрішньом’язового або внутрішньовенного введення трапляється короткотривала антероградна амнезія (пацієнт не пам’ятає подій, що сталися в період найбільш інтенсивної дії активної речовини). Мідазолам пригнічує психомоторну функцію після одноразового та/або багаторазового прийому, але викликає лише мінімальні гемодинамічні зміни.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Всмоктування мідазоламу після внутрішньом’язової ін’єкції відбувається швидко і повністю. Максимальна концентрація (Сmax) у плазмі крові досягається протягом 30 хвилин. Абсолютна біодоступність після внутрішньом’язової ін’єкції становить понад 90 %.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення мідазоламу площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) характеризується однією або двома чітко вираженими фазами розподілу. Об’єм розподілу в рівноважному стані становить 0,7–1,2 л/кг. 96–98 % мідазоламу зв’язуються з білками плазми крові. Основна частина зв’язування білків плазми крові відбувається за рахунок альбуміну. У спинномозкову рідину мідазолам проходить повільно і в незначних кількостях. Було продемонстровано, що у людей мідазолам повільно проходить через плацентарний бар’єр і потрапляє у кровотік плода. Невеликі кількості мідазоламу виявляються у грудному молоці.

Після ректального введення мідазолам швидко всмоктується. Сmax в плазмі крові досягається через 30 хвилин. Абсолютна біодоступність становить приблизно 50 %.

Біотрансформація

Мідазолам майже повністю виводиться шляхом біотрансформації. Частка дози, що виділяється печінкою, оцінюється у 30–60 %. Мідазолам гідроксилюється ізоферментом цитохрому Р4503А4, а основним метаболітом у сечі та плазмі крові є α-гідроксимідазолам. Концентрація α-гідроксимідазоламу в плазмі крові становить 12 % від концентрації вихідної речовини. α-гідроксимідазолам має фармакологічну активність, але лише мінімально (приблизно 10 %) обумовлює ефекти внутрішньовенно введеного мідазоламу. Дані про роль генетичного поліморфізму в окиснювальному метаболізмі мідазоламу відсутні.

Виведення

У здорових добровольців період напіввиведення мідазоламу становить 1,5–2,5 години. Плазмовий кліренс складає від 300–500 мл/хв. Мідазолам виводиться переважно нирками (60–80 % від введеної дози) і відновлюється у вигляді глюкуроніда α-гідроксимідазоламу. Менше 1 % дози виводиться із сечею у незміненому вигляді. Період напіввиведення α‑гідроксимідазоламу становить менше 1 години. При введенні мідазоламу шляхом внутрішньовенної інфузії кінетика його виведення не відрізняється від кінетики після болюсної ін’єкції.

Повторне введення мідазоламу не індукує ферменти, що метаболізують лікарські засоби, які беруть участь у біотрансформації.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

У дорослих віком від 60 років період напіввиведення може збільшуватися до 4 разів.

Діти

У дітей віком від 3 до 10 років період напіввиведення після внутрішньовенного введення коротший (1–1,5 години), ніж у дорослих. Ця різниця відповідає збільшеному метаболічному кліренсу лікарського засобу.

Швидкість ректального всмоктування у дітей така ж, як і у дорослих, але біодоступність нижча (5–18 %).

Новонароджені

У новонароджених, можливо, в силу незрілості печінки період напіввиведення становить, у середньому, 6–12 годин,  а кліренс лікарського засобу уповільнений (див. розділ «Особливості застосування»).

У новонароджених із печінковою та нирковою недостатністю, спричиненою асфіксією, існує ризик неочікувано високої концентрації мідазоламу в сироватці крові через значно знижений та коливаючий кліренс.

Пацієнти з надмірною масою тіла

Середній період напіввиведення більший у пацієнтів з ожирінням, ніж у пацієнтів з нормальною масою тіла (5,9 і 2,3 години відповідно). Це пов’язано зі збільшенням приблизно на 50 % об’єму розподілу з поправкою на загальну масу тіла. Кліренс істотно не відрізняється у пацієнтів з ожирінням і в пацієнтів з нормальною масою тіла.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

У хворих із цирозом печінки порівняно зі здоровими добровольцями період напіввиведення лікарського засобу може бути довшим, а кліренс – коротшим (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Період напіввиведення лікарського засобу у хворих із хронічною нирковою недостатністю аналогічний періоду у здорових добровольців. Основний фармакокінетично активний метаболіт мідазоламу, α-гідроксимідазоламу глюкуронід, виводиться нирками та накопичується у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю. Це накопичення призводить до тривалої седації. Тому мідазолам слід дозувати з обережністю та титрувати до бажаного ступеня седації.

Хворі пацієнти у критичному стані

У хворих пацієнтів, які знаходяться у критичному стані, період напіввиведення мідазоламу збільшується до 6 разів.

Пацієнти зі серцевою недостатністю

Період напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю триваліший порівняно зі здоровими добровольцями (див. розділ «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Показаний як седативний препарат, що діє за короткий час:

Дорослим:

• з метою седації зі збереженням свідомості перед або під час проведення діагностичних або терапевтичних процедур у комбінації з місцевою анестезією або без неї;

• з метою анестезії:

-         для премедикації перед введенням наркозу;

-         введення в анестезію;

-         як седативний компонент при введенні комбінованої анестезії;

• для седації у відділеннях інтенсивної терапії.

Дітям:

• з метою седації зі збереженням свідомості перед або під час проведення діагностичних або терапевтичних процедур у комбінації з місцевою анестезією або без неї;

• з метою анестезії:

-         для премедикації перед введенням наркозу;

• для седації у відділеннях інтенсивної терапії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до мідазоламу, бензодіазепінів або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу. Свідома седація у пацієнтів з тяжкою дихальною недостатністю або з гострим пригніченням дихання.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Мідазолам метаболізується за допомогою цитохрому P450 (CYP3A4 і CYP3A5). Інгібітори та індуктори CYP3A4 потенційно можуть збільшувати і зменшувати концентрацію препарату в плазмі крові і, в результаті, дію мідазоламу, що вимагає відповідної корекції дози.

Фармакокінетичні взаємодії з інгібіторами або індукторами CYP3A4 більш виражені при пероральному застосуванні порівняно з внутрішньовенним введенням мідазоламу, зокрема тому, що CYP3A4 також наявний у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту. Це пов’язано з тим, що при пероральному прийомі змінюється як системний кліренс, так і доступність, тоді як при парентеральному введенні змінюється тільки системний кліренс.

Після внутрішньовенного введення разової дози мідазоламу максимальний клінічний ефект інгібування CYP3A4 незначний, але тривалість ефекту може бути подовжена. Однак після тривалого введення мідазоламу збільшується як інтенсивність, так і тривалість ефекту за наявності інгібування CYP3A4.

Доступних даних досліджень щодо зниження CYP3A4 на фармакокінетику мідазоламу після ректального та внутрішньом’язового введення немає. Очікується, що ця взаємодія буде менш виражена після ректального, ніж після перорального застосування, оскільки шлунково-кишковий тракт не буде залучений, в той час як після внутрішньом’язового введення ефект модуляції CYP3A4 не повинен істотно відрізнятися від того, що спостерігається після внутрішньовенного введення мідазоламу.

Рекомендується ретельно контролювати клінічні ефекти та життєво важливі показники під час застосування мідазоламу, оскільки вони можуть бути сильнішими та тривалішими після одночасного введення інгібітора CYP3A4, навіть якщо він вводився лише один раз. При цьому введення високих доз лікарського засобу або довготривалі інфузії мідазоламу пацієнтам, які приймають сильні інгібітори CYP3A4, наприклад під час інтенсивної терапії, можуть призвести до довготривалого снодійного ефекту, затримки відновлення свідомості та пригнічення дихання, що вимагає корекції дози.

Що стосується індукції, необхідно враховувати, що процесу індукції потрібно кілька днів для досягнення максимального ефекту, а також кілька днів для її спадання. На відміну від лікування індуктором протягом декількох днів, очікується, що короткострокове лікування призведе до менш вираженої міжлікарської взаємодії з мідазоламом. Однак для сильних індукторів не можна виключати відповідну індукцію навіть після короткострокового лікування.

Мідазолам не змінює фармакокінетику інших лікарських засобів.

Лікарські засоби, що інгібують CYP3A4

Азольні протигрибкові лікарські засоби

Кетоконазол збільшував концентрацію мідазоламу в плазмі крові при його внутрішньовенному введенні у 5 разів, в той час як термінальний період напіввиведення збільшувався приблизно у 3 рази. У разі сумісного парентерального введення мідазоламу разом зі сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом його слід проводити у відділенні інтенсивної терапії або аналогічному закладі, котрий забезпечує ретельний клінічний моніторинг та лікування у випадку пригнічення дихання та/або тривалої седації. Слід розглянути питання поетапного введення дози або корекції дози, особливо у випадку, коли вводиться більше однієї разової дози мідазоламу. Така рекомендація можлива і до інших протигрибкових препаратів групи азолів, оскільки повідомлялося про підвищену седативну дію внутрішньовенно введеного мідазоламу, хоча і  меншою мірою.

Вориконазол збільшував концентрацію мідазоламу у плазмі крові при його внутрішньовенному введенні у 3-4 рази, тоді як його період напіввиведення збільшувався приблизно у 3 рази.

Флуконазол та ітраконазол збільшували концентрацію мідазоламу в плазмі крові при його внутрішньовенному введенні у 2–3 рази, що також призводило до збільшення термінального періоду напіввиведення у 2,4 раза для ітраконазолу та у 1,5 раза для флуконазолу відповідно. Позаконазол збільшував концентрацію мідазоламу у плазмі крові при його внутрішньовенному введенні приблизно у 2 рази.

Слід мати на увазі, що при пероральному застосуванні мідазоламу його вплив буде значно вище, ніж вплив вижезгаданих препаратів, особливо при комбінованому застосуванні із кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом.

Мідазолам в ампулах не показаний для перорального прийому.

Макролідні антибіотики

Еритроміцин збільшує концентрацію мідазоламу в плазмі крові при його внутрішньовенному введенні приблизно у 1,6–2 рази, що також призводить до збільшення термінального періоду напіввиведення мідазоламу у 1,5–1,8 раза.

Кларитроміцин збільшує концентрацію мідазоламу в плазмі крові у 2,5 раза разом зі збільшенням термінального періоду напіввиведення в 1,5–2 рази.

Додаткова інформація щодо пероральної форми мідазоламу

Телітроміцин може підвищувати концентрацію мідазоламу в плазмі крові в 6 разів при пероральному застосуванні.

Рокситроміцин. Хоча немає даних про вплив рокситроміцину на внутрішньовенно введений мідазолам, слабкий вплив на кінцевий період напіввиведення перорального мідазоламу (збільшення приблизно на 30 %) вказує на те, що можливий незначний вплив рокситроміцину на внутрішньовенно введений мідазолам.

Внутрішньовенні анестетики

Розподіл внутрішньовенного мідазоламу також змінювався при внутрішньовенному введенні пропофолу (AUC і період напіввиведення збільшувалися в 1,6 раза).

Інгібітори протеази

Саквінавір та інші інгібітори протеази ВІЛ. Одночасне застосування з інгібіторами протеази може спричинити велике збільшення концентрації мідазоламу. При одночасному введенні разом із лопінавіром, підсиленим ритонавіром, концентрація введеного внутрішньовенно мідазоламу в плазмі крові підвищувалася у 5,4 раза, що також призводило до аналогічного збільшення термінального періоду напіввиведення. При одночасному парентеральному введенні з інгібіторами протеази ВІЛ схема лікування повинна відповідати опису в наведеному вище розділі для азольних протигрибкових препаратів (кетоконазол).

Інгібітори протеази вірусу гепатиту С (ВГС). Боцепревір та телапревір знижують кліренс мідазоламу. Цей ефект призводив до збільшення AUC мідазоламу у 3,4 раза після внутрішньовенного введення та збільшення періоду напіввиведення у 4 рази.

Додаткова інформація щодо пероральної форми мідазоламу

На основі даних щодо інших інгібіторів CYP3A4 очікується, що концентрація мідазоламу в плазмі крові буде значно вища при пероральному застосуванні мідазоламу. Тому інгібітори протеази не слід одночасно вводити з пероральним прийомом мідазоламу.

Блокатори кальцієвих каналів

Дилтіазем. У разі застосування одноразової дози дилтіазему концентрація внутрішньовенно введеного мідазоламу в плазмі крові збільшувалася приблизно на 25 %, а кінцевий період напіввиведення подовжувався на 43 %. Це менше, ніж 4-кратне збільшення, яке спостерігається після застосування мідазоламу перорально.

Додаткова інформація щодо пероральної форми мідазоламу

Верапаміл підвищував концентрацію мідазоламу після перорального прийому в 3 рази. Термінальний період напіввиведення мідазоламу збільшувався на 41 %.

Інші лікарські засоби/фітопрепарати

Аторвастатин збільшує концентрацію внутрішньовенно введеного мідазоламу в плазмі крові в 1,4 раза порівняно з контрольною групою.

Фентаніл при внутрішньовенному введенні є слабким інгібітором елімінації мідазоламу. Показники AUC та період напіввиведення внутрішньовенного мідазоламу збільшувалися в 1,5 раза у разі наявності фентанілу.

Додаткова інформація щодо пероральної форми мідазоламу.

Флувоксамін збільшував концентрацію мідазоламу в плазмі крові після його перорального прийому (приблизно на 40 %), кінцевий період напіввиведення подвоювався.

Нефазодон збільшував концентрацію мідазоламу в плазмі крові після його перорального прийому у 4,6 раза зі збільшенням термінального періоду напіввиведення у 1,6 раза.

Інгібітори тирозинкінази є потужними інгібіторами CYP3A4 in vitro (іматиніб, лапатиніб) або після перорального застосування in vivo (іделалізиб). Одночасне застосування іделалізибу збільшувало експозицію перорально введеного мідазоламу в 4,4 раза.

Антагоністи рецепторів NK1 (апрепітант, нетупітант, казопрепітант) збільшували експозицію перорально введеного мідазоламу в 1,5–3,5 раза та подовжували його кінцевий період напіввиведення в 1,6–2 рази, залежно від дози.

Хлорзоксазон знижував співвідношення метаболіту 1'-гідроксимідазоламу (також відомого як α-гідроксимідазолам), який утворюється під дією CYP3A, до мідазолу, що вказує на інгібуючу дію на CYP3A.

Для низки лікарських засобів і рослинних препаратів спостерігався слабкий вплив на виведення мідазоламу з одночасними змінами експозиції мідазоламу (зміна AUC < 2 рази) (бікалутамід, еверолімус, циклоспорин, симепревір, пропіверин, берберин, який також міститься в канадській жовтиці (Hydrastis canadensis)). Очікується, що ця слабка взаємодія ще більше послабиться після внутрішньовенного введення.

Лікарські засоби, що індукують CYP3A4

Рифампіцин знижував концентрацію мідазоламу в плазмі крові після його внутрішньовенного введення приблизно на 60 % через 7 днів прийому 600 мг рифампіцину один раз на добу. Термінальний період напіввиведення скорочувався приблизно на 50–60 %.

Тикагрелор є слабким індуктором CYP3A і має незначний вплив на внутрішньовенне введення мідазоламу (-12 %) і 4-гідроксимідазоламу (-23 %).

Додаткова інформація щодо пероральної форми мідазоламу.

Рифампіцин знижував концентрацію перорально введеного мідазоламу в плазмі крові у 96 % здорових добровольців, а його психомоторний ефект майже повністю втрачався.

Карбамазепін/фенітоїн. Застосування повторних доз карбамазепіну або фенітоїну призводило до зниження концентрації мідазоламу в плазмі крові до 90 % після його перорального прийому і скорочення термінального періоду напіввиведення на 60 %.

Мітотан/ензалутамід. Дуже сильна індукція CYP3A4, що спостерігалася після застосування мітотану або ензалутаміду, призводила до вираженого та тривалого зниження рівня мідазоламу в онкологічних хворих. Показники AUC мідазоламу, що перорально вводився, знижувалися до 5 % і 14 % від нормальних значень відповідно.

Ефавіренз та клобазам є слабкими індукторами метаболізму мідазоламу, знижуючи початкову AUC приблизно на 30 %. Це призводить до 4-5-кратного збільшення співвідношення активного метаболіту до вихідної сполуки, але клінічне значення цього невідоме.

Вермурафеніб впливає на ізоферменти CYP і є легким інгібітором CYP3A4. Повторне введення дози призводило до середнього зниження експозиції мідазоламу при пероральному прийомі на 32 % (до 80 % у окремих осіб).

Фітопрепарати та їжа

Звіробій звичайний знижував концентрацію мідазоламу в плазмі крові приблизно на 20–40 % та скорочував термінальний період напіввиведення на 15–17 %. Залежно від конкретного екстракту звіробою звичайного індукуюча дія на CYP3A4 може бути різною.

Кверцетин (також міститься в гінкго дволопатевому) і женьшень звичайний чинять слабку ферментіндуковану дію і знижують дію мідазоламу після його перорального прийому приблизно на 20–30 %.

Вальпроєва кислота призводить до підвищення концентрації вільного мідазоламу через зміщення ділянок зв'язування з білками плазми крові, але клінічна значимість такої взаємодії невідома.

Седативні та снодійні засоби

Одночасне введення мідазоламу разом з іншими седативними/снодійними засобами та депресантами ЦНС, включаючи алкоголь, імовірно, призводить до посилення седативного ефекту та пригнічення серцево-судинної системи.

До них належать похідні опіатів (при їх прийомі  як анальгетиків, протикашльових засобів або засобів замісної терапії), антипсихотичні засоби, інші бензодіазепіни, які застосовуються  як анксіолітики або снодійні засоби, барбітурати, пропофол, кетамін, етомідат, антидепресанти із седативною дією, H1-антигістамінні засоби та антигіпертензивні засоби центральної дії.

Алкоголь

Алкоголь може помітно посилювати седативний ефект мідазоламу, тому заборонено вживання алкоголю під час застосування лікарського засобу (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгаляційні анестетики

Мідазолам знижує мінімальну альвеолярну концентрацію (МАК) інгаляційних анестетиків.

Опіоїди

Одночасне застосування препаратів із седативною дією, таких як бензодіазепіни та споріднені препарати, та опіоїдів підвищує ризик седації, пригнічення дихання, коми та смерті через адитивну депресивну дію на ЦНС. Слід обмежити дозу та тривалість одночасного застосування (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Мідазолам повинні вводити тільки досвідчені лікарі у місці, повністю обладнаному для моніторингу та підтримки дихальної й серцево-судинної функцій, та особи, які пройшли спеціальну підготовку з розпізнавання та допомоги при очікуваних небажаних явищах, в тому числі дихальної та серцевої реанімації.

Повідомлялося про тяжкі кардіореспіраторні небажані явища: пригнічення дихання, апное, зупинку дихання та/або зупинку серця. Такі небезпечні для життя випадки найчастіше трапляються, коли ін’єкцію виконують занадто швидко або вводять високу дозу лікарського засобу. Особлива обережність необхідна при призначенні седації зі збереженням свідомості пацієнтам із порушеннями дихальної функції.

Не рекомендується застосовувати бензодіазепіни як первинну терапію психотичних розладів.

Пацієнти дитячого віку

Діти віком до 6 місяців особливо вразливі до обструкції дихальних шляхів та гіповентиляції, тому важливе значення мають титрування із невеликим збільшенням дози до досягнення клінічного ефекту та ретельний моніторинг частоти дихання і насичення киснем. При застосуванні мідазоламу для премедикації необхідне адекватне спостереження за пацієнтом після введення, оскільки існує індивідуальна варіабельність чутливості та можуть виникати симптоми передозування.

Особливу обережність слід проявляти при призначенні мідазоламу пацієнтам високого ризику:

– дорослим віком від 60 років;

– хронічно хворим або ослабленим пацієнтам:

•  пацієнтам із хронічною дихальною недостатністю;

•   пацієнтам із хронічною нирковою недостатністю, порушеннями функції печінки (бензодіазепіни можуть індукувати або загострити енцефалопатію у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки), із порушеннями функції серця;

– пацієнтам дитячого віку, особливо зі серцево-судинною нестабільністю.

Такі пацієнти високого ризику потребують нижчих доз (див. розділ «Спосіб застосування та дози») та постійного моніторингу щодо ранніх ознак порушень життєвих функцій.

Як і у випадку з будь-якою речовиною, що чинить депресивну дію на ЦНС та/або має властивості міорелаксанта, слід проявляти особливу обережність при введенні мідазоламу пацієнтам із тяжкою псевдопаралітичною міастенією.

Переносимість

Повідомлялося про деяке зниження ефективності при застосуванні мідазоламу як довготривалої седації у відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ).

Залежність

При застосуванні мідазоламу при довготривалій седації у ВІТ слід мати на увазі, що може розвинутися фізична залежність від мідазоламу. Ризик виникнення залежності зростає із зростанням дози та тривалості лікування, він також вищий у пацієнтів із зловживанням алкоголем та/або наркотиками в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром відміни

Під час тривалого лікування мідазоламом у ВІТ у пацієнтів може розвинутися фізична залежність. Тому раптове припинення лікування супроводжується синдромом відміни. Можуть виникнути такі симптоми: головний біль, діарея, м’язовий біль, тривожність, напруга, занепокоєння, сплутаність свідомості, дратівливість, порушення сну, зміни настрою. У тяжких випадках можуть виникати такі симптоми: деперсоналізація, галюцинації та судоми, оніміння та поколювання кінцівок, підвищена чутливість до світла, шуму та фізичного контакту. Оскільки ризик розвитку синдрому відміни вищий після раптового припинення лікування, дози рекомендується знижувати поступово.

Амнезія

Мідазолам викликає антероградну амнезію (часто цей ефект дуже бажаний у таких ситуаціях, як до так і після хірургічних і діагностичних процедур), тривалість якої безпосередньо пов’язана із введеною дозою. Тривала амнезія може викликати проблеми в амбулаторних пацієнтів, виписка яких відбувається одразу після втручання. Після парентерального прийому мідазоламу пацієнтів слід виписувати з амбулаторного чи стаціонарного лікування тільки у супроводі особи, що доглядає за хворим.

Парадоксальні реакції

При застосуванні мідазоламу зафіксовано парадоксальні реакції, такі як збудження, дратівливість, мимовільні рухи (включаючи тонічні/клонічні судоми і м’язовий тремор), гіперактивність, ворожа поведінка, марення, гнів, агресивність, занепокоєння, нервозність, нічні жахи, незвичні сновидіння, галюцинації, психози, дезадаптивна поведінка та інший негативний вплив на поведінку, пароксизмальне збудження, напади (фізичні або словесні). Такі реакції можуть виникати при застосуванні високих доз лікарського засобу і/або при швидкому його введенні. Такі реакції більш поширені у дітей і пацієнтів літнього віку. При виникненні таких реакцій слід розглянути питання про припинення застосування мідазоламу.

Змінене виведення мідазоламу

Виведення мідазоламу може бути зміненим у пацієнтів, які отримують речовини – інгібітори або індуктори CYP3A4, а також може знадобитися відповідний індивідуальний підбір дози.

Виведення мідазоламу може сповільнюватись у пацієнтів із порушеннями функції печінки, низьким серцевим викидом та у новонароджених (див. розділ «Фармакокінетика»).

Апное уві сні

Мідазолам слід з особливою обережністю застосовувати пацієнтам із синдромом апное уві сні. За такими пацієнтами необхідно ретельно спостерігати.

Недоношені немовлята, новонароджені та діти віком до 6 місяців

У зв’язку з підвищеним ризиком апное рекомендується дотримуватися крайньої обережності при проведенні седації без інтубації недоношеним дітям та новонародженим. Необхідно проводити ретельний моніторинг частоти дихання і насичення киснем. Слід уникати швидкого введення препарату новонародженим. У новонароджених знижена та/або незріла функція органів, також вони вразливі до глибокого та/або тривалого впливу мідазоламу. Серед небажаних явищ повідомлялося про гемодинамічні порушення у пацієнтів дитячого віку зі серцево-судинною нестабільністю; у цій групі пацієнтів слід уникати швидкого внутрішньовенного введення.

Для дітей віком до 6 місяців мідазолам показаний для седації тільки у відділенні інтенсивної терапії. Діти віком до 6 місяців особливо схильні до розвитку обструкції дихальних шляхів і гіповентиляції. Тому потрібно титрувати дозу з невеликими приростами до досягнення клінічного ефекту та ретельно контролювати частоту дихання і насичення киснем.

Одночасне вживання алкоголю/застосування лікарських засобів, які пригнічують ЦНС Слід уникати одночасного прийому мідазоламу з алкоголем та/або лікарських засобів, які пригнічують ЦНС. Такий одночасний прийом має потенційний ризик посилення клінічних ефектів мідазоламу, включаючи сильну седацію, що може призвести до коми або летального наслідку, або до клінічно значущого пригнічення дихання (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ризик сумісного застосування опіоїдів

Сумісне застосування мідазоламу та опіоїдів може призвести до седації, пригнічення дихання, коми та летального наслідку. Через ці ризики одночасне призначення седативних лікарських засобів, таких як бензодіазепіни, або споріднених препаратів, таких як мідазолам, з опіоїдами можливе лише для пацієнтів, для яких альтернативні варіанти лікування неможливі. При прийнятті рішення про одночасне застосування мідазоламу з опіоїдами слід застосовувати найнижчу ефективну дозу, а тривалість лікування має бути якомога коротшою.

За пацієнтами слід уважно спостерігати щодо ознак і симптомів пригнічення дихання та седації. У зв’язку з цим настійно рекомендується інформувати пацієнтів та їхніх опікунів (де це застосовно), щоб вони знали про ці симптоми (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Зловживання алкоголем чи наркотичними засобами

Застосування мідазоламу, як і інших бензодіазепінів, слід уникати у пацієнтів із зловживанням алкоголем чи наркотичними засобами в анамнезі.

Показання для виписки

Після прийому мідазоламу пацієнтів слід відпускати з лікарні чи кабінету лікаря тільки за рекомендацією лікуючого лікаря або у супроводі особи, яка доглядає за хворим. Рекомендується, щоб хворого супроводжували при поверненні додому після виписки. Допоміжні речовини

Лікарський засіб Квімілон містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Недостатньо даних для оцінки безпеки мідазоламу в період вагітності.

Дослідження на тваринах не вказують на тератогенний ефект, але спостерігалася фетотоксичність, як і при застосуванні інших бензодіазепінів. Передбачається, що застосування бензодіазепінів, включаючи мідазолам, у першому триместрі вагітності пов'язане з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку.

Повідомлялося, що введення високих доз мідазоламу в останньому триместрі вагітності, під час пологів або при застосуванні як індуктора анестезії для кесаревого розтину призводить до небажаних реакцій у матері та дитини (ризик вдихання у матері, порушення серцебиття плода, гіпотонія, слабкий смоктальний рефлекс, гіпотермія і пригнічення дихання у новонародженого). Окрім того, у немовлят, народжених від матерів, які в останньому триместрі вагітності протягом тривалого часу отримували бензодіазепіни, може сформуватися фізична залежність із певним ризиком синдрому відміни після народження. Тому під час вагітності мідазолам слід застосовувати лише за крайньої необхідності. Рекомендується уникати застосування мідазоламу у разі кесаревого розтину.

Слід враховувати ризик для новонародженого у разі застосування  мідазоламу для будь-якої хірургічної процедури перед пологами.

Годування груддю

Мідазолам у невеликих кількостях проникає у грудне молоко, тому жінкам не слід годувати груддю протягом 24 годин після введення мідазоламу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Седація, амнезія, порушення концентрації і м’язової функції можуть негативно вплинути на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Перед прийомом мідазоламу пацієнта потрібно попередити, що не слід сідати за кермо автомобіля або керувати механізмами до повного відновлення свідомості. Лікар повинен вирішити, коли можна відновити цю активність. Рекомендується супроводжувати пацієнта після виписки під час повернення додому. Якщо тривалість сну після застосування мідазоламу була недостатня або пацієнт буде вживати алкоголь, ймовірність порушення пильності може бути збільшена.

Спосіб застосування та дози.

Квімілон – сильний седативний засіб, який вимагає повільного введення та індивідуального підбору дози. Титрування дози рекомендується для досягнення безпечного та бажаного рівня седації відповідно до клінічних потреб, фізичного стану, віку і супутньої терапії. Для пацієнтів віком від 60 років, ослаблених пацієнтів або хронічно хворих і дітей препарат слід призначати з обережністю, а фактори ризику для кожного пацієнта повинні оцінюватися індивідуально. Стандартні дозування наведені в таблиці нижче. Додаткова інформація наведена в тексті після таблиці.

Дозування при седації зі збереженням свідомості

Лікарський засіб Квімілон вводять внутрішньовенно для знеболювальної седації перед діагностичним або хірургічним втручанням. Відповідну дозу підбирають індивідуально. Препарат не можна вводити швидко або у вигляді болюсної ін’єкції, а тільки шляхом титрування дози. Виникнення седативного ефекту може варіювати індивідуально, залежно від фізичного стану пацієнта та режиму дозування, що  використовується (наприклад, швидкість введення, величина дози). При необхідності можуть бути введені додаткові дози відповідно до індивідуальних потреб. Дія настає приблизно через 2 хвилини після ін’єкції. Максимальний ефект досягається приблизно через 5–10 хвилин.

Дорослі

Лікарський засіб Квімілон слід вводити внутрішньовенно повільно зі швидкістю приблизно     1 мг/30 секунд. Дорослим віком до 60 років вводять від 2 до 2,5 мг препарату за 5–10 хвилин до початку процедури як початкову дозу. Початкова доза може супроводжуватися наступними додатковими дозами по 1 мг за необхідності. Середня сумарна доза становить від 3,5 до 7,5 мг. Введення сумарної дози, що перевищує 5 мг, зазвичай не потрібно.

Початкова доза для пацієнтів віком від 60 років, пацієнтів з ослабленим загальним станом або пацієнтів із хронічними захворюваннями становить 0,5–1 мг, вводиться за 5–10 хвилин до початку процедури. При необхідності можна вводити наступні додаткові дози по 0,5–1 мг мідазоламу. Для цих пацієнтів може знадобитися більше часу для досягнення максимального ефекту, тому додаткові дози мідазоламу слід титрувати дуже повільно і обережно. Введення сумарної дози, що перевищує 3,5 мг, зазвичай не потрібно.

Педіатрична популяція

Внутрішньовенне введення. Дози мідазоламу повільно титрують до досягнення бажаного клінічного ефекту. Початкову дозу вводять за 2–3 хвилини. Щоб повністю оцінити седативний ефект, слід почекати ще 2–5 хвилин, перш ніж починати процедуру або повторювати дозу. Якщо необхідно підсилити седативний ефект, слід продовжувати титрування невеликими кроками, поки не буде досягнутий необхідний ступінь седації. Для немовлят і дітей віком до 5 років можуть знадобитися значно вищі дози порівняно з дітьми старшого віку і підлітками.

•         Діти віком до 6 місяців: ці діти особливо схильні до розвитку обструкції дихальних шляхів і гіповентиляції, тому седація зі збереженням свідомості для них не рекомендується.

•         Діти віком від 6 місяців до 5 років: початкова доза становить від 0,05 до 0,1 мг/кг. Для досягнення бажаного ефекту може знадобитися введення дози до 0,6 мг/кг, але сумарна доза не повинна перевищувати 6 мг. Більш високі дози можуть викликати тривалий седативний ефект і ризик гіповентиляції.

•         Діти віком від 6 до 12 років: початкова доза становить від 0,025 до 0,05 мг/кг. Може знадобитися сумарна доза 0,4 мг/кг (максимальна доза – 10 мг). Більш високі дози можуть викликати тривалий седативний ефект і ризик гіповентиляції.

•         Діти віком від 12 до 16 років: застосовувати рекомендовані дози для дорослих.

Ректальне введення: загальна доза мідазоламу зазвичай становить від 0,3 до 0,5 мг/кг. Розчин, що міститься в ампулі, вводять ректально за допомогою пластикового аплікатора, прикріпленого до шприца. Якщо об’єм, що вводиться, занадто малий, можна додати воду до загального об’єму 10 мл. Вся доза повинна бути введена відразу. Уникати повторного ректального введення. Ректальне введення не рекомендується дітям віком до 6 місяців через обмежені дані щодо цієї вікової групи.

Внутрішньом’язове введення: дози варіюють від 0,05 до 0,15 мг/кг. Зазвичай не потрібна сумарна доза, що перевищує 10,0 мг. Внутрішньом’язове введення можливе тільки у виняткових випадках. Ректальному введенню слід надати перевагу, оскільки внутрішньом’язова ін’єкція болюча.

Дітям з масою тіла менше 15 кг розчини мідазоламу з концентрацією вище 1 мг/мл застосовувати не рекомендується. Вищі концентрації слід розводити до 1 мг/мл.

Дозування анастезії

Премедикація

Премедикація мідазоламом, введена незадовго до процедури, викликає седативний ефект (індукція сонливості та полегшення тривоги) і передопераційне погіршення пам’яті.

Мідазолам також можна вводити у поєднанні з антихолінергічними засобами. В такому випадку мідазолам вводять внутрішньовенно або внутрішньом’язово (глибоко у м’язову масу, за 20–60 хвилин до індукції анестезії), а дітям краще застосовувати препарат ректально. Після введення премедикації пацієнт повинен перебувати під постійним ретельним контролем, оскільки індивідуальна чутливість до препарату варіює і можуть виникнути симптоми передозування.

Дорослі

Рекомендована доза, яка використовується для передопераційної седації та погіршення пам’яті про передопераційні події для пацієнтів, які належать до класу фізичного стану ASA I і II, а також для пацієнтів віком до 60 років, становить від 1 до 2 мг внутрішньовенно (при необхідності дозу можна повторити) або від 0,07 до 0,1 мг/кг внутрішньом’язово. Для пацієнтів віком від 60 років, ослаблених пацієнтів або хронічно хворих доза повинна бути зменшена і скоригована залежно від конкретного випадку. Рекомендована початкова доза при внутрішньовенному введенні становить 0,5 мг, при необхідності її збільшують повільним титруванням. Рекомендована початкова доза при внутрішньом’язовому введенні становить від 0,025 до 0,05 мг/кг. У разі одночасного введення наркотичних засобів дозу мідазоламу слід зменшити. Звичайна доза становить від 2 до 3 мг.

Педіатрична популяція

Новонароджені та діти віком до 6 місяців

Цей лікарський засіб не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 місяців через обмежені дані щодо цієї вікової групи.

Діти віком від 6 місяців

Ректальне введення: загальну дозу мідазоламу (зазвичай у діапазоні від 0,3 до 0,5 мг/кг) необхідно вводити за 15–30 хвилин до індукції анестезії. Розчин, що міститься в ампулі, вводять ректально за допомогою пластикового аплікатора, прикріпленого до шприца. Якщо об’єм, що вводиться, занадто малий, можна додати воду до загального об’єму 10 мл.

Внутрішньом’язове введення: внутрішньом’язове введення болюче, тому цей метод введення слід використовувати тільки у виняткових випадках. Потрібно надати перевагу ректальному введенню. Діапазон ефективних і безпечних доз для внутрішньом’язового введення становить від 0,08 до 0,2 мг/кг. Дітям віком від 1 до 15 років потрібні пропорційно вищі дози в перерахуванні на масу тіла, ніж дорослим.

Дітям з масою тіла менше 15 кг розчин мідазоламу з концентрацією вище 1 мг/мл застосовувати не рекомендується. Розчин більш високої концентрації слід розводити до               1 мг/мл.

Індукція наркозу

Дорослі

Якщо мідазолам застосовується перед іншими анестезуючими засобами для індукції анестезії, індивідуальна реакція пацієнтів сильно варіює. Доза повинна бути збільшена шляхом титрування до досягнення бажаного ефекту. Дозу слід титрувати відповідно до віку пацієнта і його клінічного статусу. Якщо мідазолам застосовується до або в поєднанні з іншими внутрішньовенними або інгаляційними лікарськими засобами, що застосовуються для індукції анестезії, початкову дозу всіх цих лікарських засобів слід значно зменшити, іноді до 25 % від звичайної початкової дози.

Бажаний рівень знеболення досягається шляхом поступового збільшення дози. Для внутрішньовенної індукції анестезії мідазолам вводять повільно частинами. Кожну частину дози (не більше 5 мг) слід вводити протягом 20–30 секунд із 2-хвилинними інтервалами між дозами.

• Для дорослих віком до 60 років, яким була призначена премедикація, зазвичай призначають дозу від 0,15 до 0,2 мг/кг внутрішньовенно.

• Для дорослих без премедикації віком до 60 років можна застосовувати більш високі дози (0,3–0,35 мг/кг внутрішньовенно). При необхідності для завершення індукції можуть бути введені додаткові дози приблизно 25 % від початкової дози пацієнта. Індукція також може проводитися за допомогою інгаляційних анестетиків. У рефрактерних випадках для індукції може застосовуватися загальна доза до 0,6 мг/кг, але такі вищі дози можуть викликати тривале відновлення після анестезії.

• Для дорослих віком від 60 років, яким була призначена премедикація, ослаблених пацієнтів або пацієнтів із хронічними захворюваннями дозування повинно бути значно знижено, наприклад до 0,05–0,15 мг/кг внутрішньовенно, що вводяться протягом 20–30 секунд, з часом настання дії препарату 2 хвилини.

• Для дорослих без премедикації віком від 60 років для індукції зазвичай потрібні більш високі дози мідазоламу. Рекомендована початкова доза становить від 0,15 до 0,3 мг/кг. Для виснажених пацієнтів або пацієнтів із серйозним системним захворюванням без премедикації зазвичай вводять меншу кількість мідазоламу для індукції. Початкова доза від 0,15 до  0,25 мг/кг зазвичай достатня.

Як седативний компонент при комбінованій анестезії

Дорослі

Лікарський засіб Квімілон можна вводити як седативний компонент у комбінованій анестезії або шляхом подальшого дрібного введення малих доз внутрішньовенно (у діапазоні від 0,03 до 0,1 мг/кг), або шляхом безперервної інфузії мідазоламу внутрішньовенно (у діапазоні від 0,03 до 0,1 мг/кг/годину), зазвичай у поєднанні з анальгетиками. Доза та інтервали між дозами варіюють залежно від індивідуальної реакції пацієнта.

Для дорослих віком від 60 років, ослаблених пацієнтів або хронічно хворих для підтримки потрібні нижчі дози.

Седація у відділенні інтенсивної терапії

Бажаний ступінь седації досягається шляхом поетапного титрування дози мідазоламу з подальшою або безперервною інфузією, або переривчастим болюсним введенням. Мідазолам вводять відповідно до клінічних потреб, стану пацієнта, віку і супутніх препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дорослі

Внутрішньовенна навантажувальна доза: від 0,03 до 0,3 мг/кг, вводиться повільно з наростанням. Кожну дозу від 1 до 2,5 мг слід вводити протягом 20–30 секунд із 2-хвилинними інтервалами між дозами. Для пацієнтів із гіповолемією, вазоконстрикцією або гіпотермією навантажувальна доза повинна бути зменшена або пропущена. Якщо мідазолам вводять одночасно із сильними анальгетиками, анальгетики слід вводити в першу чергу. Це забезпечує безпечне титрування седативного ефекту мідазоламу, таким чином, він не схильний до впливу анальгетичної седації.

Внутрішньовенна підтримуюча доза: від 0,03 до 0,2 мг/кг/годину. Для пацієнтів із гіповолемією, вазоконстрикцією або гіпотермією підтримуючу дозу необхідно зменшити. Ступінь седації слід оцінювати на регулярній основі. Тривала седація може призвести до розвитку толерантності, що може вимагати збільшення дози.

Педіатрична популяція

Новонароджені та діти віком до 6 місяців

Лікарський засіб Квімілон вводять у вигляді внутрішньовенної безперервної інфузії. Початкова доза для новонароджених із гестаційним віком менше 32 тижнів становить             0,03 мг/кг/годину (0,5 мкг/кг/хв), а для новонароджених із гестаційним віком більше 32 тижнів, а також для дітей віком до 6 місяців – 0,06 мг/кг/год (1 мкг/кг/хв).

Внутрішньовенні навантажувальні дози не рекомендуються недоношеним, новонародженим та дітям віком до 6 місяців; для досягнення терапевтичних концентрацій краще, щоб швидкість інфузії була вище протягом перших годин введення. Швидкість інфузії слід часто і ретельно переглядати, щоб вибрати найменшу ефективну дозу і запобігти накопиченню препарату (особливо протягом перших 24 годин). Потрібен ретельний контроль частоти дихання і насичення киснем.

Діти віком від 6 місяців

Дітям, які перебувають на штучній вентиляції легенів, а також інтубованим, слід вводити навантажувальну дозу від 0,05 до 0,2 мг/кг внутрішньовенно повільно протягом не менше 2–3 хвилин для досягнення бажаного клінічного ефекту.

Лікарський засіб Квімілон не слід вводити у вигляді швидкої внутрішньовенної ін’єкції. Після введення навантажувальної дози мідазолам вводять у вигляді безперервної інфузії зі швидкістю від 0,06 до 0,12 мг/кг/годину (від 1 до 2 мкг/кг/хв). При необхідності швидкість інфузії може бути збільшена або зменшена (зазвичай на 25 % від початкової або наступної швидкості інфузії), або додаткові дози мідазоламу вводять внутрішньовенно для підтримки або збільшення бажаного ефекту.

Якщо інфузію мідазоламу починають гемодинамічно нестабільним пацієнтам, звичайну навантажувальну дозу слід титрувати низькими дозами, а пацієнта потрібно контролювати на наявність гемодинамічних змін (наприклад, гіпотонії). Ці пацієнти більш чутливі до депресивного впливу мідазоламу на дихальну функцію, тому потрібно ретельно контролювати частоту дихання і насичення киснем.

Недоношеним дітям, новонародженим та дітям з масою тіла нижче 15 кг не рекомендується застосовувати розчини мідазоламу з концентрацією вище 1 мг/мл. Розчин більш високої концентрації слід розводити до 1 мг/мл.

Застосування в особливих групах пацієнтів

Порушення функції нирок

У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю мідазолам може супроводжуватися більш вираженою та тривалою седацією, яка, можливо, включає клінічно значуще пригнічення дихання та серцево-судинної системи. Таким чином, мідазолам слід призначати з обережністю для цієї групи пацієнтів і титрувати для отримання бажаного ефекту (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

При порушеннях функції печінки зменшується кліренс внутрішньовенно введеного мідазоламу з подальшим збільшенням термінального періоду напіввиведення. Це може призвести до більш сильного і тривалого клінічного ефекту. Можуть знадобитися нижчі дози мідазоламу, тому слід забезпечити ретельний моніторинг показників життєво важливих функцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Вказівки щодо застосування

Лікарський засіб Квімілон сумісний з такими розчинами: 0,9 % розчином натрію хлориду,

5 % розчином левулози, 10 % розчином глюкози, 5 % розчином глюкози.

Для внутрішньовенної інфузії вміст ампул лікарського засобу Квімілон може бути розведено одним з вищезазначених розчинів у співвідношенні 15 мг Квімілону на 100–1000 мл інфузійного розчину.

Призначений тільки для одноразового застосування, невикористаний залишок розчину слід знищити.

Перед застосуванням розчин слід оглянути. Потрібно використовувати тільки прозорий розчин без видимих часток.

Хімічна і фізична стабільність при застосуванні була продемонстрована протягом 24 годин при кімнатній температурі та протягом 3 днів при температурі 2–8 °C.

З мікробіологічної точки зору розчин слід використати негайно. Лікарський засіб Квімілон призначений для одноразового застосування. Якщо він не використовується відразу, то за час і умови зберігання до його використання несе відповідальність користувач.

Розведений розчин можна зберігати протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 °C.

Не заморожувати.

Діти.

Дітям віком до 6 місяців лікарський засіб для седації застосовувати не рекомендується, оскільки ця вікова група пацієнтів надзвичайно чутлива до гіповентиляції та порушення прохідності дихальних шляхів.

Передозування.

Симптоми

Як і інші бензодіазепіни, мідазолам зазвичай спричиняє сонливість, атаксію, дизартрію і ністагм. Передозування при ізольованому введенні мідазоламу рідко загрожує життю, але може призвести до арефлексії, апное, гіпотонії, пригнічення кровообігу та дихання, у рідкісних випадках – до коми. Кома зазвичай триває кілька годин, але вона може бути більш тривалою і циклічною, особливо у пацієнтів літнього віку. Пригнічувальний вплив бензодіазепінів на дихальну функцію більше виражений у пацієнтів із захворюваннями дихальних шляхів. Бензодіазепіни підсилюють дію інших препаратів, що пригнічують ЦНС, включаючи алкоголь.

Лікування

Життєво важливі показники пацієнта повинні контролюватися, підтримуючу терапію потрібно починати відповідно до клінічного статусу пацієнта. Зокрема пацієнтам може знадобитися симптоматичне лікування, спрямоване на підтримку кардіореспіраторної діяльності, а також функцій ЦНС.

При пероральному прийомі слід запобігати подальшому всмоктуванню, використовуючи відповідний метод, наприклад застосування активованого вугілля протягом 1–2 годин після передозування. Якщо застосовується активоване вугілля, захист дихальних шляхів обов’язковий для пацієнтів, які страждають сонливістю. У разі змішаного передозування може бути розглянуто промивання шлунка, але не як звичайний захід.

При тяжкому пригніченні ЦНС слід розглянути застосування флумазенілу, антагоніста бензодіазепінів. Це повинно здійснюватися тільки в умовах суворого контролю. Флумазеніл має короткий період напіввиведення (приблизно одну годину), тому за пацієнтами, які отримали флумазеніл, слід спостерігати після припинення його дії. Флумазеніл слід з особливою обережністю застосовувати при супутньому застосуванні лікарських засобів, що знижують поріг судом (наприклад, трициклічні антидепресанти). Більш детальну інформацію про правильне застосування флумазенілу дивіться в інструкції для медичного застосування лікарського засобу.

Побічні реакції.

Повідомлялося про виникнення нижчезазначених побічних реакцій під час ін’єкційного введення мідазоламу.

Частота виникнення побічних реакцій визначається таким чином: дуже часті (≥1/10); часті (≥1/100, <1/10); нечасті (≥1/1000, ≤1/100); рідкісні (≥1/10000, ≤1/1000); дуже рідкісні (≤1/10000); частота невідома (неможливо визначити частоту виникнення на основі доступних даних).

*Такі парадоксальні побічні реакції відзначалися зокрема у дітей і людей літнього віку (див. розділ «Особливості застосування»).

**Антероградна амнезія може все ще бути наявна до кінця процедури, а в окремих випадках повідомлялося про тривалу амнезію (див. розділ «Особливості застосування»).

***У хворих, які приймають супутні седативні лікарські засоби (у т. ч. вживають алкогольні напої), та у людей літнього віку ризик падінь і переломів підвищується.

**** Особливо після парентерального введення.

Повідомлялося про тяжкі кардіореспіраторні побічні реакції. Загрозливі для життя ускладнення більш імовірні у дорослих віком від 60 років і у пацієнтів з раніше існуючою дихальною недостатністю або порушеннями функції серця, особливо при швидкому введенні або введенні високих доз лікарського засобу (див. розділ «Особливості застосування»).

Залежність. Мідазолам може викликати розвиток фізичної залежності, навіть якщо застосовується в терапевтичних дозах. Припинення лікування (особливо раптове) після тривалого внутрішньовенного введення може викликати симптоми відміни, включаючи судоми синдрому відміни препарату (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялося про випадки зловживання препаратом.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 3 мл розчину в ампулі; по 5 ампул в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ЛАБОРАТОРІОС СЕРРА ПАМІЕС, С.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Карретера де Кастеллвелл, № 24, Реус, Таррагона, 43206, Іспанія.