ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДАНАВІР

(DANAVIR)

Склад:

діюча речовина: дарунавір (darunavir);

1 таблетка містить 400 мг дарунавіру;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна силікована, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Opadry II Orange 85F530007 (склад: спирт полівініловий, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (E 171), жовтий захід FCF (Е 110)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, оранжевого кольору, овальної форми, зі скошеним краєм, двоопуклі, з маркуванням «Н» з одного боку та «189» – з іншого.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази. Код АТХ J05A Е10.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії. Дарунавір є інгібітором димеризації та каталітичної активності протеази вірусу імунодефіциту людини першого типу ВІЛ-1 (КD 4,5 × 10^–12 М). Він вибірково інгібує розщеплення поліпротеїнів Gag-Pol ВІЛ в інфікованих вірусом клітинах та запобігає утворенню повноцінних вірусів.

Противірусна активність in vitro

Дарунавір проявляє активність проти лабораторних штамів та клінічних ізолятів ВІЛ-1 та лабораторних штамів ВІЛ-2 у гостро інфікованих лініях Т-клітин, мононуклеарних клітинах периферичної крові та моноцитах/макрофагах людини із середніми значеннями ЕС50 у межах 1,2–8,5 нМ (0,7–5,0 нг/мг). Дарунавір проявляє антивірусну активність in vitro проти широкого спектра первинних ізолятів ВІЛ-1 групи М (A, B, C, D, E, F, G) та групи О з ЕС50 у межах від < 0,1 до 4,3 нМ. Ці значення ЕС50 значно нижчі 50 % діапазону клітинних токсичних концентрацій (від 87 мкМ до >100 мкМ).

Резистентність

In vitro селекція резистентних до дарунавіру вірусів з дикого типу ВІЛ-1 була тривалою (> 3 років). Відібрані віруси були не здатні до росту у разі наявності дарунавіру в концентрації більше 400 нМ. Віруси, що були відібрані у цьому стані та виявляли знижену чутливість до дарунавіру (діапазон: зміна у 23–50 разів), мали від 2 до 4 заміщень амінокислот у гені протеази. Зниження чутливості до дарунавіру нових вірусів у селекційному експерименті не можна пояснити появою цих мутацій протеази.

Клінічні випробування з участю пацієнтів, яким застосовували антиретровірусну терапію, показали, що вірусологічна відповідь на лікування комбінацією дарунавір/низька доза ритонавіру знижувалася, якщо на початку лікування були наявні 3 або більше мутацій, що спричиняли резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L чи M, T74P, L76V, I84V та L89V), або якщо ці мутації розвивалися протягом лікування.

Підвищена базова кратна зміна (КЗ) ЕС50 дарунавіру пов’язувалася зі зниженою вірусологічною відповіддю. Були ідентифіковані верхня і нижня клінічні точки розділення 40 і 10. Ізоляти з базовою КЗ ≤ 10 є чутливими, ізоляти з КЗ > 10–40 мають знижену чутливість, ізоляти з КЗ > 40 є резистентними.

Віруси, ізольовані у пацієнтів, які приймали дарунавір/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу і зазнали вірусологічної невдачі внаслідок зворотної віремії, що на початку лікування були чутливими до типранавіру, у переважній більшості випадків залишалися чутливими до типранавіру після лікування.

Найнижча частота випадків розвитку резистентності вірусів ВІЛ спостерігалася у пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусну терапію та яких вперше лікували дарунавіром у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Низька частота розвитку резистентності вірусів ВІЛ-1 спостерігалася у нелікованих пацієнтів, які вперше отримували комбінацію дарунавір/кобіцистат 1 раз на добу у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами, та у пацієнтів із досвідом антиретровірусної терапії та відсутністю дарунавіро-резистентних мутацій, які отримували лікування дарунавіром/кобіцистатом.

Перехресна резистентність

КЗ дарунавіру була менше 10 у 90 % із 3309 клінічних ізолятів, резистентних до ампренавіру, атазанавіру, індинавіру, лопінавіру, нелфінавіру, ритонавіру, секвінавіру та/або типранавіру, що показує, що віруси, резистентні до більшості інгібіторів протеаз, залишаються чутливими до дарунавіру.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні властивості дарунавіру, що застосовували у комбінації з кобіцистатом або ритонавіром, вивчали у здорових дорослих добровольців та у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів. Концентрація дарунавіру у плазмі крові була вища у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, ніж у здорових добровольців. Цю розбіжність можна пояснити більш високими концентраціями      α1-кислого глікопротеїну (AAG) у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, внаслідок чого більша кількість дарунавіру зв’язується з AAG плазми крові, тим самим збільшуючи концентрацію дарунавіру в плазмі крові. Дарунавір метаболізується переважно ферментами CYP3A. Кобіцистат та ритонавір пригнічують ферменти CYP3A печінки і, таким чином, суттєво збільшують концентрацію дарунавіру у плазмі крові. Інформація щодо фармакокінетики кобіцистату зазначена в його інструкції для медичного застосування.

Абсорбція

Після перорального застосування дарунавір швидко абсорбується у шлунково-кишковому тракті. Максимальна концентрація дарунавіру у плазмі крові у разі низької дози ритонавіру досягається через 2,5–4,0 години. Абсолютна біодоступність однієї дози дарунавіру (600 мг) при пероральному застосуванні становить приблизно 37 % і збільшується до 82 % у разі наявності ритонавіру (100 мг 2 рази на добу). Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру у плазмі крові після одноразового перорального прийому 600 мг дарунавіру в комбінації з ритонавіром (100 мг 2 рази на добу).

При застосуванні натще відносна біодоступність дарунавіру у разі наявності кобіцистату або низької дози ритонавіру була нижчою, ніж при застосуванні під час вживання їжі. Таким чином, таблетки Данавір слід приймати разом із кобіцистатом або ритонавіром під час вживання їжі. Тип їжі не впливає на концентрацію дарунавіру у плазмі крові.

Розподіл

Приблизно 95 % дарунавіру зв’язується з білками плазми крові, насамперед з α1-кислим глікопротеїном.

Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу дарунавіру становив 88,1 ± 59,01 (середнє значення ± стандартне відхилення (СВ)) і збільшувався до 131 ± 49,91 (середнє значення ± СВ) у разі застосування 100 мг ритонавіру 2 рази на добу.

Метаболізм

В експериментах in vitro на мікросомах печінки людини було показано, що дарунавір піддається переважно окиснювальному метаболізму. Дарунавір інтенсивно метаболізується у печінці системою цитохрому CYP, майже винятково ферментом CYPЗА4. Дослідження, у якому здорові добровольці приймали ^І4С-дарунавір, показало, що більша частина радіоактивності у плазмі крові після одноразового застосування 400 мг дарунавіру та 100 мг ритонавіру припадала на частку незміненого дарунавіру. У людини ідентифіковано щонайменше три окиснені метаболіти дарунавіру; активність усіх метаболітів щодо дикого типу ВІЛ була щонайменше у 10 разів меншою від активності самого дарунавіру.

Виведення. Після одноразового застосування 400 мг ^І4С-дарунавіру та 100 мг ритонавіру приблизно 79,5 % та 13,9 % радіоактивності визначалося у калі та сечі відповідно. На частку незміненого дарунавіру приходилося приблизно 41,2 % та 7,7 % радіоактивності в калі та сечі відповідно. Кінцевий період напіввиведення дарунавіру становив приблизно 15 годин при його застосуванні у комбінації з ритонавіром. Кліренс дарунавіру після внутрішньовенного введення 150 мг становив 32,8 л/г (без ритонавіру) та 5,9 л/г у разі застосування низької дози ритонавіру.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 2 рази на добу у пацієнтів віком від 6 до 17 років та з масою тіла не менше 20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрація дарунавіру/ритонавіру у плазмі крові при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, була подібна до концентрації у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 2 рази на добу у пацієнтів віком від 3 до 6 років та з масою тіла від 15 до 20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрація дарунавіру/ритонавіру у плазмі крові при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, була подібна до концентрації у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 1 раз на добу у пацієнтів віком від 12 до 18 років та з масою тіла не менше 40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрація дарунавіру/ритонавіру у плазмі крові при прийомі 800/100 мг 1 раз на добу була подібна до концентрації у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 800/100 мг 1 раз на добу. Тому аналогічний режим дозування 800 мг 1 раз на добу рекомендований і для дітей віком від 12 до 18 років з масою тіла понад 40 кг, яким раніше застосовували антиретровірусне лікування, у разі відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, та кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин×10⁶/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 1 раз на добу у пацієнтів віком від 3 до 6 років та з масою тіла від 14 до 20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрація дарунавіру/ритонавіру у плазмі крові при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, була подібна до концентрації у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 800/100 мг 1 раз на добу. Фармакокінетичне моделювання розподілу дарунавіру у пацієнтів віком від 3 до 18 років підтвердило подібність розподілу дарунавіру до того, що спостерігався під час клінічних досліджень, та дало змогу встановити рекомендації з дозування для дітей з масою тіла не менше 15 кг, яким раніше не призначали антиретровірусну терапію або яким уже застосовували антиретровірусне лікування, у разі відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, і кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин×10⁶/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Фармакокінетику дарунавіру 800 мг разом із кобіцистатом 150 мг у дітей вивчали на підлітках віком від 12 до 18 років з масою тіла щонайменше 40 кг. Середня геометрична експозиція у підлітків (AUCtau) була подібною для дарунавіру та зросла на 19 % для кобіцистату порівняно з експозицією, досягнутою у дорослих, які отримували дарунавір у дозі 800 мг разом із кобіцистатом у дозі 150 мг. Різниця, що спостерігалася для кобіцистату, не вважалася клінічно значущою.

Пацієнти літнього віку

Популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних розбіжностей фармакокінетичних параметрів дарунавіру у ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком 18–75 років (з урахуванням 12 ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 65 років). Однак лише обмежена кількість даних була доступна щодо пацієнтів віком від 65 років.

Стать

Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив дещо вищу (16,8 %) концентрацію дарунавіру у ВІЛ-інфікованих жінок, ніж у ВІЛ-інфікованих чоловіків. Така розбіжність не є клінічно значущою.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Результати досліджень із застосуванням ¹⁴С-дарунавіру в комбінації з ритонавіром показали, що приблизно 7,7 % прийнятої дози екскретувалось із сечею у незміненому вигляді. У пацієнтів із порушеннями функції нирок фармакокінетику дарунавіру не вивчали, але популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних відмінностей фармакокінетики дарунавіру у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функції нирок (кліренс сироваткового креатиніну 30–60 мл/хв, n = 20) (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Дарунавір метаболізується та виводиться переважно печінкою. У дослідженнях різних доз при одночасному застосуванні дарунавіру з ритонавіром (600/100 мг) 2 рази на добу було встановлено, що загальна концентрація дарунавіру у плазмі крові у пацієнтів з легкою (клас А за Чайлдом – П’ю, n = 8) та помірною (клас В за Чайлдом – П’ю, n = 8) печінковою недостатністю була схожою з такою у здорових добровольців. Однак концентрація вільної фракції дарунавіру була приблизно 55 % (клас А) і 100 % (клас В) відповідно. Клінічна важливість підвищення невідома, однак застосовувати препарат Данавір слід з обережністю. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику дарунавіру не досліджували (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Вагітність та післяпологовий період

Загальна експозиція дарунавіру та ритонавіру після прийому в дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу та 800 мг/100 мг 1 раз на добу як частини антиретровірусного лікування була загалом нижчою у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом, хоча фармакокінетичні параметри незв’язаного дарунавіру знижувалися менше у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом через підвищення незв’язаної фракції дарунавіру у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом.

У жінок, які отримували дарунавір/ритонавір у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу протягом ІІ триместру вагітності, середні внутрішньосуб’єктні значення Cmax, AUC12 год та Cmin загального дарунавіру були відповідно на 28 %, 26 % та 26 % нижчими від таких у післяпологовий період, протягом ІІІ триместру вагітності ці значення були відповідно на 18 %, 16 % нижчими та на 2 % вищими від таких у післяпологовий період.

У жінок, які отримували дарунавір/ритонавір у дозі 800 мг/100 мг 2 рази на добу протягом ІІ триместру вагітності, середні внутрішньосуб’єктні значення Cmax, AUC24 год та Cmin загального дарунавіру були відповідно на 33 %, 31 % та 30 % нижчими, протягом ІІІ триместру – на 29 %, 32 % та 50 % нижчими від таких у післяпологовий період.

Лікування дарунавіром/кобіцистатом 800/150 мг 1 раз на добу під час вагітності призводить до низького впливу дарунавіру. У жінок, які отримували дарунавір/кобіцистат протягом ІІ триместру вагітності, середні внутрішньоіндивідуальні значення Cmax, AUC24h та Cmin дарунавіру були на 49 %, 56 % та 92 % відповідно нижчими порівняно з післяпологовим періодом, протягом ІІІ триместру вагітності загальні значення Cmax, AUC24h і Cmin для дарунавіру були на 37 %, 50 % і 89 % відповідно нижчими порівняно з післяпологовим періодом. Незв’язана фракція також була суттєво зменшена, включаючи приблизно 90 % зниження рівня Cmin. Основною причиною цих низьких експозицій є помітне зниження експозиції кобіцистату внаслідок пов’язаної з вагітністю індукції ферменту.

Вплив кобіцистату був нижчим під час вагітності, що потенційно призводило до субоптимального посилення дарунавіру. Протягом ІІ триместру вагітності Cmax, AUC24h і Cmin кобіцистату були на 50 %, 63 % і 83 % відповідно нижчими порівняно з післяпологовим періодом. Протягом ІІІ триместру вагітності Cmax, AUC24h і Cmin кобіцистату були на 27 %, 49 % і 83 % відповідно нижчими порівняно з післяпологовим періодом.

Клінічні характеристики

Показання

Препарат Данавір у комбінації з низькою дозою ритонавіру та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1).

Препарат Данавір у комбінації з кобіцистатом та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування дорослих пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1).

Препарат Данавір 400 мг показаний для лікування інфекції ВІЛ-1 у дорослих пацієнтів та дітей віком від 12 років з масою тіла не менше 40 кг:

·      яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування;

·      яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування та у яких відсутні мутації     ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs), при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥100 клітин×10⁶/л. Слід керуватися результатами генотипного тестування при вирішенні питання про початок застосування препарату Данавір цій групі пацієнтів.

Протипоказання

Гіперчутливість до дарунавіру або до допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Тяжка печінкова недостатність (клас С за Чайлдом – П’ю).

Одночасне застосування з будь-яким із лікарських засобів, наведених нижче, через можливість зниження концентрації дарунавіру, ритонавіру та кобіцистату і втрати терапевтичного ефекту*^{, #}.

·      Для дарунавіру, підсиленого ритонавіром або кобіцистатом:

‒      комбінація лопінавір/ритонавір^#;

‒      потужні індуктори CYP3А4 – рифампіцин та рослинні препарати, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum); очікується, що одночасне застосування знижуватиме концентрацію дарунавіру, ритонавіру та кобіцистату, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності*^{, #}.

·      Для дарунавіру, підсиленого кобіцистатом, окрім ритонавіру:

‒      дарунавір, підсилений кобіцистатом, більш чутливий до індукції ферментів CYP3А на відміну від дарунавіру, підсиленого ритонавіром; протипоказане одночасне застосування з потужними індукторами CYP3А, оскільки це може знизити експозицію кобіцистату та дарунавіру й призвести до втрати терапевтичного ефекту; до потужних індукторів CYP3А відносять, наприклад, карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн*^{, #}.

Підсилений ритонавіром або кобіцистатом дарунавір пригнічує виведення з організму діючих речовин, кліренс яких значною мірою визначається активністю ізоферментів CYP3А, що призводить до збільшення експозиції супутнього препарату. Тому одночасне застосування з такими препаратами, збільшення концентрації яких у плазмі крові пов’язано з розвитком серйозних та/або загрозливих для життя побічних реакцій, протипоказане (для дарунавіру, підсиленого ритонавіром або кобіцистатом). До таких препаратів належать:

−        альфузосин;

−        аміодарон, бепридил, дронедарон, івабрадин, хінідин, ранолазин;

−        астемізол, терфенадин;

−        колхіцин при застосуванні пацієнтам з нирковою та/або печінковою недостатністю^#;

−        препарати, що містять алкалоїди ріжків (дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін та метилергоновін);

−        елбасвір/гразопревір;

−        цисаприд;

−        дапоксетин;

−        домперидон;

−        налоксегол;

−        луразидон, пімозид, кветіапін, сертиндол^#;

−        триазолам, пероральний мідазолам (застереження щодо парентерального застосування мідазоламу див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

−        силденафіл, що застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії, аванафіл;

−        симвастатин, ловастатин і ломітапід^#;

−        тикагрелор^#.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Профіль взаємодій дарунавіру може відрізнятися залежно від застосування ритонавіру чи кобіцистату. Тому рекомендації щодо одночасного застосування дарунавіру з іншими лікарськими засобами відрізняються залежно від того, чим підсилено дарунавір – ритонавіром чи кобіцистатом (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Також слід з обережністю проводити лікування у період після заміни фармакокінетичного підсилювача з ритонавіру на кобіцистат (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарські засоби, що впливають на рівень дарунавіру у плазмі крові (ритонавір як фармакокінетичний підсилювач)

Дарунавір та ритонавір метаболізуються ферментами CYP3A. Очікується, що лікарські засоби, які індукують активність CYP3A, можуть збільшувати кліренс дарунавіру та ритонавіру, що призводить до зниження їх концентрації у плазмі крові, втрати терапевтичного ефекту і до розвитку резистентності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). До протипоказаних індукторів CYP3A належать рифампіцин, рослинні препарати, що містять екстракт звіробою, та лопінавір.

Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з іншими лікарськими засобами, що пригнічують CYP3A, може знижувати кліренс дарунавіру та ритонавіру і призводити до підвищення концентрації дарунавіру та ритонавіру у плазмі крові. Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, з індинавіром, азольними протигрибковими засобами, такими як клотримазол) не рекомендується (ці взаємодії описані у таблиці нижче).

Лікарські засоби, що впливають на рівень дарунавіру у плазмі крові (кобіцистат як фармакокінетичний підсилювач)

Дарунавір та кобіцистат метаболізуються ізоферментами CYP3A, тому одночасне застосування з індукторами CYP3A може призвести до субтерапевтичних концентрацій дарунавіру у плазмі крові. Дарунавір, посилений кобіцистатом, є більш чутливим до індукції ферментів CYP3А на відміну від дарунавіру, посиленого ритонавіром: одночасне застосування дарунавіру/кобіцистату з потужними індукторами CYP3A (наприклад, із рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum), рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном) протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування дарунавіру/кобіцистату зі слабкими та помірними індукторами CYP3A (наприклад, з ефавіренцом, етравірином, невірапіном, флутиказоном та бозентаном) не рекомендується (див. таблицю нижче).

Щодо одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 застосовуються ті ж рекомендації, незалежно від того, чим підсилено дарунавір – ритонавіром чи кобіцистатом (див. розділ вище).

Лікарські засоби, на які впливає дарунавір, підсилений ритонавіром

Дарунавір і ритонавір є інгібіторами CYP3A4, CYP2D6 та Р-глікопротеїну (P-gp). Одночасне застосування комбінації дарунавір/ритонавір з лікарськими засобами, які метаболізуються переважно CYP3A4 та/або CYP2D6 або транспортуються P-gp, може спричиняти підвищення концентрації таких препаратів у плазмі крові, що, зі свого боку, може бути причиною їх посиленого або більш тривалого терапевтичного ефекту, а також побічної дії.

Комбінацію дарунавіру з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких багато в чому визначається ізоферментами CYP3A4 та збільшення концентрації яких у плазмі крові може спричиняти серйозні та/або загрозливі для життя побічні реакції (вузький терапевтичний діапазон) (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з препаратами, які активно метаболізуються CYP3A, може призвести до зниження концентрації цих активних метаболітів у плазмі крові, що потенційно може призвести до втрати їхнього терапевтичного ефекту (див. таблицю нижче).

Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру у плазмі крові після одноразового прийому 600 мг дарунавіру у комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу. Тому препарат Данавір слід застосовувати тільки у комбінації з фармакокінетичним посилювачем (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Клінічні дослідження із застосуванням лікарських засобів, які метаболізуються цитохромами CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6, показали підвищення активності CYP2С9 та CYP2С19 і пригнічення активності CYP2D6 у разі комбінації дарунавір/ритонавір, що може бути характерним, якщо дози ритонавіру низькі. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2D6 (такими як флекаїнід, пропафенон, метопролол), може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що може збільшити або подовжити їх терапевтичний ефект та побічні реакції. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2С9 (наприклад, із варфарином) та CYP2С19 (наприклад, із метадоном), може призвести до зниження системного впливу цих лікарських засобів, що може зменшити або скоротити терапевтичний ефект.

Хоча вплив на CYP2С8 досліджувався лише in vitro, одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, що переважно метаболізуються CYP2С8 (такими як паклітаксел, розиглітазон, репаглінід), може призвести до зниження системного впливу таких лікарських засобів, що може зменшити або скоротити їх терапевтичний ефект.

Ритонавір пригнічує білки-транпортери P-gp, OATP1B1 та OATP1B3, тому одночасне застосування із субстратами цих транспортерів може спричинити підвищення концентрації цих речовин у плазмі крові (наприклад, дабігатрану етексилат, дигоксин, статини та бозентан; див. таблицю нижче).

Лікарські засоби, на які впливає дарунавір, підсилений кобіцистатом

Рекомендації щодо впливу дарунавіру на інші лікарські засоби при застосуванні з ритонавіром також можуть бути застосовані до дарунавіру у комбінації з кобіцистатом щодо субстратів CYP3A4, CYP2D6, P-gp, OATP1B1 та OATP1B3 (див. протипоказання та рекомендації, наведені вище). Кобіцистат у дозі 150 мг при одночасному застосуванні з 800 мг дарунавіру   1 раз на добу посилює фармакокінетичні параметри дарунавіру подібно до ритонавіру (див. розділ «Фармакокінетика»).

На відміну від ритонавіру, кобіцистат не індукує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або UGT1A1. Щодо інших властивостей кобіцистату див. інструкцію для медичного застосування цього лікарського засобу.

Таблиця взаємодій

Дослідження взаємодій проводили тільки у дорослих.

Деякі дослідження взаємодії (відзначені у таблиці ^#) проводили з меншою дозою дарунавіру, ніж рекомендовано, або із застосуванням іншого режиму дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Тому ефекти одночасного застосування лікарських засобів можуть бути недооцінені і показаний клінічний моніторинг безпечності.

Профіль взаємодій дарунавіру залежить від фармакокінетичного посилювача (кобіцистат або ритонавір), що застосовують одночасно, тому дарунавір може мати різні протипоказання та рекомендації щодо застосування з іншими лікарськими засобами. Дослідження взаємодій, наведені у таблиці, не проводили з дарунавіром, посиленим кобіцистатом. Якщо не зазначене інше, можуть бути застосовані ті ж самі рекомендації з дозування. Для детальної інформації слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування кобіцистату.

Взаємодії дарунавіру/ритонавіру з іншими антиретровірусними та неантиретровірусними лікарськими засобами зазначені у таблиці нижче (не визначено – НВ). Напрямок стрілки для кожного фармакокінетичного параметра базується на 90 % довірчому інтервалі (ДІ) середнього геометричного значення: у межах (↔), нижче (↓) або вище (↑) діапазону 80–125 %. Якщо рекомендації відрізняються для ритонавіру та кобіцистату, посилювач зазначається. Якщо ж рекомендації щодо одночасного застосування однакові, використовується термін «посилений Данавір».

Наведений нижче перелік прикладів взаємодії між лікарськими засобами не є вичерпним, тому слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування кожного дікарського засобу, який застосовується разом із дарунавіром, щоб отримати інформацію щодо метаболізму, шляху взаємодії, потенційних ризиків та необхідних визначених дій при одночасному застосуванні.

ВЗАЄМОДІЇ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ ТА РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО ДОЗУВАННЯ
Лікарські засоби	Взаємодія Зміна середнього геометричного значення (%)	Рекомендації щодо одночасного застосування
АНТИРЕТРОВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ
Інгібітори перенесення молекулярного ланцюга інтегрази
Долутегравір	долутегравір AUC ↓ 22 % долутегравір С24 год 38 % долутегравір Cmax ↓ 11 % дарунавір ↔* * Відповідно до порівняльних даних перехресних досліджень та історичних даних з фармакокінетики.	Посилений Данавір та долутегравір можна застосовувати без корекції доз.
Ралтегравір	Деякі клінічні дослідження показали, що ралтегравір може призвести до незначного зниження концентрації дарунавіру у плазмі крові.	Вплив ралтегравіру на концентрацію дарунавіру у плазмі крові не є клінічно значущим. При одночасному застосуванні посиленого Данавіру та ралтегравіру корекція доз не потрібна.
Нуклео(з/т)идні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)
Диданозин 400 мг 1 раз на добу	диданозин AUC ↓ 9 % диданозин Cmin НВ диданозин Cmax ↓ 16 % дарунавір AUC ↔ дарунавір Cmin ↔ дарунавір Cmax ↔	Посилений Данавір та диданозин можна застосовувати без корекції доз. Диданозин слід застосовувати натще, тому його потрібно приймати за 1 годину до або через 2 години після прийому посиленого Данавіру з їжею.
Тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг 1 раз на добу	тенофовір AUC ↑ 22 % тенофовір Cmin ↑ 37 % тенофовір Cmax ↑ 24 % # дарунавір AUC ↑ 21 % # дарунавір Cmin ↑ 24 % # дарунавір Cmax ↑ 16 % (↑ тенофовіру від ефекту MDR-1 транспортування у ниркових канальцях)	При одночасному застосуванні посиленого Данавіру з тенофовіром рекомендується контроль функції нирок, особливо у пацієнтів із системним або нирковим захворюванням та у пацієнтів, які приймають нефротоксичні засоби. При одночасному застосуванні з кобіцистатом Данавір знижує кліренс креатиніну. Див. розділ «Особливості застосування» при необхідності використання показника кліренсу креатиніну для корекції дози тенофовіру.
Емтрицитабін/ тенофовіру алафенамід	тенофовіру алафенамід ↔ тенофовір ↑	Рекомендована доза емтрицитабіну/ тенофовіру алафенаміду становить 200/10 мг 1 раз на добу при застосуванні з посиленим Данавіром.
Абакавір Емтрицитабін Ламівудин Ставудин Зидовудин	Не досліджувалася. Оскільки шляхи елімінації різні у зидовудину, емтрицитабіну, ставудину, ламівудину, що переважно виводяться нирками, та абакавіру, який не метаболізується CYP450, не очікується взаємодії цих лікарських засобів та підсиленого Данавіру.	Посилений Данавір можна застосовувати з цими НІЗТ без корекції доз. При одночасному застосуванні з кобіцистатом Данавір знижує кліренс креатиніну. Див. розділ «Особливості застосування» при необхідності використання показника кліренсу креатиніну для корекції дози емтрицитабіну або ламівудину.
Ненуклео(з/т)идні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)
Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу	ефавіренц AUC ↑ 21 % ефавіренц Cmin ↑ 17 % ефавіренц Cmax ↑ 15 % # дарунавір AUC ↓ 13 % # дарунавір Cmin ↓ 31 % # дарунавір Cmax ↓ 15 % (↑ ефавіренцу від пригнічення CYP3A) (↓ дарунавіру від індукції CYP3A)	При застосуванні Данавіру з низькою дозою ритонавіру у комбінації з ефавіренцом слід контролювати токсичний вплив на центральну нервову систему, пов’язаний зі збільшенням концентрації ефавіренцу. Ефавіренц у комбінації з Данавіром/ритонавіром 800/100 мг 1 раз на добу може спричинити недостатню Cmin дарунавіру. Якщо одночасне застосування цих препаратів необхідне, слід використовувати режим дозування Данавіру/ритонавіру 600/100 мг 2 рази на добу. Одночасне застосування з Данавіром/кобіцистатом не рекомендується.
Етравірин 100 мг 2 рази на добу	етравірин AUC ↓ 37 % етравірин Cmin ↓ 49 % етравірин Cmax ↓ 32 % дарунавір AUC ↑ 15 % дарунавір Cmin ↔ дарунавір Cmax ↔	Данавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати одночасно з етравірином у дозі 200 мг 2 рази на добу без корекції дози. Одночасне застосування з Данавіром/кобіцистатом не рекомендується.
Невірапін 200 мг 2 рази на добу	невірапін AUC ↑ 27 % невірапін Cmin ↑ 47 % невірапін Cmax ↑ 18 % # дарунавір: концентрації збігалися з попередніми даними (↑ невірапіну від пригнічення CYP3A)	Данавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з невірапіном без корекції доз. Одночасне застосування з Данавіром/кобіцистатом не рекомендується.
Рилпівірин 150 мг 1 раз на добу	рилпівірин AUC ↑ 130 % рилпівірин Cmin ↑ 178 % рилпівірин Cmax ↑ 79 % дарунавір AUC ↔ дарунавір Cmin ↓ 11 % дарунавір Cmax ↔	Посилений Данавір можна застосовувати одночасно з рилпівірином без корекції дози.
Інгібітори протеази (ІП) – без додаткового застосування низької дози ритонавіру†
Атазанавір 300 мг 1 раз на добу	атазанавір AUC ↔ атазанавір Cmin ↑ 52 % атазанавір Cmax ↓ 11 % #дарунавір AUC ↔ # дарунавір Cmin ↔ # дарунавір Cmax ↔ Атазанавір: порівняння атазанавір/ ритонавір 300/100 мг 1 раз на добу та атазанавір 300 мг 1 раз на добу у комбінації з дарунавіром/ритонавіром 400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавір/ ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу та дарунавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу у комбінації з атазанавіром 300 мг 1 раз на добу.	Данавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з атазанавіром без корекції доз. Комбінацію Данавір/кобіцистат не можна застосовувати одночасно з іншими антиретровірусними засобами, що вимагають фармакокінетичного посилення шляхом одночасного застосування з інгібітором CYP3A4.
Індинавір 800 мг 2 рази на добу	індинавір AUC ↑ 23 % індинавір Cmin ↑ 125 % індинавір Cmax ↔ # дарунавір AUC ↑ 24 % # дарунавір Cmin ↑ 44 % # дарунавір Cmax ↑ 11 % Індинавір: порівняння індинавір/ ритонавір 800/100 мг 2 рази на добу із індинавір/дарунавір/ритонавір 800/400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавір/ ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу із дарунавір/ритонавір 400/100 мг у комбінації з індинавіром 800 мг 2 рази на добу.	При застосуванні комбінації Данавір/ритонавір одночасно з індинавіром слід забезпечити зниження дози індинавіру з 800 мг 2 рази на добу до 600 мг 2 рази на добу у разі непереносимості. Комбінацію Данавір/кобіцистат не можна застосовувати одночасно з іншими антиретровірусними засобами, що вимагають фармакокінетичного посилення шляхом одночасного застосування з інгібітором CYP3A4.
Саквінавір 1000 мг 2 рази на добу	# дарунавір AUC ↓ 26 % # дарунавір Cmin ↓ 42 % # дарунавір Cmax ↓ 17 % саквінавір AUC ↓ 6 % саквінавір Cmin ↓ 18 % саквінавір Cmax ↓ 6 % Саквінавір: порівняння саквінавір/ритонавір 1000/100 мг 2 рази на добу та саквінавір/ дарунавір/ритонавір 1000/400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавір/ ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу та дарунавір/ритонавір 400/100 мг у комбінації із саквінавіром 1000 мг 2 рази на добу.	Не рекомендується застосовувати Данавір з низькою дозою ритонавіру одночасно із саквінавіром. Комбінацію Данавір/кобіцистат не можна застосовувати одночасно з іншими антиретровірусними засобами, що вимагають фармакокінетичного посилення шляхом одночасного застосування з інгібітором CYP3A4.
Інгібітори протеази (ІП) – з одночасним застосуванням низької дози ритонавіру†
Лопінавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу Лопінавір/ритонавір 533/133,3 мг 2 рази на добу	лопінавір AUC ↑ 9 % лопінавір Cmin ↑ 23 % лопінавір Cmax ↓ 2 % дарунавір AUC ↓ 38 % ‡ дарунавір Cmin ↓ 51 % ‡ дарунавір Cmax ↓ 21 % ‡ лопінавір AUC ↔ лопінавір Cmin ↑ 13 % лопінавір Cmax ↑ 11 % дарунавір AUC ↓ 41 % дарунавір Cmin ↓ 55 % дарунавір Cmax ↓ 21 % ‡ Дані базуються на нестандартизованій дозі.	Внаслідок зменшення AUC дарунавіру на 40 % відповідні дози комбінації не встановлені. Тому одночасне застосування посиленого Данавіру та комбінації лопінавір/ритонавір протипоказано.
АНТАГОНІСТИ CCR5
Маравірок 150 мг 2 рази на добу	маравірок AUC ↑ 305 % маравірок Cmin  НВ маравірок Cmax ↑ 129 % Концентрації дарунавіру та ритонавіру збігалися з попередніми даними.	Доза маравіроку має становити 150 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з підсиленим Данавіром.
АНТАГОНІСТИ ɑ-1 АДРЕНОРЕЦЕПТОРІВ
Альфузосин	На основі теоретичних міркувань очікується, що Данавір підвищуватиме концентрацію альфузосину у плазмі крові (пригнічення CYP3A).	Одночасне застосування підсиленого Данавіру та альфузосину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
АНЕСТЕТИКИ
Альфентаніл	Не досліджувалася. Метаболізм альфентанілу відбувається за допомогою ферментів CYP3A, тому може пригнічуватися у результаті одночасного застосування з посиленим Данавіром.	Одночасне застосування з посиленим Данавіром може вимагати зниження дози альфентанілу та контролю ризиків розвитку подовженого або відтермінованого пригнічення дихання.
АНТИАНГІНАЛЬНІ/АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ
Дизопірамід Флекаїнід Лідокаїн (системний) Мексилетин Пропафенон Аміодарон Бепридил Дронедарон Івабрадин Хінідин Ранолазин	Не досліджувалася. Посилений Данавір може підвищувати концентрацію цих антиаритмічних препаратів у плазмі крові (пригнічення CYP3A та/або CYP2D6).	Рекомендується з обережністю застосовувати посилений Данавір з антиаритмічними препаратами та, у разі можливості, контролювати терапевтичні концентрації цих препаратів. Одночасне застосування посиленого Данавіру з аміодароном, бепридилом, дронедароном, івабрадином, хінідином або ранолазином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Дигоксин 0,4 мг одноразово	дигоксин AUC ↑ 61 % дигоксин Cmin НВ дигоксин Cmax ↑ 29 % (↑ дигоксину від можливого пригнічення P-gp)	Дигоксин має вузький терапевтичний діапазон, тому рекомендується призначати найменшу можливу дозу дигоксину на початку терапії у разі одночасного застосування з посиленим Данавіром. Дозу дигоксину необхідно титрувати, щоб отримати бажаний терапевтичний ефект при оцінці загального клінічного стану.
АНТИБІОТИКИ
Кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу	кларитроміцин AUC ↑ 57 % кларитроміцин Cmin ↑ 174 % кларитроміцин Cmax ↑ 26 % # дарунавір AUC ↓ 13 % # дарунавір Cmin ↑ 1 % # дарунавір Cmax ↓ 17 % Концентрація метаболіту 14-ОН-кларитроміцину не виявлена при комбінуванні з Данавіром/ ритонавіром (↑ кларитроміцину від пригнічення CYP3A та можливого пригнічення P-gp).	Рекомендується з обережністю застосовувати кларитроміцин одночасно з посиленим Данавіром. При застосуванні кларитроміцину пацієнтам із порушеннями функції нирок див. інструкцію для медичного застосування цього лікарського засобу.
АНТИКОАГУЛЯНТИ/АНТИТРОМБОЦИТАРНІ
Апіксабан Ривароксабан	Не досліджувалася. Одночасне застосування посиленого Данавіру з цими антикоагулянтами може підвищувати їх концентрацію (пригнічення CYP3A та/або P-gp).	Застосування підсиленого дарунавіру з прямим пероральним антикоагулянтом (DOAC), який метаболізується CYP3A4 і переноситься P-gp, не рекомендується, оскільки це може призвести до підвищеного ризику кровотечі.
Дабігатрану етексилат Едоксабан	Дабігатрану етексилат (150 мг): дарунавір/ритонавір 800/100 мг разова доза: дабігатран AUC ↑ 72 % дабігатран Cmax ↑ 64 % Дарунавір/ритонавір 800/100 мг 1 раз на добу: дабігатран AUC ↑ 18 % дабігатран Cmax ↑ 22 % Дарунавір/кобіцистат 800/150 мг разова доза: дабігатран AUC ↑ 88 % дабігатран Cmax ↑ 99 %	Дарунавір/ритонавір: слід розглянути можливість клінічного моніторингу та/або зниження дози DOAC при одночасному застосуванні із дарунавіром/ритонавіром, якщо DOAC переноситься P-gp, але не метаболізується CYP3A4, включаючи дабігатрану етексилат і едоксабан. Дарунавір/кобіцистат: необхідні клінічний моніторинг і зниження дози при одночасному застосуванні із дарунавіром/ кобіцистатом, якщо DOAC переноситься P-гп, але не метаболізується CYP3A4, включаючи дабігатрану етексилат і едоксабан.
Тикагрелор	Виходячи з теоретичних міркувань, одночасне застосування підсиленого дарунавіру з тикагрелором може підвищувати концентрацію тикагрелору (пригнічення CYP3A та/або P-gp).	Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з тикагрелором протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Клопідогрель	Не досліджувалася. Очікується, що одночасне застосування клопідогрелю з підсиленим дарунавіром зменшить концентрацію активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові, що може знизити антиагрегантну дію клопідогрелю.	Одночасне застосування клопідогрелю з підсиленим дарунавіром не рекомендується. Слід застосовувати інші антиагреганти, на які не впливає пригнічення або посилення CYP (наприклад, прасугрель).
Варфарин	Не досліджувалася. Концентрація варфарину може змінюватися внаслідок одночасного застосування дарунавіру та ритонавіру.	Рекомендовано контролювати міжнародне нормалізоване співвідношення при застосуванні варфарину у комбінації з посиленим Данавіром.
ПРОТИСУДОМНІ
Фенобарбітал Фенітоїн	Не досліджувалася. Очікується, що фенобарбітал та фенітоїн зменшуватимуть концентрацію дарунавіру у плазмі крові (індукція ферментів CYP450).	Данавір з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з цими препаратами. Одночасне застосування цих лікарських засобів з Данавіром/ кобіцистатом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Карбамазепін 200 мг 2 рази на добу	карбамазепін AUC ↑ 45 % карбамазепін Cmin ↑ 54 % карбамазепін Cmax ↑ 43 % дарунавір AUC ↔ дарунавір Cmin ↓ 15 % дарунавір Cmax ↔	Не рекомендується змінювати дозу Данавіру/ритонавіру. Якщо необхідно поєднувати застосування Данавіру/ритонавіру з карбамазепіном, стан пацієнтів слід контролювати щодо можливих побічних реакцій, залежних від карбамазепіну. Потрібно контролювати концентрацію карбамазепіну та титрувати дозу для адекватного ефекту. За результатами досліджень доза карбамазепіну може бути знижена на 25–50 % у разі наявності Данавіру/ритонавіру. Одночасне застосування карбамазепіну та Данавіру/ кобіцистату протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Клоназепам	Не досліджувалася. Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з клоназепамом може збільшити концентрацію клоназепаму (пригнічення CYP3A).	Рекомендується клінічний моніторинг при одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру з клоназепамом.
АНТИДЕПРЕСАНТИ
Пароксетин 20 мг 1 раз на добу Сертралін 50 мг 1 раз на добу Амітриптилін Дезипрамін Іміпрамін Нортриптилін Тразодон	пароксетин AUC ↓ 39 % пароксетин Cmin ↓ 37 % пароксетин Cmax ↓ 36 % # дарунавір AUC ↔ # дарунавір Cmin ↔ # дарунавір Cmax ↔ сертралін AUC ↓ 49 % сертралін Cmin ↓ 49 % сертралін Cmax ↓ 44 % # дарунавір AUC ↔ # дарунавір Cmin ↓ 6 % # дарунавір Cmax ↔ На відміну від цих даних при застосуванні комбінації Данавір/ритонавір, застосування Данавіру з кобіцистатом може підвищувати концентрацію цих антидепресантів у плазмі крові (пригнічення CYP2D6 та/або CYP3A). Одночасне застосування з посиленим Данавіром може підвищувати концентрацію цих антидепресантів у плазмі крові (пригнічення CYP2D6 та/або CYP3A).	При одночасному застосуванні посиленого Данавіру з антидепресантами рекомендується титрування дози антидепресантів відповідно до клінічної відповіді. Слід контролювати клінічну відповідь на лікування у пацієнтів, які отримують стабільні дози антидепресантів та розпочинати лікування підсиленим Данавіром. При одночасному застосуванні посиленого Данавіру та цих антидепресантів рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнтів, може бути необхідною корекція дози антидепресантів.
ПРОТИДІАБЕТИЧНІ
Метформін	Не досліджували. Згідно з теоретичними даними, очікується, що Данавір у комбінації з кобіцистатом підвищуватиме концентрацію метформіну у плазмі крові (пригнічення MATE1).	Рекомендується ретельний контроль стану пацієнта та коригування дози метформіну при одночасному застосуванні Данавіру/кобіцистату (не стосується, якщо Данавір застосовується з ритонавіром).
ПРОТИБЛЮВАЛЬНІ ЗАСОБИ (АНТИЕМЕТИКИ)
Домперидон	Не досліджували.	Одночасне застосування домперидону з підсиленим Данавіром протипоказано.
ПРОТИГРИБКОВІ
Вориконазол	Не досліджували. Ритонавір може зменшувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові (індукція ритонавіром ферментів CYP450). Концентрація вориконазолу може збільшуватися при одночасному застосуванні з комбінацією Данавір/кобіцистат (пригнічення ферментів CYP450).	Вориконазол не слід застосовувати з посиленим Данавіром, окрім випадків, коли оцінка співвідношення користь/ризик виправдовує застосування вориконазолу.
Флуконазол Ізавуконазол Ітраконазол Посаконазол Клотримазол	Не досліджували. Підсилений Данавір може збільшити концентрацію протигрибкових засобів у плазмі крові, а посаконазол, ізавуконазол, ітраконазол або флуконазол можуть підвищити концентрацію дарунавіру (інгібування CYP3A та/або P-gp). Не досліджували. Одночасне системне застосування клотримазолу та посиленого Данавіру може призвести до підвищення концентрації дарунавіру та/або клотримазолу у плазмі крові. Дарунавір AUC24 год ↑ 33 % (на основі популяційної фармакокінетичної моделі).	Рекомендується обережність та клінічне спостереження. При необхідності одночасного застосування добова доза ітраконазолу не повинна перевищувати 200 мг.
ЗАСОБИ  ПРОТИ  ПОДАГРИ
Колхіцин	Не досліджувалася. Одночасне застосування колхіцину та посиленого Данавіру може збільшити вплив колхіцину (пригнічення CYP3A та/або P-gp).	Пацієнтам з нормальною функцією печінки та нирок рекомендується зменшення дози колхіцину або перерва у лікуванні колхіцином, якщо необхідне застосування посиленого Данавіру. Одночасне застосування посиленого Данавіру з колхіцином пацієнтам із порушеннями функції нирок та печінки протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
ПРОТИМАЛЯРІЙНІ  ЗАСОБИ
Артеметер/ люмефантрин 80/480 мг, 6 доз через  0, 8, 24, 36, 48 та 60 годин	артеметер AUC ↓ 16 % артеметер Cmin ↔ артеметер Cmax ↓ 18 % дигідроартемізин AUC ↓ 18 % дигідроартемізин Cmin ↔ дигідроартемізин Cmax ↓ 18 % люмефантрин AUC ↑ 175 % люмефантрин Cmin ↑ 126 % люмефантрин Cmax ↑ 65 % дарунавір AUC ↔ дарунавір Cmin ↓ 13 % дарунавір Cmax ↔	Застосування посиленого Данавіру та артеметеру/люмефантрину можливе без корекції доз, однак у зв’язку зі збільшенням впливу люмефантрину комбінацію слід застосовувати з обережністю.
АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНІ  ПРЕПАРАТИ
Рифампіцин Рифапентин	Не досліджували. Рифапентин та рифампіцин є потужними індукторами CYP3А і можуть призвести до суттєвого зниження концентрації інших інгібіторів протеази та, як наслідок, – до вірусологічної невдачі та розвитку резистентності (індукція ферментів СYP450). Під час спроб подолати знижені концентрації підвищенням дози інших інгібіторів протеази з низькими дозами ритонавіру дуже часто спостерігалися реакції з боку печінки.	Одночасне застосування посиленого Данавіру та рифапентину не рекомендується. Одночасне застосування посиленого Данавіру з рифампіцином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Рифабутин 150 мг через день	рифабутин AUC** ↑ 55 % рифабутин Cmin** ↑ НВ рифабутин Cmax** ↔ дарунавір AUC ↑ 53 % дарунавір Cmin ↑ 68 % дарунавір Cmax ↑ 39 % ** Сума активної фракції рифабутину (початкова лікарська речовина + метаболіт 25-О-дезацетил). Дослідження взаємодії показали порівнянні системні концентрації рифабутину при застосуванні 300 мг рифабутину 1 раз на добу окремо та 150 мг рифабутину 1 раз на дві доби у комбінації з Данавіром/ритонавіром (600/100 мг 2 рази на добу) з 10-кратним збільшенням добової концентрації активного метаболіту 25-О-дезацетилрифабутину. Крім того, AUC суми активних компонентів рифабутину (незмінена активна субстанція + метаболіт 25-О-дезацетил) збільшилась у 1,6 раза, тоді як Сmax залишалась порівнянною. Дані порівняння зі стандартною дозою 150 мг 1 раз на добу відсутні (рифабутин є індуктором і субстратом ферментів цитохрому CYP3А). У дослідженнях взаємодії спостерігалося збільшення системної концентрації дарунавіру при одночасному застосуванні комбінації Данавір/ритонавір з рифабутином (150 мг 1 раз на дві доби).	Зниження дози рифабутину на 75 % від звичайної дози 300 мг на добу (до 150 мг рифабутину 1 раз на дві доби) та підвищений контроль побічних реакцій, залежних від рифабутину, є необхідним для пацієнтів, які застосовують комбінацію. У разі недостатньої безпеки слід проводити подальше збільшення інтервалу дозування рифабутину та/або моніторинг рівня рифабутину. Слід з обережністю підходити до відповідного лікування туберкульозу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. На підставі даних з безпеки Данавіру/ритонавіру, збільшення системного розподілу дарунавіру у разі наявності рифабутину не потребує коригування дози Данавіру/ритонавіру. На підставі даних фармакокінетичного моделювання зменшення дози на 75 % також слід застосовувати пацієнтам, які отримують рифабутин у дозах, інших, ніж 300 мг на добу. Одночасне застосування Данавіру/кобіцистату з рифабутином не рекомендується.
ПРОТИПУХЛИННІ ЗАСОБИ
Дазатиніб Нілотиніб Вінбластин Вінкристин Еверолімус Іринотекан	Не досліджували. Посилений Данавір може підвищувати концентрацію цих лікарських засобів у плазмі крові (пригнічення CYP3A).	Концентрація цих протипухлинних лікарських засобів може підвищуватися при одночасному застосуванні з посиленим Данавіром, у результаті чого можливе збільшення частоти побічних реакцій, пов’язаних із прийомом цих препаратів. Слід з обережністю призначати ці протипухлинні засоби одночасно з посиленим Данавіром. Одночасне застосування еверолімусу або іринотекану з посиленим Данавіром не рекомендується.
АНТИПСИХОТИЧНІ ЗАСОБИ/НЕЙРОЛЕПТИКИ
Кветіапін	Не досліджувалася. Очікується, що посилений Данавір підвищуватиме концентрацію кветіапіну у плазмі крові (пригнічення CYP3А).	Одночасне застосування посиленого Данавіру з кветіапіном протипоказане, оскільки може спричинити збільшення залежної від кветіапіну токсичності. Підвищена концентрація кветіапіну може призвести до коми (див. розділ «Протипоказання»).
Перфеназин Рисперидон Тіоридазин Луразидон Пімозид Сертиндол	Не досліджували. Посилений Данавір може підвищувати плазмову концентрацію цих антипсихотичних засобів (пригнічення CYP3A, CYP2D6 та/або P-gp).	Може з’явитися необхідність зниження дози цих препаратів при одночасному застосуванні з посиленим Данавіром. Одночасне застосування посиленого Данавіру з луразидоном, пімозидом або сертиндолом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
БЕТА-БЛОКАТОРИ
Карведилол Метопролол Тимолол	Не досліджували. Посилений Данавір може підвищувати плазмові концентрації цих бета-блокаторів (пригнічення CYP2D6).	Рекомендоване клінічне спостереження за терапевтичними та побічними реакціями при одночасному застосуванні цих лікарських засобів разом із посиленим Данавіром. Слід розглянути можливість зниження дози бета-блокатора.
БЛОКАТОРИ КАЛЬЦІЄВИХ КАНАЛІВ
Амлодипін Дилтіазем Фелодипін Нікардипін Ніфедипін Верапаміл	Не досліджували. Очікується, що посилений Данавір може збільшувати концентрацію антагоністів кальцієвих каналів (пригнічення CYP3A та/або CYP2D6).	Рекомендоване клінічне спостереження за терапевтичними та побічними реакціями при одночасному застосуванні цих лікарських засобів разом із посиленим Данавіром.
КОРТИКОСТЕРОЇДИ
Кортикостероїди, що переважно метаболізуються за допомогою CYP3A (включаючи бетаметазон, будесонід, флутиказон, мометазон, преднізон, тріамцинолон)	Флутиказон: у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні 100 мг ритонавіру у капсулах 2 рази на добу та 50 мкг інтраназального флутиказону пропіонату (4 рази на добу) протягом 7 днів здоровим добровольцям концентрація флутиказону пропіонату у плазмі крові значно збільшувалася, тоді як внутрішній рівень кортизолу знижувався до 86 % (90 % ДІ 82–89 %). Більший ефект може очікуватися при інгаляційному шляху введення флукатизону. Системні кортикостероїдні ефекти, включаючи синдром Кушинга та супресію надниркових залоз, відзначали у пацієнтів, які отримували ритонавір та інгаляційний або інтраназальний флутиказону пропіонат. Вплив високої системної концентрації флутиказону на рівень ритонавіру у плазмі крові невідомий. Інші кортикостероїди: взаємодія не досліджувалася. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів з посиленим Данавіром їхня концентрація у плазмі крові може підвищуватися, що може призвести до зниження рівня сироваткового кортизолу.	Одночасне застосування посиленого Данавіру та кортикостероїдів, що метаболізуються за допомогою CYP3A (наприклад, флутиказону пропіонату або інших інгаляційних кортикостероїдів або для інтраназального застосування), може підвищувати ризик виникнення системних кортикостероїдних ефектів, включаючи синдром Кушинга та супресію надниркових залоз. Одночасне застосування посиленого Данавіру та кортикостероїдів, що метаболізуються CYP3A, не рекомендується, якщо тільки очікувана користь від застосування не переважатиме потенційний ризик; у такому разі рекомендований контроль стану пацієнтів щодо системних кортикостероїдних ефектів. Слід розглянути можливість застосування інших кортикостероїдів, метаболізм яких залежить від ферментів CYP3A меншою мірою, особливо для тривалого застосування, наприклад беклометазону для інтраназального застосування або інгаляцій.
Дексаметазон (для системного застосування)	Не досліджували. Дексаметазон може зменшувати концентрацію дарунавіру у плазмі крові (індукція CYP3A).	Слід з обережністю застосовувати посилений Данавір із дексаметазоном для системного застосування.
АНТАГОНІСТИ ЕНДОТЕЛІНОВИХ РЕЦЕПТОРІВ
Бозентан	Не досліджували. Одночасне застосування бозентану з посиленим дарунавіром може підвищувати рівень бозентану у плазмі крові. Очікується, що бозентан знижуватиме концентрацію дарунавіру та/або його фармакокінетичного посилювача у плазмі крові (індукція CYP3A).	При одночасному застосуванні з Данавіром/ритонавіром слід спостерігати за переносимістю бозентану. Одночасне застосування Данавіру/кобіцистату та бозентану не рекомендується.
ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ПРЯМОЇ ДІЇ (ВІРУС ГЕПАТИТУ С (ВГС))
Інгібітори NS3-4A
Елбасвір/ гразопревір	Посилений Данавір може підвищувати концентрацію гразопревіру (пригнічення CYP3A та OATP1B).	Одночасне застосування посиленого Данавіру та елбасвіру/гразопревіру протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Глекапревір/ пібрентасвір	З теоретичних міркувань підсилений дарунавір може збільшити вплив глекапревіру та пібрентасвіру (пригнічення P-gp, BCRP та/або OATP1B1/3).	Не рекомендується застосовувати підсилений дарунавір одночасно з глекапревіром/пібрентасвіром.
РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ
Екстракт звіробою (Hypericum perforatum)	Не досліджували. Очікується, що екстракт звіробою буде зменшувати концентрацію дарунавіру та його фармакокінетичного посилювача у плазмі крові (індукція ферментів цитохрому CYP450).	Посилений Данавір не слід застосовувати одночасно з лікарськими засобами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum) (див. розділ «Протипоказання»). Якщо пацієнт вже приймає екстракт звіробою, його застосування слід припинити і у разі можливості перевіряти рівень вірусів. Концентрація дарунавіру (а також розподіл ритонавіру) у плазмі крові може підвищитися із припиненням застосування екстракту звіробою. Ефект індукції може тривати щонайменше 2 тижні після припинення лікування екстрактом звіробою.
ІНГІБІТОРИ HMG-COA-РЕДУКТАЗИ
Ловастатин Симвастатин	Не досліджували. Ловастатин та симвастатин можуть мати помітно більшу концентрацію у плазмі крові при одночасному застосуванні з посиленим Данавіром (пригнічення CYP3A).	Підвищений рівень концентрації ловастатину та симвастатину може спричинити міопатію, у т. ч. з рабдоміолізом. Тому одночасне застосування посиленого Данавіру з ловастатином та симвастатином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Аторвастатин 10 мг 1 раз  на добу	аторвастатин AUC ↑ у 3–4 рази аторвастатин Cmin ↑ ≈ у 5,5–10 разів аторвастатин Cmax ↑ ≈ у 2 рази # дарунавір/ритонавір аторвастатин AUC ↑ 290 % Ω аторвастатин Cmax ↑ 319 % Ω аторвастатин Cmin ND Ω Ω із дарунавір/кобіцистат 800/150 мг	Якщо необхідно застосування аторвастатину з посиленим Данавіром, рекомендується початкова доза аторвастатину 10 мг 1 раз на добу. Поступове збільшення дози аторвастатину повинно здійснюватися відповідно до клінічної відповіді.
Правастатин 40 мг разова доза	правастатин AUC ↑ 81 % ¶ правастатин Cmin НВ правастатин Cmax ↑ 63 % ¶ П’ятикратне збільшення спостерігалося в обмеженій підгрупі пацієнтів.	У разі необхідності одночасного застосування правастатину та посиленого Данавіру  рекомендована найменша можлива початкова доза правастатину та її поступове підвищення до досягнення бажаного клінічного ефекту з одночасним наглядом за безпекою застосування.
Розувастатин 10 мг 1 раз на добу	розувастатин AUC ↑ 48 % ║ розувастатин Cmax ↑ 144 % ║ ║ Згідно з опублікованими даними для дарунавіру/ритонавіру розувастатин AUC ↑ 93 %§ розувастатин Cmax ↑ 277 %§ розувастатин Cmin НД§ § із дарунавіром/кобіцистатом 800/150 мг	У разі необхідності одночасного застосування розувастатину та посиленого Данавіру  рекомендована найменша можлива початкова доза розувастатину та її поступове підвищення до досягнення бажаного клінічного ефекту з одночасним наглядом за безпекою застосування.
ІНШІ ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ
Ломітапід	Не досліджувалася. Теоретично підсилений дарунавір може збільшити вплив ломітапіду при одночасному застосуванні (пригнічення CYP3A).	Одночасне застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
АНТАГОНІСТИ Н2-РЕЦЕПТОРІВ
Ранітидин 150 мг 2 рази на добу	# дарунавір AUC ↔ # дарунавір Cmin ↔ # дарунавір Cmax ↔	Посилений Данавір можна застосовувати одночасно з антагоністами Н2-рецепторів без коригування дози.
ІМУНОСУПРЕСАНТИ
Циклоспорин Сиролімус Такролімус Еверолімус	Не досліджували. Концентрація циклоспорину, такролімусу або сиролімусу буде збільшуватися при одночасному застосуванні з посиленим Данавіром (пригнічення CYP3A).	Рекомендовано здійснювати спостереження за терапевтичними ефектами імуносупресантів при одночасному застосуванні препаратів. Одночасне застосування еверолімусу та посиленого Данавіру  не рекомендується.
ІНГАЛЯЦІЙНІ БЕТА-АГОНІСТИ
Сальметерол	Не досліджували. Одночасне застосування сальметеролу з посиленим дарунавіром може збільшувати концентрацію сальметеролу у плазмі крові.	Одночасне застосування посиленого Данавіру із сальметеролом не рекомендується, оскільки може призвести до небажаних реакцій з боку серцево-судинної системи, у т. ч. подовження інтервалу QT, відчуття серцебиття, синусової тахікардії.
НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ/ЛІКУВАННЯ ОПІОЇДНОЇ ЗАЛЕЖНОСТІ
Метадон індивідуальна доза варіює від 55 до 150 мг 1 раз на добу	R(–) метадон AUC ↓ 16 % R(–) метадон Cmin ↓ 15 % R(–) метадон Cmax ↓ 24 % Дарунавір/кобіцистат, навпаки, може збільшити концентрацію метадону в плазмі крові (див. інструкцію для медичного застосування кобіцистату).	Немає необхідності знижувати дозу метадону на початку терапії з одночасним застосуванням посиленого Данавіру. Однак збільшення дози метадону може бути необхідне при тривалому одночасному застосуванні. Тому рекомендовано клінічне спостереження, оскільки підтримувальна терапія може потребувати корекції доз для деяких пацієнтів.
Бупренорфін/ налоксон 8/2 мг – 16/4 мг 1 раз на добу	бупренорфін AUC ↓ 11 % бупренорфін Cmin ↔ бупренорфін Cmax ↓ 8 % норбупренорфін AUC ↑ 46 % норбупренорфін Cmin ↑ 71 % норбупренорфін Cmax ↑ 36 % налоксон AUC ↔ налоксон Cmin НВ налоксон Cmax ↔	Клінічне значення збільшення фармакокінетичних параметрів норбупренорфіну не було встановлене. При одночасному застосуванні з посиленим Данавіром корекцію дози можна не проводити, однак рекомендовано вести клінічне спостереження щодо появи опіоїдної інтоксикації.
Фентаніл Оксикодон Трамадол	Теоретично підсилений дарунавір може збільшити концентрацію у плазмі крові цих анальгетиків  (пригнічення CYP2D6 та/або CYP3A).	Рекомендується клінічний моніторинг при одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру з цими анальгетиками.
ЕСТРОГЕНОВМІСНІ КОНТРАЦЕПТИВИ
Дроспіренон Етинілестрадіол (3 мг/0,02 мг 1 раз на добу) Етинілестрадіол Норетиндрон 35 мкг/1 мг 1 раз на добу	дроспіренон AUC ↑ 58 % € дроспіренон Cmin НД € дроспіренон Cmax ↑ 15 % € етинілестрадіол AUC ¯ 30 % € етинілестрадіол Cmin НД€ етинілестрадіол Cmax  ¯ 14 % € € з дарунавіром/кобіцистадом етинілестрадіол AUC ↓ 44 % β етинілестрадіол Cmin ↓ 62 % β етинілестрадіол Cmax ↓ 32 % β норетиндрон AUC ↓ 14 % β норетиндрон Cmin ↓ 30 % β норетиндрон Cmax ↔ β β з дарунавіром/ритонавіром	При одночасному застосуванні дарунавіру з препаратом, що містить дроспіренон, рекомендується клінічний моніторинг через ризик гіперкаліємії. Альтернативні або додаткові контрацептивні заходи рекомендовані при естрогенній контрацепції та одночасному застосуванні з посиленим Данавіром. Пацієнти, які отримують естрогени як гормональну замісну терапію, мають бути під клінічним спостереженням щодо ознак естрогенної недостатності.
АНТАГОНІСТИ ОПІОЇДНИХ РЕЦЕПТОРІВ
Налоксегол	Не досліджувалася.	Одночасне застосування налоксеголу з підсиленим дарунавіром протипоказане.
ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ 5-ГО ТИПУ
Для лікування еректильної дисфункції Аванафіл Силденафіл Тадалафіл Варденафіл	У дослідженнях взаємодії # зіставні концентрації силденафілу спостерігалися як при призначенні 100 мг силденафілу окремо, так і при одночасному застосуванні силденафілу в дозі 25 мг з комбінацією дарунавір/ ритонавір.	Застосування посиленого Данавіру та аванафілу протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування інгібіторів фосфодіестерази 5-го типу з посиленим Данавіром  слід проводити з обережністю. Якщо показане одночасне застосування посиленого Данавіру із силденафілом, варденафілом або тадалафілом, рекомендована разова доза силденафілу не перевищує 25 мг на 48 годин, варденафілу - 2,5 мг на 72 години, тадалафілу - 10 мг на 72 години.
Для лікування легеневої артеріальної гіпертензії Силденафіл Тадалафіл	Не досліджували. Одночасне застосування силденафілу або тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з посиленим Данавіром може збільшувати рівень силденафілу або тадалафілу у плазмі крові (пригнічення CYP3A).	Безпечна та ефективна доза силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з одночасним застосуванням посиленого Данавіру не встановлена. Існує підвищений ризик виникнення залежних від силденафілу побічних реакцій (у т. ч. розладів зору, артеріальної гіпотензії, тривалої ерекції та синкопе). Тому одночасне застосування силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з посиленим Данавіром протипоказане. Одночасне застосування тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з посиленим Данавіром не рекомендується.
ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ
Омепразол 20 мг 1 раз на добу	# дарунавір AUC ↔ # дарунавір Cmin ↔ # дарунавір Cmax ↔	Посилений Данавір можна одночасно застосовувати з інгібіторами протонної помпи без коригування доз.
СЕДАТИВНІ/СНОДІЙНІ ПРЕПАРАТИ
Буспірон Клоразепат Діазепам Естазолам Флуразепам Мідазолам (парентеральний) Золпідем Мідазолам (пероральний) Тріазолам	Не досліджували. Заспокійливі/снодійні препарати значною мірою метаболізуються CYP3А. Одночасне застосування з посиленим Данавіром може значно підвищити концентрацію цих препаратів. Одночасне застосування парентерального мідазоламу з посиленим Данавіром може спровокувати значне підвищення концентрації цього бензодіазепіну. Дані щодо одночасного застосування парентерального мідазоламу з іншими інгібіторами протеази свідчать про можливе підвищення концентрації мідазоламу у плазмі крові у 3–4 рази.	При одночасному застосуванні посиленого Дарунавіру з цими препаратами рекомендується клінічний моніторинг, слід розглянути доцільність застосування нижчих доз седативних/снодійних препаратів. Якщо посилений Дарунавір застосовувати разом із парентеральним мідазоламом, це має відбуватися у відділенні інтенсивної терапії для забезпечення ретельного клінічного спостереження та надання відповідної медичної допомоги у разі пригнічення дихання та/або подовження седації. Слід оцінити можливість корекції дози мідазоламу, особливо якщо вводиться більша, ніж одноразова доза. Застосування посиленого Дарунавіру з триазоламом або пероральним мідазоламом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ПЕРЕДЧАСНОЇ ЕЯКУЛЯЦІЇ
Дапоксетин	Не досліджувалася.	Одночасне застосування дапоксетину з підсиленим дарунавіром протипоказане.
УРОЛОГІЧНІ ЗАСОБИ
Фезотеродин Соліфенацин	Не досліджувалася.	Слід застосовувати з обережністю. Потрібно моніторити побічні реакції фезотеродину або соліфенацину, може знадобитися зниження дози фезотеродину або соліфенацину.

^# Дослідження проводилися з дозами дарунавіру, нижчими від рекомендованих або з іншим режимом дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

† Ефективність та безпека застосування дарунавіру та 100 мг ритонавіру з будь-якими іншими інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, із (фос)ампренавіром та типранавіром) ВІЛ-інфікованим пацієнтам встановлено не було. Згідно із сучасними рекомендаціями щодо лікування, подвійна терапія інгібіторами протеази в цілому не рекомендується.

Особливості застосування

Рекомендовано проводити регулярну оцінку вірусологічної відповіді. При зменшенні або втраті вірусологічної відповіді слід провести аналіз на резистентність.

Препарат Данавір потрібно завжди застосовувати тільки у комбінації з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру як засобами, що покращують його фармакокінетичні характеристики, а також у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами (див. розділ «Фармакокінетика»). Перед початком терапії Данавіром необхідно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування кобіцистату та ритонавіру.

Збільшення дози ритонавіру вище рекомендованої у розділі «Спосіб застосування та дози» незначно підвищує концентрацію дарунавіру. Не рекомендується змінювати дозу кобіцистату або ритонавіру.

Дарунавір зв’язується переважно з α1-кислим глікопротеїном. Це зв’язування з білком є індикатором насиченості зв’язку, що залежить від концентрації. Тому заміщення лікарськими засобами, які мають вищу спорідненість до зв’язування з α1-кислим глікопротеїном, не може бути виключене (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, – режим дозування 1 раз на добу

Лікарський засіб Данавір у комбінації з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру 1 раз на добу не можна застосовувати пацієнтам з однією чи більше мутаціями, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs), чи при кількості РНК ВІЛ-1 ≥100000 копій/мл або з кількістю CD4+ < 100 клітин×10⁶/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Комбінації з оптимізованим фоновим режимом (ОФР), іншим ніж ≥ 2 НІЗТ, у цієї категорії пацієнтів не вивчали. Доступні обмежені дані щодо пацієнтів з іншими генетичними групами ВІЛ-1, на відміну від групи В (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Діти

Данавір не рекомендується для застосування дітям віком до 3 років або з масою тіла менше 15 кг. Таблетки Данавір 400 мг не застосовувати дітям віком до 12 років або з масою тіла менше 40 кг.

Вагітність

Лікарський засіб Данавір можна застосовувати у період вагітності лише у випадках, коли очікувана користь від застосування переважає над потенційним ризиком. Слід бути обережними при застосуванні вагітним жінкам одночасно з іншими лікарськими засобами, які можуть зменшити концентрацію дарунавіру (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»).

Показано, що лікування дарунавіром/кобіцистатом у дозі 800/150 мг 1 раз на добу протягом    ІІ та ІІІ триместру вагітності призводить до низької експозиції дарунавіру зі зниженням рівня Cmin приблизно на 90 % (див. розділ «Фармакокінетика»). Рівень кобіцистату знижується і може не забезпечити достатнього стимулювання. Значне зниження експозиції дарунавіру може призвести до вірусологічної невдачі та підвищеного ризику передачі ВІЛ-інфекції від матері до дитини. Тому терапію дарунавіром/кобіцистатом не слід розпочинати під час вагітності, а жінок, які завагітніли під час терапії дарунавіром/кобіцистатом, слід перевести на альтернативний режим (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Дарунавір, що вводиться з низькою дозою ритонавіру, може розглядатися як альтернатива.

Пацієнти літнього віку

Інформація про застосування лікарського засобу Данавір пацієнтам віком від 65 років досить обмежена, тому слід з обережністю застосовувати його таким пацієнтам, оскільки у них частіше виникає дисфункція печінки і вони частіше мають супутні захворювання або отримують супутню терапію (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»).

Тяжкі реакції з боку шкіри

Під час клінічних досліджень дарунавіру/ритонавіру у 0,4 % пацієнтів були зафіксовані тяжкі реакції з боку шкіри, які супроводжувалися гарячкою та/або підвищенням рівня печінкових трансаміназ. DRESS-синдром та синдром Стівенса – Джонсона спостерігалися рідко (< 0,1 %), протягом постмаркетингового періоду повідомляли про випадки токсичного епідермального некролізу та гострого генералізованого екзантематозного пустульозу (< 0,01 %). Якщо розвиваються тяжкі реакції з боку шкіри, слід негайно припинити застосування лікарського засобу Данавір. Вони можуть включати, але не обмежуються: тяжкі висипання або висипання, що супроводжуються гарячкою, загальним нездужанням, втомою, болем у м’язах та суглобах, пухирями, ураженням слизової оболонки ротової порожнини, кон’юнктивітом, гепатитом та/або еозинофілією.

У пацієнтів, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, висипання частіше спостерігалися при режимах застосування дарунавір/ритонавір + ралтегравір порівняно із застосуванням дарунавіру/ритонавіру без ралтегравіру чи ралтегравіру без дарунавіру (див. розділ «Побічні реакції»).

Дарунавір містить сульфонамідну групу. Лікарський засіб Данавір слід з обережністю застосовувати пацієнтам з відомою алергією на сульфонаміди.

Гепатотоксичність

Повідомляли про випадки медикаментозного гепатиту (гострого гепатиту, цитолітичного гепатиту) під час застосування дарунавіру. Протягом програми клінічних досліджень гепатит був зафіксований у 0,5 % пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію дарунавір/ритонавір. Пацієнти з уже існуючими порушеннями функції печінки, у т. ч. з хронічними гепатитами В та С, мають підвищений ризик виникнення реакцій з боку печінки, включаючи тяжкі та побічні реакції з боку печінки з потенційно летальним наслідком. У разі супутньої противірусної терапії гепатитів В та С слід звернутися за відповідною інформацією до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.

Перед початком лікування Данавіром з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру потрібно провести відповідні аналізи та проводити моніторинг стану пацієнтів протягом терапії Данавіром. Слід контролювати рівень аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази у пацієнтів з хронічним гепатитом, цирозом, у пацієнтів з рівнем трансаміназ, що був підвищений до початку лікування, особливо у перші місяці терапії Данавіром з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру.

При появі нових або посиленні наявних порушень функції печінки (включаючи клінічно значуще підвищення рівня печінкових ферментів та/або симптоми, такі як втома, анорексія, нудота, жовтяниця, потемніння сечі, болючість печінки, гепатомегалія) у пацієнтів, які застосовують лікарський засіб Данавір з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру, слід вирішити питання про переривання або припинення терапії.

Пацієнти із супутніми захворюваннями

Пацієнти із захворюваннями печінки

Безпека та ефективність дарунавіру не встановлені для пацієнтів з тяжкими розладами печінки, тому лікарський засіб Данавір протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю. У зв’язку зі збільшенням концентрації вільної фракції дарунавіру у плазмі крові Данавір слід з обережністю застосовувати пацієнтам із легкою та помірною печінковою недостатністю (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти із захворюваннями нирок

Немає спеціальних застережень або необхідності коригувати дози для пацієнтів з нирковою недостатністю. Дарунавіру та ритонавіру властивий високий ступінь зв’язування з білками плазми крові, тому гемодіаліз або перитонеальний діаліз не відіграють значної ролі у виведенні цих препаратів з організму. Немає спеціальних застережень або необхідності корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»). Застосування кобіцистату пацієнтам на діалізі не досліджували, тому немає рекомендацій щодо дозування дарунавіру/кобіцистату для цієї категорії пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Кобіцистат знижує кліренс креатиніну шляхом пригнічення тубулярної секреції креатиніну. Це слід взяти до уваги, призначаючи дарунавір у комбінації з кобіцистатом пацієнтам, значення кліренсу креатиніну яких використовується для коригування доз інших лікарських засобів (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та інструкцію для медичного застосування кобіцистату).

На даний час недостатньо даних для визначення, чи пов’язане одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та кобіцистату з підвищеним ризиком побічних реакцій з боку нирок, порівняно з режимами лікування, що включають лише тенофовіру дизопроксилу фумарат без кобіцистату.

Пацієнти, хворі на гемофілію

Є дані про посилення кровотеч, включаючи спонтанні шкірні гематоми та гемартроз, у пацієнтів з гемофілією типу А та Б при лікуванні інгібіторами протеази. Деякі з цих пацієнтів отримували фактор VIII. Більше ніж у половині описаних випадків лікування інгібіторами протеази тривало без перерви або поновлювалося після призупинення на деякий час. Було висунуто припущення про причину зв’язку між лікуванням інгібіторами протеази та посиленням кровотеч у хворих на гемофілію, однак механізм цього зв’язку встановлений не був. Хворих на гемофілію слід поінформувати про можливість посилення кровотеч.

Маса тіла та метаболічні показники

Протягом антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та рівня ліпідів у крові, а також глюкози. Частково такі зміни можуть бути пов’язані з контролем захворювання та способом життя. У деяких випадках був встановлений зв’язок підвищення рівня ліпідів із лікуванням, у той час же час не зібрано достатньо доказів зв’язку збільшення маси тіла з лікуванням. Слід керуватися настановами щодо лікування ВІЛ-інфекції у питаннях моніторингу рівня ліпідів та глюкози у крові. Порушення обміну ліпідів потрібно лікувати згідно з клінічною практикою.

Остеонекроз

Етіологія обґрунтована багатьма факторами (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшення індексу маси тіла); випадки остеонекрозу відзначалися особливо у пацієнтів з прогресуючою хворобою ВІЛ та/або тривалою дією комбінованої противірусної терапії. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність медичної консультації, якщо вони відчують біль у суглобах, скутість суглобів або утруднення рухів.

Запальний синдром відновлення імунітету

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може проявлятися запальна відповідь організму на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що спричиняє серйозні клінічні ускладнення або погіршення симптоматики. Зазвичай такі реакції спостерігаються у перші тижні або місяці застосування КАРТ. Як приклад можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або місцеві мікобактеріальні інфекції та пневмонію, що спричинена Pneumocystis jiroveci (раніше відома як Pneumocystis carinii). Необхідно визначити тяжкість перебігу будь-яких запалень і проводити відповідну терапію. Також у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні дарунавіру/низької дози ритонавіру спостерігалась реактивація простого герпесу та оперізувального лишаю.

Розвиток аутоімунних порушень (наприклад, хвороби Грейвса та аутоімунного гепатиту) також спостерігався у зв’язку з імунною реактивацією, однак період появи таких порушень є більш варіабельним та можливий навіть через багато місяців після початку антиретровірусної терапії.

Взаємодія з лікарськими засобами

Було проведено кілька досліджень взаємодії з дарунавіром у дозах, нижчих за рекомендовані. Оскільки вплив на лікарські засоби, що застосовуються одночасно, може бути недооцінений, тому може бути показаний клінічний моніторинг щодо безпеки. Повну інформацію щодо взаємодії з лікарськими засобами див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Фармакокінетичний посилювач та лікарські засоби, що застосовуються одночасно

Дарунавір має різні профілі взаємодії з лікарськими засобами залежно від того, кобіцистат чи ритонавір застосовують як фармакокінетичний посилювач.

·       Дарунавір, посилений кобіцистатом, більш чутливий до індукції ферментів CYP3A: одночасне застосування дарунавіру/кобіцистату та індукторів CYP3A протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), а одночасне застосування зі слабкими/помірними індукторами CYP3A не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Одночасне застосування дарунавіру/ритонавіру та дарунавіру/ кобіцистату з лопінавіром/ритонавіром, рифампіцином та рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою звичайного, протипоказане (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

·       На відміну від ритонавіру, кобіцистат не має властивостей індуктора ферментів та білків-транспортерів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі зміни фармакокінетичного посилювача з ритонавіру на кобіцистат слід бути обережними протягом перших двох тижнів лікування дарунавіром/кобіцистатом, особливо якщо при застосуванні ритонавіру коригувалися дози будь-якого лікарського засобу, що застосовували одночасно. У такому випадку може бути необхідне зниження дози цього лікарського засобу.

Ефавіренц у комбінації з дарунавіром/ритонавіром у дозі 800/100 мг 1 раз на добу може спричинити недостатню Cmin дарунавіру. Якщо ефавіренц необхідно застосувати у комбінації з дарунавіром/ритонавіром, слід призначати дозування дарунавіру/ритонавіру по 600/100 мг 2 рази на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»).

Повідомлялося про наслідки взаємодії, що загрожували життю, у пацієнтів, які лікувалися колхіцином та потужними інгібіторами CYP3A і Р-gp (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Таблетки Данавір 400 мг містять барвник жовтий захід FCF (Е 110), який може спричинити алергічну реакцію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Приймаючи рішення про застосування антиретровірусних засобів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і зменшення ризику передачі ВІЛ новонародженому, слід брати до уваги дані, отримані у процесі досліджень на тваринах, а також клінічний досвід лікування вагітних.

Повноцінних досліджень завершення вагітності у разі застосуванні дарунавіру вагітним жінкам не проводили. Дослідження на тваринах не виявили прямого негативного впливу на вагітність, ембріональний/внутрішньоутробний розвиток, пологи та постнатальний розвиток.

Комбінацію Данавіру з низькою дозою ритонавіру можна призначати вагітним жінкам лише тоді, коли очікувана користь від її застосування для майбутньої матері переважає потенційний ризик для плода.

Лікування дарунавіром/кобіцистатом 800/150 мг під час вагітності призводить до низького впливу дарунавіру (див. розділ «Фармакокінетика»), що може бути пов’язано з підвищеним ризиком неефективності лікування та підвищеним ризиком передачі ВІЛ дитині. Терапію дарунавіром/кобіцистатом не слід розпочинати під час вагітності, а жінок, які завагітніли під час терапії дарунавіром/кобіцистатом, потрібно перевести на альтернативний режим (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Проспективні дані щодо вагітності, отримані з Реєстру вагітних, що отримують антриретровірусну терапію, не є достатніми для адекватної оцінки ризику вроджених вад або викидня. Наявні обмежені дані не показують статистично значущої різниці у загальному ризику серйозних вроджених вад при застосуванні дарунавіру порівняно з фоновим показником основних вроджених вад розвитку.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає дарунавір у грудне молоко жінки. Дослідження на щурах показали, що препарат проникав у молоко та у високих дозах (1000 мг/кг/добу) призводив до токсичності у потомства.

Враховуючи можливість виникнення побічних реакцій у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, жінок слід попередити про те, щоб вони не годували груддю, якщо вони отримують лікарський засіб Данавір. Щоб уникнути передачі ВІЛ немовляті, жінкам, які живуть з ВІЛ, не рекомендується годувати дитину груддю.

Фертильність

Немає даних щодо впливу дарунавіру на здатність до народжування у людей. У дослідженнях на щурах впливу на спарювання або здатність до народжування не спостерігалось.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Терапія комбінацією Данавіру з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з технікою. Однак під час застосування схем лікування, що містять дарунавір з низькою дозою ритонавіру, повідомлялося про запаморочення у деяких пацієнтів, тому це слід враховувати при оцінці здатності пацієнта керувати автомобілем та працювати зі складною технікою (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Лікування здійснює лікар, кваліфікований у терапії ВІЛ-інфекції. Після початку терапії препаратом Данавір пацієнтів слід попередити, що не можна змінювати дозу або припиняти лікування без консультації лікаря.

Профіль взаємодій дарунавіру залежить від фармакокінетичного посилювача (кобіцистат чи ритонавір), що застосовують одночасно, тому дарунавір може мати різні протипоказання та рекомендації щодо застосування з іншими лікарськими засобами (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Препарат Данавір слід завжди застосовувати з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру як засобами, що покращують його фармакокінетичні характеристики, а також у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Перед початком терапії із застосуванням Данавіру необхідно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування кобіцистату або ритонавіру. Кобіцистат не рекомендується для режимів лікування із застосуванням 2 рази на добу та для лікування дітей віком до 12 років та з масою тіла менше 40 кг.

Дорослі пацієнти,  яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування

Рекомендована доза Данавіру - 800 мг 1 раз на добу у комбінації зі 150 мг кобіцистату або 100 мг ритонавіру; комбінацію приймати під час вживання їжі. Таблетки Данавір 400 мг можна застосовувати для забезпечення відповідного режиму дозування.

Дорослі пацієнти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування

·      Пацієнтам, у яких відсутні мутації ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥ 100 клітин×10⁶/л (див. розділ «Показання»), можна застосовувати режим дозування 800 мг 1 раз на добу у комбінації зі 150 мг кобіцистату або 100 мг ритонавіру 1 раз на добу під час вживання їжі.

·      Усім іншим пацієнтам або у разі відсутності можливості проведення генотипного тестування рекомендований режим дозування становить 600 мг 2 рази на добу у комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу під час вживання їжі.

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Діти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років та з масою тіла не менше 40 кг)

Рекомендована доза Данавіру - 800 мг 1 раз на добу у комбінації зі 100 мг ритонавіру; комбінацію приймати під час вживання їжі; або 800 мг 1 раз на добу з кобіцистатом 150 мг 1 раз на добу з їжею (у пацієнтів-підлітків віком від 12 років). Таблетки Данавір 400 мг можна застосовувати для забезпечення відповідного режиму дозування. Доза кобіцистату для застосування з Данавіром дітям (віком до 12 років) не встановлена.

Діти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років та з масою тіла не менше 40 кг)

Доза кобіцистату для застосування з Данавіром дітям (віком до 12 років) не встановлена.

·      Пацієнтам, у яких відсутні мутації ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові < 100000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥ 100 клітин×10⁶/л (див. розділ «Показання»), можна застосовувати режим дозування 800 мг 1 раз на добу у комбінації зі 100 мг ритонавіру 1 раз на добу під час вживання їжі; або 800 мг 1 раз на добу з кобіцистатом 150 мг 1 раз на добу з їжею (у пацієнтів-підлітків віком від 12 років). Таблетки Данавір 400 мг можна застосовувати для забезпечення відповідного режиму дозування. Доза кобіцистату для застосування з Данавіром дітям (віком до 12 років) не встановлена.

·      Усім іншим пацієнтам або у разі відсутності можливості проведення генотипного тестування рекомендований режим дозування див. в інструкціях для медичного застосування таблеток Данавір 600 мг.

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Рекомендації щодо пропущеної дози

Якщо пропущено прийом одноразової добової дози Данавіру та/або кобіцистату чи ритонавіру у межах 12 годин від звичайного застосування, необхідно прийняти прописану дозу Данавіру та кобіцистату або ритонавіру з їжею якомога швидше. Якщо пройшло більше 12 годин від звичайного часу прийому, пропущену дозу не слід приймати, необхідно продовжувати звичайну програму прийому.

Ці вказівки базуються на тривалості періоду напіввиведення дарунавіру у разі наявності кобіцистату або ритонавіру і рекомендованому інтервалі застосування приблизно 24 години.

Якщо у пацієнта спостерігається блювання протягом 4 годин після прийому препарату, слід якнайшвидше прийняти наступну дозу лікарського засобу Данавір з ритонавіром під час вживання їжі. Якщо пацієнт блює більше ніж через 4 години після прийому лікарського засобу, йому не потрібно приймати наступну дозу лікарського засобу Данавір з ритонавіром до наступного запланованого часу.

Пацієнти літнього віку

Щодо цієї групи пацієнтів доступна обмежена інформація, тому лікарський засіб Данавір слід з обережністю застосовувати пацієнтам даної вікової групи (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Дарунавір метаболізується у печінці. Немає необхідності зменшувати дозу пацієнтам із легкою (клас А за Чайлдом – П’ю) або помірною (клас В за Чайлдом – П’ю) печінковою недостатністю, однак слід з обережністю застосовувати лікарський засіб Данавір таким пацієнтам. Немає фармакокінетичних даних щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Тяжка печінкова недостатність може призвести до збільшення експозиції дарунавіру і погіршення його профілю безпеки. Тому Данавір не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом – П’ю) (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Пацієнтам із порушеннями функції нирок змінювати дозування дарунавіру/ритонавіру не потрібно. Застосування кобіцистату пацієнтам на діалізі не досліджувалося, тому немає рекомендацій щодо дозування дарунавіру/кобіцистату для цієї категорії пацієнтів.

Кобіцистат пригнічує тубулярну секрецію креатиніну і може спричиняти незначне підвищення рівня сироваткового креатиніну та незначні відхилення кліренсу креатиніну. Тому визначення рівня кліренсу креатиніну як показника функції нирок може бути неінформативним. Не слід застосовувати кобіцистат як фармакокінетичний підсилювач дарунавіру пацієнтам із кліренсом креатиніну менше 70 мл/хв, якщо лікарський засіб, що застосовується одночасно (наприклад, емтрицитабін, ламівудин, тенофовіру дизопроксилу фумарат або адефовіру диповоксил), вимагає коригування дози залежно від кліренсу креатиніну.

Інформацію щодо кобіцистату див. в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Вагітність та післяпологовий період

Коригування доз дарунавіру/ритонавіру при застосуванні протягом вагітності та у післяпологовий період не потрібне. Лікарський засіб Данавір можна застосовувати під час вагітності лише у випадках, коли очікувана користь переважає над потенційним ризиком (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Лікування дарунавіром/кобіцистатом 800/150 мг під час вагітності призводить до низької експозиції дарунавіру (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»). Тому терапію дарунавіром/кобіцистатом не слід розпочинати під час вагітності, а жінок, які завагітніли під час терапії дарунавіром/кобіцистатом, слід перевести на альтернативний режим (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Дарунавір/ритонавір можна розглядати як альтернативу.

Спосіб застосування

Данавір з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру необхідно приймати протягом 30 хвилин після вживання їжі. Вид їжі не впливає на експозицію дарунавіру.

Діти

Застосовується дітям віком від 12 років з масою тіла не менше 40 кг.

Передозування

Відомості щодо гострого передозування при застосуванні дарунавіру у комбінації з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру обмежені. Здорові добровольці приймали одноразово до 3200 мг дарунавіру у вигляді розчину та до 1600 мг у вигляді таблеток дарунавіру в комбінації з ритонавіром, при цьому несприятливі симптоматичні ефекти не спостерігалися.

Специфічний антидот при передозуванні Данавіром невідомий. При передозуванні слід проводити загальну підтримуючу терапію з моніторингом основних фізіологічних показників та спостереженням за клінічним станом пацієнта. Оскільки дарунавір значною мірою зв’язується з білками, діаліз навряд чи принесе користь для значного видалення діючої речовини.

Побічні реакції

Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося у клінічних випробуваннях та спонтанних повідомленнях, були діарея, нудота, висипання, головний біль та блювання. Найчастішими тяжкими реакціями є гостра ниркова недостатність, інфаркт міокарда, синдром імунного відновлення, тромбоцитопенія, остеонекроз, діарея, гепатит та пірексія.

У дослідженні було встановлено, що профіль безпеки комбінації дарунавір/ритонавір у дозі 800 мг/100 мг 1 раз на добу у нелікованих добровольців був подібним до профілю безпеки комбінації у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу у добровольців, які раніше отримували антиретровірусну терапію, окрім частоти розвитку нудоти помірної інтенсивності, яка частіше спостерігалася у нелікованих добровольців. Додаткових даних щодо профілю безпеки комбінації дарунавір/ритонавір у дозі 800 мг/100 мг 1 раз на добу у нелікованих добровольців у дослідженні виявлено не було.

Протягом дослідження із застосуванням дарунавіру/кобіцистату найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося, були діарея, нудота, висипання. Тяжкі побічні реакції включали цукровий діабет, гіперчутливість (до лікарського засобу), запальний синдром імунної реактивації, висипання та блювання.

Нижчезазначені побічні реакції згруповані за системами органів та за частотою. У межах кожного класу частоти побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000) та невідомо (частота не може бути визначена з доступних даних).

Побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні дарунавіру/ритонавіру у клінічних випробуваннях та у постмаркетинговий період

^§ Побічна реакція, виявлена в постмаркетинговому періоді.

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували дарунавір/кобіцистат

Система органів/ частота	Побічні реакції
З боку імунної системи
часто	гіперчутливість (до лікарського засобу)
нечасто	запальний синдром імунного відновлення
З боку метаболізму
часто	анорексія, цукровий діабет, гіперхолестеролемія, гіпертригліцеридемія, гіперліпідемія
Психічні розлади
часто	аномальні сни
З боку нервової системи
дуже часто	головний біль
З боку травного тракту
дуже часто	діарея, нудота
часто	блювання, біль у животі, здуття живота, диспепсія, метеоризм, підвищення панкреатичних ферментів
нечасто	гострий панкреатит
Гепатобіліарні розлади
часто	підвищення рівня печінкових ферментів
нечасто	гепатит*, цитолітичний гепатит*
З боку шкіри та підшкірних тканин
дуже часто	висипання (включаючи макульозні, макулопапульозні, папульозні, еритематозні, сверблячі висипання, генералізовані висипання та алергічний дерматит)
часто	ангіоедема, свербіж, кропив’янка
рідко	DRESS-синдром*, синдром Стівенса - Джонсона*
невідомо	токсичний епідермальний некроліз*, гострий генералізований екзантематозний пустульоз*
З боку м’язової та сполучної тканини
часто	міалгія
нечасто	остеонекроз*
З боку сечовидільної системи
рідко	кристалічна нефропатія*§
З боку репродуктивної системи
нечасто	гінекомастія*
Загальні розлади
часто	стомлюваність
нечасто	астенія
Лабораторні показники
часто	підвищення рівня креатиніну крові

* Ці побічні реакції не спостерігалися під час клінічних досліджень дарунавіру/кобіцистату, проте про них повідомляли у дослідженнях дарунавіру/ритонавіру; ці побічні реакції можуть спостерігатися також при застосуванні дарунавіру/кобіцистату.

§ Побічна реакція, виявлена в постмаркетинговому періоді.

Опис деяких побічних реакцій

Висипання

Під час клінічних досліджень висипання, що спостерігалися, були від легкого до помірного ступеня тяжкості, найчастіше виникали під час перших чотирьох тижнів лікування та зникали при припиненні лікування. Щодо тяжких реакцій з боку шкіри див. розділ «Особливості застосування». У дослідженні застосування дарунавіру у дозі 800 мг у комбінації з кобіцистатом 150 мг 1 раз на добу та іншими антиретровірусними засобами 2,2 % пацієнтів припинили лікування через висипання.

Під час програми клінічної розробки ралтегравіру у пацієнтів із досвідом лікування висипання, незалежно від причини, частіше спостерігалися при застосуванні схем дарунавір/ритонавір + ралтегравір порівняно із застосуванням дарунавіру/ритонавіру без ралтегравіру або ралтегравіру без дарунавіру/ритонавіру. Висипання, пов’язане із препаратом, виникало з такою самою частотою. Частота виникнення висипань, скоригована відносно концентрації (всі причини), була 10,9, 4,2 і 3,8 на 100 пацієнто-років (ПР) відповідно; для висипів, пов’язаних з препаратом, вона становила 2,4, 1,1 і 2,3 на 100 ПР відповідно. Висипи, які спостерігались у клінічних випробуваннях, були від слабко виражених до помірних і не призводили до припинення терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії може підвищуватися рівень ліпідів та глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення з боку м’язової та сполучної тканини

Повідомляли про випадки підвищення рівня креатинфосфокінази, міалгію, міозити та рідко – рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Спостерігалися випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою хворобою ВІЛ або при тривалій комбінованій антиретровірусній терапії. Частота цих випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Запальний синдром відновлення імунітету

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом у період початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні або опортуністичні інфекції. Повідомляли також про аутоімунні порушення (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), однак час розвитку таких порушень є більш варіабельним та можливий через тривалий час після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Кровотечі у пацієнтів з гемофілією

Зафіксовано випадки збільшення спонтанних кровотеч у пацієнтів з гемофілією, які отримували антиретровірусні інгібітори протеази (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Загалом профіль безпеки у дітей був такий самий, як і у дорослих.

Оцінка безпеки дарунавіру з кобіцистатом у педіатричних пацієнтів була оцінена у підлітків віком від 12 до менше 18 років з масою тіла щонайменше 40 кг. Аналіз безпеки цього дослідження у підлітків не виявив нових проблем безпеки порівняно з відомим профілем безпеки дарунавіру та кобіцистату у дорослих.

Інші категорії пацієнтів

Пацієнти з хронічними гепатитами В та С

Серед пацієнтів, які отримували лікування дарунавіром з ритонавіром у дозі 600/100 мг 2 рази на добу, частина пацієнтів були супутньо інфіковані гепатитом В та С. У пацієнтів із хронічним гепатитом частіше підвищувався рівень трансаміназ печінки, ніж у пацієнтів без хронічного вірусного гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Післяреєстраційний досвід

Наступні побічні реакції були виявлені під час післяреєстраційного застосування дарунавіру. Оскільки про ці реакції повідомляють добровільно та кількість пацієнтів не визначена, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із впливом лікарських засобів.

Повідомлялося про перерозподіл жиру в організмі.

Рідко повідомлялося про рабдоміоліз (пов’язаний з одночасним застосуванням інгібіторів HMG-CoA-редуктази та дарунавіру/ритонавіру).

Крім того, рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу, гострого генералізованого екзантематозного пустульозу та індукованої лікарськими засобами еозинофілії із системними симптомами.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 60 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру в коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник

Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 – 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія/ Unit III, Formulation Plot Nо 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.