ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДОЛУТЕГРАВІР 50 МГ

(DOLUTEGRAVIR 50 MG)

Склад:

діюча речовина: долутегравір;                                    

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить долутегравіру натрію еквівалентно долутегравіру 50 мг;

допоміжні речовини: маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, повідон, натрію стеарилфумарат;

покриття Opadry II Pink (85F540358): спирт полівініловий частково гідролізований, титану діоксид (E 171), макрогол, тальк, заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: рожевого кольору, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «I77» з одного боку та гладенькі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Інгібітори інтегрази. Долутегравір. Код ATХ J05AJ03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись із активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Фармакокінетика.

Всмоктування. Долутегравір швидко всмоктується після перорального застосування із середнім Tmax 2–3 години після прийому таблетки.

Прийом їжі збільшував ступінь і сповільнював швидкість всмоктування долутегравіру. Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчування: продукти з низьким, середнім і високим вмістом жирів збільшували AUC(0–¥) долутегравіру на 33 %, 41 % і 66 %, збільшували Cmax на 46 %, 52 % і 67 %, подовжували Tmax до 3, 4 та 5 годин з 2 годин в умовах прийому натще відповідно. Вказане підвищення фармакокінетичних показників може бути клінічно значущим, якщо у пацієнта існує певна резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, препарат рекомендується застосовувати під час прийому їжі пацієнтам, інфікованим ВІЛ, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Абсолютна біодоступність долутегравіру не визначалася.

Розподіл. Долутегравір має високу здатність до зв’язування (> 99 %) з білками плазми, що було встановлено на основі даних in vitro. Видимий об’єм розподілу становить 17–20 л у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, відповідно до результатів популяційного аналізу фармакокінетики. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препаратом, в крові та плазмі коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами крові. Незв’язана частка долутегравіру в плазмі збільшується при низькому рівні сироваткового альбуміну (< 35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Долутегравір визначається у спинномозковій рідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування, а під час дослідження постійно отримували долутегравір у комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегравіру в СМР в середньому становила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язаної частки препарату в плазмі та вище, ніж IC50).

Долутегравір визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви складала 6–10 % відповідного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині та тканині прямої кишки становила відповідно 7 та 17 % аналогічного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані.

Біотрансформація. Долутегравір переважно метаболізується в процесі глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незначною мірою — ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює, переважним чином, в плазмі; виведення нирками незміненої діючої речовини досить низьке (< 1 % дози). 53 % загальної дози препарату, введеної перорально, виводиться в незміненому вигляді з фекаліями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом або екскрецією з жовчю кон’югата глюкуроніду, який може далі розкладатися з утворенням вихідної сполуки в просвіті кишечнику. 32 % загальної дози препарату, введеної перорально, виділяється з сечею у вигляді глюкуроніду долутегравіру (18,9 % загальної дози), метаболіту N-деалкілування (3,6 % загальної дози) та метаболіту, утвореного шляхом окислення на бензиловому вуглеці (3 % загальної дози).

Виведення. Період напіввиведення долутегравіру становить ~14 годин. Видимий загальний кліренс препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/год у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було встановлено на основі популяційного аналізу фармакокінетики.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб показаний у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами для лікування дорослих, підлітків та дітей віком від 12 років, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Одночасне застосування з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним вікном, які є субстратами переносника органічних катіонів 2 (OCT2), включно з фампридином (також відомим як далфампридин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику долутегравіру.

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити впливу факторів, які зменшують концентрацію долутегравіру.

Долутегравір переважно виводиться шляхом метаболізму під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози); таким чином, лікарські засоби, які індукують ці ферменти, можуть знизити плазмову концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект (див. таблицю 1 нижче). Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, які пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру (див. таблицю 1).

Всмоктування долутегравіру зменшується певними антацидними препаратами (див. таблицю 1).

Вплив долутегравіру на фармакокінетику інших препаратів

In vivo долутегравір не впливає на мідазолам — детектор CYP3A4. На основі іn vivo та іn vitro даних, не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.

In vitro долутегравір пригнічує нирковий білок — переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії 1 (MATE-1). In vivo у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10–14 % (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1). In vivo долутегравір може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 або MATE-1 (таких як фампридин (також відомий як далфампридин), метформін) (див. таблицю 1).

In vitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, переносники органічних аніонів OAT1 та OAT3. З огляду на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТ in vivo, пригнічення ОАТ1 in vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 не досліджувалося in vivo. Долутегравір може збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OAT3.

Встановлені та можливі взаємодії з певними антиретровірусними та іншими лікарськими засобами перелічені в таблиці 1, в якій підвищення позначається символом ↑, зниження — ↓, відсутність змін — ↔, площа під кривою «концентрація — час» — AUC, максимальна зареєстрована концентрація — Cmax, концентрація в кінці періоду дозування — Cτ.

                                                                                                                                           Таблиця 1

                                                            Взаємодії препаратів

Групи лікарських засобів	Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)	Рекомендації щодо одночасного застосування
Противірусні препарати проти ВІЛ-1
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Етравірин (без бустованих інгібіторів протеази)	Долутегравір ¯ AUC ¯ 71 % Cmax ¯ 52 % Cτ ¯ 88 % Етравірин « (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Етравірин без бустованих інгібіторів протеази  знижує концентрацію долутегравіру в плазмі крові. Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при лікуванні етравірином без бустованих інгібіторів протеази.  Для дітей добову дозу, що розрахована на основі ваги, слід розділити на два прийоми. Долутегравір не можна застосовувати з етравірином без одночасного прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з  резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. нижче у таблиці).
Лопінавір/ ритонавір + етравірин	Долутегравір « AUC ­ 11 % Cmax ­ 7 % Cτ ­ 28 % Лопінавір « Ритонавір «	Немає необхідності в корекції дози.
Дарунавір/ ритонавір + етавірин	Долутегравір ¯ AUC ¯ 25 % Cmax ¯ 12 % Cτ ¯ 36 % Дарунавір « Ритонавір «	Немає необхідності в корекції дози.
Ефавіренц	Долутегравір ¯ AUC ¯ 57 % Cmax ¯ 39 % Cτ ¯ 75 % Ефавіренц « (історичні контролі) (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з ефавіренцом. Для дітей добову дозу, що розрахована на основі ваги, слід розділити на два прийоми. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають ефавіренц.
Невірапін	Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікується аналогічне зменшення впливу, яке спостерігається при застосуванні ефавіренцу, у зв’язку з індукцією)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з невірапіном. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають невірапін.
Рилпівірин	Долутегравір « AUC ­ 12 % Cmax ­ 13 % Cτ ­ 22 % Рилпівірин «	Немає необхідності в корекції дози.
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Тенофовір	Долутегравір « AUC ­ 1 % Cmax ¯ 3 % Cτ  ¯ 8 % Тенофовір «	Немає необхідності в корекції дози.
Інгібітори протеази
Атазанавір	Долутегравір ­ AUC ­ 91 % Cmax ­ 50 % Cτ ­ 180 % Атазанавір « (історичні контролі) (пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози. Через відсутність даних долутегравір не слід призначати у дозі вище 50 мг двічі на добу в комбінації з атазанавіром.
Атазанавір/ ритонавір	Долутегравір ­ AUC ­ 62 % Cmax ­ 34 % Cτ ­ 121 % Атазанавір « Ритонавір « (пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози. Через відсутність даних долутегравір не слід призначати у дозі вище 50 мг двічі на добу в комбінації з атазанавіром.
Типранавір/ ритонавір	Долутегравір ¯ AUC ¯ 59 % Cmax ¯ 47 % Cτ ¯ 76 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з  типранавіром/ритонавіром за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Для дітей добову дозу, що розрахована на основі ваги, слід розділити на два прийоми. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації.
Фосампренавір/ ритонавір	Долутегравір¯ AUC ¯ 35 % Cmax ¯ 24 % Cτ ¯ 49 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, слід розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір.
Дарунавір/ ритонавір	Долутегравір ¯ AUC ¯ 22 % Cmax ¯ 11 % C24 ¯ 38 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози.
Лопінавір/ ритонавір	Долутегравір « AUC ¯ 4 % Cmax « 0 % C24 ¯ 6 %	Немає необхідності в корекції дози.
Інші противірусні препарати
Даклатасвір	Долутегравір « AUC ­ 33 % Cmax ­ 29 % Ct ­ 45 % Даклатасвір «	Даклатасвір суттєво не змінює концентрації долутегравіру в плазмі крові. Долутегравір не змінює концентрації даклатасвіру в плазмі крові Немає необхідності в корекції дози.
Інші препарати
Протисудомні препарати
Карбамазепін	Долутегравір ¯ AUC ¯ 49 % Cmax ¯ 33 % Ct ¯ 73 %	Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з карбамазепіном. Для дітей добову дозу, що розрахована на основі ваги, слід розділити на два прийоми. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід по можливості призначити препарати, альтернативні карбамазепіну.
Окскарбазепін Фенітоїн Фенобарбітал	Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, яке подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з вказаними стимуляторами метаболізму. Для дітей добову дозу, що розрахована на основі ваги, слід розділити на два прийоми.  Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід по можливості призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму.
Блокатори калієвих каналів
Фампридин (також відомий як далфампридин)	Фампридин ↑	Одночасне застосування долутегравіру може викликати судоми у зв’язку з підвищенням концентрації  фампридину в плазмі через пригнічення переносника OCT2. Одночасне застосування не досліджувалося та протипоказане.
Азольні протигрибкові препарати
Кетоконазол Флуконазол Ітраконазол Посаконазол  Вориконазол	Долутегравір « (не досліджувався)	Немає необхідності в корекції дози. На основі даних про інші інгібітори CYP3A4, суттєве підвищення не очікується.
Рослинні препарати
Звіробій	Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції,  подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні зі звіробоєм. Для дітей добову дозу, що розрахована на основі ваги, слід розділити на два прийоми. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід по можливості призначити комбінації, які не включають звіробій.
Антациди та біодобавки
Антациди, які містять магній/алюміній	Долутегравір ¯ AUC ¯ 74 % Cmax ¯ 72 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)	Антациди, які містять магній/алюміній, необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).
Біодобавки з кальцієм	Долутегравір ¯ AUC ¯ 39 % Cmax ¯ 37 % C24 ¯ 39 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)	Біодобавки з кальцієм, залізом або полівітаміни необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).
Біодобавки з залізом	Долутегравір ¯ AUC ¯ 54 % Cmax ¯ 57 % C24 ¯ 56 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)
Полівітаміни	Долутегравір ¯ AUC ¯ 33 % Cmax ¯ 35 % C24 ¯ 32 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)
Кортикостероїди
Преднізон	Долутегравір « AUC ­ 11 % Cmax ­ 6 % Cτ ­ 17 %	Немає необхідності в корекції дози.
Протидіабетичні препарати
Метформін	Метформін ­ При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг один раз на добу показники метформіну: AUC ­ 79 % Cmax ­ 66 % При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг два рази на добу показники метформіну: AUC ­ 145 % Cmax  ­ 111 %	Слід розглянути корекцію дози метформіну  на початку та при завершенні сумісного застосування долутегравіру з метформіном для підтримання глікемічного контролю. Для пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності слід розглянути корекцію дози метформіну при його сумісному застосуванні з долутегравіром, тому що при підвищеній концентрації метформіну існує підвищений ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).
Протитуберкульозні препарати
Рифампіцин	Долутегравір ¯ AUC ¯ 54 % Cmax ¯ 43 % Cτ ¯72 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з рифампіцином за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Для дітей добову дозу, що розрахована на основі ваги, слід розділити на два прийоми. Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації (див. розділ «Особливості застосування»).
Рифабутин	Долутегравір « AUC ¯ 5 % Cmax ­ 16 % Cτ ¯ 30 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози.
Пероральні контрацептиви
Етинілестрадіол та норелгестромін	Долутегравір « Етинілестрадіол « AUC ­ 3 % Cmax ¯ 1 % Норелгестромін « AUC ¯ 2 % Cmax ¯ 11 %	Долутегравір не має фармакодинамічного впливу на лютеїнізувальний гормон (ЛГ), фолікулостимулювальний гормон (ФСГ) та прогестерон. Немає необхідності в корекції дози пероральних контрацептивів при їх одночасному прийомі з долутегравіром.
Аналгетики
Метадон	Долутегравір « Метадон « AUC ¯ 2 % Cmax « 0 % Ct ¯ 1 %	Немає необхідності в корекції дози жодного з препаратів.

Діти.

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих.

Особливості застосування.

Хоча було доведено, що ефективна супресія вірусу антиретровірусними препаратами суттєво зменшує ризик його передачі статевим шляхом, залишковий ризик виключати не можна. Необхідно вжити запобіжних заходів для попередження передачі вірусу відповідно до чинних рекомендацій.

Резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, яка викликає особливе занепокоєння.

Приймаючи рішення про застосування долутегравіру у разі резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно врахувати, що активність долутегравіру суттєво зменшується при інфікуванні пацієнта штамами вірусу, які приховують вторинні мутації Q148+ ≥ 2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Незрозуміло, наскільки долутегравір забезпечує додаткову ефективність при наявності такої резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Реакції підвищеної чутливості.

При застосуванні долутегравіру повідомлялося про реакції підвищеної чутливості, які характеризуються висипом, структурними змінами, а іноді — дисфункцією органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінки. Долутегравір та інші препарати, які можуть бути причиною виникнення реакцій підвищеної чутливості, необхідно відмінити відразу, якщо виникають ознаки або симптоми реакцій підвищеної чутливості (включаючи сильний висип або висип, який супроводжується підвищенням рівня печінкових ферментів, гарячку, загальне нездужання, втомлюваність, біль у м’язах або суглобах, утворення пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіт, набряк обличчя, еозинофілію, ангіоневротичний набряк). Слід контролювати клінічний статус, включаючи дослідження рівня печінкових амінотрансфераз та білірубіну. Затримка у припиненні лікування долутегравіром або іншими діючими речовинами, які можуть бути причиною виникнення реакцій підвищеної чутливості, може призвести до розвитку алергічної реакції, що загрожує життю.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники і викликати серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай, такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити, і у разі необхідності почати лікування. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), які виникали в процесі відновлення імунітету. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.

У деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С спостерігалося підвищення біохімічних показників функції печінки на початку лікування долутегравіром.

Контроль біохімічних показників функції печінки рекомендується здійснювати у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С. Особлива обережність необхідна на початку та під час підтримання ефективної терапії гепатиту В (згідно з настановами щодо лікування), якщо терапія на основі долутегравіру розпочинається у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В (див. розділ «Побічні реакції»).

Опортуністичні інфекції.

Пацієнтів потрібно попередити про те, що долутегравір або будь-який інший антиретровірусний препарат не лікує ВІЛ-інфекцію, і про те, що у них можуть виникнути опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Отже, пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування захворювань, асоційованих з ВІЛ-інфекцією.

Взаємодії препаратів.

Якщо в пацієнта існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити дії факторів, які зменшують вплив долутегравіру. До таких факторів належать одночасне застосування лікарських засобів, які зменшують концентрацію долутегравіру (таких як антациди, які містять магній/алюміній, біодобавки з залізом та кальцієм, полівітаміни та стимулятори, етравірин (без бустованих інгібіторів протеази), типранавір/ритонавір, рифампіцин, звіробій та деякі протиепілептичні препарати) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Долутегравір підвищує концентрацію метформіну. Для підтримки глікемічного контролю може бути потрібна корекція дози метформіну на початку та при завершенні сумісного лікування долутегравіром і метформіном  (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Метформін виводиться нирками, і тому важливо контролювати функцію нирок при сумісному лікуванні з долутегравіром. Комбінація цих препаратів підвищує ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (стадія 3а, кліренс креатиніну [КК] 45–59 мл/хв), тому рекомендується  особлива увага. Лікарю слід розглянути можливість зниження дози метформіну.

Остеонекроз.

Хоча етіологія остеонекрозу і вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, біфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси тіла), повідомлялося про випадки цього захворювання у пацієнтів з пізньою стадією ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі КАРТ. Пацієнтів потрібно попередити про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломота та біль у суглобах, скованість у суглобах або утруднення рухів.

Вага та метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення ваги, рівня ліпідів та глюкози в крові. Такі зміни можуть бути частково пов’язані з контролем захворювання і способом життя. Що стосується ліпідів, то в деяких випадках є докази ефекту лікування, тоді як щодо збільшення ваги немає вагомих доказів, що пов’язують це з якимось конкретним лікуванням. Для контролю рівня ліпідів та глюкози в крові слід керуватися чинними рекомендаціями щодо лікування ВІЛ. Порушення рівня ліпідів слід лікувати відповідно до клінічної необхідності.

Ламівудин і долутегравір

У двох великих рандомізованих сліпих дослідженнях GEMINI 1 та GEMINI 2 вивчалася двокомпонентна схема прийому долутегравіру 50 мг один раз на добу і ламівудину 300 мг один раз на добу. Така схема призначена лише для лікування інфекції ВІЛ-1 за відсутності відомої резистентності до класу інгібіторів інтегрази чи до ламівудину або підозри на неї.

Застереження щодо допоміжних речовин.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, містять маніт, що може чинити м’яку проносну дію.

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки дітородного віку

Жінок дітородного віку перед застосуванням долутегравіру слід проконсультувати щодо потенційного ризику виникнення дефектів нервової трубки (див. нижче) та попередити про необхідність використання ефективних засобів контрацепції.

Якщо жінка планує завагітніти, слід оцінити переваги та ризики лікування долутегравіром.

Вагітність.

У дослідженні спостереження результатів народжуваності у Ботсвані було продемонстровано незначне збільшення дефектів нервової трубки: зареєстровано 7 випадків дефектів нервової трубки, зафіксованих під час 3591 пологів (0,19 %; 95 % ДІ 0,09 %, 0,40 %)  у жінок, які застосовували схему лікування, що містила  долутегравір, з моменту запліднення, у порівнянні з 21 випадком на 19 361  пологи (0,11 %: 95 % ДІ 0,07 %, 0,17 %) у жінок, які застосовували схему лікування, що не містить долутегравіру, з моменту запліднення.

У цьому ж дослідженні два новонароджених, матері яких приймали долутегравір під час вагітності, на 4448 пологів (0,04 %) мали дефект нервової трубки, у порівнянні з п’ятьма випадками на 6748 (0,07 %) пологів у жінок, які застосовували схему лікування, що не містить долутегравіру.

Частота виникнення дефектів нервової трубки в загальній сукупності населення становить 0,5–1 випадок на 1000 народжених (0,05–0,1 %). Більшість дефектів нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів ембріонального розвитку після зачаття (приблизно через 6 тижнів після останньої менструації). Якщо планується вагітність або якщо вагітність підтверджена протягом першого триместру під час лікування долутегравіром, слід оцінити переваги і ризики прийому долутегравіру та розглянути перехід на інші антиретровірусні схеми лікування, враховуючи термін вагітності та критичний період розвитку дефекту нервової трубки.

Дані, проаналізовані з реєстру випадків прийому антиретровірусних лікарських засобів під час вагітності (Antiretroviral Pregnancy Registry), не вказують на підвищений ризик розвитку основних дефектів плода у понад 600 жінок, які приймали долутегравір під час вагітності. Проте цих даних недостатньо для вирішення питання щодо ризику дефектів нервової трубки.

У дослідженнях репродуктивної токсичності долутегравіру на тваринах не було виявлено несприятливого впливу на розвиток плода, у тому числі дефектів нервової трубки. Долутегравір проникав через плаценту тварин.

Більше 1000 результатів впливу долутегравіру на жінок у другому та третьому триместрі вагітності свідчать про відсутність підвищеного ризику фето/неонатальної токсичності. Долутегравір можна застосовувати у другому та третьому триместрі вагітності лише у випадку, коли очікувана користь для жінки перевищує потенційний ризик для плода.

Грудне годування.

Долутегравір екскретується у  грудне молоко людини у невеликих кількостях.

Інформації щодо впливу долутегравіру на новонароджених/немовлят недостатньо.

ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не рекомендується годувати грудьми немовлят, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Репродуктивна функція.

Дані про вплив долутегравіру на репродуктивну функцію чоловіків і жінок відсутні. Дослідження на тваринах не показують впливу долутегравіру на репродуктивну функцію самців і самок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження, які б вивчали здатність долутегравіру впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, не проводилися. Однак пацієнтів необхідно поінформувати про випадки виникнення запаморочення при лікуванні долутегравіром. Слід пам’ятати про клінічний статус пацієнта та профіль небажаних реакцій, коли приймається рішення про здатність пацієнта керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб повинен призначати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дози.

Дорослі пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, без документально підтвердженої або клінічно підозрюваної резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг (1 таблетка) перорально один раз на добу.

Долутегравір можна застосовувати два рази на добу при одночасному застосуванні з деякими препаратами (такими як ефавіренц, невірапін, типранавір/ритонавір або рифампіцин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дорослі пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (документально підтвердженою або клінічно підозрюваною).

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг (1 таблетка) два рази на добу. За наявності документованої резистентності, що включає Q148 + ≥2 вторинних мутацій G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, моделювання передбачає, що для пацієнтів з обмеженими можливостями лікування (менше 2 активних агентів) у зв’язку з розвиненою мультикласовою резистентністю може бути доцільним збільшення дози препарату. Приймаючи рішення про застосування долутегравіру таким пацієнтам, необхідно враховувати резистентність до інгібіторів інтегрази.

Пропущений прийом дози.

Якщо пацієнт пропускає прийом дози препарату, він повинен прийняти препарат якомога швидше за умови, що наступну дозу не потрібно приймати протягом наступних 4 годин. Якщо наступну дозу необхідно приймати протягом наступних 4 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, а має повернутися до звичайного режиму прийому.

Діти віком від 12 років.

Для дітей (віком від 12 до 17 років, маса тіла яких щонайменше 40 кг), інфікованих ВІЛ-1, без резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг один раз на добу. За наявності резистентності до інгібіторів інтегрази недостатньо даних, щоб рекомендувати дозу долутегравіру підліткам.

Пацієнти літнього віку.

Наявна кількість даних щодо застосування долутегравіру пацієнтам віком від 65 років обмежена. Докази того, що пацієнтам літнього віку потрібна інша доза, ніж більш молодим дорослим пацієнтам, відсутні.

Ниркова недостатність.

Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого, середнього або тяжкого ступеня (КК [кліренс креатиніну] < 30 мл/хв, не перебувають на діалізі). Стосовно пацієнтів на діалізі дані відсутні, хоча відмінностей у фармакокінетиці для цієї популяції не очікується.

Печінкова недостатність.

Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня (клас А або В за шкалою Чайлда — П’ю). Дані про пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня відсутні (клас С за шкалою Чайлда — П’ю); отже, таким пацієнтам долутегравір треба застосовувати з обережністю.

Спосіб застосування.

Пероральне застосування.

Лікарський засіб можна застосовувати незалежно від їди.

Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, лікарський засіб необхідно застосовувати одночасно з прийомом їжі, щоб збільшити його вплив (особливо у пацієнтів з мутаціями Q148).

Діти.

Лікарський засіб застосовують дітям віком від 12 років. Безпека та ефективність застосування долутегравіру дітям віком до 12 років або з масою тіла менше 40 кг не досліджувалася. Якщо існує резистентність до інгібіторів інтегрази, даних для того, щоб рекомендувати застосування препарату дітям та підліткам, недостатньо.

Передозування.

На сьогодні досвід передозування долутегравіру обмежений.

На основі обмеженого досвіду застосування однократних високих доз (до 250 мг здоровим добровольцям) не було виявлено інших специфічних симптомів або ознак, крім тих, які вказані як побічні реакції. Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У разі передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповідним контролем, якщо це необхідно. Оскільки долутегравір значною мірою зв’язується з білками плазми крові, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися при гемодіалізі.

Побічні реакції.

Огляд профілю безпеки

Найбільш тяжкою небажаною реакцією, яка спостерігалася в окремих пацієнтів, була реакція підвищеної чутливості, що включала висип та тяжкий вплив на печінку (див. розділ «Особливості застосування»). Небажаними реакціями, які найчастіше виникали під час лікування, були нудота (13 %), діарея (18 %) та головний біль (13 %).

Перелік небажаних реакцій.

Небажані реакції, які вважалися можливо пов’язаними із застосуванням долутегравіру, зазначені за системами організму та абсолютною частотою їх виникнення. Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), рідко (≥ 1/10000 — < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Таблиця 2

Системи організму	Частота	Побічні реакції
З боку імунної системи	Нечасто	Підвищена чутливість, синдром імунної реактивації (див. «Особливості застосування»)*
Психічні порушення	Часто	Безсоння, патологічні сни, депресія, тривога
	Нечасто	Суїцидальні думки*, спроби самогубства* (особливо у пацієнтів з депресією або психічним захворюванням в анамнезі), панічні атаки.
З боку нервової системи	Дуже часто	Головний біль
	Часто	Запаморочення
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота, діарея
	Часто	Блювання, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфорту в животі
З боку гепатобіліарної системи	Нечасто Рідко	Гепатит Гостра печінкова недостатність, підвищення рівня білірубіну**.
З боку шкіри та підшкірних тканин	Часто	Висип, свербіж
Загальні розлади та порушення в місці введення	Часто	Втомлюваність
Відхилення показників лабораторних аналізів або інших обстежень від норми	Часто	Підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК)
З боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини	Нечасто	Артралгія Міалгія

* Див. нижче в розділі «Опис окремих побічних реакцій».

**У поєднанні з підвищенням рівня трансаміназ. 

Опис окремих побічних реакцій

Зміни показників лабораторних біохімічних аналізів

Підвищення рівня сироваткового креатиніну виникало протягом першого тижня лікування долутегравіром та зберігалося протягом 48 тижнів. Через 48 тижнів лікування відмічалося середнє відхилення від вихідного показника, що становило 9,96 мкмоль/л. Підвищення рівня креатиніну було подібним при різних фонових режимах. Зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміни швидкості клубочкової фільтрації.

Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або С

В дослідження фази ІІІ пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С дозволялося включати за умови, що вихідні біохімічні показники функції печінки не перевищують верхню межу норми більше ніж у 5 разів. Загалом профіль безпеки у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С, був аналогічним профілю безпеки у пацієнтів без одночасного інфікування вірусом гепатиту В або С, хоча патологічно змінені показники АСТ (аспартатамінотрансфераза) та АЛТ (аланінамінотрансфераза) були вищими в підгрупі з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С у всіх групах лікування. Підвищення біохімічних показників функції печінки, що відповідало синдрому імунної реактивації, спостерігалося у деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С на початку лікування долутегравіром, особливо у тих, у кого було відмінено лікування гепатиту В (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії вага пацієнта та рівень ліпідів і глюкози в крові можуть підвищуватися.

Діти

Згідно з деякими даними, у дітей віком від 12 років з масою тіла не менше 40 кг не було зареєстровано додаткових типів побічних реакцій, окрім визначених у дорослих.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 30 таблеток у флаконі, по 1 флакону в картонній упаковці;

по 30 таблеток у флаконі.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Маклеодс Фармасьютикалс Лімітед, Індія

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Фаза ІІ, Плот № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 і 30, Сюрвей № 366, Прем’єр Індастріал Істейт, Качигам, Даман, 396210, Індія