ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Бендамустину гідрохлорид для ін’єкцій

(Bendamustine hydrochloride for injection)

Склад:

діюча речовина: бендамустину гідрохлорид;

1 флакон містить 25 мг або 100 мг бендамустину гідрохлориду;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

Лікарська форма. Порошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована маса або порошок від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Бендамустин. Код АТХ L01A A09.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Бендамустин є біфункціональним похідним міхлоретаміну, що містить пуриноподібне бензимідазольне кільце. Міхлоретамін та його похідні утворюють електрофільні алкільні групи. Ці групи формують ковалентні зв’язки з електронно багатими нуклеофільними структурами, що призводить до утворення міжланцюгових перехресних зшивок ДНК. Біфункціональне ковалентне з’єднання може спричиняти загибель клітин кількома шляхами. Бендамустин активний як щодо клітин у стані спокою, так і тих, що діляться. Точний механізм дії бендамустину залишається невідомим.

Зважаючи на дані аналізу фармакокінетики / фармакодинаміки даних у дорослих пацієнтів із неходжкінською лімфомою (НХЛ), частота нудоти зростала зі збільшенням Cmax бендамустину.

Кардіальна електрофізіологія

Вплив бендамустину на інтервал QTc оцінювали у 53 пацієнтів з індолентною НХЛ та мантійноклітинною лімфомою на 1-й день 1-го циклу після введення ритуксимабу у дозі 375 мг/м² внутрішньовенно у вигляді інфузії, за якою протягом 30 хвилин проводилася внутрішньовенна інфузія бендамустину у дозі 90 мг/м²/добу. Середні зміни, що перевищували 20 мілісекунд, не спостерігалися протягом години після інфузії. Потенційний відтермінований вплив на інтервал QT після однієї години не оцінювали.

Фармакокінетика

Абсорбція

Після одноразового внутрішньовенного введення бендамустину гідрохлориду максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) зазвичай досягалася наприкінці інфузії. Пропорційність дози бендамустину не вивчали.

Розподіл

Зв’язування бендамустину з білками плазми крові становило від 94 % до 96 % і не залежало від концентрації в діапазоні від 1 до 50 мкг/мл. Співвідношення концентрацій у крові та плазмі людини становило від 0,84 до 0,86 у діапазоні концентрацій від 10 до 100 мкг/мл. Середній об’єм розподілу у стані рівноваги (Vss) для бендамустину становив приблизно 20‑25 л.

Виведення

Після одноразового внутрішньовенного введення бендамустину у дозі 120 мг/м² протягом 1 години проміжний період напіввиведення (t½) вихідної сполуки становить приблизно 40 хвилин. Середній термінальний період напіввиведення двох активних метаболітів, γ‑гідроксибендамустину (М3) та N-десметилбендамустину (М4), становить приблизно 3 години та 30 хвилин відповідно. Кліренс бендамустину у людини становить близько 700 мл/хв.

Метаболізм

Бендамустин інтенсивно метаболізується шляхом гідролізу, окиснення та кон’югації. Основним шляхом метаболізму є гідроліз з утворенням моногідроксибендамустину (HP1) та дигідроксибендамустину (HP2), які in vitro проявляють низьку цитотоксичну активність. Два активні метаболіти, М3 та М4, утворюються переважно з участю CYP1A2 in vitro. Концентрації М3 та М4 у плазмі крові становлять приблизно 1/10 та 1/100 від концентрації вихідної сполуки відповідно.

Екскреція

Після внутрішньовенної інфузії радіомаркованого бендамустину гідрохлориду у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями приблизно 76 % введеної дози було відновлено. З цієї кількості близько 50 % дози виділялося з сечею (з яких 3,3 % у незміненому вигляді), а приблизно 25 % дози — з калом. Менше ніж 1 % дози виявлялося в сечі у формі метаболітів M3 та M4, а менше ніж 5 % дози — у формі HP2.

Специфічні популяції

Клінічно значущих ефектів на фармакокінетику бендамустину не спостерігалося залежно від віку (31–84 роки), статі, легкої та помірної ниркової недостатності (Clcr ≥30 мл/хв) або порушення функції печінки при загальному білірубіні ≤1,5 × верхньої межі норми (ВМН) та АСТ або АЛТ <2,5 × ВМН. Вплив тяжкої ниркової недостатності (Clcr <30 мл/хв) або порушення функції печінки при загальному білірубіні 1,5–3 × ВМН та АСТ або АЛТ 2,5‑10 × ВМН, або при загальному білірубіні >3 × ВМН на фармакокінетику бендамустину невідомий.

Расова / етнічна приналежність

Експозиція бендамустину у східноазійського походження пацієнтів (n=6) була на 40 % вищою порівняно з пацієнтами інших рас, які отримували таку ж дозу. Клінічне значення цієї різниці для безпеки та ефективності бендамустину гідрохлориду у східноазійського походження пацієнтів не встановлено.

Дослідження взаємодії лікарських засобів

Дослідження in vitro

Вплив бендамустину на субстрати CYP

Бендамустин не інгібує CYP1A2, 2C9/10, 2D6, 2E1 або 3A4/5. Бендамустин не індукує метаболізм CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 або CYP3A4/5.

Вплив транспортерів на бендамустину гідрохлорид

Бендамустин є субстратом P-глікопротеїну та білка, відповідального за резистентність до раку молочної залози (BCRP).

Клінічні характеристики

Показання

Бендамустину гідрохлорид для ін’єкцій — це алкілуючий лікарський засіб, призначений для лікування пацієнтів з:

- хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ). Ефективність порівняно з терапією першої лінії, окрім хлорамбуцилу, не встановлена;

- індолентною В-клітинною неходжкінською лімфомою (НХЛ) при прогресуванні хвороби під час або через 6 місяців після лікування ритуксимабом чи терапії, що містила ритуксимаб.

Протипоказання

Бендамустину гідрохлорид протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю (наприклад, анафілактичними та анафілактоїдними реакціями) до бендамустину (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив інших лікарських засобів на бендамустину гідрохлорид

Інгібітори CYP1A2

Супутнє застосування бендамустину гідрохлориду з інгібіторами CYP1A2 може підвищити концентрацію бендамустину у плазмі крові та призвести до збільшення частоти побічних реакцій, пов'язаних з бендамустину гідрохлоридом (див. розділ «Фармакокінетика»). Необхідно розглянути альтернативні методи терапії лікарськими засобами, які не є інгібіторами CYP1A2, під час лікування бендамустину гідрохлоридом.

Індуктори CYP1A2

Одночасне застосування бендамустину гідрохлориду з індукторами CYP1A2 може зменшити концентрацію бендамустину у плазмі крові та призвести до зниження ефективності бендамустину гідрохлориду (див. розділ «Фармакокінетика»). Необхідно розглянути альтернативні методи терапії лікарськими засобами, які не є індукторами CYP1A2, під час лікування бендамустину гідрохлоридом.

Особливості застосування

Мієлосупресія

Бендамустин гідрохлорид спричиняв тяжку мієлосупресію (3–4 ступеня) у 98 % пацієнтів у двох клінічних дослідженнях при неходжкінських лімфомах (див. розділ «Побічні реакції»). Відомо про три летальні випадки (2 %), спричинені побічними реакціями, пов’язаними з мієлосупресією: нейтропенічний сепсис, дифузна альвеолярна кровотеча на тлі тромбоцитопенії ІІІ ступеня та пневмонія, спричинена опортуністичною інфекцією. Рекомендується часто контролювати загальний аналіз крові, включно з рівнем лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну (Hgb) та абсолютною кількістю нейтрофілів. У клінічних дослідженнях контроль аналізу крові здійснювався щотижня. Найнижчі гематологічні показники переважно спостерігалися на третьому тижні терапії.

У разі вираженої мієлосупресії може знадобитися відтермінування або зниження дози, якщо показники не відновилися до рекомендованих значень до початку наступного циклу терапії. Перед початком наступного циклу терапії абсолютна кількість нейтрофілів повинна бути ≥ 1 × 10⁹/л, а кількість тромбоцитів — ≥75 × 10⁹/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інфекції

Повідомлялося про випадки інфекцій, включно з пневмонією, сепсисом, септичним шоком, гепатитом та летальними наслідками, у дорослих та дітей під час клінічних досліджень та у післяреєстраційних повідомленнях (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти з мієлосупресією після лікування бендамустином гідрохлоридом мають підвищений ризик розвитку інфекцій. Пацієнтам із мієлосупресією внаслідок застосування бендамустину гідрохлориду необхідно негайно звернутися до лікаря при появі ознак чи симптомів інфекції.

Пацієнти, які отримують бендамустин гідрохлорид, можуть мати ризик реактивації латентних інфекцій, включно з (але не обмежуючись) гепатитом B, цитомегаловірусною інфекцією, інфекцією, спричиненою Mycobacterium tuberculosis, та оперізувальним герпесом. Перед початком лікування слід провести відповідні профілактичні заходи щодо контролю інфекцій та їх реактивації, включно з клінічним та лабораторним моніторингом, профілактикою та при необхідності лікуванням.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), включаючи летальні випадки, після застосування бендамустину переважно у поєднанні з ритуксимабом або обінутузумабом (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно враховувати ПМЛ при диференціальній діагностиці у пацієнтів з новими або погіршенням існуючих неврологічних, когнітивних або поведінкових ознак чи симптомів. При підозрі на розвиток прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) слід провести відповідні діагностичні дослідження та призупинити лікування до з’ясування діагнозу.

У пацієнтів з підтвердженим розвитком ПМЛ слід розглянути питання про припинення або зменшення дози будь-якої супутньої хіміотерапії чи імуносупресивної терапії.

Анафілаксія та інфузійні реакції

Інфузійні реакції на бендамустин часто виникали у клінічних дослідженнях (див. розділ «Побічні реакції»). Симптоми зазвичай були помірними та включали гарячку, озноб, свербіж та висипання. Рідко виникали тяжкі анафілактичні та анафілактоїдні реакції, особливо у другому та наступних циклах терапії. Необхідно здійснювати клінічний моніторинг стану пацієнта та припинити застосування лікарського засобу у разі розвитку тяжких побічних реакцій. Після першого циклу терапії пацієнта необхідно опитати щодо наявності у нього в анамнезі симптомів, характерних для інфузійних реакцій. Пацієнтам, у яких спостерігалися алергічні реакції ІІІ ступеня чи вище, не слід повторно призначати даний лікарський засіб. Для пацієнтів, у яких у минулому виникали інфузійні реакції І або ІІ ступеня, слід розглянути можливість вжиття заходів для попередження даних реакцій, включаючи застосування антигістамінних лікарських засобів, антипіретиків та кортикостероїдів у наступних циклах лікування. Пацієнтам, у яких виникли інфузійні реакції IV ступеня, слід припинити застосування бендамустину гідрохлориду. У разі інфузійних реакцій III ступеня можливе припинення лікування, якщо це клінічно доцільно, з урахуванням індивідуального співвідношення користь / ризик та проведеної підтримувальної терапії.

Синдром лізису пухлини

Синдром лізису пухлини, асоційований із лікуванням бендамустином, спостерігався у пацієнтів під час клінічних досліджень та у післяреєстраційний період (див. розділ «Побічні реакції»). Зазвичай синдром розвивається протягом першого циклу лікування бендамустину гідрохлоридом і без лікування може призвести до гострої ниркової недостатності та летального наслідку. Превентивні заходи включають інтенсивну гідратацію та ретельний контроль біохімічних показників крові, особливо рівня калію та сечової кислоти. На початку терапії бендамустином можна розглянути можливість застосування алопуринолу. Проте при одночасному застосуванні бендамустину та алопуринолу можливий підвищений ризик тяжких шкірної токсичності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Шкірні реакції

Повідомлялося про серйозні та з летальним наслідком шкірні реакції під час лікування бендамустином у клінічних дослідженнях та за даними післяреєстраційного нагляду, включаючи токсичні ураження шкіри [синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (ТЕН) та лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдрому)], бульозна екзантема та висипання (див. розділ «Побічні реакції»). Деякі з цих реакцій виникали як при застосуванні бендамустину гідрохлориду у монотерапії, так і в комбінації з іншими протипухлинними засобами або алопуринолом.

У разі виникнення шкірних реакцій можуть прогресувати та посилюватися при продовженні лікування. Необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами зі шкірними реакціями. У разі прогресуючих або тяжких шкірних реакцій слід призупинити або припинити застосування бендамустину гідрохлориду.

Гепатотоксичність

Повідомлялося про летальні та серйозні випадки ураження печінки при застосуванні бендамустину гідрохлориду (див. розділ «Побічні реакції»). У деяких пацієнтів на результат впливали комбінована терапія, прогресування захворювання або реактивація гепатиту B. Більшість випадків виникали протягом перших трьох місяців від початку терапії. Рекомендується контролювати біохімічні показники функції печінки до початку та під час лікування бендамустином гідрохлоридом.

Інші новоутворення

Існують повідомлення про розвиток передракових та злоякісних захворювань у пацієнтів, які отримували бендамустину гідрохлорид, зокрема мієлодиспластичний синдром, мієлопроліферативні розлади, гостру мієлоїдну лейкемію, карциному бронхів, немеланомний рак шкіри, включно з базаліомою та плоскоклітинною карциномою (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується ретельно спостерігати за розвитком вторинних злоякісних новоутворень у пацієнтів. Періодичне обстеження шкіри слід проводити всім пацієнтам під час лікування та після його завершення.

Немеланомний рак шкіри.

У клінічних дослідженнях підвищений ризик немеланомного раку шкіри (базаліома та плоскоклітинний рак) спостерігався у пацієнтів, які отримували терапію бендамустином. Періодичне обстеження шкіри рекомендується усім пацієнтам, зокрема тим, у кого є фактори ризику раку шкіри.

Екстравазація

Повідомлялося про випадки екстравазації бендамустину гідрохлориду, що призводили до госпіталізацій у зв’язку з еритемою, вираженим набряком та болем (див. розділ «Побічні реакції»). Перед початком інфузії бендамустину гідрохлориду слід забезпечити надійний венозний доступ, а місце введення постійно контролювати на наявність почервоніння, набряку, болю, ознак інфекції та некрозу під час та після інфузії.

Ембріофетальна токсичність

Виходячи з результатів досліджень репродуктивної токсичності на тваринах та механізму дії лікарського засобу, бендамустину гідрохлорид може завдати шкоди плоду при застосуванні вагітним жінкам. Одноразові внутрішньочеревні дози бендамустину (приблизно еквівалентні максимальній рекомендованій дозі для людини за площею поверхні тіла) вагітним мишам і щурам під час органогенезу спричиняли несприятливі наслідки для розвитку плода, зокрема підвищену частоту резорбції, скелетних та вісцеральних вад розвитку, а також зниження маси тіла плода.

Жінкам слід повідомляти про потенційний ризик для плода. Жінкам із репродуктивним потенціалом слід застосовувати ефективні методи контрацепції для запобігання вагітності під час лікування та протягом 6 місяців після останньої дози. Чоловікам із партнерками, які мають репродуктивний потенціал, рекомендується використовувати ефективні методи контрацепції під час терапії та протягом 3 місяців після останньої дози бендамустину гідрохлориду (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Огляд ризиків

У дослідженнях репродуктивної функції тварин внутрішньоочеревинне введення бендамустину вагітним мишам і щурам під час органогенезу в дозах, що перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини у 0,6–1,8 раза, спричиняло ембріо‑/фетолетальні ефекти, структурні аномалії та порушення росту.

Дані про застосування бендамустину гідрохлориду у вагітних жінок відсутні, тому неможливо оцінити ризик розвитку серйозних вроджених вад, викидня або несприятливих наслідків для матері чи плода, пов’язаних із лікарським засобом. Жінку слід інформувати про потенційний ризик для майбутньої дитини. Очікуваний фоновий ризик серйозних вроджених вад та викидня для даної популяції невідомий. Усі вагітності супроводжуються певним ризиком вроджених вад, втрати вагітності або інших несприятливих наслідків. У загальній популяції США оцінюваний фоновий ризик серйозних вроджених вад при клінічно підтверджених вагітностях становить 2–4 %, а ризик викидня — 15–20 %. Період годування груддю

Дані про наявність бендамустину гідрохлориду або його метаболітів у грудному молоці, вплив на дитину, яка перебуває на грудному годуванні, або вплив на лактацію відсутні. Через ризик серйозних побічних реакцій у дитини грудне годування не рекомендується під час лікування бендамустину гідрохлоридом та протягом 1 тижня після останньої дози лікарського засобу.

Контрацепція

Перед початком лікування бендамустину гідрохлоридом жінкам репродуктивного віку рекомендується провести тест на вагітність.

Жінки

Бендамустину гідрохлорид може завдати шкоди ембріону та плоду при застосуванні вагітним жінкам. Пацієнткам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом 6 місяців після останньої дози бендамустину гідрохлориду.

Чоловіки

На основі даних про генотоксичність бендамустину гідрохлориду чоловікам, які мають партнерок репродуктивного віку, рекомендується застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після останньої дози лікарського засобу.

Фертильність

Чоловіки

На основі результатів клінічних досліджень бендамустин гідрохлорид може погіршувати чоловічу фертильність. У пацієнтів чоловічої статі, які отримували алкілуючі агенти, особливо в комбінації з іншими протипухлинними лікарськими засобами, повідомлялося про порушення сперматогенезу, азооспермію та повну гермінативну аплазію. У деяких випадках відновлення сперматогенезу можливе у пацієнтів у стадії ремісії, проте це може відбутися лише через кілька років після завершення інтенсивної хіміотерапії. Пацієнтів слід інформувати про потенційний ризик для їхньої репродуктивної здатності.

Дослідження на тваринах показали, що бендамустину гідрохлорид може погіршувати чоловічу фертильність, зокрема через збільшення кількості морфологічно аномальних сперматозоїдів. Довгостроковий вплив бендамустину гідрохлориду на чоловічу фертильність, включно з оборотністю побічних ефектів, не вивчали.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Бендамустин має значний вплив на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами. Під час лікування бендамустином повідомлялося про атаксію, периферичну нейропатію та сонливість (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів необхідно попередити, що у разі виникнення даних реакцій слід уникати керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Бендамустину гідрохлорид для ін'єкцій доступний у вигляді ліофілізованого порошку. Концентрація бендамустину гідрохлориду у відновленому розчині ліофілізованого порошку становить 5 мг/мл.

Монотерапія хронічної лімфоцитарної лейкемії

Рекомендоване дозування

Лікарський засіб вводити у дозі 100 мг/м² внутрішньовенно протягом 30 хвилин у 1-й і 2-й день 28-денного циклу; до 6 циклів.

Затримка введення, модифікація дози та відновлення терапії при ХЛЛ

Слід припинити введення бендамустину гідрохлориду у разі гематологічної токсичності IV ступеня або клінічно значущої негематологічної токсичності ≥II ступеня. Після відновлення негематологічної токсичності до рівня ≤І ступеня та/або покращення показників крові (АКН ≥1 × 10⁹/л, тромбоцити ≥75 × 10⁹/л) можна відновити введення бендамустину гідрохлориду на розсуд лікаря. За потреби розглядається можливість зниження дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Корекція дози при гематологічній токсичності

При токсичності ІІІ ступеня або вище — зменшити дозу до 50 мг/м² у 1-й та 2-й день кожного циклу.

При повторному виникненні токсичності ІІІ ступеня або вище — зменшити дозу до 25 мг/м² у 1-й та 2-й день кожного циклу.

Корекція дози при негематологічній токсичності

При клінічно значущій токсичності ІІІ ступеня або вище — зменшити дозу до 50 мг/м² у 1-й та 2-й день кожного циклу.

Можливе повторне підвищення дози в наступних циклах на розсуд лікаря. Монотерапія індолентних неходжкінських лімфом, рефрактерних до ритуксимабу

Рекомендоване дозування

Лікарський засіб вводити у дозі 120 мг/м² внутрішньовенно протягом 60 хвилин у 1-й і 2-й день 21-денного циклу; до 8 циклів.

Затримка введення, модифікація дози та відновлення терапії при НХЛ

Зупинити введення бендамустину гідрохлориду у випадку гематологічної токсичності IV ступеня або клінічно значущої негематологічної токсичності ≥ІІ ступеня. Після відновлення негематологічної токсичності до рівня ≤І ступеня та/або покращення показників крові (АКН ≥1 × 10⁹/л, тромбоцити ≥75 × 10⁹/л) відновити введення лікарського засобу на розсуд лікаря. Розглянути можливість зниження дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Корекція дози при гематологічній токсичності

При токсичності IV ступеня — зменшити дозу до 90 мг/м² у 1-й та 2-й день кожного циклу. При повторному виникненні токсичності IV ступеня або вище — зменшити дозу до 60 мг/м² у 1‑й та 2-й день кожного циклу.

Корекція дози при негематологічній токсичності

При токсичності ІІІ ступеня або вище — зменшити дозу до 90 мг/м² у 1-й та 2-й день кожного циклу.

При повторному виникненні токсичності ІІІ ступеня або вище — зменшити дозу до 60 мг/м² у 1‑й та 2-й день кожного циклу.

Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій

Бендамустину гідрохлорид є потенційно небезпечним лікарським засобом. Необхідно дотримуватися спеціальних процедур поводження та утилізації лікарського засобу. Кожний флакон бендамустину гідрохлориду для ін’єкцій призначений лише для одноразового використання.

Флакон бендамустину гідрохлориду для ін’єкцій слід розчинити асептично наступним чином:

- у флакон, що містить 25 мг бендамустину гідрохлориду, додати 5 мл води для ін´єкцій, після чого флакон струсити;

- у флакон, що містить 100 мг бендамустину гідрохлориду, додати 20 мл води для ін´єкцій, після чого флакон струсити.

- Флакон слід ретельно струсити до отримання прозорого розчину від безбарвного до блідо-жовтого кольору з концентрацією 5 мг/мл. Ліофілізований порошок повинен повністю розчинитися протягом 5 хвилин. Розчин слід перенести у контейнер для інфузії протягом 30 хвилин після приготування. Якщо спостерігаються видимі частинки, лікарський засіб не використовувати.

- Асептично відміряти необхідний об’єм розчину (виходячи з концентрації 5 мг/мл) та негайно перенести у 500 мл інфузійний пакет із 0,9 % розчином натрію хлориду. Альтернативно можна використати 500 мл інфузійний пакет із 2,5 % розчином глюкози / 0,45 % розчином натрію хлориду. Кінцева концентрація бендамустину гідрохлориду в інфузійному пакеті має становити 0,2–0,6 мг/мл. Після перенесення розчин ретельно перемішати.

- Перед введенням слід провести візуальний контроль розчину на наявність видимих частинок. Готовий розчин має бути прозорим, безбарвним або злегка жовтуватим і практично вільним від видимих часток.

Для розчинення слід використовувати лише стерильну воду для ін’єкцій, а для розведення — 0,9 % розчин натрію хлориду або 2,5 % розчин глюкози / 0,45 % розчин натрію хлориду. Інші розчинники не досліджувалися на сумісність.

Парентеральні лікарського засобу перед введенням слід перевіряти на наявність частинок і зміну кольору, якщо це дозволяє форма випуску та контейнер. Невикористаний розчин слід утилізувати відповідно до процедур поводження з цитостатиками.

Стабільність готового розчину

Бендамустину гідрохлорид для ін’єкцій не містить антимікробних консервантів. Готовий розчин слід готувати якомога ближче до часу введення пацієнту.

Після розведення 0,9 % розчином натрію хлориду або 2,5 % розчином глюкози / 0,45 % розчином натрію хлориду кінцевий розчин стабільний протягом 24 годин при зберіганні в холодильнику при температурі 2–8 °C або протягом 3 годин при кімнатній температурі (15‑30 °C) та звичайному освітленні. Введення лікарського засобу має бути завершене в межах цього часу.

Застосування пацієнтам літнього віку

Не спостерігалося загальної різниці в безпеці між пацієнтами віком ≥65 років та молодшими пацієнтами. Ефективність була нижчою у пацієнтів віком від 65 років з ХЛЛ, які отримували бендамустину гідрохлорид, на основі загального рівня відповіді 47 % для пацієнтів віком від 65 років та 70 % для молодших пацієнтів. Виживання без прогресування також було довшим у молодших пацієнтів з ХЛЛ, які отримували бендамустину гідрохлорид (19 місяців проти 12 місяців). Не спостерігалося загальної різниці в ефективності у пацієнтів з НХЛ між геріатричними пацієнтами та молодшими пацієнтами.

Застосування пацієнтам із порушеннями функції печінки

Не застосовувати бендамустину гідрохлорид пацієнтам з рівнем аспартатамінотрансферази (АСТ) або аланінамінотрансферази (АЛТ) 2,5-10 × верхня межа норми (ВМН) та загальним білірубіном 1,5-3 × ВМН або загальним білірубіном > 3 × ВМН.

Застосування пацієнтам із порушеннями функції нирок

Не застосовувати бендамустину гідрохлорид пацієнтам з кліренсом креатиніну <30 мл/хв.

Діти

Лікарський засіб не застосовувати дітям через відсутність даних щодо ефективності та безпеки його застосування.

Передозування

Внутрішньовенна летальна доза (LD₅₀) бендамустину гідрохлориду становить 240 мг/м² у мишей та щурів. Основними проявами токсичності були седативна дія, тремор, атаксія, судоми та респіраторний дистрес.

За даними клінічного досвіду, максимальною зареєстрованою разовою дозою було 280 мг/м². У трьох із чотирьох пацієнтів, які отримували цю дозу, спостерігалися зміни на ЕКГ, які вважаються дозолімітуючими, через 7 та 21 день після введення дози. Ці зміни включали подовження інтервалу QT (один пацієнт), синусову тахікардію (один пацієнт), відхилення зубців ST і T (два пацієнта) та блокаду передньої гілки лівої ніжки пучка Гіса (в одного пацієнта). Серцеві ферменти та фракція викиду залишалися нормальними у всіх випадках. Лікування. Специфічного антидоту немає. Лікування передозування повинно включати загальні підтримувальні заходи, включаючи моніторинг гематологічних параметрів та ЕКГ.

Побічні реакції

Наступні клінічно значущі побічні реакції спостерігалися при застосуванні бендамустину гідрохлориду у клінічних дослідженнях і докладно описані в інших розділах інструкції: мієлосупресія, інфекції, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія, анафілаксія та інфузійні реакції, синдром лізису пухлини, шкірні реакції, гепатотоксичність, інші злоякісні новоутворення, ураження внаслідок екстравазації (див. розділ «Особливості застосування»). Оскільки клінічні дослідження проводяться за різних умов, частота побічних реакцій, виявлених під час клінічних випробувань конкретного лікарського засобу, не завжди може бути безпосередньо порівняна з частотою, зареєстрованою в інших дослідженнях, і не обов’язково відображає показники, що спостерігаються у повсякденній медичній практиці. Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ)

Наведені нижче дані ґрунтуються на досвіді застосування бендамустину гідрохлориду у 153 пацієнтів, які брали участь в активному контрольованому рандомізованому клінічному дослідженні. Досліджувана популяція включала пацієнтів віком від 45 до 77 років; 63 % становили чоловіки, усі – представники європеоїдної раси, з уперше діагностованим хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ), які раніше не отримували лікування. Початкову терапію проводили у дозі 100 мг/м² внутрішньовенно протягом 30 хвилин у 1-й та 2-й день кожного 28-денного циклу.

Побічні реакції оцінювалися відповідно до Критеріїв загальної токсичності Національного інституту раку (NCI CTC). У рандомізованому дослідженні при ХЛЛ найпоширенішими негематологічними побічними реакціями будь-якого ступеня тяжкості, що виникали з частотою >15 % у групі бендамустину гідрохлориду, були: гарячка (24 %), нудота (20 %), блювання (16 %).

Інші часті побічні реакції, відзначені в одному або декількох дослідженнях, включали: астенію, підвищену втомлюваність, загальне нездужання та слабкість; сухість у роті; сонливість; кашель; запор; головний біль; запалення слизових оболонок та стоматит. Погіршення перебігу артеріальної гіпертензії зареєстровано у 4 пацієнтів, які отримували бендамустину гідрохлорид (у групі хлорамбуцилу таких випадків не відзначено). У 3 із 4 пацієнтів побічна реакція класифікувалася як гіпертензивний криз; усі випадки контролювалися застосуванням пероральних гіпотензивних засобів та згодом зникли. Найчастішими причинами припинення лікування бендамустином гідрохлоридом були: гіперчутливість (2 %), гарячка (1 %).

Таблиця 1 подає дані щодо негематологічних побічних реакцій, які спостерігалися у ≥5 % пацієнтів у будь-якій із груп лікування в рандомізованому клінічному дослідженні ХЛЛ.

Таблиця 1

Негематологічні побічні реакції, що виникали у рандомізованому клінічному дослідженні ХЛЛ у ≥5 % пацієнтів

	Кількість пацієнтів (%)
	Бендамустину гідрохлорид для ін’єкцій (N=153)		Хлорамбуцил (N=143)
Системи органів / побічна реакція	Усі ступені	Ступінь ІІІ/IV	Усі ступені	Ступінь ІІІ/IV
Загальна кількість пацієнтів з ≥1 побічною реакцією	121 (79 %)	52 (34 %)	96 (67 %)	25 (17 %)
З боку шлунково-кишкового тракту
Нудота	31 (20 %)	1 (<1 %)	21 (15 %)	1 (<1 %)
Блювання	24 (16 %)	1 (<1 %)	9 (6 %)	0
Діарея	14 (9 %)	2 (1 %)	5 (3 %)	0
Загальні порушення
Гарячка	36 (24 %)	6 (4 %)	8 (6 %)	2 (1 %)
Втома	14 (9 %)	2 (1 %)	8 (6 %)	0
Астенія	13 (8 %)	0	6 (4 %)	0
Озноб	9 (6 %)	0	1 (<1 %)	0
З боку імунної системи
Гіперчутливість	7 (5 %)	2 (1 %)	3 (2 %)	0
Інфекції та інвазії
Назофарингіт	10 (7 %)	0	12 (8 %)	0
Інфекція	9 (6 %)	3 (2 %)	1 (<1 %)	1 (<1 %)
Герпес простий	5 (3 %)	0	7 (5 %)	0
Лабораторні дослідження
Зниження маси тіла	11 (7 %)	0	5 (3 %)	0
З боку метаболізму
Гіперурикемія	11 (7 %)	3 (2 %)	2 (1 %)	0
З боку дихальної системи,
Кашель	6 (4 %)	1 (<1 %)	7 (5 %)	1 (<1 %)
З боку шкіри та підшкірних тканин
Висип	12 (8 %)	4 (3 %)	7 (5 %)	3 (2 %)
Свербіж	8 (5 %)	0	2 (1 %)	0

Значення гематологічних лабораторних аналізів ІІІ та ІV ступеня за групами лікування в рандомізованому клінічному дослідженні ХЛЛ описані в таблиці 2. Ці результати підтверджують мієлосупресивні ефекти, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували бендамустину гідрохлорид. Переливання еритроцитів проводили 20 % пацієнтів, які отримували бендамустину гідрохлорид, порівняно з 6 % пацієнтів, які отримували хлорамбуцил.

Таблиця 2

Частота гематологічних лабораторних відхилень у пацієнтів з ХЛЛ

	Бендамустину гідрохлорид для ін’єкцій (N=153)		Хлорамбуцил (N=143)
Лабораторні відхилення	Будь-які ступені n (%)	Ступінь ІІІ/IV n (%)	Будь-які ступені n (%)	Ступінь ІІІ/IV n (%)
Зниження рівня гемоглобіну	134 (89 %)	20 (13 %)	115 (82 %)	12 (9 %)
Зниження рівня тромбоцитів	116 (77 %)	16 (11 %)	110 (78 %)	14 (10 %)
Зниження рівня лейкоцитів	92 (61 %)	42 (28 %)	26 (18 %)	4 (3 %)
Зниження рівня лімфоцитів	102 (68 %)	70 (47 %)	27 (19 %)	6 (4 %)
Зниження рівня нейтрофілів	113 (75 %)	65 (43 %)	86 (61 %)	30 (21 %)

У рандомізованому дослідженні ХЛЛ у 34 % пацієнтів спостерігалося підвищення рівня білірубіну, деякі без супутнього значного підвищення рівнів АСТ та АЛТ. Підвищення рівня білірубіну ІІІ або ІV ступеня спостерігалося у 3 % пацієнтів. Підвищення рівнів АСТ та АЛТ ІІІ або ІV ступеня обмежувалося 1 % та 3 % пацієнтів відповідно. У пацієнтів, які отримували бендамустину гідрохлорид, також можуть спостерігатися зміни рівня креатиніну. Якщо виявлено відхилення, слід продовжувати моніторинг цих параметрів, щоб переконатися, що не відбувається подальшого погіршення стану.

Неходжкінська лімфома (НХЛ)

Наведені нижче дані відображають вплив бендамустину гідрохлориду на 176 пацієнтів з індолентною В-клітинною НХЛ, яких лікували у двох дослідженнях з однією групою. Вік пацієнтів становив 31-84 роки, 60 % чоловіків та 40 % жінок. Розподіл за расовою ознакою був таким: 89 % білих, 7 % темношкірих, 3 % латиноамериканців, 1 % інших та <1 % азіатів. Ці пацієнти отримували бендамустину гідрохлорид у дозі 120 мг/м² внутрішньовенно у 1-й та 2‑й дні протягом максимум восьми 21-денних циклів.

Побічні реакції, що виникали щонайменше у 5 % пацієнтів з НХЛ, незалежно від тяжкості, наведені в таблиці 3. Найпоширенішими негематологічними побічними реакціями (≥30 %) були нудота (75 %), втома (57 %), блювання (40 %), діарея (37 %) та пірексія (34 %). Найпоширенішими негематологічними побічними реакціями ІІІ або ІV ступеня (≥5 %) були втома (11 %), фебрильна нейтропенія (6 %), пневмонія, гіпокаліємія та зневоднення, кожна з яких спостерігалася у 5 % пацієнтів.

Таблиця 3

Негематологічні побічні реакції, що виникали щонайменше у 5 % пацієнтів з НХЛ, які отримували бендамустину гідрохлорид (N=176).

Системи органів / побічна реакція	Кількість пацієнтів (%)*
	Усі ступені	Ступінь ІІІ/ІV
Загальна кількість пацієнтів з принаймні 1 побічною реакцією	176 (100)	94 (53)
З боку серця
Тахікардія	13 (7)	0
З боку шлунково-кишкового тракту
Нудота	132 (75)	7 (4)
Блювання	71 (40)	5 (3)
Діарея	65 (37)	6 (3)
Запор	51 (29)	1 (<1)
Стоматит	27 (15)	1 (<1)
Абдомінальний біль	22 (13)	2 (1)
Диспепсія	20 (11)	0
Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба	18 (10)	0
Сухість у роті	15 (9)	1 (<1)
Біль у верхній частині живота	8 (5)	0
Здуття живота	8 (5)	0
Загальні розлади та реакції у місці введення
Втома	101 (57)	19 (11)
Гарячка	59 (34)	3 (2)
Озноб	24 (14)	0
Периферичні набряки	23 (13)	1 (<1)
Астенія	19 (11)	4 (2)
Біль у грудях	11 (6)	1 (<1)
Біль у місці інфузії	11 (6)	0
Біль	10 (6)	0
Біль у місці встановлення катетера	8 (5)	0
Інфекції та інвазії
Оперізуючий лишай (Herpes zoster)	18 (10)	5 (3)
Інфекції верхніх дихальних шляхів	18 (10)	0
Інфекція сечових шляхів	17 (10)	4 (2)
Синусит	15 (9)	0
Пневмонія	14 (8)	9 (5)
Фебрильна нейтропенія	11 (6)	11 (6)
Оральний кандидоз	11 (6)	2 (1)
Назофарингіт	11 (6)	0
Лабораторні дослідження
Зниження маси тіла	31 (18)	3 (2)
З боку метаболізму та харчування
Анорексія	40 (23)	3 (2)
Зневоднення	24 (14)	8 (5)
Зниження апетиту	22 (13)	1 (<1)
Гіпокаліємія	15(9)	9 (5)
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини
Біль у спині	25 (14)	5 (3)
Артралгія	11 (6)	0
Біль у кінцівках	8 (5)	2 (1)
Біль у кістках	8 (5)	0
З боку нервової системи
Головний біль	36 (21)	0
Запаморочення	25 (14)	0
Дисгевзія	13 (7)	0
З боку психіки
Безсоння	23 (13)	0
Тривожність	14 (8)	1 (<1)
Депресія	10 (6)	0
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Кашель	38 (22)	1 (<1)
Задишка	28 (16)	3 (2)
Біль у горлі / глотці	14 (8)	1 (<1)
Свистяче дихання	8 (5)	0
Закладеність носа	8 (5)	0
З боку шкіри та підшкірних тканин
Висип	28 (16)	1 (<1)
Свербіж	11 (6)	0
Сухість шкіри	9 (5)	0
Нічна пітливість	9 (5)	0
Гіпергідроз	8 (5)	0
З боку судинної системи
Гіпотензія	10 (6)	2 (1)

* Пацієнти могли повідомляти про більше ніж одну побічну реакцію.

Примітка. Кожного пацієнта враховували лише один раз у кожній категорії побічних реакцій та один раз у кожній категорії систем організму.

Гематологічна токсичність, оцінена за лабораторними показниками та ступенем тяжкості за класифікацією CTC (Common Toxicity Criteria — Загальні критерії токсичності, розроблені Національним інститутом раку США), у пацієнтів з НХЛ, які отримували лікування в об’єднаному аналізі двох досліджень з однією групою, наведена в таблиці 4.

Клінічно значущі результати біохімічних лабораторних аналізів, що були новими або погіршилися порівняно з вихідним рівнем та спостерігалися в >1 % пацієнтів із НХЛ (ступінь ІІІ або ІV ) в об’єднаному аналізі, включали:

·         гіперглікемію (3 %),

·         підвищення рівня креатиніну (2 %),

·         гіпонатріємію (2 %),

·         гіпокальціємію (2 %).

Таблиця 4

Частота відхилень від гематологічних лабораторних показників у пацієнтів, які отримували бендамустину гідрохлорид у дослідженнях НХЛ.

Гематологічний показник	Відсоток пацієнтів
	Усі ступені (%)	Ступені ІІІ/ІV (%)
Зниження рівня лімфоцитів	99	94
Зниження рівня лейкоцитів	94	56
Зниження рівня гемоглобіну	88	11
Зниження рівня нейтрофілів	86	60
Зниження рівня тромбоцитів	86	25

В обох дослідженнях серйозні побічні реакції, незалежно від причинно-наслідкового зв’язку, спостерігалися у 37 % пацієнтів, які отримували бендамустину гідрохлорид. Найчастішими серйозними побічними реакціями, що виникали у ≥5 % пацієнтів, були фебрильна нейтропенія та пневмонія.

Іншими клінічно значущими серйозними побічними реакціями, зареєстрованими у клінічних дослідженнях та/або протягом післяреєстраційного застосування, були: гостра ниркова недостатність, серцева недостатність, гіперчутливість, шкірні реакції, легеневий фіброз, мієлодиспластичний синдром. Серйозні побічні реакції, пов’язані з терапією лікарським засобом і зафіксовані у клінічних дослідженнях, включали мієлосупресію, інфекції, пневмонію, синдром лізису пухлини, інфузійні реакції. Рідше спостерігалися побічні реакції, які потенційно могли бути пов’язані з терапією бендамустину гідрохлоридом, зокрема гемоліз, дисгевзія (порушення смаку), атипова пневмонія, сепсис, оперізувальний лишай, еритема, дерматит, некроз шкіри.

Досвід післяреєстраційного застосування бендамустину

Під час післяреєстраційного застосування бендамустину гідрохлориду були виявлені наступні побічні реакції. Оскільки повідомлення надходять добровільно від популяції невизначеного розміру, неможливо достовірно оцінити їхню частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням лікарського засобу.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: панцитопенія.

Порушення з боку серцево-судинної системи: фібриляція передсердь, застійна серцева недостатність (деякі випадки летальні), інфаркт міокарда (деякі випадки летальні), серцебиття.

Загальні розлади та реакції у місці введення: реакції у місці ін’єкції (включаючи флебіт, свербіж, подразнення, біль, набряк), реакції у місці інфузії (включаючи флебіт, свербіж, подразнення, біль, набряк).

Порушення з боку імунної системи: анафілаксія.

Інфекції та інвазії: пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci; прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ).

Порушення з боку нирок та сечовидільної системи: нефрогенний нецукровий діабет (ННД). Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: пневмоніт. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), немеланомний рак шкіри, синдром Стівенса–Джонсона (SJS), токсичний епідермальний некроліз (TEN).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці, у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 ºС. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник

Юджіа Фарма Спешіелітіз Лімітед

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Юніт-1, Сарвей № 550, 551 та 552, Колтур Віладж, Шамірпет Мандал, Мєдчал – Малкаджирі, Дістрікт Мєдчал, Телангана 500101 – Індія.