ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕРЛОТИНІБ-МІЛІ-25

ЕРЛОТИНІБ-МІЛІ-100

ЕРЛОТИНІБ-МІЛІ-150

(ERLOTINIB-MILI-25

ERLOTINIB-MILI-100

ERLOTINIB-MILI-150)

Склад:

діюча речовина: ерлотиніб (erlotinib);

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ерлотинібу гідрохлорид еквівалентно ерлотинібу 25 мг або 100 мг, або 150 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат;

оболонка: «Опадрай» білий (Y-5-7068).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: 

таблетки по 25 мг: білі або майже білі круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «S13» з одного боку та гладенькі з іншого боку;

таблетки по 100 мг: білі або майже білі круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «S12» з одного боку та гладенькі з іншого боку;

таблетки по 150 мг: білі або майже білі круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «S11» з одного боку та гладенькі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітори тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту (EGFR). Ерлотиніб.

Код АТX L01E B02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Ерлотиніб — інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту / рецептора 1 типу епідермального фактора росту людини (EGFR, також відомого як HER1). Ерлотиніб спричиняє виражене пригнічення внутрішньоклітинного фосфорилювання EGFR. EGFR експресується на клітинній поверхні як нормальних, так і ракових клітин. На доклінічних моделях інгібування фосфотирозину EGFR призводить до зупинки росту та/чи загибелі клітин. Мутації EGFR можуть спричиняти постійну активацію антиапоптозних та проліфераційних сигнальних шляхів. Висока ефективність ерлотинібу для блокування EGFR-опосередкованого передавання сигналів у таких позитивних на мутацію EGFR пухлинах пояснюється міцним зв’язуванням ерлотинібу з ділянкою зв’язування АТФ [аденозинтрифосфат] у мутованому домені кінази EGFR. Завдяки блокуванню низхідного передавання сигналів проліферація клітин зупиняється і відбувається індукція загибелі клітин шляхом природного апоптозу. На мишачих моделях посиленої експресії цих мутацій, що активують EGFR, спостерігається регресування пухлин.

Фармакокінетика

Всмоктування. Максимальна концентрація ерлотинібу у плазмі крові досягається приблизно через 4 години після перорального прийому. Дослідження за участю здорових добровольців дало змогу оцінити абсолютну біодоступність препарату, що становить 59 %. Експозиція після перорального прийому може підвищуватися під впливом їжі.

Розподіл. Ерлотиніб має середній уявний об’єм розподілу 232 л і розподіляється у пухлинній тканині людини. У дослідженні за участю 4 пацієнтів (3 з недрібноклітинним раком легень [НДКРЛ] та 1 з раком гортані), які приймали ерлотиніб у дозі 150 мг на добу, зразки пухлини, отримані під час операції на 9-й день лікування, містили у тканині ерлотиніб в середньому у концентрації 1185 нг / г тканини. Це відповідає загалом у середньому 63 % (діапазон від 5 до 161 %) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Первинні активні метаболіти були присутні у пухлині в середньому у концентрації 160 нг / г тканини, що відповідає загальному середньому значенню 113 % (діапазон 88–130 %) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Звʼязування з білками плазми становить близько 95 %. Ерлотиніб зв’язується з сироватковим альбуміном та альфа-1-кислим глікопротеїном (AAG).

Метаболізм. Ерлотиніб метаболізується в печінці під впливом печінкових цитохромів системи цитохрому, головним чином за участю ферментів CYP3А4, меншою мірою — CYP1А2. Позапечінковий метаболізм ерлотинібу відбувається під впливом CYP3A4 у тонкому кишечнику; CYP1A1 у легенях та CYP1В1 у пухлинній тканині також можуть бути задіяні у метаболічному кліренсі ерлотинібу. Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1) О-диметилювання одного або обох бічних ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини молекули з подальшим гідролізом до арилкарбонових кислот; 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової групи. Первинні метаболіти ерлотинібу OSI-420 та OSI-413, що утворюються в результаті О-деметилювання одного з бічних ланцюгів, є порівнянними з ерлотинібом за активністю у доклінічних аналізах in vitro та на моделях пухлин in vivo. Вони присутні у плазмі крові в концентраціях, що становлять < 10 % концентрації ерлотинібу, їхня фармакокінетика є подібною фармакокінетиці ерлотинібу.

Виведення. Метаболіти ерлотинібу виводяться переважно з калом (> 90 %), нирками виводиться невелика кількість перорально прийнятої дози (приблизно 9 %). Менше 2 % перорально прийнятої дози виводиться у вигляді вихідної речовини. Популяційний фармакокінетичний аналіз за участю 591 пацієнта при застосуванні ерлотинібу як монотерапії показав, що середній уявний кліренс становить 4,47 л/год з медіаною періоду напіввиведення 36,2 год. Отже, можна очікувати, що час до досягнення плазматичної концентрації у рівноважному стані становитиме приблизно 7–8 днів.

Фармакокінетика в особливих популяціях хворих. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, не було виявлено клінічно значущих залежностей між прогнозованим уявним кліренсом і віком, масою тіла, статтю чи етнічною належністю пацієнта. Фармакокінетика ерлотинібу корелювала з такими показниками у пацієнтів, як концентрації загального білірубіну в сироватці крові, альфа-1-кислого глікопротеїну (AAG) та паління на даний час. Збільшення концентрацій загального білірубіну в сироватці крові та AAG асоціювалося зі зниженням кліренсу ерлотинібу. Клінічне значення цього явища невідоме. Однак у курців спостерігається прискорений кліренс ерлотинібу, що було підтверджено в ході фармакокінетичного дослідження застосування одноразової дози ерлотинібу 150 мг пацієнтам, які не палять, і курцям, які палять на даний час. Середнє геометричне максимальної концентрації (Cmax) становило 1056 нг/мл у осіб, які не палять, і 689 нг/мл у осіб, які палять, а середнє співвідношення у осіб, які не палять, та у курців — 65,2 % (95 % ДІ [довірчий інтервал]: 44,3–95,9; р = 0,031). Середнє геометричне AUC0–∞ становило 18726 нг год/мл у осіб, які не палять, і 6718 нг год/мл у осіб, які палять, із середнім співвідношенням 35,9 % (95 % ДІ: 23,7–54,3; р < 0,0001). Середнє геометричне концентрації за 24 години становило 288 нг/мл у осіб, які не палять, і 34,8 нг/мл у курців із середнім співвідношенням 12,1 % (95 % ДІ: 4,82–30,2; р = 0,0001). У базовому дослідженні ІІІ фази у пацієнтів-курців на даний час з недрібноклітинним раком легень мінімальна рівноважна плазматична концентрація становила 0,65 мкг/мл (n = 16), що в 2 рази нижче, ніж у пацієнтів, які палили раніше / у осіб, які не палять (1,28 мкг/мл, n = 108). Це супроводжувалося збільшенням плазматичного кліренсу ерлотинібу на 24 %.

У дослідженні фази І з підвищенням дози за участю пацієнтів з НДКРЛ, які палили під час дослідження, фармакокінетичний аналіз у рівноважному стані показав дозопропорційне зростання експозиції ерлотинібу після збільшення дози ерлотинібу від 150 мг до максимальної переносної дози 300 мг. Рівноважна мінімальна плазматична концентрація після прийому дози 300 мг у тих, хто продовжує палити, у цьому дослідженні дорівнювала 1,22 мкг/мл (n = 17) (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Зважаючи на результати фармакокінетичних досліджень, курцям рекомендується припинити палити під час приймання ерлотинібу, оскільки інакше можливе зменшення плазматичної концентрації препарату.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, в присутності опіоїдів експозиція ерлотинібу збільшувалася приблизно на 11 %.

Другий популяційний фармакокінетичний аналіз проводився із залученням даних щодо ерлотинібу, отриманих у 204 пацієнтів з раком підшлункової залози, які приймали ерлотиніб у комбінації з гемцитабіном. Цей аналіз показав, що коваріанти, які впливали на кліренс ерлотинібу у пацієнтів з раком підшлункової залози, були практично такими ж, як і у попередніх фармакокінетичних аналізах в умовах монотерапії. Нових ефектів коваріантів виявлено не було. Одночасний прийом гемцитабіну не впливає на плазматичний кліренс ерлотинібу.

Діти. Спеціальні дослідження за участю дітей не проводилися.

Пацієнти літнього віку. Спеціальні дослідження за участю літніх пацієнтів не проводилися.

Порушення функції печінки. Виведення ерлотинібу відбувається в основному через печінку. У пацієнтів із солідними пухлинами та помірним порушенням функції печінки (7–9 балів за шкалою Чайлда — Пʼю) середні геометричні значення AUC0–t та Cmax ерлотинібу становили 27000 нг·год/мл та 805 нг/мл відповідно порівняно з 29300 нг·год/мл та 1090 нг/мл у пацієнтів з нормальною функцією печінки, в тому числі у пацієнтів з первинним раком печінки або печінковими метастазами. Хоча Cmax була статистично значуще нижчою у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки, ця відмінність не вважається клінічно значущою. Немає даних стосовно впливу тяжкої дисфункції печінки на фармакокінетику ерлотинібу. В ході популяційного фармакокінетичного аналізу підвищення концентрації загального білірубіну в сироватці крові асоціювалося зі сповільненою швидкістю виведення ерлотинібу.

Порушення функції нирок. Ерлотиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначних кількостях: менше 9 % одноразової дози виводиться з сечею. В ході популяційного фармакокінетичного аналізу клінічно значимий звʼязок не спостерігався між кліренсом ерлотинібу і кліренсом креатиніну. Немає даних щодо пацієнтів із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв.

Клінічні характеристики

Показання

Недрібноклітинний рак легень

Перша лінія лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень з EGFR-активуючими мутаціями.

Лікарський засіб Ерлотиніб-Мілі також показаний для переведення на підтримувальне лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ) з EGFR-активуючими мутаціями і стабільним перебігом захворювання після хіміотерапії першої лінії.

Лікарський засіб Ерлотиніб-Мілі також показаний для лікування місцевопоширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легень після неефективного застосування щонайменше однієї попередньої схеми хіміотерапії. Пацієнтам із пухлинами без EGFR-активуючих мутацій Ерлотиніб-Мілі показаний, коли інші варіанти лікування не підходять для застосування.

Призначаючи лікарський засіб Ерлотиніб-Мілі, слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю. Переваг щодо виживаності або інших клінічно значущих ефектів лікування не продемонстровано у пацієнтів з пухлинами, що не мають рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) за результатами імуногістохімічного дослідження.

Рак підшлункової залози

Лікування метастатичного раку підшлункової залози, у комбінації з гемцитабіном.

Призначаючи лікарський засіб Ерлотиніб-Мілі, слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю.

Переваг щодо виживаності не було продемонстровано у пацієнтів з місцевопоширеним раком підшлункової залози.

Протипоказання. Гіперчутливість до ерлотинібу або до будь-якої допоміжної речовини, зазначеної у розділі «Склад».

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Ерлотиніб та інші субстрати CYP

Ерлотиніб є потужним інгібітором CYP1A1 і помірним інгібітором CYP3А4 та CYP2С8, а також потужним інгібітором глюкуронізації UGT1A1 in vitro.

Фізіологічне значення потужного інгібування CYP1A1 невідоме у зв’язку з дуже обмеженою експресією CYP1A1 у тканинах людини.

При застосуванні ерлотинібу з ципрофлоксацином, помірним інгібітором CYP1A2, експозиція ерлотинібу (AUC) суттєво збільшувалася — на 39 %, а максимальна концентрація (Cmax) статистично достовірно не змінювалася. Подібним чином експозиція (AUC) активного метаболіту збільшувалася на 60 %, а Cmax — на 48 %. Клінічне значення такого збільшення експозиції не встановлене. Тому необхідно бути обережними у разі призначення препарату Ерлотиніб-Мілі з ципрофлоксацином чи потужними інгібіторами CYP1A2 (наприклад з флувоксаміном). Якщо спостерігаються побічні реакції, пов’язані з ерлотинібом, дозу препарату можна зменшити.

Попереднє лікування чи супутнє застосування ерлотинібу не призводило до зміни кліренсу прототипових субстратів CYP3A4 — мідазоламу та еритроміцину. Однак відзначалося зниження біодоступності при пероральному прийомі мідазоламу до 24 %. В ході іншого клінічного дослідження було доведено, що ерлотиніб не впливає на фармакокінетику субстрату CYP3A4/2С8 паклітакселу при одночасному застосуванні. У зв’язку з цим значимі взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4 малоймовірні.

Інгібування глюкуронізації може спричиняти взаємодії з лікарськими засобами, що є субстратами UGT1A1 та виводяться виключно за допомогою цього метаболічного шляху. У пацієнтів з низьким рівнем експресії UGT1A1 або генетично обумовленими розладами глюкуронізації (наприклад, синдром Жильбера) можливе збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові, тому їх лікування вимагає обережності.

Ерлотиніб метаболізується в печінці за участю печінкових цитохромів у людини, переважно ферментів CYP3A4, меншою мірою — CYP1A2. Позапечінковий метаболізм за участю CYP3A4 в тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях і CYP1В1 в тканині пухлини також потенційно сприяють метаболічному кліренсу ерлотинібу. Можливі взаємодії з діючими речовинами, що метаболізуються під впливом цих ферментів або є їх індукторами чи інгібіторами.

Потужні інгібітори активності CYP3А4 знижують метаболізм ерлотинібу і збільшують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасний прийом ерлотинібу з кетоконазолом (200 мг перорально двічі на добу протягом 5 днів) — потужним інгібітором CYP3A4 — призводив до зростання експозиції ерлотинібу (на 86 % AUC і на 69 % Cmax). Необхідно обережно призначати лікарський засіб Ерлотиніб-Мілі з потужними інгібіторами CYP3А4, зокрема протигрибковими засобами азолового ряду (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол), інгібіторами протеази, еритроміцином, кларитроміцином. У разі розвитку токсичності потрібно зменшити дозу лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі.

Потужні індуктори активності CYP3А4 збільшують метаболізм ерлотинібу і значно знижують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу і рифампіцину (600 мг перорально 1 раз на добу протягом 7 днів) — потужного індуктора CYP3A4 — призводило до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69 %. За умови одночасного застосування рифампіцину з одноразовою дозою 450 мг ерлотинібу середня експозиція ерлотинібу (AUC) становить 57,5 % такої після одноразового прийому ерлотинібу в дозі 150 мг при відсутності терапії рифампіцином. Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі й індукторів CYP3А4. Якщо пацієнт потребує супутнього лікування препаратом Ерлотиніб-Мілі і потужним індуктором CYP3A4 (таким як рифампіцин), можливе підвищення дози лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі до 300 мг при ретельному спостереженні за станом пацієнта з точки зору безпеки (у тому числі за функцією нирок, печінки і рівнем електролітів сироватки крові). У разі доброї переносності протягом більше 2 тижнів дозу лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі можна збільшити до 450 мг при ретельному контролі безпеки. Зниження експозиції ерлотинібу можливе у разі одночасного застосування з іншими індукторами CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, препарати, що містять звіробій). Застосування цих засобів у комбінації з ерлотинібом вимагає обережності. Якщо можливо, слід призначити альтернативні лікарські засоби, що не є потужними індукторами CYP3A4.

Ерлотиніб і антикоагулянти, похідні кумарину

Відзначено збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) і кровотеч, в тому числі окремі випадки з летальним наслідком, при застосуванні ерлотинібу й антикоагулянтів, похідних кумарину, включаючи варфарин. У пацієнтів, які отримують антикоагулянти групи похідних кумарину, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час або МНВ.

Ерлотиніб і статини

При комбінованому застосуванні лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі і статинів підвищується ризик виникнення статиніндукованої міопатії, у тому числі рабдоміолізу, що спостерігається рідко.

Застосування ерлотинібу пацієнтам, які палять

Дослідження фармакокінетичної взаємодії у пацієнтів, які не палять, і тих, хто палить на даний момент, показали, що паління зменшує AUCinf, Cmax і концентрацію ерлотинібу в плазмі крові через 24 години у 2,8, 1,5 та 9 разів відповідно. Тому курцям потрібно радити припинити палити якнайраніше до початку лікування препаратом Ерлотиніб-Мілі у зв’язку зі зниженням концентрацій ерлотинібу у плазмі крові при продовженні паління. З огляду на результати дослідження CURRENTS, не було отримано даних на користь застосування активним курцям вищої дози ерлотинібу 300 мг при порівнянні з рекомендованою дозою 150 мг. Дані з безпеки були порівнянними для доз 300 мг і 150 мг; однак спостерігалося суттєве підвищення частоти висипання, iнтерстиціального захворювання легень та діареї у пацієнтів, які отримували більш високі дози ерлотинібу (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Ерлотиніб і інгібітори Р-глікопротеїну

Ерлотиніб є субстратом для транспортера діючої речовини Р-глікопротеїну. Одночасне застосування лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі й інгібіторів Р-глікопротеїну (наприклад циклоспорину і верапамілу) може призвести до порушення розподілу та/чи виведення ерлотинібу. Наслідки такої взаємодії, зокрема токсичний вплив на центральну нервову систему, не встановлені. Необхідно бути обережними у таких ситуаціях.

Ерлотиніб і лікарські засоби, що впливають на рН

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, що впливають на рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і його біодоступність. При одночасному застосуванні ерлотинібу з омепразолом, інгібітором протонної помпи, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (Cmax) зменшувалися на 46 % і 61 % відповідно. При цьому Tmax чи період напіввиведення не змінювалися. У разі одночасного застосування ерлотинібу з ранітидином (300 мг), антагоністом Н2-рецепторів, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (Cmax) зменшувалися на 33 % і 54 % відповідно. Малоймовірно, що збільшення дози лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі при одночасному прийомі з такими препаратами може компенсувати зниження його експозиції. Однак у тих випадках, коли ерлотиніб призначався за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину (150 мг 2 рази на добу), AUC і Cmax ерлотинібу зменшувалися лише на 15 % і 17 % відповідно. Вплив антацидних засобів на всмоктування ерлотинібу не вивчався, однак можливе порушення всмоктування ерлотинібу, що може призвести до зниження рівня ерлотинібу в плазмі крові. Отже, слід уникати комбінованого застосування ерлотинібу з інгібіторами протонної помпи. У разі необхідності терапії антацидними препаратами під час застосування лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі ці препарати слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі. Якщо призначається ранітидин, його прийом необхідно чергувати з прийомом лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі: лікарський засіб слід приймати щонайменше за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину.

Ерлотиніб і гемцитабін

У ході дослідження Ib фази не було виявлено ні суттєвого впливу гемцитабіну на фармакокінетику ерлотинібу, ні суттєвого впливу ерлотинібу на фармакокінетику гемцитабіну.

Ерлотиніб і карбоплатин/паклітаксел

Ерлотиніб збільшує концентрацію платини в плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу з карбоплатином і паклітакселом призвело до статистично значущого підвищення експозиції загальної платини AUC0–48 на 10,6 %. Незважаючи на статистичну достовірність, вважається, що величина цієї різниці не має клінічного значення. У клінічній практиці можливі інші супутні фактори, що зумовлюють зростання експозиції карбоплатину, такі як порушення функції нирок. Значущого впливу карбоплатину чи паклітакселу на фармакокінетику ерлотинібу не спостерігалося.

Ерлотиніб і капецитабін

Капецитабін може збільшувати концентрацію ерлотинібу. Після прийому ерлотинібу у комбінації з капецитабіном відзначалося статистично значиме збільшення AUC ерлотинібу та пограничне збільшення Cmax порівняно зі значеннями, отриманими в іншому дослідженні, в якому ерлотиніб застосовували як монотерапію. Не виявлено значного впливу ерлотинібу на фармакокінетику капецитабіну.

Ерлотиніб і інгібітори протеасом

З огляду на механізм дії, можна очікувати, що інгібітори протеасом, зокрема бортезоміб, впливатимуть на дію інгібіторів рецептора епідермального фактору росту (EGFR), в тому числі ерлотинібу. На користь такого впливу свідчать деякі клінічні дані та результати доклінічних досліджень, що показали деградацію EGFR під впливом протеасом.

Особливості застосування

Проведення досліджень на мутації рецепторів епідермального фактора росту (EGFR)

Приймаючи рішення про застосування лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі як першої лінії або як підтримувального лікування з приводу місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ, важливо визначити статус мутації EGFR.

Згідно з медичною практикою, слід застосовувати валідований, надійний та чутливий тест із заданою межею позитивності і продемонстрованою корисністю у визначенні статусу мутації EGFR із використанням ДНК пухлини зі зразка тканини або вільно циркулюючої ДНК (вц-ДНК) зі зразка крові (плазми).

Якщо застосовується тест вц-ДНК на основі плазми і результати щодо активуючих мутацій є негативними, рекомендується провести тест на тканині, оскільки існує ймовірність помилково негативних результатів тесту на основі плазми.

Застосування пацієнтам, які палять

Курцям потрібно радити припинити палити, оскільки концентрація ерлотинібу в плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не палять. Ступінь зниження концентрації ерлотинібу в плазмі крові, вірогідно, є клінічно значимим (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Інтерстиціальне захворювання легень

Явища, подібні до інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ-подібні явища), включаючи летальні випадки, нечасто спостерігалися у хворих з недрібноклітинним раком легень, раком підшлункової залози або іншими поширеними солідними пухлинами, які отримували лікування ерлотинібом. У базовому дослідженні BR.21 у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які отримували плацебо або ерлотиніб, частота ІЗЛ становила 0,8 % у кожній групі. За даними метааналізу рандомізованих контрольованих клінічних досліджень НДКРЛ (за винятком досліджень фази І та фази II з однією групою у зв’язку з відсутністю контрольних груп), частота ІЗЛ-подібних явищ становила 0,9 % у групах застосування ерлотинібу і 0,4 % у контрольних групах. У дослідженні раку підшлункової залози при застосуванні у комбінації з гемцитабіном частота випадків ІЗЛ-подібних явищ у хворих з раком підшлункової залози, які отримували ерлотиніб і гемцитабін, становила 2,5 % порівняно з 0,4 % у групі пацієнтів, які отримували гемцитабін та плацебо. Діагнози у пацієнтів, у яких запідозрили ІЗЛ-подібні явища, включали пневмоніт, променевий пневмоніт, пневмоніт внаслідок реакцій гіперчутливості, інтерстиціальну пневмонію, інтерстиціальне захворювання легень, облітеруючий бронхіоліт, фіброз легень, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), інфільтрацію легень та альвеоліт. Симптоми виникали через кілька днів — кілька місяців після початку терапії ерлотинібом. Часто були наявні провокуючі чи сприяючі фактори, такі як супутня або попередня хіміотерапія, променева терапія, фонове паренхіматозне захворювання легень, метастатичне ураження легень або інфекція легень. Вища частота ІЗЛ (приблизно 5 % з рівнем смертності 1,5 %) спостерігається у пацієнтів — учасників досліджень, які проводилися в Японії.

У пацієнтів з гострим початком нових та/або прогресивних симптомів з боку легень незрозумілого походження (задишка, кашель і гарячка) лікування препаратом Ерлотиніб-Мілі необхідно тимчасово припинити до діагностичного обстеження. Пацієнтів, які отримують одночасне лікування ерлотинібом і гемцитабіном, потрібно ретельно моніторувати щодо ймовірного розвитку ІЗЛ-подібної токсичності. У разі розвитку ІЗЛ слід відмінити застосування лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі і, якщо потрібно, розпочати необхідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Діарея, дегідратація, електролітний дисбаланс і ниркова недостатність

Діарея (включаючи дуже рідкі випадки з летальним наслідком) спостерігалася у близько 50 % пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом. При виникненні тяжкої чи помірної діареї необхідно призначити, наприклад, лоперамід. У деяких випадках потрібно знизити дозу лікарського засобу. В ході клінічних досліджень дозу зменшували поетапно по 50 мг. Зниження дози кроками по 25 мг не вивчалося. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блюванні, що супроводжується дегідратацією, лікування препаратом Ерлотиніб-Мілі слід призупинити і вжити відповідних заходів для усунення дегідратації (див. розділ «Побічні реакції»). Зрідка повідомлялося про випадки гіпокаліємії і ниркової недостатності (в тому числі з летальними наслідками). Деякі випадки були зумовлені тяжкою дегідратацією внаслідок діареї, блювання та/або анорексії, тоді як в інших випадках інтерпретація була ускладнена супутньою хіміотерапією. У випадках більш тяжкої чи стійкої діареї або у випадках, що призводять до дегідратації, насамперед у групах пацієнтів з обтяжливими факторами ризику (особливо при одночасному застосуванні хіміотерапії або інших препаратів, за наявності симптомів або захворювань, або інших факторів схильності, включаючи літній вік), лікування препаратом Ерлотиніб-Мілі слід перервати і вжити відповідних заходів щодо інтенсивної внутрішньовенної регідратації пацієнтів. Окрім того, у пацієнтів із ризиком розвитку дегідратації необхідно моніторувати функцію нирок і рівень електролітів, зокрема калію, у сироватці крові.

Гепатит, печінкова недостатність

На тлі застосування ерлотинібу зрідка повідомлялося про випадки печінкової недостатності (у тому числі летальні). До факторів, що ускладнюють інтерпретацію, належать наявні захворювання печінки, супутнє застосування гепатотоксичних лікарських засобів. Тому у цієї категорії пацієнтів необхідно проводити періодичний контроль функції печінки. За наявності тяжких змін з боку печінкової функції лікування препаратом Ерлотиніб-Мілі слід призупинити (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування препаратом Ерлотиніб-Мілі не рекомендується пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки.

Шлунково-кишкові перфорації

Пацієнти, які приймають лікарський засіб Ерлотиніб-Мілі, належать до групи підвищеного ризику розвитку шлунково-кишкової перфорації, що спостерігається нечасто (у тому числі окремі випадки з летальним наслідком). Підвищений ризик шлунково-кишкової перфорації спостерігається у пацієнтів, які отримують супутнє лікування антиангіогенними засобами, кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) та/або хіміотерапію на основі таксанів, а також у пацієнтів з пептичною виразкою або дивертикулярною хворобою в анамнезі. У разі виникнення шлунково-кишкової перфорації лікування препаратом Ерлотиніб-Мілі слід відмінити остаточно (див. розділ «Побічні реакції»).

Бульозні та ексфоліативні ураження шкіри

Повідомлялося про бульозні, пухирцеві та ексфоліативні ураження шкіри, включаючи дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса — Джонсона / токсичного епідермального некролізу, які в деяких випадках були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні бульозних, пухирцевих та ексфоліативних уражень шкіри лікування препаратом Ерлотиніб-Мілі тимчасово відміняють або припиняють. Пацієнтів із бульозним та ексфоліативним ураженням шкіри слід обстежити щодо шкірних інфекцій і призначити лікування згідно з місцевими рекомендаціями.

Порушення з боку органів зору

Пацієнтів, у яких спостерігаються ознаки та симптоми, характерні для кератиту, а саме гостра поява або загострення таких станів, як запалення ока, сльозотеча, світлочутливість, потьмарення зору, біль та/або почервоніння очей, слід негайно направити на консультацію до офтальмолога. При підтвердженні діагнозу виразкового кератиту лікування препаратом Ерлотиніб-Мілі відміняють тимчасово або остаточно. Якщо встановлено діагноз кератит, слід ретельно зважити користь і ризик продовження лікування препаратом Ерлотиніб-Мілі. Пацієнтам з кератитом, виразковим кератитом або тяжкою сухістю очей в анамнезі лікарський засіб Ерлотиніб-Мілі слід застосовувати з обережністю. Носіння контактних лінз також є фактором ризику розвитку кератиту і утворення виразок. Випадки перфорації або утворення виразок рогівки на тлі застосування ерлотинібу спостерігалися дуже рідко (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Потужні індуктори ферментів CYP3A4 можуть знижувати ефективність ерлотинібу, тоді як потужні інгібітори CYP3A4 можуть призводити до підвищення його токсичності. Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі з препаратами цих типів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші форми взаємодії

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, які змінюють рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту (ШКТ), наприклад інгібітори протонної помпи, антагоністи Н2-рецепторів, антациди, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і, відповідно, на його біодоступність. Малоймовірно, що збільшення дози лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі у разі одночасного прийому цих засобів може компенсувати зниження його експозиції. Слід уникати одночасного прийому лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі й інгібіторів протонної помпи. Наслідки одночасного застосування ерлотинібу з антагоністами Н2-рецепторів і антацидів невідомі, однак можливе зменшення біодоступності. Тому слід уникати одночасного застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі необхідності терапії антацидними препаратами під час застосування лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі ці препарати слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі.

Допоміжні речовини з відомою дією

Таблетки містять лактозу. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносність галактози, повний дефіцит лактази або мальабсорбція глюкози-галактози, не слід приймати Ерлотиніб-Мілі.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (менше ніж 23 мг) натрію в одній таблетці, тобто практично вільний від натрію.

Утилізація невикористаного або простроченого лікарського засобу. Надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів», якщо така існує.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Немає достатніх даних щодо застосування ерлотинібу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах не виявили ознак тератогенної дії або пологових аномалій. Однак не можна виключити ймовірність негативного впливу на вагітність, оскільки під час досліджень на тваринах спостерігався підвищений рівень ембріофетальної летальності. Потенційний ризик для людини невідомий. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності та застосовувати надійні методи контрацепції під час лікування препаратом Ерлотиніб-Мілі і щонайменше протягом 2 тижнів після завершення лікування. Лікування вагітної жінки слід продовжувати лише тоді, коли очікувана користь для матері переважає потенційний ризик для плода.

Грудне годування

Невідомо, чи екскретується ерлотиніб у грудне молоко людини. Дослідження щодо впливу ерлотинібу на вироблення молока або щодо його наявності в грудному молоці не проводилися. Оскільки потенційна шкода для немовлят на грудному вигодовуванні невідома, матерям слід порадити уникати грудного вигодовування під час лікування препаратом Ерлотиніб-Мілі та протягом щонайменше 2 тижнів після отримання останньої дози.

Фертильність

Дослідження на тваринах не виявили порушення фертильності. Однак не можна виключити можливості небажаного впливу на фертильність, оскільки в дослідженнях на тваринах спостерігався вплив на репродуктивні показники. Потенційний ризик для людини невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводилися, проте застосування ерлотинібу не асоціюється із порушеннями розумової діяльності.

Спосіб застосування та дози

Лікування препаратом Ерлотиніб-Мілі повинен проводити лікар, який має досвід застосування протиракової терапії.

Недрібноклітинний рак легень

Необхідно провести аналіз на мутації рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) (див. розділ «Показання»).

Рекомендована доза лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі становить 150 мг 1 раз на добу щонайменше за 1 годину до або через 2 години після вживання їжі.

Рак підшлункової залози

Рекомендована доза лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі становить 100 мг 1 раз на добу щонайменше за 1 годину до або через 2 години після вживання їжі; застосовувати у комбінації з гемцитабіном (див. також інструкцію для медичного застосування гемцитабіну, показання — рак підшлункової залози).

Якщо у пацієнта протягом перших 4–8 тижнів лікування не з’являються висипи, слід розглянути питання щодо подальшої терапії лікарським засобом Ерлотиніб-Мілі (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У разі необхідності корекції дозу слід зменшувати поетапно по 50 мг (див. розділ «Особливості застосування»).

При одночасному застосуванні субстратів і модуляторів CYP3A4 може потребуватися корекція дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції печінки

Ерлотиніб елімінується шляхом печінкового метаболізму та виводиться з жовчю. Хоча експозиція ерлотинібу була подібною у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (7–9 балів за шкалою Чайлда — Пʼю) і пацієнтів з нормальною функцією печінки, необхідно проявляти обережність при застосуванні лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі пацієнтам з печінковою недостатністю. Якщо виникають тяжкі побічні реакції, дозу лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі потрібно зменшити чи перервати лікування. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі хворим з тяжкою печінковою недостатністю (АСТ/СГОТ [аспартатамінотрансфераза / сироваткова глутамінова оксалоацетинова трансаміназа] та АЛТ/СГПТ [аланінамінотрансфераза / сироваткова глутамінова піровиноградна трансаміназа] > 5 × ВМН [верхня межа норми]) не вивчалися. Не рекомендується застосовувати Ерлотиніб-Мілі пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Безпека та ефективність застосування препарату пацієнтам з порушенням функції нирок (концентрація креатиніну сироватки у 1,5 раза більше ВМН) не вивчалися. З огляду на фармакокінетичні дані корекція дози для пацієнтів із нирковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості не є необхідною (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю застосовувати лікарський засіб Ерлотиніб-Мілі не рекомендується.

Застосування пацієнтам, які палять

Було показано, що паління знижує експозицію ерлотинібу на 50–60 %. Максимальна переносна доза лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі для хворих з недрібноклітинним раком легень, які палять на даний час, становить 300 мг. Доза 300 мг не продемонструвала покращення ефективності у другій лінії лікування після неефективної хіміотерапії порівняно з рекомендованою дозою 150 мг у пацієнтів, які продовжують палити. Дані з безпеки були порівнянними для доз 300 і 150 мг; однак у пацієнтів, які отримували вищу дозу ерлотинібу, спостерігалося суттєве підвищення частоти висипання, інтерстиціального захворювання легень та діареї. Особам, які продовжують палити, рекомендується припинити паління (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Діти. Безпека та ефективність застосування ерлотинібу за зареєстрованими показаннями пацієнтам віком до 18 років не встановлені. Застосування лікарського засобу Ерлотиніб-Мілі дітям не рекомендується.

Передозування

Симптоми

Однократний пероральний прийом ерлотинібу у дозах до 1000 мг здорові добровольці та до 1600 мг пацієнти з раком переносили задовільно. Переносність багатократного прийому препарату двічі на добу у дозі 200 мг у здорових добровольців погіршувалася лише після кількох днів застосування. Згідно з даними цих досліджень, у разі перевищення рекомендованої дози можливі тяжкі побічні реакції: діарея, висипання та, ймовірно, підвищення рівнів печінкових амінотрансаміназ.

Лікування

Якщо є підозра на передозування, лікування препаратом Ерлотиніб-Мілі слід припинити і провести симптоматичну терапію.

Побічні реакції

Оцінка безпеки застосування ерлотинібу ґрунтується на даних щодо більш ніж 1500 пацієнтів, які отримали лікування щонайменше однією дозою ерлотинібу у режимі монотерапії (150 мг), та більш ніж 300 пацієнтів, які отримували ерлотиніб у дозі 100 або 150 мг у комбінації з гемцитабіном.

Нижче наведено побічні реакції, які були зареєстровані під час клінічних досліджень застосування ерлотинібу як монотерапії або у комбінації з хіміотерапією, за ступенями, визначеними згідно із NCI-CTC [Загальні токсикологічні критерії Національного інституту раку (США)]. Зареєстровані побічні реакції — це ті побічні реакції, які виникали з частотою щонайменше 10 % (в групі застосування ерлотинібу) та частіше (≥ 3 %) у пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом, ніж у групі порівняння.

Побічні реакції, які виникали в клінічних дослідженнях (див. нижче), наведено за системами органів (класифікація MedDRA [Медичний словник для регуляторної діяльності]). Критерії, які використовують для визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000). У кожній групі за частотою побічні реакції представлено у порядку зменшення серйозності.

Недрібноклітинний рак легень (застосування ерлотинібу у режимі монотерапії)

Перша лінія лікування пацієнтів з мутаціями EGFR

У відкритому рандомізованому дослідженні III фази (ML20650) за участю 154 пацієнтів безпека ерлотинібу у першій лінії лікування пацієнтів з НДРЛ та наявністю мутацій, що активують EGFR, була оцінена у 75 пацієнтів; нових побічних явищ у цих пацієнтів не спостерігалося.

Найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом в дослідженні ML20650, були висипання і діарея (будь-якого ступеня, 80 % і 57 % відповідно), більшість із яких були 1/2 ступеня тяжкості і не вимагали втручання. Висипання і діарея 3 ступеня тяжкості спостерігалися у 9 % і 4 % пацієнтів відповідно. Висипання і діарея 4 ступеня тяжкості не спостерігалися. Висипання і діарея призвели до припинення терапії у 1 % пацієнтів. Корекція дози (переривання терапії або зниження дози) у зв’язку з висипанням та діареєю була потрібна 11 % та 7 % пацієнтів відповідно.

Підтримувальне лікування

У двох інших подвійно сліпих, рандомізованих, плацебоконтрольованих дослідженнях ІІІ фази ВО18192 (SATURN) і BO25460 (IUNO) ерлотиніб застосовували як підтримувальну терапію після хіміотерапії першої лінії. Ці дослідження проводились за участю загалом 1532 пацієнтів з поширеним, рецидивним або метастатичним НДКРЛ після стандартної хіміотерапії першої лінії на основі препаратів платини. Нових побічних явищ ідентифіковано не було.

Найчастішими побічними реакціями, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом у дослідженнях ВО18192 і BO25460, були висипи (BO18192: усіх ступенів — 49,2 %, ступеня 3 — 6 %; BO25460: усіх ступенів — 39,4 %, ступеня 3 — 5 %) та діарея (BO18192: усіх ступенів — 20,3 %, ступеня 3 — 1,8 %; BO25460: усіх ступенів — 24,2 %, ступеня 3 — 2,5 %). Випадків висипів та діареї 4 ступеня тяжкості не спостерігали в жодному з цих досліджень. Висипання і діарея призвели до дострокового припинення терапії ерлотинібом у 1 % та < 1% пацієнтів відповідно в дослідженні ВО18192; при цьому в дослідженні BO25460 не спостерігали передчасного припинення лікування ерлотинібом у зв’язку з висипанням чи діареєю. Корекція дози (переривання терапії або зниження дози) у зв’язку з висипанням та діареєю була необхідна 8,3 % та 3 % пацієнтів відповідно в дослідженні ВО18192 і 5,6 % та 2,8 % пацієнтів відповідно у дослідженні BO25460.

Друга та інші лінії лікування

В рандомізованому подвійно сліпому дослідженні BR.21 (ерлотиніб застосовували у другій лінії терапії) найчастішими побічними реакціями були висипання (75 %) і діарея (54 %), більшість із яких були 1 і 2 ступеня тяжкості і минали без втручання. Висипання і діарея 3/4 ступеня тяжкості спостерігалися відповідно у 9 % і 6 % пацієнтів із недрібноклітинним раком легень, які одержували ерлотиніб, і кожна з цих реакцій зумовила вибуття з дослідження 1 % пацієнтів і корекцію дози у 6 % і 1 % пацієнтів відповідно. У дослідженні BR.21 середній час до виникнення висипів становив 8 днів, до початку діареї — 12 днів.

Висипання було у вигляді еритематозних та папулопустульозних висипів легкого чи середнього ступеня тяжкості, що виникали або посилювалися на ділянках шкіри, відкритих для сонячного опромінення. Пацієнтам, які бувають на відкритому сонці, рекомендується носити захисний одяг та/або застосовувати сонцезахисні засоби (наприклад, мінераловмісні).

Рак підшлункової залози (одночасне застосування ерлотинібу з гемцитабіном)

Найчастішими побічними реакціями в базовому дослідженні РА.3 за участю пацієнтів з раком підшлункової залози, які отримували ерлотиніб в дозі 100 мг у комбінації з гемцитабіном, були втомлюваність, висипання та діарея. У групі ерлотинібу з гемцитабіном висипання і діарея 3/4 ступенів тяжкості виникали у 5 % пацієнтів. Медіана часу до виникнення висипів становила 10 днів, до початку діареї — 15 днів, кожне з явищ вимагало зменшення дози у 2 % пацієнтів та дострокового вибуття з дослідження — до 1 % пацієнтів, які отримували ерлотиніб у комбінації з гемцитабіном.

Нижче наведено побічні реакції, які виникали у ≥ 10 % пацієнтів у дослідженнях BR.21 (лікування ерлотинібом) та PA.3 (комбіноване лікування ерлотинібом і гемцитабіном), та побічні реакції, які виникали частіше (≥ 3 %), ніж у групі плацебо, в дослідженнях BR.21 (лікування ерлотинібом) та PA.3 (комбіноване лікування ерлотинібом і гемцитабіном).

* Тяжкі інфекції, з нейтропенією чи без неї, включають пневмонію, сепсис та запалення підшкірної клітковини.

** Може призвести до дегідратації, гіпокаліємії та ниркової недостатності.

*** Висипи включають акнеформний дерматит.

- Відповідає відсотку, нижче зазначеного порога.

Нижче наведено інші побічні реакції, у тому числі ті, що спостерігалися в інших клінічних дослідженнях, за категорією частоти.

Система організму	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко
Органи зору		кератит, кон’юнктивіт1	зміни з боку вій2		перфорація рогівки, виразкування рогівки, увеїт
Органи дихання, грудної клітки та середостіння		носова кровотеча	інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ)3
Шлунково-кишковий тракт	діарея7	шлунково-кишкова кровотеча4,7	перфорація шлунково-кишкового тракту7
Печінка та жовчовивідні шляхи	відхилення результатів функціональних печінкових тестів5			печінкова недостатність6
Шкіра та підшкірна клітковина	висипання	алопеція, сухість шкіри1, пароніхія, фолікуліт, акне / акнеформний дерматит, тріщини шкіри	гірсутизм, зміни з боку брів, ламкість та втрата нігтів, реакції з боку шкіри легкого ступеня, такі як гіпер-пігментація	синдром долонно-підошовної еритро-дизестезії	синдром Стівенса —Джонсона / токсичний епідермаль-ний некроліз7
Нирки та сечовивідні шляхи		ниркова недостатність1	нефрит1, протеїнурія1

¹ У клінічному дослідженні PA.3.

² Зокрема вростання вій, надмірний ріст та потовщення вій.

³ У тому числі летальні випадки у пацієнтів, які отримували ерлотиніб для лікування НДКРЛ або інших поширених солідних пухлин (див. розділ «Особливості застосування»). З більшою частотою спостерігалися у пацієнтів у Японії (див. розділ «Особливості застосування»).

⁴ У клінічних дослідженнях; у деяких випадках асоціювалося із супутнім застосуванням варфарину і в деяких випадках — із супутнім застосуванням НПЗП (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

⁵ Зокрема підвищення рівня аланінамінотрансферази (AЛT), aспартатамінотрансферази (AСT) та білірубіну. Це відхилення дуже поширеним у клінічному дослідженні PA.3 та поширеним у клінічному дослідженні BR.21. В основному випадки були легкого або помірного ступеня тяжкості, транзиторними за характером або були пов’язані з метастазами в печінку.

⁶ У тому числі летальні випадки. Серед факторів, що ускладнювали інтерпретацію, були фонові захворювання печінки або одночасне застосування гепатотоксичних лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

⁷ У тому числі летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Шилпа Медікеа Лімітед / Shilpa Medicare Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт 4, Фармасьютікал Формулейшинс СЕЗ, Ділянка від S-20 до S-26, Фарма СЕЗ, TSIIC, Грін Індастріал Парк, Полепаллі, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Індія /

Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabооbnagar, Telangana, 509301, India.

Заявник.

Мілі Хелскере Лімітед/ Mili Healthcare Limited.

Місцезнаходження заявника.   

2-й поверх, офісне приміщення, 4 Чартфілд Хаус, Касл Стріт, Тонтон, Сомерсет, Англія, TA1 4AS, Велика Британія / Second Floor Office Suite, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, England TA1 4AS, Great Britain.