ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДІАЗЕПАМ РЕАКТ

(DIAZEPAM REACT)

Склад:

діюча речовина: діазепам;

1 мл розчину містить діазепаму 5 мг;

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора, від безбарвного до блідо-жовтого кольору рідина.

Фармакотерапевтична група. Психолептичні засоби. Анксіолітики. Код АТХ N05B A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Діазепам – транквілізатор бензодіазепінового ряду. Чинить анксіолітичну, седативну, протисудомну, міорелаксуючу дію. Може спричинити антероградну амнезію навіть у терапевтичних дозах. Його дія посилюється за рахунок утворення активних метаболітів (головним чином дезметилдіазепаму).

Центральна дія бензодіазепінів зумовлена посиленням нейротрансмісії гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) у гальмівних синапсах. У присутності бензодіазепінів спорідненість рецептора ГАМК до нейромедіатора посилюється за рахунок позитивної алостеричної модуляції, що призводить до посилення дії вивільненої ГАМК на постсинаптичний трансмембранний потік хлорид-іонів.

Фармакокінетика.

Абсорбція

При внутрішньом’язовому введенні препарат абсорбується повністю. Але швидкість абсорбції варіабельна і залежить від місця та глибини ін’єкції. Рівноважний стан досягається приблизно через 5 днів, тоді як для метаболіту дезметилдіазепаму потрібно приблизно вдвічі більше часу для досягнення рівноважного стану. Середні рівноважні рівні діазепаму при щоденному застосуванні приблизно вдвічі вищі, ніж пікові рівні препарату після першої дози.

Розподіл

Діазепам та його метаболіти швидко розподіляються у тканинах, незважаючи на їх високе зв’язування з білками плазми крові (98–99 %), переважно з альбуміном і, меншою мірою, з α1-кислим глікопротеїном. Після внутрішньовенного введення спостерігається виражена фаза розподілу з концентрацією у плазмі крові з періодом напіввиведення до 3 годин. Діазепам та його метаболіти проникають через гематоенцефалічний бар’єр. Середній рівноважний об’єм розподілу, визначений на вимірюванні концентрації у плазмі крові, становить від 0,88 до 1,1 л/кг. Зв’язування з білками крові та об’єм розподілу дезметилдіазепаму подібні до таких у діазепаму.

Високе зв’язування з білками крові обмежує ступінь абсорбції діазепаму у спинномозкову рідину (СМР). Після багаторазового прийому метаболіт дезметилдіазепаму, на відміну від діазепаму, може значно накопичуватися у СМР. Діазепам має дуже швидку абсорбцію та розподіл у тканинах мозку, причому рівноважні концентрації у мозку вищі, ніж у плазмі крові. Загальний профіль взаємодії з рецепторами відповідає профілю взаємодії суми концентрацій діазепаму та метаболітів у головному мозку.

Метаболізм або біотрансформація

Діазепам метаболізується у печінці до фармакологічно активних метаболітів, головним чином дезметилдіазепаму, на який припадає 50–60 % загального кліренсу діазепаму; також на 3-гідроксилювання припадає 27 % загального кліренсу діазепаму, в результаті чого утворюються метаболіти окислення – темазепам і оксазепам. Оксазепам і темазепам згодом утворюють кон’югацію з глюкуронідами.

Після багаторазового прийому діазепаму співвідношення концентрацій дезметилдіазепаму/ діазепаму у плазмі крові становило 1,1 ± 0,2, темазепаму/діазепаму – 0,11 ± 0,05 та оксазепаму/діазепаму – 0,09 ± 0,03.

Метаболізм діазепаму відбувається з участю ізоферментів цитохрому Р450; головним чином CYP2C19 та CYP3A відповідають за утворення метаболіту дезметилдіазепаму, а CYP3A4 – за утворення темазепаму та оксазепаму.

Оскільки CYP2C19 є поліморфним, можна виділити швидкі та повільні процеси метаболізму діазепаму. Повільні метаболіти порівняно зі швидкими показали значно нижчий кліренс (12 проти 26 мл/хв) і довший період напіввиведення (88 проти 41 години) діазепаму після одноразового перорального прийому. Крім того, повільні метаболіти мали нижчий кліренс, вищу AUC і довший період напіввиведення, ніж метаболіт дезметилдіазепаму.

Поліморфізм метаболізму у різних етнічних групах може відрізнятися.

Елімінація

При внутрішньовенному введенні концентрація діазепаму у плазмі крові знижується двофазно: за початковою фазою швидкого та екстенсивного розподілу слідує фаза тривалої термінальної елімінації. Період напіввиведення становить 24–48 годин для діазепаму та 40–100 годин для активного метаболіту дезметилдіазепаму. Кліренс діазепаму становить 20–40 мл/хв.

Препарат майже повністю метаболізується і лише незначна кількість незміненого діазепаму виводиться з сечею. Основним метаболітом у сечі є оксазепам-глюкуронід.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Пацієнти літнього віку

Через вікове зменшення кількості білків у плазмі крові вільна фракція діазепаму у пацієнтів літнього віку підвищена порівняно з молодшими пацієнтами. Вік впливає на метаболізм шляхом зниження метаболізму, а також зниження кліренсу вільного діазепаму. Це призводить до збільшення періоду напіввиведення у 2–4 рази (сильніше спостерігається у чоловіків, ніж у жінок). Тому ступінь накопичення вільного діазепаму у людей літнього віку при багаторазовому прийомі буде більшим, ніж у молодих людей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки

Біодоступність діазепаму та його основного метаболіту дезметилдіазепаму змінюється при печінковій недостатності. Ці зміни пов’язані в основному зі зміною печінкового метаболізму, а також зі зміною зв’язування з білками плазми крові. При гострому вірусному гепатиті період напіввиведення діазепаму збільшується приблизно в 2 рази, але повільно повертається до норми після одужання. У пацієнтів з алкогольним цирозом печінки спостерігається більш виражене (від 2 до 5 разів) збільшення періоду напіввиведення. Зниження кліренсу діазепаму та дезметилдіазепаму призводить до підвищеного довготривалого накопичення та посилення фармакологічних ефектів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок

Показники кліренсу вільного діазепаму показують, що при хронічній нирковій недостатності виведення діазепаму подібне до такого у здорових добровольців, тому рівноважні рівні концентрації вільного діазепаму при будь-якій добовій дозі зазвичай не повинні відрізнятися у пацієнтів з нирковою недостатністю. Через зміни у зв’язуванні з білками плазми крові та розподілі діазепаму у тканинах період напіввиведення діазепаму при нирковій недостатності скорочується з 92 ± 23 годин (середнє значення ± середньоквадратичне відхилення) у контрольній групі до 37 ± 7 годин у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Вагітність або годування груддю

Діазепам і дезметилдіазепам легко проникають через плацентарний бар’єр. Плід також може здійснювати N-деметилювання діазепаму. Тривале лікування призводить до високого рівня накопичення обох сполук у серці, легенях та мозку плода.

Зв’язування діазепаму з білками плазми крові знижується у період вагітності, особливо в останньому триместрі, частково через зниження концентрації альбуміну в сироватці крові. Після застосування одноразової дози фармакологічні ефекти можуть посилюватися (див. розділ «Особливості застосування»).

У доношених та недоношених новонароджених діазепам метаболізується повільніше, ніж у дітей старшого віку (> 5 місяців) та дорослих, що призводить до подовження періоду напіввиведення (набагато більш вираженого у недоношених дітей).

Діазепам та його метаболіти проникають у грудне молоко. Концентрації діазепаму у молоці становлять близько 10 % від концентрацій у крові матері. У перерахуванні на масу тіла до дитини потрапляє приблизно 5 % дози, прийнятої матір’ю. Після багаторазових прийомів у добових дозах понад 10 мг кількість перенесеної речовини може бути достатньо великою, щоб проявити вплив на немовля (див. розділ «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Тривожні стани

Бензодіазепіни показані тільки для лікування важких розладів, які обмежують активність пацієнта або піддають його значному стресу.

Парентерально Діазепам реакт показаний для лікування помірних і тяжких випадків збудження, тривожності і психічного напруження.

Як передопераційний препарат показаний для базової седації у пацієнтів з тривожністю або напруженням, індукції анестезії та седації перед діагностичними, хірургічними та ендоскопічними процедурами (катетеризація серця).

Алкогольна депривація

Для пацієнтів з алкогольною депривацією Діазепам реакт застосовувати для зменшення збудження, паніки, тремтіння і галюцинацій (білої гарячки).

Протисудомна терапія

Невідкладне лікування епілептичного статусу, тяжких судом, правця та лікування другої лінії прееклампсії або еклампсії (якщо сульфат магнію недоступний або якщо судоми продовжуються, незважаючи на введення сульфату магнію). У цьому випадку слід зважити потенційний ризик для плода та терапевтичну користь для матері.

М’язові спазми

Діазепам реакт є хорошим допоміжним засобом при лікуванні рефлекторного м’язового спазму внаслідок локальної травми (поранення, запалення). Також можна застосовувати для боротьби зі спазмами, спричиненими спінальними та супраспінальними міжнейронними порушеннями, такими як церебральний параліч і параплегія, а також при атетозі та синдромі ригідності.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до бензодіазепінів або до будь-якого з компонентів препарату; міастенія гравіс; тяжка дихальна недостатність; нічне апное; тяжкі порушення функції печінки, оскільки бензодіазепіни можуть спричинити печінкову енцефалопатію.

Бензодіазепіни не рекомендуються як основна терапія при психотичних розладах.

Бензодіазепіни не слід застосовувати як монотерапію для лікування депресії або тривожності, пов’язаної з депресією, через ризик суїциду у таких пацієнтів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакокінетична взаємодія між лікарськими засобами

Метаболізм діазепаму та його основного метаболіту дезметилдіазепаму залежить від ізоферментів цитохрому Р450 CYP3A4 та CYP2C19. Модулятори цих ферментів можуть призвести до змін у диспозиції та ефектах діазепаму. Сильні взаємодії спостерігаються зі сполуками, які одночасно впливають на окислювальні шляхи метаболізму діазепаму; у випадку, коли є вплив лише на один шлях метаболізму, навіть при застосуванні сильних інгібіторів можуть спостерігатися лише помірні ефекти. Інгібітори CYP3A4 та CYP2C19 знижують метаболічну активність і можуть призвести до підвищення концентрації діазепаму та деметильованого метаболіту і, як наслідок, до більш тривалого седативного та анксіолітичного ефекту. Ці ефекти можуть бути посилені у пацієнтів з підвищеною чутливістю до дії діазепаму, наприклад, через вік, порушену функцію печінки або лікування іншими окислювальними препаратами. Індуктори CYP3A4 та CYP2C19 можуть призвести до нижчих, ніж очікується, концентрацій і, відповідно, відсутності бажаної ефективності.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику діазепаму

Інгібітори ферментів

Грейпфрутовий сік містить сильні інгібітори CYP3A4. При застосуванні грейпфрутового соку замість води експозиція діазепаму значно збільшувалася (у 3,2 раза AUC; у 1,5 раза Cmax), а час досягнення пікової концентрації подовжувався.

Азольні протигрибкові препарати інгібують ізоферменти CYP3A4 та CYP2C19 і призводять до збільшення експозиції діазепаму (співвідношення AUC діазепаму і флуконазолу 2,5; діазепаму і вориконазолу 2,2) та подовження періоду напіввиведення діазепаму (з флуконазолом з 31 години до 73 годин; з вориконазолом з 31 години до 61 години). Вплив протигрибкових препаратів на рівні діазепаму спостерігався лише через 4 години після прийому і надалі. Ітраконазол має більш помірну дію без клінічно значущої взаємодії з діазепамом, що визначається за допомогою тестів психомоторного розвитку.

Флувоксамін, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну, також є інгібітором обох механізмів розпаду діазепаму і не тільки збільшує експозицію діазепаму на 180 % і подовжує період його напіввиведення з 51 години до 118 годин, але також збільшує експозицію і час до рівноважного стану деметильованого метаболіту. Флуоксетин показав більш помірний вплив на AUC діазепаму (приблизно на 50 %) і не впливав на психомоторну реакцію, оскільки комбіновані концентрації діазепаму та дезметилдіазепаму були подібними з флуоксетином та без нього.

Комбіновані гормональні контрацептиви знижують кліренс (на 67 %) і подовжують період напіввиведення (на 47 %) діазепаму. Індуковані діазепамом психомоторні порушення у жінок, які приймають контрацептиви, можуть бути більш вираженими під час семиденної менструальної паузи, коли гормональні комбінації відміняються, ніж під час прийому контрацептивів. Існують обмежені докази того, що бензодіазепіни можуть підвищувати частоту кровотеч у жінок, які приймають гормональні контрацептиви. Взаємодії препаратів, яка може призвести до вагітності, не спостерігалося.

Інгібітор протонної помпи омепразол, який також є інгібітором CYP3A4 та CYP2C19, при застосуванні у дозі 20 мг на добу збільшував AUC діазепаму на 40 % та період напіввиведення на 36 %; у дозі 40 мг на добу збільшував AUC діазепаму на 122 % та період напіввиведення на 130 %. Елімінація деметильованого діазепаму також знижувалася. Ефект омепразолу спостерігався лише у випадку екстенсивних, а не повільних інгібіторів CYP2C19. Езомепразол (але не лансопразол або пантопразол) потенційно інгібує метаболізм діазепаму такою ж мірою, як і омепразол.

Блокатор гістамінових Н2-рецепторів циметидин, який є інгібітором кількох ізоферментів CYP, включаючи CYP3A4 та CYP2C19, знижує кліренс діазепаму та дезметилдіазепаму на 40–50 %. Ефект однаковий як для одноденного застосування, так і після тривалого лікування циметидином, і призводить до збільшення експозиції та подовження періоду напіввиведення діазепаму та його основного метаболіту після одноразового прийому та збільшення рівноважних концентрацій після багаторазового прийому діазепаму. При одночасному застосуванні із циметидином спостерігалося посилення седативного ефекту. Із Н2-антагоністами ранітидином та фамотидином інших фармакокінетичних взаємодій не спостерігалося.

Дисульфірам пригнічує метаболізм діазепаму (зниження медіани кліренсу до 41%, збільшення періоду напіввиведення на 37 %), а також, ймовірно, посилює метаболізм активних метаболітів діазепаму. Може посилювати седативні ефекти.

Протитуберкульозні препарати можуть впливати на концентрацію діазепаму. У присутності ізоніазиду середня експозиція діазепаму (AUC) та період напіввиведення збільшуються (в середньому на 33–35 %), причому найбільші зміни спостерігаються у пацієнтів з уповільненим ацетилюванням.

Блокатор кальцієвих каналів дилтіазем, що є аналогічним до діазепаму субстратом ізоферментів та інгібітором CYP3A4, збільшував AUC (приблизно на 25 %) та подовжував період напіввиведення (на 43 % у екстенсивних метаболізаторів CYP2C19) діазепаму з невеликими відмінностями між пацієнтами з різними фенотипами CYP2C19. У присутності дилтіазему також спостерігалася тенденція до збільшення експозиції дезметилдіазепаму.

Первинний метаболіт іделалізибу є сильним інгібітором CYP3A4 і підвищує концентрацію діазепаму у плазмі крові, тому слід розглянути можливість зниження дози.

Психостимулятори модафініл та армодафініл індукують CYP3A4 та інгібують CYP2C19, вони можуть подовжувати період виведення діазепаму та спричиняти надмірну седацію.

Індуктори ферментів

Рифампіцин є потужним індуктором CYP3A4, а також значно прискорює активність CYP2C19. При застосуванні доз 600 мг на добу протягом 7 днів кліренс діазепаму збільшувався у 4,3 раза, при цьому AUC зменшувалася на 77 %. Спостерігалося значне зниження експозиції всіх метаболітів діазепаму. Подвоєння добової дози рифампіцину не призводило до подальшого посилення його ефекту.

Карбамазепін є відомим індуктором CYP3A4 і тому прискорює елімінацію діазепаму в 3 рази (збільшення кліренсу, зменшення періоду напіввиведення), підвищуючи концентрації дезметилдіазепаму.

Прийом їжі та антациди

Їжа та антациди можуть сповільнити, але не зупинити всмоктування діазепаму після орального прийому; це може призвести до послаблення ефекту після одноразового прийому, але не до досягнення рівноважних концентрацій при багаторазовому прийомі.

Прокінетичні лікарські засоби збільшують швидкість всмоктування діазепаму.

Сполуки, що інгібують певні ферменти печінки (зокрема, цитохром Р450), можуть потенціювати активність бензодіазепінів. Меншою мірою це стосується тих бензодіазепінів, які метаболізуються винятково шляхом кон’югації.

Внутрішньовенне введення метоклопраміду (але не пероральний прийом метоклопраміду) збільшує швидкість абсорбції діазепаму та підвищує максимальну концентрацію, що досягається після перорального застосування.

Наркотичні препарати (морфін, петидин) зменшують швидкість абсорбції та знижують пікові концентрації діазепаму при пероральному застосуванні.

Вплив діазепаму на фармакокінетику інших лікарських засобів

Не було виявлено, що діазепам індукує або інгібує метаболічні ферменти. Однак, деякі лікарські взаємодії, спричинені діазепамом, все ж таки мають місце.

Лікування фенітоїном було пов’язане з вищими концентраціями та посиленням інтоксикації фенітоїном у поєднанні з діазепамом. Однак багато авторів не виявили жодної взаємодії або навіть зниження концентрації фенітоїну у плазмі крові при одночасному застосуванні з діазепамом.

Фармакодинамічна взаємодія з іншими лікарськими засобами

Пацієнтам, які приймають Діазепам реакт, слід уникати вживання алкоголю (див. розділ «Особливості застосування»).

Інформацію про передозування та запобіжні заходи при застосуванні інших депресантів центральної нервової системи (ЦНС), у т.ч. алкоголь, див. розділ «Передозування».

Потенціювання побічних седативних ефектів та пригнічення кардіореспіраторної системи може також відбуватися при одночасному застосуванні Діазепаму реакт з депресантами ЦНС, у тому числі з алкоголем.

У пацієнтів, які отримували комбіноване лікування клозапіном та бензодіазепінами, включаючи діазепам, неодноразово повідомлялося про тяжку артеріальну гіпотензію, пригнічення дихання або втрату свідомості.

При комбінованому застосуванні фенотіазинів та бензодіазепінів можна очікувати кумулятивного пригнічення ЦНС: повідомляли про седативний ефект, пригнічення дихання та обструкцію дихальних шляхів при комбінованому застосуванні левопромазину та діазепаму.

Спостерігалися кумулятивні ефекти оланзапіну та діазепаму на седацію та гіпотензію за відсутності фармакокінетичної взаємодії. Одночасне парентеральне застосування не рекомендується.

Діазепам потенціює суб’єктивні опіоїдні ефекти метадону. Він посилює вплив метадону на діаметр зіниць та седативний ефект, а також впливає на подовження часу реакції порівняно з метадоном. Фармакокінетична взаємодія між двома препаратами відсутня.

У деяких пацієнтів, які отримували комбіноване лікування леводопою та діазепамом, спостерігалася зворотна втрата контролю над хворобою Паркінсона. Це могло бути спричинено зниженням рівня стріарного дофаміну.

Ксантини теофілін і кофеїн протидіють седативній і, можливо, анксіолітичній дії діазепаму, частково через блокаду аденозинових рецепторів.

Попереднє лікування діазепамом змінює фармакодинаміку та фармакокінетику анестетика кетаміну. N-деметилювання кетаміну пригнічується, що призводить до подовження періоду напіввиведення та подовження часу сну, спричиненого кетаміном. За наявності діазепаму для досягнення адекватної анестезії потрібне зниження дози кетаміну.

У разі застосування наркотичних анальгетиків також може виникнути підвищене відчуття ейфорії, що може спричинити психічну залежність.

Особливості застосування.

Діазепам не рекомендується призначати пацієнтам із залежністю від депресантів ЦНС та/або алкоголю. Винятком є лікування гострого абстинентного синдрому при алкоголізмі.

Необхідно з обережністю вводити розчин Діазепаму реакт (особливо внутрішньовенно) пацієнтам літнього віку, пацієнтам у важкому стані та пацієнтам із серцевою або легеневою недостатністю через можливість виникнення апное та/або зупинки серця.

Для ін’єкцій не слід використовувати дрібні вени. Також необхідно уникати внутрішньоартеріальних ін’єкцій або екстравазації, оскільки може виникнути венозний тромбоз, флебіт, місцеве подразнення, набряк або, рідше, пошкодження судин, особливо після швидкої внутрішньовенної ін’єкції.

Діазепам реакт розчин для ін’єкцій слід з обережністю застосовувати пацієнтам з апное сну через можливий кумулятивний вплив на пригнічення дихання.

Як і з іншими депресантами ЦНС та/або міорелаксантами, слід дотримуватися особливої обережності при застосуванні Діазепаму реакт у пацієнтів з міастенією через вже існуючу м’язову слабкість.

Одночасне застосування алкоголю/депресантів (ЦНС)

Під час лікування діазепамом не можна вживати алкоголь та/або інші депресанти ЦНС. Така комбінація посилює клінічні ефекти бензодіазепінів, включаючи тяжкий седативний ефект, який може призвести до коми або летального наслідку, дихальної та/або серцево-судинної депресії (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Передозування»).

Алкоголізм або наркоманія в анамнезі

Діазепам реакт слід з особливою обережністю призначати пацієнтам, які мають в анамнезі алкоголізм або наркоманію.

Порушення функції печінки

Бензодіазепіни можуть сприяти розвитку печінкової енцефалопатії при тяжких порушеннях функції печінки. Слід дотримуватися особливої обережності при застосуванні Діазепаму реакт пацієнтам з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості (див. розділ «Протипоказання»).

Толерантність

Тривале безперервне застосування діазепаму може призвести до зменшення ефективності його дії.

Залежність

Під час лікування бензодіазепінами та препаратами бензодіазепінового ряду може розвинутися фізична та психологічна залежність (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик розвитку залежності зростає зі збільшенням дози та тривалості лікування, а також є вищим у пацієнтів із наркотичною та/або алкогольною залежністю в анамнезі. Повідомляли про зловживання діазепамом у пацієнтів з полінаркоманією. Діазепам реакт слід призначати з особливою обережністю пацієнтам з наркоманією та/або алкоголізмом в анамнезі.

Після виникнення фізичної залежності різке припинення лікування може супроводжуватися симптомами відміни, такими як головний та м’язовий біль, діарея, сильна тривожність, збудження, напруженість, сплутаність свідомості та дратівливість. У тяжких випадках були описані такі симптоми: втрата відчуття реальності, деперсоналізація, гіперакузія, поколювання і судоми в кінцівках, підвищена чутливість до світла, звуку і фізичного контакту, галюцинації або судоми (див. розділ «Побічні реакції»).

При застосуванні бензодіазепінів симптоми відміни можуть розвинутися також при переході на бензодіазепін зі значно коротшим періодом напіввиведення.

Рикошетне безсоння і тривожність

Траплялися випадки феномену рикошету після відміни лікування, що характеризується повторною появою симптомів, які перед цим призвели до початку лікування діазепамом. Він може супроводжуватися такими реакціями як зміни настрою, тривожність або порушення сну, неспокій. Оскільки ймовірність виникнення феномену рикошету/синдрому відміни вища після різкого припинення лікування, рекомендується поступове зниження дози препарату до остаточної відміни.

Тривалість лікування

Тривалість лікування повинна бути якомога коротшою (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Продовжувати лікування не можна без ретельної оцінки стану пацієнта.

На початку лікування слід проінформувати пацієнта про те, що воно має обмежену тривалість, і пояснити, як саме слід поступово зменшувати дозу. Крім того, пацієнта необхідно попередити про можливість появи феномена рикошету для зменшення його тривожності з приводу симптомів, що можуть з’явитися після відміни препарату.

Амнезія

Слід мати на увазі, що бензодіазепіни можуть спричиняти антероградну амнезію навіть при застосуванні терапевтичних доз, її ризик підвищується зі збільшенням дози. Амнестичні ефекти можуть бути пов’язані з неадекватною поведінкою.

Психічні та парадоксальні реакції

Бензодіазепіни можуть спричиняти такі реакції як неспокій, збудження, дратівливість, агресивність, тривожність, марення, напади люті, нічні кошмари, галюцинації, психози, неадекватну поведінку та інші небажані поведінкові ефекти. У разі виникнення таких симптомів необхідно припинити прийом лікарського засобу.

Ці реакції частіше спостерігаються у педіатричній популяції та у пацієнтів літнього віку.

Особливі групи пацієнтів

Бензодіазепіни не рекомендуються як препарати першої лінії для лікування психотичних захворювань.

Бензодіазепіни не слід застосовувати окремо для лікування депресії або тривожності, пов’язаної з депресивними станами, через ризик суїциду.

У пацієнтів з депресією Діазепам реакт діє лише на тривожний компонент, тому сам по собі він не є засобом лікування депресії і може з часом посилити симптоми депресії.

Пацієнтам з епілепсією, які отримують тривале лікування діазепамом (або будь-яким іншим бензодіазепіном), не рекомендується застосовувати антагоніст бензодіазепіну (флумазеніл), оскільки різке пригнічення захисного ефекту може призвести до судом або судомних нападів, незважаючи на те, що антагоніст виявляє незначний протисудомний ефект.

Діти

Безпека та ефективність застосування Діазепаму реакт дітям віком до 6 місяців не встановлені, тому його не слід застосовувати у цій віковій групі. Його можна застосовувати з особливою обережністю лише у разі відсутності інших терапевтичних альтернатив.

Діазепам реакт не можна призначати новонародженим (віком до 4 тижнів). Тривалість лікування дітей віком від 6 місяців повинна бути зведена до мінімуму. Не застосовувати більше одного тижня дітям віком до 3 років.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку та ослабленим хворим слід призначати меншу дозу.

Пацієнти з легеневою недостатністю

Пацієнтам з хронічною легеневою недостатністю слід зменшити дозу через ризик пригнічення функції дихання.

Застереження щодо допоміжних речовин

Етанол. Цей препарат містить 8,5 % етанолу, що відповідає 170,5 мг на дозу, тому він шкідливий для пацієнтів, хворих на алкоголізм.

Слід бути обережним при застосуванні вагітним і жінкам, які годують груддю, дітям та пацієнтам із захворюваннями печінки та хворим на епілепсію.

Бензиловий спирт. Цей лікарський засіб містить 31,4 мг бензилового спирту в кожній ампулі по 2 мл, що еквівалентно 15,7 мг/1 мл.

Бензиловий спирт може спричиняти алергічні реакції. Велика кількість бензилового спирту може накопичуватися в організмі та спричиняти небажані ефекти (метаболічний ацидоз), особливо у вагітних або жінок, які годують груддю.

Велика кількість бензилового спирту може накопичуватися в організмі та спричиняти несприятливі наслідки (метаболічний ацидоз), особливо у пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністю.

Бензиловий спирт асоціюється з ризиком серйозних побічних ефектів, включаючи проблеми з диханням («синдром хрипів») у дітей.

Цей лікарський засіб не слід застосовувати недоношеним дітям та новонародженим (віком до 4 тижнів). Він може спричинити токсичні та алергічні реакції у немовлят та дітей віком до 3 років, тому не слід застосовувати більше одного тижня дітям віком до 3 років.

Пропіленгліколь. Цей лікарський засіб містить 828 мг пропіленгліколю в кожній ампулі по 2 мл, що еквівалентно 414 мг/1 мл. Препарат спричинити симптоми, схожі з такими, що виникають при вживанні алкоголю. Може впливати на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Призначення пропіленгліколю у складі лікарського засобу Діазепам реакт вагітним або жінкам, які годують груддю, слід розглядати в індивідуальному порядку.

Пацієнти з порушеннями функції печінки або нирок потребують медичного нагляду під час лікування препаратом, оскільки повідомляли про декілька побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням пропіленгліколю, таких як ниркова недостатність (гострий тубулярний некроз), гостра ниркова недостатність та печінкова недостатність.

Одночасне застосування з будь-яким субстратом алкогольдегідрогенази, таким як етанол, може спричинити серйозні побічні реакції у дітей віком до 5 років.

Бензойна кислота та натрію бензоат. Цей лікарський засіб містить 5 мг бензойної кислоти та 95 мг натрію бензоату в кожній ампулі по 2 мл. Бензойна кислота та натрію бензоат можуть підвищувати ризик виникнення жовтяниці у новонароджених (віком до 4 тижнів).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

У випадку застосування Діазепаму реакт у жінок репродуктивного віку необхідно повідомити лікаря про припинення лікування, якщо вони планують вагітність, завагітніли або при підозрі на вагітність.

Безпеку застосування діазепаму у вагітних жінок не було доведено. Існує припущення про підвищений ризик вроджених вад розвитку, пов’язаних із застосуванням бензодіазепінів під час І триместру вагітності.

Аналіз спонтанних повідомлень про небажані явища не свідчить про вищу частоту, ніж можна було б очікувати в аналогічній популяції, яка не отримувала лікування. У період вагітності слід уникати застосування бензодіазепінів, якщо немає безпечнішої альтернативи. Перед призначенням Діазепаму реакт у період вагітності, особливо у І триместрі, слід зважити потенційний ризик для плода та очікувану терапевтичну користь для матері.

Якщо препарат застосовувати безперервно у період вагітності або у високих дозах під час пологів, можна передбачити, що у новонародженого можуть виникнути такі небажані ефекти як гіпотермія, гіпотонія, артеріальна гіпотензія та зниження дихальної функції (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Зрідка повідомляли про симптоми відміни у новонароджених при застосуванні цього класу лікарських засобів.

У дітей, народжених від матерів, які постійно приймали бензодіазепіни на пізніх термінах вагітності, може розвинутися фізична залежність, а в постнатальному періоді може спровокуватися синдром відміни. Тому слід дотримуватися особливих запобіжних заходів перед застосуванням діазепаму під час пологів, оскільки високі разові дози спричиняють порушення серцевого ритму та гіпотонію у плода, зниження смоктального рефлексу, гіпотермію та помірне пригнічення дихання у новонароджених. Слід пам’ятати, що ферментна система, відповідальна за розщеплення цього препарату, у новонароджених (особливо недоношених) не повністю розвинена.

Період годування груддю

Діазепам проникає у грудне молоко, тому у разі необхідності лікування цим препаратом слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Седація, амнезія, порушення концентрації уваги та слабкість м’язів, які можуть виникнути в результаті лікування, негативно впливають на здатність керувати транспортом і обслуговувати механічне обладнання. Перед початком лікування Діазепамом реакт пацієнту не слід керувати транспортними засобами і працювати з механізмами до повного одужання. Лікар повинен вирішити, коли ці обмеження можна припинити.

У разі недостатнього сну і вживання алкоголю під час лікування вірогідність порушення концентрації уваги збільшується (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Дозу препарату слід визначати індивідуально для кожного пацієнта та застосовувати найнижчу ефективну дозу, особливо дітям, особам літнього віку та ослабленим хворим, пацієнтам із захворюваннями печінки або низьким рівнем альбуміну в сироватці крові.

Застосовувати шляхом внутрішньом’язових глибоких ін’єкцій або дуже повільних внутрішньовенних (приблизно 0,5–1 мл/хв) ін’єкцій/інфузій у великі судини. Надмірно швидке введення може призвести до апное. При використанні внутрішньовенного катетера бажано мати систему респіраторної підтримки. Не вводити внутрішньоартеріально.

Розчин для ін’єкцій Діазепам реакт можна вводити з такими інфузійними розчинами: 0,9 % розчин натрію хлориду, глюкоза 5 % або 10 %. Його не можна змішувати або розводити з іншими розчинами або лікарськими засобами у шприці або флаконі для інфузій.

Існують дані, що діазепам може адсорбуватися пластиковими інфузійними пакетами та інфузійними наборами, що містять полівінілхлорид. Така адсорбція призводить до зниження концентрації діазепаму на 50 % або більше, особливо якщо підготовлені інфузійні пакети зберігаються протягом 24 годин або більше в теплих умовах навколишнього середовища або якщо використовуються довгі інфузійні трубки чи низькі швидкості інфузії. При введенні діазепаму слід уникати використання інфузійних пакетів та обладнання, що містять полівінілхлорид (ПВХ). Слід бути обережним при зміні інфузійних пакетів та наборів, що містять ПВХ, на інфузійні пакети та набори, що не містять ПВХ.

У будь-якому випадку, після зникнення гострих симптомів лікування за необхідності слід продовжити перорально.

Дозування

Тривожні стани середнього/тяжкого ступеня: доза для дорослих становить від 2 до 10 мг внутрішньом’язово або внутрішньовенно, за необхідності повторювати через 3–4 години. Пацієнтам літнього віку та пацієнтам з нирковою та/або печінковою недостатністю рекомендується застосовувати якомога нижчу ефективну дозу.

Пацієнти з алкогольною депривацією: 10 мг внутрішньом’язово або внутрішньовенно. Далі, за необхідності, по через 5–10 мг 3–4 години (альтернативна схема: 0,1–0,2 мг/кг внутрішньовенно, повторювати кожні 8 годин), до зникнення симптомів. Потім пероральне лікування.

Премедикація: за годину до введення в наркоз дорослим 10–20 мг внутрішньом’язово, дітям: 0,1–0,2 мг/кг внутрішньом’язово.

Індукція в анестезію: 0,2–0,5 мг/кг внутрішньовенно.

Передопераційна седація: 10–20 мг внутрішньовенно (5 мг спочатку і кожні 30 секунд по 2,5 мг, поки повіки не опустяться до середини зіниці). Пацієнтам з ожирінням 30 мг внутрішньовенно; дітям: 0,1–0,2 мг/кг внутрішньовенно.

Епілептичний статус: 0,15–0,25 мг/кг внутрішньовенно, повторно за необхідності з інтервалом 10–15 хвилин, або у вигляді безперервної інфузії (максимальна доза: 3 мг/кг протягом 24 годин).

Правець: 0,1–0,3 мг/кг маси тіла вводити внутрішньовенно з інтервалом 1–4 години. Альтернативно – безперервна або зондова інфузія (3–4 мг/кг маси тіла протягом 24 годин).

Прееклампсія та еклампсія: у разі виникнення судом або якщо існує ризик виникнення судом, а сульфат магнію недоступний, ввести 10–20 мг шляхом внутрішньовенної ін’єкції. Якщо потрібні додаткові дози, їх можна вводити або шляхом внутрішньовенної ін’єкції, або шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії, максимум до 100 мг протягом 24 годин. Доза 100 мг – це загальна доза, яку можна ввести протягом 24 годин, цю дозу слід вводити не одноразово, а у вигляді серії повільних внутрішньовенних ін’єкцій або безперервної внутрішньовенної інфузії. Якщо судоми продовжуються, незважаючи на введення сульфату магнію, можна вводити Діазепам реакт у дозі 5–10 мг шляхом внутршньовенної ін’єкції.

М’язові спазми: 5–10 мг внутрішньом’язово або внутрішньовенно, за необхідності повторити через 3–4 години.

Пацієнти літнього віку: дозу слід зменшити. За такими пацієнтами слід ретельно наглядати на початку лікування, щоб мінімізувати дозу або частоту введення для запобігання передозування шляхом кумуляції.

Пацієнти з порушенням функції печінки: при лікуванні пацієнтів з печінковою недостатністю дозу слід зменшити.

Діти.

Призначати Діазепам реакт дітям не слід без ретельної оцінки показань та співвідношення користь/ризик.

Безпека та ефективність застосування Діазепаму реакт дітям віком до 6 місяців не встановлені, тому його не слід застосовувати у цій віковій групі. Його можна застосовувати з особливою обережністю лише у разі відсутності інших терапевтичних альтернатив.

Діазепам реакт не можна призначати новонародженим (віком до 4 тижнів). Тривалість лікування дітей віком від 6 місяців повинна бути зведена до мінімуму. Не застосовувати більше одного тижня дітям віком до 3 років.

Передозування.

Симптоми: бензодіазепіни часто спричиняють сонливість, атаксію, дизартрію та ністагм. Передозування діазепаму рідко загрожує життю при монозастосуванні, але може спричинити арефлексію, апное, артеріальну гіпотензію, пригнічення серцево-дихальної системи та кому. Якщо кома виникає, вона зазвичай триває лише кілька годин, але може бути більш тривалою і циклічною, особливо у пацієнтів літнього віку. Ефекти пригнічення дихання є більш вираженими у пацієнтів з респіраторними захворюваннями.

Бензодіазепіни потенціюють дію інших депресантів центральної нервової системи, у тому числі алкоголю.

Лікування: слід контролювати життєво важливі показники пацієнта та призначити підтримувальні заходи відповідно до його клінічного стану. Зокрема, деяким пацієнтам може знадобитися симптоматичне лікування для полегшення наслідків передозування з боку серцево-судинної або центральної нервової системи, спричинених передозуванням.

Щоб запобігти подальшій абсорбції лікарського засобу, слід застосувати відповідний метод, наприклад, лікування активованим вугіллям у перші 1–2 години. У разі застосування активованого вугілля слід забезпечити прохідність дихальних шляхів пацієнта, який перебуває у стані сну. Як винятковий захід, у разі передозування внаслідок одночасного прийому кількох препаратів можна розглянути можливість промивання шлунка.

Якщо пригнічення ЦНС є тяжким, слід розглянути можливість застосування флумазенілу –  антагоніста бензодіазепінів, який слід застосовувати лише під ретельним наглядом. Він має короткий період напіввиведення (близько 1 години), тому пацієнти, які отримують флумазеніл, повинні перебувати під наглядом після того, як його дія скінчиться. Флумазеніл слід застосовувати з особливою обережністю у комбінації з препаратами, що знижують судомний поріг (наприклад, трициклічними антидепресантами). Для отримання додаткової інформації про правильне застосування цього лікарського засобу див. інструкцію для медичного застосування флумазенілу.

Побічні реакції.

Найпоширенішими побічними реакціями є втома, сонливість і м’язова слабкість, які, як правило, залежать від дози. Ці явища виникають здебільшого на початку лікування і зазвичай зникають при подальшому застосуванні.

З боку нервової системи. Атаксія, дизартрія, головний біль, тремор, запаморочення, зниження уваги. При застосуванні терапевтичних доз може виникати антероградна амнезія, що підвищує ризик цієї реакції при застосуванні більш високих доз. Амнезійні ефекти можуть бути пов’язані з неадекватною поведінкою.

З боку психіки. Повідомляли про такі парадоксальні реакції як неспокій, збудження, дратівливість, дезорієнтація, агресивність, нервозність, ворожість, тривожність, марення, напади люті, нічні кошмари, аномальні сновидіння, галюцинації, психози, гіперактивність, неадекватна поведінка та інші поведінкові порушення. У такому випадку лікування слід припинити. Ці реакції частіше виникають у педіатричній популяції та у пацієнтів літнього віку.

Крім того, спостерігалися сплутаність свідомості, порушення настрою та емоційні розлади, депресія, зміни лібідо.

Залежність: тривале застосування препарату (навіть у терапевтичних дозах) може призвести до розвитку фізичної залежності. Припинення лікування може спричинити розвиток синдрому відміни або абстиненції. Повідомляли також про випадки зловживання бензодіазепінами в осіб із полінаркоманією (див. розділ «Особливості застосування»).

Загальні порушення та ураження у місці введення. У пацієнтів, які приймають бензодіазепіни, спостерігалися випадки падінь та переломів. Ризик цієї побічної реакції вищий у пацієнтів, які одночасно приймають інші седативні препарати (включаючи алкогольні напої) та у пацієнтів літнього віку.

Венозний тромбоз, флебіт, подразнення у місці ін’єкції, місцевий набряк або, рідше, судинні ураження, особливо після швидкого внутрішньовенного введення.

Лікарський засіб не слід вводити у дрібні вени. Також слід уникати внутрішньоартеріального введення або екстравазації.

Внутрішньом’язове введення може спричинити біль, почервоніння та спорадичну чутливість у місці введення.

З боку травної системи. Нудота, сухість у роті або гіперсалівація, запор та інші шлунково-кишкові розлади.

З боку гепатобіліарної системи. Дуже рідко – жовтяниця.

З боку органів зору. Диплопія, нечіткість зору.

З боку серцево-судинної системи. Артеріальна гіпотензія, пригнічення кровообігу, порушення серцевого ритму, серцева недостатність, у т.ч. зупинка серця.

Зміни лабораторних показників. Дуже рідко – підвищення активності трансаміназ і лужної фосфатази.

З боку сечовидільної системи. Нетримання або затримка сечі.

З боку шкіри та підшкірної клітковини. Найчастішими шкірними реакціями були висипи, у т.ч. еритематозні, кропив’янка, свербіж. Більшість випадків були несерйозними.

У більшості випадків, пов’язаних з тяжкими шкірними реакціями (синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та мультиформна ексудативна еритема), важливими ускладнювальними факторами вважалися супутній прийом ліків та важкий стан пацієнтів.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату. Запаморочення (вертиго).

З боку дихальної системи. Пригнічення дихання, включаючи дихальну недостатність.

Спостерігалося кардіореспіраторне пригнічення при ректальному застосуванні діазепаму.

Повідомлення про випадки побічних реакцій.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в сухому, захищеному від світла місці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 2 мл в ампулі; по 5 ампул у пластиковому лотку, по 1 або 2 лотка у картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Белко Фарма.

Belco Pharma.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

515, Модерн Індастріал Естейт, Бахадургарх – 124507, (Гарʼяна), Індія.

515, Modern Industrial Estate, Bahadurgarh – 124507 Haryana, India.

Заявник.

ТОВ «РЕАКТФАРМ».

Місцезнаходження заявника та/або представника заявника.

Україна, 01133, місто Київ, вул. Коновальця Євгена, будинок 36Д, офіс 42.