ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДЕЦИТАБІН-МІЛІ

(DECITABIN-MILI)

Склад:

діюча речовина: децитабін;

1 флакон містить 50 мг децитабіну;

допоміжні речовини: калію дигідрофосфат, натрію гідроксид, ацетонітрил спеціальної очистки, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізований порошок або порошок у вигляді таблетки.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Аналоги піримідину. Децитабін. Код АТХ L01B С08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Децитабін є аналогом деоксинуклеозиду цитидину, який у малих дозах селективно інгібує активність ДНК-метилтрансфераз, що призводить до гіпометилювання промоторної ділянки гена та наступної реактивації генів — супресорів пухлин, індукції клітинної диференціації або старіння клітин з подальшою запрограмованою загибеллю.

Вважається, що децитабін спричиняє антинеопластичний вплив після фосфорилювання шляхом прямого вбудовування в ДНК та пригнічення ДНК-метилтрансфераз, що спричиняє гіпометилювання ДНК та клітинну диференціацію або апоптоз. Децитабін пригнічує метиляцію ДНК in vitro, яка досягається за концентрацій, що не спричиняють значної супресії синтезу ДНК. Гіпометиляція, індукована децитабіном у неопластичних клітинах, може відновлювати нормальну функцію генів, критичних для контролю клітинної диференціації та проліферації. У клітинах, що швидко діляться, цитотоксичність децитабіну може також досягатися утворенням ковалентних зв’язків між ДНК-метилтрансферазами та децитабіном, вбудованим у ДНК. Непроліферативні клітини є відносно нечутливими до децитабіну.

Фармакокінетика.

Популяційні фармакокінетичні параметри децитабіну були отримані у 3 клінічних дослідженнях за участі 45 пацієнтів із гострою мієлоїдною лейкемією (ГМЛ) або мієлодиспластичним синдромом (МДС) із застосуванням 5-денного режиму лікування. У кожному дослідженні фармакокінетичні показники оцінювалися на 5-й день першого циклу лікування.

Розподіл

Фармакокінетику децитабіну після внутрішньовенного введення шляхом 1-годинної інфузії описували лінійною двокомпонентною моделлю, що характеризується швидким виведенням діючої речовини з центрального компонента та відносно повільним розподілом із периферійного компонента. Фармакокінетичні параметри типового пацієнта (маса тіла 70 кг/площа поверхні тіла 1,73 м²) наведені у таблиці 1.

Таблиця 1

Параметра	Прогнозне значення	95 % довірчий інтервал
Cmax (нг/мл)	107	88,5–129
AUCcum (нг × год/мл)	580	480–695
t1/2 (хв)	68,2	54,2–79,6
Vdss (л)	116	84,1–153
CL (л/год)	298	249–359

^а Загальна доза за цикл становила 100 мг/м².

Децитабін демонструє лінійну фармакокінетику після внутрішньовенної інфузії, стан рівноважних концентрацій досягається впродовж 0,5 години. Моделювання показало незалежність фармакокінетичних параметрів від часу (не змінювалися від циклу до циклу), при таких режимах дозування не спостерігалося кумуляції. Зв’язування децитабіну з білками плазми крові є незначним (˂ 1 %). Середній об’єм розподілу в рівноважному стані (Vdss) децитабіну в онкологічних хворих високий, що характеризує об’єм розподілу лікарського засобу в периферійних тканинах. Не було виявлено залежності від віку, кліренсу креатиніну, рівня загального білірубіну в крові або стадії захворювання.

Біотрансформація

Внутрішньоклітинно децитабін активується шляхом послідовного фосфорилювання за участю фосфокінази до відповідного трифосфату, який потім вбудовується ДНК-полімеразою. Дані дослідження метаболізму in vitro та результати досліджень балансу мас у людей продемонстрували, що система цитохрому Р450 не бере участі у метаболізмі децитабіну. Найімовірніше, основним шляхом метаболізму є дезамінування цитидин-деаміназою в печінці, нирках, епітелії кишечнику та крові. Результати досліджень балансу мас у людей показали, що рівень незміненого децитабіну в плазмі крові становить приблизно 2,4 % від загального вмісту радіоактивного матеріалу в плазмі крові. Вважається, що основні циркулюючі метаболіти не мають фармакологічної активності. Наявність цих метаболітів у сечі разом із високим загальним кліренсом та низьким виведенням активної речовини у незміненому вигляді разом із сечею (~ 4 % від дози) вказує на те, що децитабін значно метаболізується in vivo. Дослідження in vitro вказують на те, що децитабін у концентраціях, які перевищують максимальну терапевтичну концентрацію у плазмі крові (Cmax) у 20 разів, не пригнічує та не індукує ферменти CYP450. Таким чином, не очікується CYP-опосередкованих взаємодій із лікарськими засобами, які метаболізуються цими шляхами. Також дані досліджень in vitro демонструють, що децитабін є слабким субстратом Р-глікопротеїну.

Виведення

Середній плазмовий кліренс після внутрішньовенного введення у онкологічних хворих становив ˃ 200 л/год з помірною міжсуб’єктною варіабельністю (коефіцієнт варіабельності (CV) становить приблизно 50 %). Екскреція активної субстанції у незміненому вигляді відіграє незначну роль у виведенні децитабіну.

Результати досліджень балансу мас із радіоактивним ¹⁴С-міченим децитабіном у пацієнтів з раком показали, що 90 % дози децитабіну (4 % у незміненому вигляді) виводиться із сечею.

Особливі категорії пацієнтів

Вплив ниркової або печінкової недостатності, статі, віку або раси на фармакокінетику децитабіну формально не досліджувався. Фармакокінетичні дані особливих категорій пацієнтів отримані у процесі трьох клінічних досліджень, про які сказано вище, та одного дослідження у пацієнтів з МДС (n = 14; застосування у дозі 15 мг/м² у вигляді 3-годинних інфузій кожні 8 годин тривалістю 3 дні).

Пацієнти літнього віку

Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що фармакокінетика децитабіну не залежить від віку (вивчався діапазон від 40 до 87 років, середній вік — 70 років).

Діти

Популяційний фармакокінетичний аналіз децитабіну показав, що немає різниці між фармакокінетичними параметрами децитабіну у дітей з ГМЛ порівняно з дорослими з ГМЛ або МДС.

Стать

Популяційний фармакокінетичний аналіз не показав клінічно важливої різниці між фармакокінетикою децитабіну у жінок та чоловіків.

Расова приналежність

Більшість пацієнтів, які брали участь у дослідженнях, були представниками європеоїдної раси. Однак, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, явного впливу раси на концентрацію децитабіну не спостерігалося.

Печінкова недостатність

Фармакокінетика децитабіну формально не досліджувалася у пацієнтів з печінковою недостатністю. Результати дослідження балансу мас та дослідження in vitro, про які сказано вище, показали, що ферменти CYP, найімовірніше, не беруть участі у метаболізмі децитабіну. До того ж деякі дані популяційного фармакокінетичного аналізу свідчать про відсутність суттєвої залежності фармакокінетичних показників від рівня загального білірубіну. Тому не очікується впливу порушень функції печінки на концентрацію децитабіну в плазмі крові.

Ниркова недостатність

Фармакокінетика децитабіну формально не досліджувалася у пацієнтів з нирковою недостатністю. Популяційний фармакокінетичний аналіз на підставі обмежених даних не виявив значної залежності фармакокінетичних показників від кліренсу креатиніну, показника функції нирок. Тому не очікується, що порушення функції нирок впливатимуть на концентрацію децитабіну в плазмі крові.

Доклінічні дані безпеки

Формальних досліджень канцерогенності з децитабіном не проводили. Дані наукових публікацій свідчать, що децитабін має канцерогенні властивості. У дослідженнях in vitro та in vivo знайдено достатньо доказів того, що децитабін виявляє генотоксичний ефект. За даними наукової літератури, децитабін має несприятливий вплив на всі аспекти репродуктивного циклу, включаючи фертильність, розвиток ембріона й плода та післяпологовий розвиток. Дослідження токсичності багаторазових доз у щурів та кроликів показали, що первинним проявом токсичності була мієлосупресія, включаючи вплив на кістковий мозок, яка була оборотною після припинення лікування. Токсичність щодо травної системи спостерігалася також у щурів чоловічої статі, атрофія яєчок яких не змінювалася протягом запланованих періодів відновлення. Введення децитабіну новонародженим/молодим щурам показало порівнянний загальний профіль токсичності, як у дорослих щурів. Нейроповедінковий розвиток та репродуктивна здатність не зазнали впливу під час лікування новонароджених/молодих щурів у дозах, що викликають мієлосупресію.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб Децитабін-Мілі показаний для лікування дорослих пацієнтів з нещодавно діагностованою de novo або вторинною гострою мієлоїдною лейкемією (ГМЛ), які згідно з класифікацією ВООЗ не підлягають стандартній індукційній хіміотерапії.

Протипоказання.

Гіперчутливість до децитабіну або будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Вагітність та період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливі заходи безпеки.

Слід уникати контакту лікарського засобу зі шкірою і вдягати рукавички. Потрібно дотримуватися стандартної процедури поводження з протипухлинними засобами.

Лікарський засіб Децитабін-Мілі не можна вводити через спільну з іншими лікарськими засобами систему для внутрішньовенного застосування.

Утилізація

Вміст флакона призначений тільки для одноразового застосування. Невикористаний залишок продукту утилізують відповідно до державних вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Спеціальні дослідження взаємодії децитабіну з іншими лікарськими засобами не проводилися.

Можливі взаємодії з лікарськими засобами, які також активуються шляхом послідовного фосфорилювання (за участі внутрішньоклітинної фосфокінази) та/або метаболізуються ферментами, задіяними в інактивації децитабіну (наприклад, цитидин-деаміназа). Такі лікарські засоби слід призначати з обережністю одночасно з децитабіном.

Вплив інших лікарських засобів на децитабін

Не очікується CYP-опосередкованих взаємодій децитабіну з іншими лікарськими засобами, оскільки метаболізм децитабіну не опосередкований системою цитохрому CYP450, а відбувається шляхом окиснювального дезамінування.

Вплив децитабіну на інші лікарські засоби

Оскільки рівень зв’язування з білками плазми крові in vitro низький (< 1 %), малоймовірно, що децитабін буде витісняти інші лікарські засоби з їх зв’язків з білками плазми крові. За даними досліджень in vitro, децитабін є слабким інгібітором Р-гп-опосередкованого транспорту, тому не очікується впливу на Р-гп-опосередкований транспорт інших лікарських засобів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Особливості застосування.

Мієлосупресія

Мієлосупресія та її ускладнення, включаючи інфекції та кровотечі, що спостерігаються у пацієнтів з ГМЛ, можуть посилюватися під час лікування децитабіном. Тому існує підвищений ризик виникнення серйозних інфекцій (будь-якого патогенезу: бактеріального, грибкового або вірусного), з потенційним летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). Слід контролювати стан пацієнтів щодо симптомів інфекції та за необхідності негайно розпочинати лікування.

Відомо, що під час проведення клінічних досліджень більшість пацієнтів мали початкову мієлосупресію 3/4 ступеня тяжкості. Посилення тяжкості мієлосупресії спостерігалося у більшості пацієнтів, які мали мієлосупресію 2 ступеня на початку лікування, та частіше, ніж у пацієнтів з початковою мієлосупресією 1 або 0 ступеня. Мієлосупресія, спричинена децитабіном, є оборотною. Слід регулярно проводити повний аналіз крові та аналіз кількості тромбоцитів за клінічними показаннями і перед кожним курсом лікування. При посиленні мієлосупресії або її ускладнень терапію децитабіном можна припинити, знизити дозу або розпочати підтримувальне лікування згідно з рекомендаціями (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Порушення з боку дихальної системи, торакальні та медіастинальні порушення

Повідомлялося про випадки інтерстиціальної хвороби легень (ІХЛ) (включаючи легеневі інфільтрати, які спричиняють пневмонію та легеневий фіброз) без ознак інфекційної етіології у пацієнтів, які застосовували децитабін. Необхідно проводити ретельну оцінку пацієнтів з гострим початком або незрозумілим погіршенням легеневих симптомів, щоб виключити ІХЛ. Якщо ІХЛ підтверджено, слід розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення функції печінки

Застосування децитабіну пацієнтам із порушеннями функції печінки не вивчалося. Слід бути обережними при застосуванні децитабіну пацієнтам із порушеннями функції печінки та пацієнтам, у яких розвиваються ознаки або симптоми порушення печінки. Тести функціонування печінки потрібно проводити до початку терапії та перед кожним циклом лікування відповідно до клінічних показань (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок

Застосування децитабіну пацієнтам із вираженими порушеннями функції нирок не вивчалося. Слід бути обережними при застосуванні децитабіну пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Дослідження функції нирок слід проводити до початку терапії та перед кожним циклом лікування відповідно до клінічних показань (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Захворювання серця

Пацієнти з тяжкою застійною серцевою недостатністю або клінічно нестабільною хворобою серця були виключені з клінічних досліджень, тому безпека та ефективність децитабіну для цих пацієнтів не встановлена. Повідомлялося про випадки кардіоміопатії зі серцевою декомпенсацією, інколи оборотної, після припинення лікування, зменшення дози або корекційного лікування. Стан пацієнтів, особливо тих, хто має серцеві захворювання в анамнезі, слід контролювати на наявність ознак та симптомів серцевої недостатності.

Синдром диференціації

Повідомлялося про випадки синдрому диференціації (також відомого як синдром ретиноєвої кислоти) у пацієнтів, які застосовували децитабін. Синдром диференціації може призвести до летального наслідку (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування високими дозами внутрішньовенних кортикостероїдів та моніторинг гемодинаміки слід розглянути при першій появі симптомів або ознак, що вказують на синдром диференціації. Слід розглянути питання про тимчасове припинення застосування препарату до зникнення симптомів і, якщо воно відновлено, рекомендується бути обережними.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить 0,5 ммоль калію у флаконі. Після відновлення та розведення розчину для внутрішньовенної інфузії цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль (39 мг) калію в розрахунку на 1 дозу, тобто практично не містить калію.

Цей лікарський засіб містить 0,29 ммоль натрію у флаконі. Після відновлення та розведення розчину для внутрішньовенної інфузії цей лікарський засіб містить від          0,6 ммоль до 6 ммоль натрію в розрахунку на 1 дозу (залежно від розчинника для інфузії). Слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які контролюють вживання натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у чоловіків і жінок

Через генотоксичний потенціал децитабіну жінкам репродуктивного віку рекомендовано використовувати засоби контрацепції та уникати настання вагітності в процесі лікування децитабіном та протягом 6 місяців після завершення лікування.

Чоловікам необхідно застосовувати ефективні засоби контрацепції та уникати зачаття дитини у процесі лікування децитабіном та протягом 3 місяців після застосування останньої дози децитабіну.

Одночасне застосування децитабіну та гормональних контрацептивів не досліджувалося.

Вагітність

Немає достатніх даних щодо застосування препарату вагітним жінкам. Дослідження показали, що децитабін чинить тератогенну дію у щурів і мишей. Потенційний ризик для людини невідомий. Враховуючи дані досліджень на тваринах та механізму дії, лікарський засіб не можна застосовувати під час вагітності, а також жінкам дітородного віку, які не використовують адекватних методів контрацепції.  Перед початком лікування всім жінкам репродуктивного віку необхідно провести тест на вагітність. Якщо жінка вагітніє у процесі лікування, слід проінформувати її про потенційну небезпеку для плода.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає децитабін або його метаболіти у грудне молоко. Препарат протипоказаний під час годування груддю, при необхідності лікування децитабіном годування груддю необхідно припинити (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність до зачаття

Дані про вплив децитабіну на здатність до зачаття людей відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували вплив децитабіну на фертильність самців, а також його мутагенність. Оскільки існує ризик настання безпліддя внаслідок лікування децитабіном, чоловікам необхідно розглянути можливість консервації сперми, а жінкам — кріоконсервації ооцитів перед початком терапії децитабіном.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Децитабін може мати помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами. Пацієнтів слід проінформувати про те, що під час лікування у них можуть виникати побічні реакції, такі як анемія. Отже, необхідно рекомендувати дотримуватися заходів безпеки при керуванні автомобілем та роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Децитабін є цитотоксичним лікарським засобом, тому потрібно дотримуватися обережності при поводженні з препаратом.

Децитабін слід вводити під наглядом лікаря з досвідом застосування хіміотерапевтичних лікарських засобів.

У циклі лікування децитабін рекомендовано вводити у дозі 20 мг/м² площі поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю більше 1 години впродовж 5 послідовних днів (тобто загалом 5 доз у циклі). Загальна добова доза не повинна перевищувати 20 мг/м², а загальна доза за цикл не повинна перевищувати 100 мг/м². У разі пропуску введення чергової дози лікування має бути відновлено якомога швидше. Цикл необхідно повторювати кожні 4 тижні, залежно від клінічної відповіді пацієнта та токсичності, що спостерігається. Рекомендується лікувати пацієнтів протягом мінімум 4 циклів, однак повна або часткова ремісія може тривати довше, ніж 4 цикли. Лікування може бути продовжено до тих пір, поки спостерігається відповідь, користь від лікування або стабільність хвороби, тобто за відсутності її явного прогресування.

Якщо після 4 курсів лікування гематологічні показники (кількість тромбоцитів або абсолютна кількість нейтрофілів) не відновлюються до рівня перед лікуванням або захворювання прогресує (збільшення кількості бластних клітин периферичної крові або погіршення показників бластних клітин кісткового мозку), пацієнта можна вважати нечутливим до лікування. Слід розглянути питання про проведення альтернативної терапії.

Премедикація з метою профілактики нудоти та блювання не рекомендована як рутинна процедура, але за необхідності може бути застосована.

Лікування мієлосупресії та асоційованих ускладнень

Мієлосупресія та побічні реакції, пов’язані з мієлосупресією (тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія та фебрильна нейтропенія) є частими як у лікованих, так і у нелікованих пацієнтів з ГМЛ. Ускладнення мієлосупресії включають інфекції та кровотечу. Для пацієнтів, у яких розвивається мієлосупресія та асоційовані ускладнення, лікування може бути модифіковано, як описано нижче.

Лікування може бути відкладене за рішенням лікаря, якщо у пацієнта розвиваються такі ускладнення:

-     фебрильна нейтропенія (температура ≥ 38,5 °С, абсолютна кількість нейтрофілів < 1000/мкл);

-     активна вірусна, бактеріальна або грибкова інфекція (наприклад така, яка вимагає внутрішньовенного введення антибактеріальних засобів або системної підтримувальної терапії);

-     кровотеча (шлунково-кишкова, урогенітальна, легенева з кількістю тромбоцитів < 25000/мкл або геморагічні ураження центральної нервової системи).

Відновлення лікування слід розпочинати після покращання стану або стабілізації відповідним лікуванням (протиінфекційна терапія, гемотрансфузії або фактори росту). У клінічних дослідженнях приблизно одна третина пацієнтів, які застосовували децитабін, потребувала відтермінування лікування. Зниження дози не рекомендоване.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з печінковою недостатністю

Дослідження за участю пацієнтів з печінковою недостатністю не проводились, необхідність корекції дози не встановлена. Якщо функція печінки погіршується, за пацієнтами слід ретельно наглядати (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Дослідження за участю пацієнтів з нирковою недостатністю не проводились, необхідність корекції дози не встановлена (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Лікарський засіб Децитабін-Мілі вводять шляхом внутрішньовенної інфузії, не обов’язково через центральний венозний катетер.

Процедура розведення

Лікарський засіб слід розчинити в асептичних умовах у 10 мл стерильної води для ін’єкцій кімнатної температури. Після розчинення кінцева концентрація відновленого розчину препарату становить 5 мг/мл з рН від 6,7 до 7,3. Протягом 15 хвилин після розчинення розчин необхідно далі розвести прохолодними інфузійними рідинами (0,9 % розчином хлориду натрію для ін'єкцій із концентрацією 9 мг/мл або 5 % розчином глюкози для ін'єкцій) до кінцевої концентрації 0,15–1,0 мг/мл.

Відновлений і розведений розчин

Протягом 15 хвилин після розведення (у 10 мл стерильної води для ін’єкцій) концентрат необхідно далі розвести прохолодними (2 – 8 °C) рідинами для інфузій. Отриманий розведений розчин для внутрішньовенної інфузії можна зберігати при температурі 2 – 8 °C максимум 3 години, перед введенням його слід витримати до 1 години при кімнатній температурі (20 – 25 °C).

Перед застосуванням парентеральні лікарські засоби слід візуально оглянути на відсутність частинок та зміни кольору розчину. Не використовувати розчин, якщо у ньому є тверді частинки або якщо його колір змінився.

З огляду на мікробіологічну чистоту, лікарський засіб слід використати протягом рекомендованого вище періоду часу. Користувач зобов’язаний дотримуватись рекомендованих термінів та умов зберігання та має забезпечити, щоб розведення лікарського засобу відбувалося в асептичних умовах.

Діти.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу для дітей віком до 18 років з ГМЛ не встановлені.

Передозування.

Прямого досвіду передозування у людини немає, специфічного антидоту при передозуванні не існує. Однак з даних клінічних досліджень і наукових публікацій відомо про посилення мієлосупресії, включаючи відстрочену нейтропенію та тромбоцитопенію, при введенні доз, що перевищують поточну терапевтичну дозу в 20 разів. Токсичність, ймовірно, проявляється як загострення побічних реакцій, насамперед мієлосупресії. Терапія при передозуванні повинна бути підтримувальною.

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями (≥ 35 %), про які повідомлялося протягом лікування децитабіном, були пірексія, анемія та тромбоцитопенія.

Найчастішими побічними реакціями 3/4 ступеня тяжкості (≥ 20 %) були пневмонія, тромбоцитопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія та анемія.

У процесі клінічних досліджень у 30 % пацієнтів, які застосовували децитабін, та у 25 % пацієнтів у групі порівняння були побічні реакції з летальним наслідком, які виникали впродовж лікування або протягом 30 днів після отримання останньої дози препарату.

У групі децитабіну спостерігалася вища частота припинення лікування через виникнення побічних реакцій у жінок (43 %) порівняно з чоловіками (32 %).

Побічні реакції, що спостерігалися у 293 пацієнтів з ГМЛ, які отримували децитабін, узагальнені в таблиці 2. У таблиці 2 відображені дані клінічних досліджень та післяреєстраційний досвід застосування. Побічні реакції перераховані за частотою. Категорії частоти визначаються таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (частоту неможливо оцінити за наявними даними).

У межах кожної групи за частотою побічні реакції на препарат подаються в порядку зменшення серйозності.

Таблиця 2

Небажані побічні реакції, пов’язані з децитабіном

^a    Загальна термінологія критеріїв для ступенів побічних реакцій Національного інституту онкології США.

^b    За винятком пневмонії, інфекцій сечовивідних шляхів, сепсису, септичного шоку та синуситу.

^с    Найчастішими «іншими інфекціями», про які повідомлялося у процесі дослідження DACO-16, були герпес ротової порожнини, кандидоз ротової порожнини, фарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, целюліт, бронхіт, назофарингіт.

^d    Включаючи ентероколіт інфекційний.

^e    Включаючи кровотечу, асоційовану з тромбоцитопенією, в тому числі з летальним наслідком.

^f      Включаючи гіперчутливість, гіперчутливість до діючої речовини, анафілактичну реакцію, анафілактичний шок, анафілактоїдну реакцію, анафілактоїдний шок.

^g    У клінічних дослідженнях щодо ГМЛ та мієлодиспластичного синдрому (МДС) частота гіпербілірубінемії становила 11 % для всіх класів та 2 % для 3–4 класу.

*   Включаючи побічні реакції з летальним наслідком.

NA – не передбачено.

Опис окремих побічних реакцій

Гематологічні побічні реакції

Найбільш часті гематологічні побічні реакції, асоційовані з лікуванням децитабіном, про які повідомлялося, включали фебрильну нейтропенію, тромбоцитопенію, нейтропенію, анемію та лейкопенію.

У пацієнтів, які застосовували децитабін, спостерігали розвиток тяжких побічних реакцій, деяких з летальним наслідком, таких як крововилив у мозок (2 %) або шлунково-кишкова кровотеча (2 %), внаслідок тяжкої тромбоцитопенії.

Ведення гематологічних побічних реакцій потрібно здійснювати шляхом моніторингу кількісних показників повного аналізу крові та, за необхідності, раннього застосування підтримувального лікування. Методи підтримувального лікування включають профілактичне застосування антибіотиків та/або призначення факторів росту (зокрема гранулоцитарного колонієстимулювального фактора — Г-КСФ) у разі нейтропенії і гемотрансфузію при анемії або тромбоцитопенії згідно з прийнятими у лікувальному закладі рекомендаціями (про ситуації, в яких застосування децитабіну потрібно відкласти, див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Інфекції та інвазії

У пацієнтів, які застосовували децитабін, спостерігали виникнення тяжких побічних реакцій, пов’язаних з інфекціями, з потенційно летальним результатом, таких як септичний шок, сепсис, пневмонія та інші інфекції (вірусні, бактеріальні та грибкові).

Розлади з боку травної системи

Повідомлялося про виникнення ентероколіту, включаючи нейтропенічний коліт, запалення сліпої кишки під час лікування децитабіном. Ентероколіт може призвести до септичних ускладнень і може бути пов’язаний з летальним результатом.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади

Повідомлялося про випадки інтерстиціальної хвороби легенів (включаючи легеневі інфільтрати, які спричиняють пневмонію та легеневий фіброз) без ознак інфекційної етіології у пацієнтів, які застосовували децитабін.

Синдром диференціації

Повідомлялося про випадки синдрому диференціації (також відомого як синдром ретиноєвої кислоти) у пацієнтів, які застосовували децитабін. Синдром диференціації може бути летальним, а симптоми та клінічні прояви включають респіраторний дистрес, легеневі інфільтрати, гарячку, висипання, набряк легенів, периферичний набряк, швидке збільшення маси тіла, плевральний випіт, перикардіальний випіт, артеріальну гіпотензію та порушення функції нирок. Синдром диференціації може виникати з або без супутнього лейкоцитозу. Також може виникнути синдром витоку капілярів і коагулопатія.

Діти

Оцінка безпеки для дітей ґрунтується на обмежених даних дослідження I/II фази, в якому вивчали фармакокінетику, безпеку та ефективність децитабіну у дітей (віком від 1 до 14 років) з рецидивним або рефрактерним ГМЛ (n = 17) (див. розділ «Фармакодинаміка»). У цьому педіатричному дослідженні нових свідчень щодо безпеки не виявлено.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Просимо медичних представників повідомляти про будь-які можливі побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Несумісність. Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком тих, що зазначені у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка.

По 50 мг децитабіну у вигляді ліофілізату у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Шилпа Медікеа Лімітед /Shilpa Medicare Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт 4, Фармасьютікал Формулейшинс СЕЗ, Ділянка від S-20 до S-26, Фарма СЕЗ, TSIIC, Грін Індастріал Парк, Полепаллі, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Індія /

Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabооbnagar, Telangana, 509301, India.

Заявник.

Мілі Хелскере Лімітед.

Місцезнаходження заявника.

Фаірфакс Хаус 15, Фалвуд Плейс,  Лондон,  WC1V 6AY, Велика Британія.