ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Диметилфумарат-Фармак

 (Dimethylfumarate-Farmak)

Склад:

діюча речовина: диметилфумарат;

1 капсула гастрорезистентна тверда містить диметилфумарат 120 мг або 240 мг;

допоміжні речовини у складі ядра мінітаблеток: целюлоза мікрокристалічна, повідон К-30, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

склад оболонки мінітаблеток: SheffCoat Clear ASA 5X00294 (гідроксипропілметилцелюлоза, триацетин, тальк); SheffCoat White ENT TEC 5X00273 (метакрилатний сополімер (тип А), тальк, титану діоксид (Е 171), триетилцитрат);

склад оболонки твердої капсули № 0 або № 00: желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), діамантовий синій (FCF-FD&C Blue 1 (E 133)).

*Склад чорнила чорного (маркування капсули): шелак (Е 904), спирт етиловий безводний (Е 1510), спирт ізопропіловий, спирт бутиловий, пропіленгліколь (Е 1520), вода очищена, аміаку розчин концентрований (Е 527), калію гідроксид (Е 525), заліза оксид чорний (Е 172).

Лікарська форма. Капсули гастрорезистентні тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули гастрорезистентні тверді по 120 мг: зелена непрозора кришка та білий непрозорий корпус, розмір капсули № 0 зі штампом чорним чорнилом «DMF 120» на корпусі, що містить мінітаблетки від білого до майже білого кольору;

капсули гастрорезистентні тверді по 240 мг: зелена непрозора кришка та корпус, розмір капсули  № 00 зі штампом чорним чорнилом «DMF 240» на корпусі, що містить мінітаблетки від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі агенти. Інші імуносупресори.

Код АТХ L04A X07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Механізм терапевтичної дії диметилфумарату при розсіяному склерозі до кінця не вивчено. У доклінічних дослідженнях було показано, що фармакодинамічна дія диметилфумарату в основному зумовлена активацією транскрипції ядерного фактора (еритроїдного деривату 2 (Nrf2)). Встановлено, що диметилфумарат активує Nrf2-залежні антиоксидантні гени пацієнтів (наприклад, NAD (P) H-дегідрогеназа, хінон 1 [NQO1]).

Вплив на імунну систему

У доклінічних та клінічних дослідженнях диметилфумарат продемонстрував протизапальні та імуномодулюючі властивості. Диметилфумарат і монометилфумарат, первинний метаболіт диметилфумарату, значно знижували активацію імунних клітин і подальше вивільнення прозапальних цитокінів при реакції на запальні подразники в доклінічних дослідженнях. У клінічних дослідженнях з участю пацієнтів з псоріазом диметилфумарат впливав на фенотипи лімфоцитів, знижуючи рівень прозапальних цитокінів (TH1, TH17), та спричиняв зміщення в напрямку протизапальної продукції (TH2). Диметилфумарат продемонстрував терапевтичну активність на кількох моделях запальних та нейрозапальних пошкоджень.  У III фазі досліджень у пацієнтів з розсіяним склерозом (DEFINE, CONFIRM та ENDORSE) при лікуванні диметилфумаратом середня кількість лімфоцитів зменшилася в середньому приблизно на 30 % від початкового рівня протягом першого року, а надалі досягла стабільного рівня. У даних дослідженнях пацієнти, які припинили лікування диметилфумаратом, та кількість лімфоцитів яких була нижчою від ВМН (910 клітин/мм³), спостерігалися до тих пір, поки кількість лімфоцитів не відновлювалася до ВМН.

Пацієнти дитячого віку

Безпеку та ефективність застосування диметилфумарату у пацієнтів дитячого віку з розсіяним склерозом досліджували у рандомізованому відкритому дослідженні з активним контролем (інтерферон бета-1а) у паралельних групах пацієнтів з розсіяним склерозом віком від 10 до 17 років. 150 пацієнтів були рандомізовані для лікування диметилфумаратом (240 мг перорально двічі на добу) або інтерфероном бета-1а (30 мкг внутрішньом'язово, один раз на тиждень) протягом 96 тижнів. Первинною кінцевою оцінкою був відсоток пацієнтів без нових або повторно збільшених гіперінтенсивних уражень Т2 на МРТ головного мозку на 96-му тижні. Основною вторинною кінцевою оцінкою була кількість нових або повторно збільшених гіперінтенсивних уражень Т2 на МРТ головного мозку на 96-му тижні. Використовується описова статистика, оскільки для первинної кінцевої оцінки не було сформульовано жодної підтверджувальної гіпотези.

Відсоток пацієнтів у популяції ІТТ без нових або повторно збільшених уражень Т2 на МРТ на 96-му тижні порівняно з початковим рівнем становив 12,8 % для диметилфумарату порівняно з 2,8 % для групи, яка отримувала інтерферон бета-1а. Середня кількість нових або повторно збільшених уражень Т2 на 96-му тижні порівняно з початковим рівнем, скоригована з урахуванням кількості уражень Т2 на початку дослідження та віку (популяція ITT, за винятком пацієнтів без даних МРТ), становила 12,4 для диметилфумарату та 32,6 для інтерферону бета-1а.

Ймовірність клінічного рецидиву становила 34 % для групи, яка отримувала диметилфумарат, і 48 % для групи, яка отримувала інтерферон бета-1a, протягом 96‑тижневого періоду відкритого дослідження.

Профіль безпечності у пацієнтів дитячого віку (від 13 до 17 років), які отримували лікування диметилфумаратом, був кількісно аналогічним профілю безпечності, який раніше спостерігався у дорослих пацієнтів.

Фармакокінетика.

При пероральному застосуванні диметилфумарат піддається швидкому пресистемному гідролізу естеразами і перетворюється на первинний метаболіт, монометилфумарат, який також є активним. Диметилфумарат не визначається кількісно у плазмі крові після перорального застосування диметилфумарату. У зв'язку з цим усі фармакокінетичні аналізи, пов'язані з диметилфумаратом, проводили з використанням концентрацій монометилфумарату у плазмі крові. Фармакокінетичні дані були отримані у пацієнтів з розсіяним склерозом та у здорових добровольців.

Абсорбція

Максимальний час (Tmax) монометилфумарату становить від 2 до 2,5 години. Оскільки тверді гастрорезистентні капсули Диметилфумарат-Фармак містять мікротаблетки, захищені гастрорезистентною оболонкою, абсорбція не починається, доки капсули не будуть виведені зі шлунка (зазвичай менше ніж через 1 годину). Після прийому 240 мг двічі на добу з їжею середня максимальна концентрація (Cmax) становила 1,72 мг/л, а загальна концентрація, розрахована за показником «загальна площа під кривою»  (AUC), становила 8,02 год/мг/л у пацієнтів із розсіяним склерозом. У загальному показники Cmax та AUC збільшувалися приблизно дозопропорційно в діапазоні досліджуваних доз (від 120 мг до 360 мг). Пацієнтам із розсіяним склерозом було застосовано дві дози по 240 мг з інтервалом 4 години в межах режиму дозування тричі на добу. Це призвело до мінімального накопичення впливу, збільшивши медіани Cmax на 12 % порівняно з дозуванням двічі на добу (1,72 мг/л при прийомі двічі на добу порівняно з 1,93 мг/л при прийомі тричі на добу) без наслідків з точки зору безпечності.

Вживання їжі не має клінічно значущого ефекту на вплив диметилфумарату. Диметилфумарат слід приймати разом з їжею для покращення переносимості щодо побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту.

Розподіл

Передбачуваний об'єм розподілу після перорального прийому 240 мг диметилфумарату становить від 60 л до 90 л. Рівень сполучення монометилфумарату з білками плазми крові у людини, як правило, коливається від 27 % до 40 %.

Біотрансформація

В організмі людини диметилфумарат піддається інтенсивному метаболізму, і менш ніж 0,1 % дози виводиться з сечею у вигляді незміненого диметилфумарату. Спочатку засіб метаболізується естеразами, які є широко розповсюдженими у шлунково-кишковому тракті, крові та тканинах, перш ніж потрапити до системного кровообігу. Подальший метаболізм відбувається через цикл трикарбонових кислот без залучення системи цитохрому Р450 (CYP). Дослідження із застосуванням одноразової дози 240 мг 14С-диметилфумарату показало, що основним метаболітом у плазмі крові людини є глюкоза. До інших циркулюючих метаболітів відносяться фумарова кислота, лимонна кислота та монометилфумарат. Метаболізм фумарової кислоти відбувається через цикл трикарбонових кислот, при цьому основним шляхом виведення є виділення СО2 шляхом видиху.

Виведення

Виділення CO2 є основним шляхом виведення диметилфумарату і становить 60 % дози. Виведення через нирки та фекалії є вторинними способами виведення і становлять відповідно 15,5 % та 0,9 % дози.

Кінцевий період напіввиведення монометилфумарату є коротким (близько 1 години), і у більшості людей через 24 години монометилфумарат не присутній у плазмі крові. Накопичення основного лікарського засобу або монометилфумарату не відбувається при застосуванні багаторазових доз диметилфумарату при режимі лікування.

Лінійність

Вплив диметилфумарату збільшується приблизно дозопропорційно при одноразовому та багаторазовому прийомі в досліджуваному діапазоні доз від 120 мг до 360 мг.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів

Згідно з результатами дисперсійного аналізу (ANOVA), маса тіла є основною коваріатою впливу (за показниками Cmax та AUC) у пацієнтів із рецидивуючим ремітуючим розсіяним склерозом, проте це не впливає на показники безпечності та ефективності, що вивчалися в клінічних дослідженнях.

Стать і вік не мали клінічно суттєвого впливу на фармакокінетику диметилфумарату. Фармакокінетика у пацієнтів віком від 65 років не досліджувалася.

Пацієнти дитячого віку

Фармакокінетичний профіль застосування диметилфумарату по 240 мг двічі на добу вивчали у рамках невеликого відкритого неконтрольованого дослідження з участю пацієнтів із рецидивуючим ремітуючим розсіяним склерозом віком від 13 до 17 років (n = 21). Фармакокінетика диметилфумарату у цих пацієнтів підліткового віку відповідала фармакокінетиці, яка раніше спостерігалася у дорослих пацієнтів (Cmax: 2,00 ± 1,29 мг/л; AUC0-12 год: 3,62 ± 1,16 год/мг/л, що відповідає загальному добовому показнику AUC 7,24 год/мг/л).

Порушення функції нирок

Оскільки ниркова система є вторинним шляхом виведення диметилфумарату, що становить менше 16 % введеної дози, фармакокінетику у пацієнтів з нирковою недостатністю не досліджували.

Порушення функції печінки

Оскільки диметилфумарат і монометилфумарат метаболізуються естеразами без залучення системи CYP450, фармакокінетика в осіб з порушеннями функції печінки не досліджувалася.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб Диметилфумарат-Фармак призначений для лікування дорослих пацієнтів та дітей віком від 13 років з рецидивуючим ремітуючим розсіяним склерозом (РРРС).

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Підозрювана або підтверджена прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Диметилфумарат не досліджували у комбінації з протипухлинними або імуносупресивними терапіями, тому слід дотримуватись обережності при їх одночасному застосуванні. Супутнє короткочасне внутрішньовенне введення кортикостероїдів для профілактики рецидивів розсіяного склерозу у процесі клінічних досліджень диметилфумарату не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням частоти розвитку інфекцій.  

Одночасне введення неживих вакцин відповідно до національних схем вакцинації може бути розглянуте під час терапії диметилфумаратом. У клінічному дослідженні з участю 71 пацієнтів із рецидивуючим розсіяним склерозом, які приймали 240 мг диметилфумарату (n=38) двічі на добу протягом щонайменше 6 місяців або непегільований інтерферон (n=33) протягом щонайменше 3 місяців, пацієнти досягли наступних показників імунологічної реакції: мали аналогічну імунну відповідь (визначену як ≥двократне підвищення титру до і після вакцинації) на правцевий анатоксин (сенсибілізуючий антиген) та кон'юговану менінгококову С-полісахаридну вакцину (неоантиген), тоді як імунна реакція на різні серотипи некон'югованої 23-валентної пневмококової полісахаридної вакцини (Т-клітинно-незалежний антиген) відрізнялася в обох групах лікування. Позитивної імунної реакції, що визначається як ≥чотирикратне збільшення титру антитіл на три вакцини, досягла менша кількість осіб в обох групах лікування. Невеликі кількісні відмінності при реакції на правцевий анатоксин і пневмококовий полісахарид серотипу 3 спостерігалися на користь непегільованого інтерферону.

Клінічні дані щодо ефективності та безпечності застосування атенуйованих вакцин у пацієнтів, які приймають лікарський засіб Диметилфумарат-Фармак, відсутні. Атенуйовані вакцини можуть нести підвищений ризик клінічної інфекції, і тому їх слід вводити пацієнтам, які отримують лікування лікарським засобом Диметилфумарат-Фармак, окрім випадків, коли у виняткових випадках вважається, що цей потенційний ризик переважає ризик відсутності вакцинації.

Під час лікування лікарським засобом Диметилфумарат-Фармак слід уникати одночасного застосування інших лікарських засобів фумарової кислоти (місцевих або системних).

У людини диметилфумарат інтенсивно метаболізується естеразами до потрапляння в системний кровообіг; подальший метаболізм відбувається через цикл трикарбонових кислот без залучення системи цитохрому Р450 (CYP). Потенційні ризики взаємодії з іншими лікарськими засобами не були виявлені у дослідженнях інгібування та індукції CYP in vitro, у дослідженнях р-глікопротеїнів або у дослідженнях взаємодії диметилфумарату та монометилфумарату (первинного метаболіту диметилфумарату з білками крові).

Засоби, які зазвичай застосовують пацієнтам з розсіяним склерозом, внутрішньом'язовий інтерферон бета-1а та глатирамеру ацетат, були клінічно протестовані на потенційну взаємодію з диметилфумаратом і при цьому не змінювали фармакокінетичний профіль диметилфумарату.

Дані досліджень з участю здорових добровольців свідчать про те, що припливи, пов'язані з прийомом диметилфумарату, ймовірно, опосередковані простагландинами. У двох дослідженнях з участю здорових добровольців прийом 325 мг (або еквівалентної дози) ацетилсаліцилової кислоти, вкритої нешлунковорозчинною оболонкою, за 30 хвилин до прийому диметилфумарату протягом 4 днів та 4 тижнів відповідно не змінював фармакокінетичний профіль диметилфумарату. У пацієнтів із рецидивуючо-ремітуючою формою розсіяного склерозу слід враховувати потенційні ризики, пов'язані з застосуванням ацетилсаліцилової кислоти, перед початком одночасного застосування з диметилфумаратом. Довготривале (>4 тижні) безперервне застосування ацетилсаліцилової кислоти не досліджувалося.

Одночасне лікування нефротоксичними засобами (такими як аміноглікозиди, діуретики, нестероїдні протизапальні засоби або засоби літію) може підвищити ймовірність виникнення побічних реакцій з боку нирок (наприклад, протеїнурія, див. розділ «Побічні реакції») у пацієнтів, які приймають диметилфумарат.

Вживання помірної кількості алкоголю не змінювало впливу диметилфумарату і не було пов'язане зі збільшенням кількості побічних реакцій. Слід уникати вживання великої кількості міцних алкогольних напоїв (більше 30 % алкоголю за об'ємом) упродовж однієї години після прийому диметилфумарату, оскільки алкоголь може призвести до збільшення частоти побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту.

Дослідження індукції CYP in vitro не виявили взаємодії між диметилфумаратом та пероральними контрацептивами. У дослідженні in vivo одночасне застосування диметилфумарату та комбінованих пероральних контрацептивів (норгестимату та етинілестрадіолу) не супроводжувалося суттєвими змінами в експозиції пероральних контрацептивів. Досліджень взаємодії з пероральними контрацептивами, що містять інші прогестагени, не проводилося, проте вплив диметилфумарату на їх експозицію не очікується.

Пацієнти дитячого віку

Дослідження взаємодії проводили тільки з участю дорослих пацієнтів.

Особливості застосування.

Аналіз крові/лабораторні дослідження

У рамках клінічних досліджень у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, спостерігалися зміни в лабораторних дослідженнях показників функції нирок. Клінічні наслідки зазначених змін невідомі. Оцінку функції нирок (наприклад, рівень креатиніну, азоту сечовини крові та аналіз сечі) рекомендується проводити перед початком лікування, через 3 та 6 місяців лікування, а також кожні 6-12 місяців у подальшому та за наявності клінічних показань.

Медикаментозне ураження печінки, включаючи підвищення рівня печінкових ферментів (≥ 3 верхніх межі норми (ВМН)) та підвищення рівня загального білірубіну (≥ 2 ВМН), може бути наслідком лікування диметилфумаратом. Це може виникнути одразу або через кілька тижнів, або пізніше. Спостерігалося, що побічні ефекти зникали після припинення лікування.

Оцінка сироваткових амінотрансфераз (наприклад, аланінамінотрансферази (AЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ)) та загального білірубіну рекомендується перед початком лікування та під час лікування, за наявності клінічних показань.

У пацієнтів, які отримують диметилфумарат, може розвинутись лімфопенія. Перед початком лікування диметилфумаратом слід визначити поточний загальний аналіз крові, включаючи лімфоцити.

Якщо кількість лімфоцитів нижче норми, перед початком лікування диметилфумаратом слід провести ретельну оцінку можливих причин. Диметилфумарат не досліджували у пацієнтів з уже існуючим низьким рівнем лімфоцитів, тому слід дотримуватися обережності при лікуванні даних пацієнтів. Лікування диметилфумаратом не слід призначати пацієнтам з важкою лімфопенією (кількість лімфоцитів < 0,5 x 109/л).

Після початку лікування загальний аналіз крові, включаючи лімфоцити, слід визначати кожні 3 місяці.

Через підвищений ризик розвитку прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) пацієнтам з лімфопенією рекомендовано дотримуватись особливого нагляду, як зазначено нижче:

•          застосування диметилфумарату слід припинити пацієнтам з вираженою довготривалою лімфопенією (кількість лімфоцитів <0,5 х 10⁹/л), що зберігається більше 6 місяців, через підвищений ризик розвитку;

•          слід проводити оцінку користь-ризик у пацієнтів зі стійким помірним зниженням кількості лімфоцитів ≥ 0,5 x 10⁹/л до < 0,8 x 10⁹/л протягом більше 6 місяців;

•          у пацієнтів з кількістю лімфоцитів нижче нижньої межі норми (НМН), визначеної референтним рівнем місцевих лабораторій, рекомендовано проводити регулярне дослідження абсолютної кількості лімфоцитів. Слід враховувати додаткові фактори, які можуть підвищити індивідуальний ризик виникнення ПМЛ (див. підрозділ про ПМЛ нижче).

Кількість лімфоцитів слід контролювати до моменту одужання. У період одужання та за відсутності альтернативних методів лікування рішення про доцільність відновлення терапії диметилфумаратом після перерви у лікуванні повинно ґрунтуватися на клінічній оцінці стану пацієнта.

Магнітно-резонансна томографія (MРТ)

Перед початком лікування лікарським засобом Диметилфумарат-Фармак слід провести МРТ (зазвичай протягом 3 місяців) для порівняння. Необхідність подальших досліджень МРТ слід розглянути згідно з  національними та місцевими рекомендаціями. Дослідження МРТ можуть розглядатися як частина підвищеної спостережливості у пацієнтів, які, як вважається, мають підвищений ризик розвитку ПМЛ. У випадку клінічної підозри на ПМЛ  слід негайно провести МРТ з метою діагностики.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

У пацієнтів, які отримували лікування диметилфумаратом, повідомлялося про розвиток ПМЛ. ПМЛ - це опортуністична інфекція, спричинена вірусом Джона-Каннінгема (JCV), яка може призвести до летальних наслідків або тяжкої інвалідності.

Випадки розвитку ПМЛ спостерігалися при застосуванні диметилфумарату та інших лікарських засобів, що містять фумарат, на тлі лімфопенії (кількість лімфоцитів нижча за НМН). Тривала помірна або важка лімфопенія підвищує ризик розвитку ПМЛ при застосуванні диметилфумарату; однак цей ризик не можна виключити у пацієнтів з лімфопенією легкого ступеня тяжкості.

Додатковими факторами, які можуть сприяти підвищеному ризику розвитку ПМЛ при лімфопенії, є наступні:

-           тривалість лікування диметилфумаратом. Випадки розвитку ПМЛ спостерігалися приблизно через 1-5 років лікування, проте точний взаємозв'язок з тривалістю лікування невідомий;

-           значне зниження кількості CD4+ і особливо CD8+ Т-лімфоцитів, які важливі для імунологічного захисту (див. розділ «Побічні реакції»);

-           попереднє імуносупресивне та імуномодулююче лікування (див. нижче).  

Лікарі повинні оцінити стан пацієнтів, щоб визначити, чи вказують симптоми на неврологічну дисфункцію, і у випадку позитивних результатів визначити, чи є ці симптоми типовими для розсіяного склерозу, або, можливо, свідчать про розвиток ПМЛ.

При перших ознаках, які вказують на розвиток ПМЛ, лікування диметилфумаратом слід припинити і провести відповідні діагностичні обстеження, включаючи визначення ДНК поліомавірусу JCV у спинномозковій рідині (СМР) за допомогою кількісної полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Симптоми ПМЛ можуть відповідати ознакам рецидиву розсіяного склерозу. Специфічні симптоми, пов'язані з ПМЛ, є різними, можуть розвиватися протягом днів або тижнів і включають прогресуючу слабкість тіла або сповільненої рухливості кінцівок, порушення зору, а також зміни мозкової діяльності, пам'яті та орієнтації, що призводять до сплутаності свідомості та змін особистості. Лікарі повинні бути особливо уважними щодо симптомів, які вказують на розвиток ПМЛ, які пацієнт може не помічати. Пацієнтам також слід поінформувати про лікування членів сім’ї або осіб, які здійснюють догляд за ними, оскільки вони можуть помітити симптоми, про наявність яких пацієнт не усвідомлює.

ПМЛ може виникнути тільки за наявності інфекції JCV. При проведенні тесту на інфекцію JCV слід враховувати, що вплив лімфопенії на точність визначення антитіл до JCV у пацієнтів, які отримували диметилфумарат, не досліджувався. Також слід зазначити, що негативний результат тесту на антитіла до JCV (при наявності нормальної кількості лімфоцитів) не виключає можливості подальшого розвитку інфекції JCV.

У разі розвитку у пацієнта ПМЛ лікування диметилфумаратом слід припинити остаточно.

Попереднє лікування з використанням імуносупресивної або імуномодулюючої терапії

Не було проведено досліджень, які оцінюють ефективність і безпеку застосування препарату при зміні терапії з інших лікарських засобів на диметилфумарат. Можливо, попередня імуносупресивна терапія сприяє розвитку ПМЛ у пацієнтів, які отримували лікування диметилфумаратом.

Відомі випадки розвитку ПМЛ у пацієнтів, які раніше отримували лікування наталізумабом, для якого розвиток ПМЛ є встановленим ризиком. Лікарі повинні усвідомлювати, що випадки розвитку ПМЛ, які виникають після нещодавнього припинення лікування наталізумабом, можуть не супроводжуватися лімфопенією.

Крім того, більшість підтверджених випадків ПМЛ при застосуванні диметилфумарату сталися у пацієнтів з проведеним попереднім імуномодулюючим лікуванням.

При переході пацієнтів з іншої терапії, що модифікує захворювання, на диметилфумарат слід враховувати період напіввиведення та механізм дії іншої терапії, щоб уникнути адитивного імунного ефекту та одночасно зменшити ризик повторного розвитку розсіяного склерозу. Перед початком лікування диметилфумаратом та протягом лікування рекомендується здавати загальний аналіз крові (див. розділ «Аналіз крові/лабораторні дослідження» вище).

Тяжка ниркова і печінкова недостатність

Диметилфумарат не досліджували у пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок або печінки, тому слід дотримуватися обережності при застосуванні засобу таким пацієнтам.

Захворювання шлунково-кишкового тракту у період вираженого загострення

Диметилфумарат не досліджували у пацієнтів із захворюваннями шлунково-кишкового тракту у період вираженого загострення, тому слід обережно застосовувати лікарський засіб у цієї групи пацієнтів.

Припливи

При клінічних дослідженнях у 34 % пацієнтів, які отримували диметилфумарат, спостерігалися припливи. У більшості випадків інтенсивність припливів оцінювалася як легка або помірно тяжка. Дані досліджень з участю здорових добровольців свідчать про те, що припливи, пов'язані з застосуванням диметилфумарату, ймовірно, опосередковані дією простагландинів. Короткий курс лікування 75 мг ацетилсаліцилової кислоти у таблетках, вкритих оболонкою, стійкою до шлункового соку, може бути корисним для пацієнтів з нестерпним припливом. У ході двох досліджень з участю здорових добровольців спостерігалося зниження частоти та важкості припливів протягом періоду лікування.

У клінічних дослідженнях у 3 із 2560 пацієнтів, які отримували диметилфумарат, спостерігалися важкі симптоми припливів, які, ймовірно, були пов'язані з гіперчутливістю або анафілактоїдними реакціями. Ці явища не становили загрози для життя, проте призвели до госпіталізації. Лікарі і пацієнти повинні бути інформовані про можливу причину розвитку у пацієнтів виражених симптомів припливів.

Анафілактичні реакції

Повідомляли про випадки анафілаксії/анафілактоїдної реакції під час лікування диметилфумаратом у післяреєстраційних спостереженнях. Можливі симптоми включають задишку, гіпоксію, гіпотензію, ангіоневротичний набряк, висип або кропив'янку. Механізм анафілаксії, спричиненої диметилфумаратом, невідомий. Зазвичай ці реакції спостерігаються після прийому першої дози, але також можуть виникати у будь-який час під час лікування і можуть бути важкими та небезпечними для життя. Пацієнтам слід припинити застосування диметилфумарату і звернутися за негайною медичною допомогою, якщо вони відчувають ознаки або симптоми анафілаксії, та не відновлювати лікування.

Інфекції

У ІІІ фазі плацебо-контрольованих досліджень частота виникнення інфекцій (60 % порівняно з 58 %) та серйозних інфекцій (2 % порівняно з 2 %) була подібною у пацієнтів, які отримували диметилфумарат або плацебо відповідно. Однак через імуномодулювальні властивості диметилфумарату, у разі розвитку у пацієнта серйозної інфекції, слід розглянути питання про призупинення лікування диметилфумаратом та переглянути корисність та ризики перед повторним поновленням лікування. Пацієнтів, які отримують Диметилфумарат-Фармак, слід проінструктувати про необхідність повідомляти лікаря про симптоми інфекцій. Пацієнтам із серйозними інфекціями не слід розпочинати терапію диметилфумаратом, поки інфекція (інфекції) не буде вилікувана.

У пацієнтів з кількістю лімфоцитів < 0,8 х 10⁹/л або < 0,5 х 10⁹/л не спостерігалося збільшення частоти серйозних інфекцій. У випадку продовження лікування за наявності помірної або важкої тривалої лімфопенії не можна виключати ризик розвитку опортуністичної інфекції, включаючи ПМЛ.

Інфекції, спричинені герпес зостер

Під час застосування диметилфумарату спостерігалися випадки герпес зостер інфекцій. Більшість випадків були несерйозними, однак повідомлялося про серйозні випадки, включаючи дисемінований герпес зостер, герпес зостер з ураженням очей, оталгію в результаті герпесвірусної інфекції сьомого черепно-мозкового нерва і колінчастого вузла, неврологічні герпесвірусні інфекції, менінгоенцефаліт гепресновірусний, менінгомієліт герпесновірусний. Ці побічні реакції можуть виникати в будь-який час у період лікування. Необхідно спостерігати за ознаками та симптомами оперізувального герпесу, особливо при наявності лімфоцитопенії у пацієнтів, які приймають диметилфумарат. Якщо виникає оперізувальний герпес, слід призначити відповідне лікування. Необхідно розглянути можливість припинення застосування препарату пацієнтам із серйозними інфекціями до їх закінчення.

Початок лікування

Лікування лікарським засобом Диметилфумарат-Фармак слід розпочинати поступово, щоб зменшити виникнення побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту.

Синдром Фанконі

Повідомлялося про випадки синдрому Фанконі при застосуванні диметилфумарату у поєднанні з іншими ефірами фумарової кислоти. Рання діагностика синдрому Фанконі та припинення лікування диметилфумаратом є важливими для запобігання виникненню порушень функції нирок та остеомаляції, оскільки синдром зазвичай є оборотним. Основними ознаками є протеїнурія, глікозурія (при нормальному рівні цукру в крові), гіпераміноацидурія та фосфатурія (можливо, одночасно з гіпофосфатемією). При прогресуванні можуть з'являтися такі симптоми як поліурія, полідипсія та слабкість проксимального м’яза. У рідкісних випадках може виникати гіпофосфатемічна остеомаляція з нелокалізованим болем у кістках, підвищенням рівня лужної фосфатази в сироватці крові та переломами від навантаження. Важливо, що синдром Фанконі може виникати без підвищеного рівня креатиніну або низької швидкості клубочкової фільтрації. У випадку незрозумілих симптомів слід розглянути можливість синдрому Фанконі та провести відповідні обстеження.

Пацієнти дитячого віку

Профіль безпеки у пацієнтів дитячого віку якісно подібний до профілю безпеки у дорослих, тому попередження та застереження стосуються також пацієнтів дитячого віку. Щодо кількісних відмінностей у профілі безпеки див. розділ «Побічні реакції».

Довгострокова безпека диметилфумарату у пацієнтів дитячого віку ще не встановлена.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Існує помірна кількість даних щодо вагітних жінок (від 300 до 1000 випадків вагітності), які базуються на даних реєстру вагітності та постмаркетингових спонтанних повідомленнях. У реєстрі вагітності диметилфумарату задокументовано 289 проспективно зібраних результатів вагітності у пацієнток із розсіяним склерозом, які застосовували диметилфумарат. Середня тривалість впливу диметилфумарату становила 4,6 гестаційного тижня з обмеженим впливом після шостого гестаційного тижня (44 результати вагітності). Вплив диметилфумарату на таких ранніх термінах вагітності не вказує на наявність вроджених вад розвитку або фето/неонатальної токсичності порівняно з загальною популяцією. Ризик більш тривалої експозиції диметилфумарату або експозиції на більш пізніх стадіях вагітності невідомий.

У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність. Диметилфумарат-Фармак не рекомендується застосовувати вагітним жінкам, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують відповідну контрацепцію. Лікарський засіб можна призначати у період вагітності тільки у разі крайньої необхідності, коли потенційна користь для матері перевищує можливий ризик для плода.

Грудне вигодовування

Немає даних про те, чи проникає диметилфумарат або його метаболіти у грудне молоко. Ризик для новонароджених/немовлят неможливо виключити. Рішення про припинення грудного вигодовування або припинення терапії препаратом Диметилфумарат-Фармак має бути прийнято після ретельної оцінки співвідношення користі для матері та ризику для дитини.

Фертильність

Дані щодо впливу диметилфумарату на фертильність людини відсутні. Дані доклінічних досліджень не дозволяють припустити, що диметилфумарат може бути пов’язаний із підвищеним ризиком зниження фертильності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб Диметилфумарат-Фармак не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Не проводили жодних досліджень щодо здатності керувати автотранспортом або іншими механізмами, окрім того, в клінічних дослідженнях не було виявлено потенційного впливу диметилфумарату на цю здатність.

Спосіб застосування та дози.

Лікування слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.

Дозування

Початкова доза становить 120 мг 2 рази на добу. Через 7 днів дозу слід збільшити до рекомендованої підтримувальної дози 240 мг 2 рази на добу.

Якщо пацієнт пропустив прийом дози, не слід застосовувати подвійну дозу. Пацієнту слід застосувати пропущену дозу тільки в тому випадку, якщо між прийомами пройшло не менше 4 годин. В іншому випадку пацієнту слід зачекати до наступної запланованої дози.

Тимчасове зниження дози до 120 мг 2 рази на добу може сприяти зменшенню частоти припливів крові та побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту. Рекомендована підтримувальна доза 240 мг 2 рази на добу повинна бути відновлена протягом 1 місяця.

Лікарський засіб Диметилфумарат-Фармак слід приймати під час вживання їжі. Для пацієнтів, які спостерігають припливи крові або побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, прийом лікарського засобу Диметилфумарат-Фармак з їжею може поліпшити переносимість.

Окремі групи населення

Пацієнти літнього віку.

У клінічних дослідженнях диметилфумарату брала участь обмежена кількість пацієнтів віком від 55 років. Кількість пацієнтів віком від  65 років, які брали участь у дослідженнях, була недостатньою для того, щоб визначити, чи відрізнялася їхня реакція порівняно з молодшими пацієнтами. Виходячи з механізму дії активної речовини, немає теоретичних підстав для зміни дози для пацієнтів літнього віку.

Порушення функції нирок та печінки

Дослідження диметилфумарату у пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки не проводили. За даними клінічних фармакологічних досліджень, зміна дози не потрібна. При лікуванні пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок або печінки слід дотримуватися обережності.

Пацієнти дитячого віку

Дозування однакове для дорослих та дітей віком від 13 років.

Доступні на даний момент дані описані в розділах «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика», «Особливості застосування», «Побічні реакції». Дані щодо дітей віком від 10 до 12 років обмежені. Безпека та ефективність засобу диметилфумарату для дітей віком до 10 років не встановлені.

Спосіб застосування

Для перорального застосування

Капсулу слід ковтати цілою. Капсулу або її вміст не слід подрібнювати, ділити, розчиняти, смоктати або розжовувати, оскільки шлункова кислотостійка оболонка мікротаблеток запобігає подразненню кишечнику.

Діти.

Лікарський засіб застосовувати дітям віком від 13 років. Доступні на даний момент дані описані в розділах «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика», «Особливості застосування», «Побічні реакції». Дані щодо дітей віком від 10 до 12 років обмежені. Безпека та ефективність засобу диметилфумарату для дітей віком до 10 років не встановлені.

Передозування.

Симптоми. Повідомлялося про випадки передозування диметилфумаратом. Симптоми, описані в цих випадках, відповідали відомому профілю побічних реакцій диметилфумарату.

Лікування. Не існує відомих терапевтичних втручань, спрямованих на посилення елімінації диметилфумарату, не існує відомих антидотів. У разі передозування рекомендується розпочати симптоматичне підтримувальне лікування відповідно до клінічних показань.

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

У пацієнтів, які отримували лікування диметилфумаратом, найчастіше (у > 10 % пацієнтів) виникали такі побічні реакції як припливи та побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, біль у животі, біль у верхній частині живота). Припливи та побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту частіше розвиваються на початку терапії (в основному протягом першого місяця), у пацієнтів ці симптоми можуть періодично виникати і протягом усього періоду лікування. Найчастішими побічними реакціями, що призводили до відміни лікування (частота > 1 %) у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, були припливи (3 %) та побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту (4 %).

У плацебо-контрольованих і неконтрольованих клінічних дослідженнях у цілому 2513 пацієнтів отримували диметилфумарат і спостерігалися протягом періоду до 12 років із загальним впливом, еквівалентним 11318 людино-років. Приблизно 1169 пацієнтів пройшли курс лікування диметилфумаратом тривалістю щонайменше 5 років, а 426 пацієнтів – щонайменше 10 років. Досвід неконтрольованих клінічних випробувань відповідає досвіду плацебо-контрольованих клінічних випробувань.

Короткий огляд побічних реакцій наведено в таблиці

Побічні реакції, отримані в ході клінічних досліджень, досліджень з безпеки застосування засобу в післяреєстраційному періоді і повідомлень про побічні реакції, наведені в таблиці нижче.

Побічні реакції класифіковані за системами/органами відповідно до бази даних Медичного словника термінології регуляторної діяльності (MedDRA). Частота побічних реакцій, наведених нижче, зазначена наступним чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (частота не може бути визначена на основі наявних даних).

Системно-органний клас MedDRA	Побічна реакція	Частота
Інфекції та інвазії	гастроентерит	часто
	прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)	частота невідома
	герпес зостер	частота невідома
З боку крові і лімфатичної системи	лімфопенія	часто
	лейкопенія	часто
	тромбоцитопенія	нечасто
З боку імунної системи	гіперчутливість	нечасто
	анафілаксія	частота невідома
	задишка	частота невідома
	гіпоксія	частота невідома
	гіпотензія	частота невідома
	ангіоневротичний набряк	частота невідома
З боку нервової системи	відчуття печіння	часто
З боку судин	припливи	дуже часто
	приплив жару	часто
Респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади	ринорея	частота невідома
З боку шлунково-кишкового тракту	діарея	дуже часто
	нудота	дуже часто
	біль у верхній частині живота	дуже часто
	біль у животі	дуже часто
	блювання	часто
	диспепсія	часто
	гастрит	часто
	шлунково-кишкові розлади	часто
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	підвищення рівня АСТ	часто
	підвищення рівня АЛТ	часто
	медикаментозне ураження печінки1	частота невідома
З боку шкіри та підшкірної клітковини	свербіж	часто
	висипання	часто
	еритема	часто
	облисіння	часто
З боку нирок і сечовивідних шляхів	протеїнурія	часто
Загальні порушення та реакції у місці введення	відчуття жару	часто
Лабораторні та інструментальні дані	кетонурія	дуже часто
	альбумінурія	часто
	зниження кількості лейкоцитів	часто

Опис окремих побічних реакцій.

Припливи.

У плацебо-контрольованих дослідженнях спостерігалося збільшення частоти виникнення епізодів припливів (34 % порівняно з 4 %) і відчуття жару (7 % порівняно з 2 %) відповідно у пацієнтів, які отримували диметилфумарат, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Відчуття припливів зазвичай описується як приплив крові або приплив жару, однак може включати в себе інші явища (наприклад, відчуття тепла, почервоніння, свербіж і відчуття печіння). Припливи зазвичай починаються на початку лікування диметилфумаратом (в основному протягом першого місяця), і у пацієнтів, які відчувають припливи, вони можуть продовжувати виникати з перервами протягом усього курсу лікування.

У більшості пацієнтів випадки припливів були легкого або середнього ступеня тяжкості. В цілому 3 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, припинили лікування через припливи. Частота випадків припливів серйозного ступеня тяжкості, які характеризувалися генералізованою еритемою, висипаннями і/або свербежем, спостерігалася менш ніж у 1 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Частота явищ з боку шлунково-кишкового тракту (наприклад, діарея [14 % порівняно з 10 %], нудота [12 % порівняно з 9 %], біль у верхній частині живота [10 % порівняно з 6 %], біль у животі [9 % порівняно з 4 %], блювання [8 % порівняно з 5 %] і диспепсія [5 % порівняно з 3 %]) була вищою у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, порівняно з плацебо. Явища з боку шлунково-кишкового тракту зазвичай починаються на початку лікування диметилфумаратом (в основному протягом першого місяця) і у пацієнтів, які відчувають шлунково-кишкові побічні реакції, вони можуть продовжувати виникати з перервами протягом усього курсу лікування. У більшості випадків інтенсивність симптомів з боку шлунково-кишкового тракту відзначалася пацієнтами як легка або помірна. 4 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, припинили лікування через побічні явища з боку шлунково-кишкового тракту. Частота серйозних побічних явищ з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи гастроентерит і гастрит, спостерігалася в 1 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат.

Функція печінки.

За даними плацебо-контрольованих досліджень, у більшості пацієнтів, у яких спостерігався підвищений рівень печінкових трансаміназ, показники у <3 рази перевищували верхню межу норми. Збільшення частоти випадків підвищення рівня печінкових трансаміназ у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат порівняно з плацебо, спостерігалася в основному впродовж перших 6 місяців лікування. Підвищення активності AЛT і ACT у 3 і більше разів порівняно з верхньою межею норми зафіксовано відповідно у 5 % і 2 % пацієнтів, які отримували плацебо, і у 6 % і 2 % пацієнтів, які отримували диметилфумарат. Лікування диметилфумаратом через підвищення печінкових трансаміназ припиняли у < 1 % випадків.

Випадків одночасного підвищення активності печінкових трансаміназ у 3 і більше разів та загального білірубіну в 2 і більше разів від верхньої межі норми не спостерігалося. При застосуванні диметилфумарату в післяреєстраційному періоді було зафіксовано збільшення рівня печінкових трансаміназ і медикаментозне ураження печінки (підвищення рівня трансаміназ у 3 рази та супутнє збільшення загального білірубіну в 2 рази), що зникло після припинення лікування.

Лімфопенія.

У плацебо-контрольованих дослідженнях більшість пацієнтів (> 98 %) мали нормальні значення лімфоцитів до початку лікування. Після застосовування диметилфумарату спостерігалося зменшення середньої кількості лімфоцитів протягом першого року з подальшим досягненням плато. В середньому кількість лімфоцитів зменшувалася приблизно на 30 % від початкового значення. Середня та медіанна кількість лімфоцитів залишалася у межах норми. Кількість лімфоцитів < 0,5x10⁹/л спостерігалася менше ніж у 1 % пацієнтів, які отримували плацебо, та у 6 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат. Кількість лімфоцитів < 0,2x10⁹/л спостерігалася в 1 пацієнта, який застосовував диметилфумарат, але не спостерігалася у пацієнтів, які приймали плацебо.

У клінічних дослідженнях (як контрольованих, так і неконтрольованих) у 41% пацієнтів, які отримували лікування диметилфумаратом, спостерігалася лімфопенія (визначена в цих дослідженнях як < 0,91 х 10⁹/л). Легкий ступінь лімфопенії (показники від ≥ 0,8 х 10⁹/л до < 0,91 х 10⁹/л) спостерігався у 28 % пацієнтів; помірний ступінь лімфопенії (показники від ≥ 0,5 х 10⁹/л до < 0,8 х 10⁹/л), що зберігався протягом щонайменше 6 місяців, спостерігався в 11 % пацієнтів; важкий ступінь лімфопенії (показники < 0,5 х 10⁹/л), що зберігався щонайменше 6 місяців, спостерігався у 2 % пацієнтів. Переважна більшість лімфоцитів у пацієнтів з важкою лімфопенією залишалися на рівні < 0,5 х 10⁹/л при продовженні терапії.

Крім цього, неконтрольоване проспективне постмаркетингове дослідження показало, що на 48-му тижні лікування диметилфумаратом (n=185) кількість CD4+ Т-клітин помірно (показники ≥ 0,2 х 10⁹/л до < 0,4 х 10⁹/л) або значно (< 0,2 х 10⁹/л) були знижені у 37% та 6% пацієнтів відповідно, тоді як CD8+ Т-клітини частіше знижувалися у 59% пацієнтів при показниках < 0,2 х 10⁹/л та у 25% пацієнтів при показниках < 0,1 х 10⁹/л. У контрольованих і неконтрольованих клінічних дослідженнях пацієнти, які припиняли лікування диметилфумаратом і рівень лімфоцитів яких був нижчим за ВМН, спостерігалися, поки кількість лімфоцитів не відновлювалася до норми.

Інфекції, включаючи ПМЛ і опортуністичні інфекції.

Повідомляли про випадки зараження вірусом Джона Каннінгема (JCV), який спричиняє прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію при застосуванні диметилфумарату (див. розділ «Особливості застосування»). ПМЛ може призвести до летального наслідку або тяжкої інвалідності. В одному з клінічних випробувань в одного пацієнта, який застосовував диметилфумарат, розвинулася ПМЛ на тлі тривалої тяжкої лімфопенії (кількість лімфоцитів переважно < 0,5х10⁹/л протягом 3,5 року) з летальним наслідком. У постмаркетингових умовах ПМЛ також виникала при помірній та легкій лімфопенії (від> 0,5x10⁹/л до < ВМН, як визначено в лабораторних стандартах).

У кількох випадках ПМЛ з визначенням субпопуляцій Т-лімфоцитів під час діагностики ПМЛ було виявлено, що кількість CD8+ Т-клітин зменшилася до < 0,1x10⁹/л, тоді як зниження кількості CD4+ Т-клітин було різним (у діапазоні від < 0,05 до 0,5 x10⁹/л) і більше корелювали із загальним ступенем важкості (від < 0,5 x10⁹/л до < ВМН). Отже, у цих пацієнтів було підвищене співвідношення CD4+/CD8+.

Тривалу помірну або тяжку лімфопенію пов’язують зі збільшеним ризиком ПМЛ при застосуванні диметилфумарату, однак ПМЛ також виникає у пацієнтів з легкою лімфопенією. Крім того, більшість випадків ПМЛ у постмаркетингових умовах трапилася у пацієнтів віком від 50 років.

Повідомляли про випадки зараження оперізувальним герпесом при застосуванні диметилфумарату. У тривалому довгостроковому розширеному дослідженні, в якому 1736 пацієнтів із розсіяним склерозом отримували диметилфумарат, приблизно у 5 % спостерігалися один або кілька випадків виникнення оперізувального герпесу, більшість з яких були легкого або середнього ступеня тяжкості. У більшості суб'єктів, включаючи тих, хто переніс серйозну інфекцію оперізувального герпесу, кількість лімфоцитів перевищувала нижню межу норми. У більшості пацієнтів з однаковою кількістю лімфоцитів нижче ВМН лімфопенія оцінювалася як помірна або тяжка. У постмаркетингових умовах більшість випадків інфекції оперізувального герпесу не були серйозними і їх виліковували. Дані щодо абсолютної кількості лімфоцитів (ALC) у пацієнтів з інфекцією оперізувального герпесу у постмаркетинговому дослідженні доступні в обмеженому обсязі.  Однак, згідно з повідомленнями, у більшості пацієнтів спостерігалася помірна (від < 0,8x10⁹/л до 0,5x10⁹/л) або важка (від < 0,5x10⁹/л до 0,2x10⁹/л) лімфопенія (див. розділ «Особливості застосування»).

Відхилення лабораторних показників

У плацебо-контрольованих дослідженнях показники сечових кетонів (1+ або вище) були вищі у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат (45 %), порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (10 %). У клінічних дослідженнях не спостерігалося жодних негативних клінічних наслідків. Рівень 1,25‑дигідроксивітаміну D зменшився у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат (порівняно з плацебо середній відсоток зниження від  початкового рівня через 2 роки становила 25 % порівняно з 15 % відповідно), та рівні гормону паращитовидної залози збільшилися у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, порівняно з плацебо (середній відсоток збільшення від початкового рівня через 2 роки становив 29 % проти 15 % відповідно). Середні значення для обох параметрів залишилися у межах норми. Впродовж перших 2 місяців терапії спостерігалося тимчасове збільшення середньої кількості еозинофілів.

Діти.

У ході 96-тижневого відкритого рандомізованого дослідження з активним контролем з участю дітей віком від 10 до 17 років з рецидивуючим-ремітуючим розсіяним склерозом (120 мг двічі на добу протягом 7 днів, з подальшим застосуванням 240 мг двічі на добу впродовж усього курсу лікування; досліджувана популяція, n=78) було виявлено, що профіль безпечності у дітей був подібним до профілю, який раніше спостерігався у дорослих пацієнтів.

Схема педіатричного клінічного дослідження відрізнялася від схеми плацебо-контрольованих клінічних досліджень у дорослих. Таким чином, не можна виключити, що саме схема клінічного дослідження вплинула на кількісні відмінності у побічних реакціях між педіатричною та дорослою популяціями.

Нижче наведені побічні реакції спостерігалися частіше (≥ 10%) у пацієнтів дитячого віку, ніж у дорослих пацієнтів:

•          головний біль спостерігався у 28 % пацієнтів, які отримували лікування диметилфумаратом, порівняно з 36 % пацієнтів, які приймали інтерферон бета-1а;

•          шлунково-кишкові розлади спостерігалися у 74 % пацієнтів, які отримували лікування диметилфумаратом, порівняно з 31 % пацієнтів, які отримували інтерферон бета-1а. Серед них найчастіше спостерігалися біль у животі та блювання при застосуванні диметилфумарату; 

•          респіраторні, грудинні та медіастинальні розлади спостерігалися у 32 % пацієнтів, які отримували диметилфумарат, порівняно з 11 % пацієнтів, які отримували лікування інтерфероном бета-1a. Серед них найчастіше спостерігалися біль у горлі та сильний кашель при застосуванні диметилфумарату; 

•          дисменорея спостерігалася у 17 % пацієнтів, які отримували диметилфумарат, порівняно із 7 % пацієнтів, які отримували лікування інтерфероном бета-1a.

У ході невеликого 24-тижневого відкритого неконтрольованого дослідження з участю пацієнтів дитячого віку з рецидивуючим-ремітуючим розсіяним склерозом віком 13-17 років (120 мг двічі на добу протягом 7 днів, з подальшим застосуванням 240 мг двічі на добу впродовж усього курсу лікування; досліджувана популяція безпечності, n=22) з подальшим 96-тижневим розширеним дослідженням (240 мг двічі на добу; досліджувана популяція безпечності, n=20) було встановлено, що профіль безпечності був подібним до профілю безпечності, що спостерігався у дорослих пацієнтів.

Дані досліджень щодо дітей віком від 10 до 12 років обмежені. Безпека та ефективність застосування диметилфумарату дітям віком до 10 років не встановлені.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутність ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https//aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 ºС, в оригінальній упаковці, у захищеному від світла місці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Капсули гастрорезистентні тверді, по 120 мг: по 7 капсул у блістері; по 3 блістери в пачці.

Капсули гастрорезистентні тверді, по 240 мг: по 7 капсул у блістері; по 8 блістерів в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

АТ «Фармак», Україна (вторинне пакування, маркування, контроль якості, випуск серії з продукції in bulk фірми-виробника Сановель Іляч Санаі ве Тиджарет А.Ш., Туреччина (виробництво, пакування, контроль якості та випуск серії)).

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 04080, м. Київ, вул. Кирилівська, 74.