ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

AБІРАТЕРОН КРКА

(ABIRATERONE KRKA)

Склад:

діюча речовина: абіратерону ацетат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 500 мг абіратерону ацетату;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, гіпромелоза 2910/15, натрію лаурилсульфат, кроскармелоза натрію, целюлоза мікрокристалічна силікатизована, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкова оболонка: макрогол 3350, полівініловий спирт, тальк, титану діоксид (Е 171), оксид заліза червоний (Е 172), оксид заліза чорний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від сіро-фіолетового до фіолетового кольору.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулювальні засоби. Засоби, що застосовуються для гормональної терапії. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інші антагоністи гормонів і подібні засоби. Абіратерон. Код АТХ L02B X03.

Фармакологічні властивості.

Механізм дії

Абіратерону ацетат in vivo метаболізується до абіратерону, який є інгібітором біосинтезу андрогена. Зокрема, абіратерон селективно інгібує фермент 17α-гідроксилазу/C17,20-ліазу (CYP17). Цей фермент експресується та необхідний для біосинтезу андрогена у тканинах пухлин яєчок, кори надниркових залоз та простати. Фермент CYP17 каталізує перетворення прегненолону та прогестерону до прекурсорів тестостерону — дегідроепіандростерону (ДГЕА) та андростендіону відповідно через 17α-гідроксилювання та розщеплення зв’язку C17,20. Інгібування ферменту CYP17 також призводить до підвищеного вироблення мінералокортикоїдів наднирковими залозами (див. розділ «Особливості застосування»).

Андрогеночутливий рак передміхурової залози відповідає на лікування, яке знижує рівень андрогена. Андрогенна деприваційна терапія, наприклад, лікування агоністами лютеїнізувального гормону рилізинг-гормону (ЛГРГ) або проведення орхіектомії, знижує вироблення андрогена в яєчках, але не впливає на продукування андрогена наднирковими залозами або тканинами пухлини. Застосування абіратерону ацетату знижує рівень сироваткового тестостерону до невизначуваних показників у разі одночасного застосування з агоністами ЛГРГ (або з проведенням орхіектомії).

Фармакодинаміка.

Абіратерону ацетат зменшує рівні сироваткового тестостерону та інших андрогенів сильніше, ніж агоністи ЛГРГ або орхіектомія. Це є результатом селективного інгібування CYP17, необхідного для біосинтезу андрогена. Простат-специфічний антиген (ПСА) є біологічним маркером у пацієнтів з раком передміхурової залози. У ході клінічного дослідження фази III з участю пацієнтів після невдало проведеної хіміотерапії із застосуванням таксанів зниження рівня ПСА не менше ніж на 50 % від початкового рівня відзначалося у 38 % пацієнтів, які приймали абіратерону ацетат, порівняно з 10 % пацієнтів, які приймали плацебо.

Клінічна ефективність та безпека

Ефективність абіратерону було встановлено у трьох рандомізованих плацебо-контрольованих багатоцентрових клінічних дослідженнях 3 фази (дослідження 3011, 302 та 301) пацієнтів з діагностованим високоризиковим метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози (мГРПЗ) та метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози (мКРПЗ). У дослідженні 3011 брали участь пацієнти, у яких нещодавно (протягом 3 місяців після рандомізації) діагностували мГРПЗ та які мали прогностичні фактори високого ризику. Прогноз високого ризику визначався як наявність принаймні 2 з наступних 3 факторів ризику: (1) бал за шкалою Глісона ≥ 8; (2) наявність 3 або більше уражень на сцинтиграфії кісток; (3) наявність вимірюваних вісцеральних (за винятком захворювання лімфатичних вузлів) метастазів. В активній групі абіратерон застосовували в дозі 1000 мг на добу у комбінації з низькою дозою преднізолону 5 мг 1 раз на добу на додаток до андрогендеприваційної терапії (АДТ) (агоніст ЛГРГ або орхіектомія), що було стандартним лікуванням. Пацієнти контрольної групи отримували АДТ та плацебо як для абіратерону, так і для преднізолону. У дослідженні 302 брали участь пацієнти, які раніше не отримували доцетаксел; тоді як у дослідженні 301 брали участь пацієнти, які раніше отримували доцетаксел. Пацієнти отримували аналог ЛГРГ або раніше проходили орхіектомію. У групі активного лікування абіратерон застосовували в дозі 1000 мг на добу у комбінації з низькою дозою преднізолону або преднізолону 5 мг 2 рази на добу. Пацієнти контрольної групи отримували плацебо та низьку дозу преднізолону або преднізолону 5 мг 2 рази на добу.

Зміни концентрації ПСА в сироватці крові незалежно один від одного не завжди передбачають клінічну користь. Тому в усіх дослідженнях рекомендувалося продовжувати лікування пацієнтів до досягнення критеріїв припинення для кожного дослідження.

У всіх дослідженнях використання спіронолактону не дозволялося, оскільки спіронолактон зв’язується з рецептором андрогенів і може підвищувати рівень ПСА.

Біль

Частка пацієнтів з паліативним знеболювальним ефектом була статистично значуще вищою в групі абіратерону, ніж у групі плацебо (44 % проти 27 %, p = 0,0002). Пацієнт, який відповів на паліативне знеболення, визначався як пацієнт, у якого спостерігалося зниження показника інтенсивності болю за шкалою BPI-SF щонайменше на 30 % від початкового рівня протягом останніх 24 годин без будь-якого збільшення показника використання анальгетиків, що спостерігалося при двох послідовних оцінюваннях з інтервалом у чотири тижні. Були проаналізовані лише пацієнти з початковим показником болю ≥ 4 та принаймні одним показником болю після початкового рівня (N = 512) на предмет паліативного знеболення. У меншої частки пацієнтів, які отримували абіратерон, спостерігалася прогресія болю порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо, через 6 (22 % проти 28 %), 12 (30 % проти 38 %) та 18 місяців (35 % проти 46 %). Прогресування болю визначалося як збільшення на ≥ 30 % від початкового рівня за шкалою BPI-SF за попередні 24 години без зниження показника використання анальгетиків, що спостерігалося під час двох послідовних візитів, або збільшення на ≥ 30 % показника використання анальгетиків, що спостерігалося під час двох послідовних візитів. Час до прогресування болю на рівні 25-го процентиля становив 7,4 місяця в групі абіратерону порівняно з 4,7 місяця в групі плацебо.

Клінічні події, пов’язані з ураженням кісток

У меншої кількості пацієнтів у групі абіратерону спостерігалися події, пов’язані з ураженням кісток, порівняно з групою плацебо через 6 місяців (18 % проти 28 %), 12 місяців (30 % проти 40 %) та 18 місяців (35 % проти 40 %).

Час до першої події, пов’язаної з ураженням кісток, у 25-му процентилі в групі абіратерону був приблизно вдвічі довшим: 9,9 місяця проти 4,9 місяця в контрольній групі. Подія, пов’язана з ураженням кісток, визначалася як патологічний перелом, компресія спинного мозку, паліативне опромінення кістки або хірургічне втручання на кістці.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання подавати результати досліджень референтного лікарського засобу, що містить абіратерону ацетат, у всіх підгрупах дітей з поширеним раком передміхурової залози. Див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації про застосування лікарського засобу дітям.

Фармакокінетика

Фармакокінетику абіратерону та абіратерону ацетату досліджували з участю здорових добровольців, пацієнтів з метастатичним поширеним раком передміхурової залози та пацієнтів без раку з печінковою або нирковою недостатністю. Абіратерону ацетат швидко метаболізується in vivo до абіратерону, який є інгібітором біосинтезу андрогена (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Всмоктування

Після перорального застосування абіратерону ацетату натще максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 2 години.

Застосування абіратерону ацетату разом з їжею порівняно з прийомом препарату натще призводить майже до 10-кратного підвищення AUC та до 17-кратного підвищення середньої системної експозиції (Cmax) абіратерону залежно від вмісту жирів у їжі. Враховуючи нормальну варіацію вмісту та складу страв, прийом Абіратерону КРКА під час вживання їжі може потенційно призвести до варіювання системної експозиції. Тому лікарський засіб не можна приймати з їжею. Абіратерон КРКА потрібно приймати у вигляді однієї дози 1 раз на добу натще. Абіратерон КРКА слід застосовувати щонайменше за 1 годину до або через 2 години після їди. Таблетки слід ковтати цілими та запивати достатньою кількістю води (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Зв’язування ¹⁴C-абіратерону з білками плазми крові становить 99,8 %. Уявний об’єм розподілу дорівнює 5630 л, вказуючи на те, що абіратерон широко розподіляється у периферичних тканинах.

Біотрансформація

Після перорального застосування ¹⁴C-абіратерону ацетату у вигляді капсул абіратерону ацетат гідролізується до абіратерону, який потім піддається реакціям сульфування, гідроксилювання та окислення переважно печінкою. Більша частина циркулюючого радіоактивного препарату (приблизно 92 %) виявляється у формі метаболітів абіратерону. З 15 виявлюваних метаболітів 2 основні метаболіти — сульфат абіратерону та N‑оксид сульфату абіратерону — припадають приблизно по 43 % загальної радіоактивності.

Виведення

Середній період напіввиведення абіратерону з плазми крові становить приблизно 15 годин; з огляду на дані, отримані в здорових добровольців. Після перорального застосування 1000 мг ¹⁴C-абіратерону ацетату приблизно 88 % радіоактивної дози виводиться з калом та приблизно 5 % з сечею. Основними сполуками, які виділяються з калом, є незмінений абіратерону ацетат та абіратерон (приблизно 55 % та 22 % від введеної дози відповідно).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Фармакокінетику абіратерону ацетату порівнювали у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебували на постійному гемодіалізі, та контрольною групою пацієнтів з нормальною функцією нирок. Системна експозиція абіратерону після одноразового перорального застосування препарату у дозі 1000 мг не підвищувалася у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, які знаходяться на гемодіалізі. Пацієнтам із порушеннями функції нирок, включаючи тяжку ниркову недостатність, коригування дози лікарського засобу не потрібне (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Немає клінічних даних застосування лікарського засобу пацієнтами з раком передміхурової залози та тяжкою нирковою недостатністю. Слід з обережністю призначати абіратерон цій групі пацієнтів.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Фармакокінетику абіратерону ацетату оцінювали у пацієнтів з уже наявною печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня (класів A і В за класифікацією Чайлда−П’ю відповідно) та у здорових добровольців. Системна експозиція абіратерону після одноразового перорального застосування препарату у дозі 1000 мг підвищувалася приблизно на 11 % та 260 % у пацієнтів з уже наявною печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня відповідно. Середній період напіввиведення абіратерону подовжувався приблизно до 18 годин у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня і приблизно до 19 годин у пацієнтів з печінковою недостатністю помірного ступеня.

У ще одному дослідженні фармакокінетику абіратерону оцінювали у 8 пацієнтів з уже наявною тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) та 8 здорових добровольців з нормальною функцією печінки. Порівняно зі здоровими добровольцями, у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю системна експозиція (AUC) абіратерону збільшувалася на 600 %, а частка вільного препарату — на 80 %.

Пацієнти з уже наявною печінковою недостатністю легкого ступеня не потребують коригування дози. Слід з обережністю застосовувати Абіратерон КРКА пацієнтам з печінковою недостатністю помірного ступеня і лише у разі, якщо користь від лікування значно переважає потенційні ризики (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»). Абіратерон КРКА не слід призначати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтам, у яких розвивається гепатотоксичність у ході лікування із застосуванням абіратерону ацетату, може бути потрібне призупинення лікування та корекція дози (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Абіратерон КРКА показаний для застосування в комбінації з преднізоном або преднізолоном для лікування:

-                      вперше діагностованого метастатичного гормоночутливого раку передміхурової залози (мГРПЗ) високого ризику у дорослих чоловіків у комбінації з андрогендеприваційною терапією (АДТ) (див. розділ «Фармакологічні властивості»);

-                      метастатичного кастраційно-резистентного раку передміхурової залози (мКРПЗ) з безсимптомним або легким перебігом у дорослих чоловіків після незадовільного результату андрогенної деприваційної терапії та яким хіміотерапія наразі клінічно не показана (див. розділ «Фармакологічні властивості»);

-                      мКРПЗ у дорослих чоловіків, захворювання яких прогресує під час або після попередньої хіміотерапії на основі доцетакселу.

Протипоказання.

-                      Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

-                      Протипоказаний вагітним жінкам або жінкам репродуктивного віку (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

-                      Тяжка печінкова недостатність (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

-                      Абіратерон з преднізоном або преднізолоном протипоказаний у поєднанні з Ra-223.

Особливі заходи безпеки.

З огляду на механізм дії, лікарський засіб може завдати шкоди плоду, що розвивається; тому вагітні та жінки репродуктивного віку повинні надягати захисні рукавички при роботі з лікарським засобом.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог. Лікарський засіб може становити ризик для водного середовища.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив їжі на абіратерону ацетат

Застосування лікарського засобу з їжею значною мірою підвищує всмоктування абіратерону ацетату. Ефективність та безпека застосування Абіратерону КРКА з їжею не встановлені, тому лікарський засіб не можна застосовувати разом з їжею (див. розділи «Фармакологічні властивості» і «Спосіб застосування та дози»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Потенціал впливу інших лікарських засобів на абіратерон

У ході дослідження фармакокінетичних взаємодій з участю здорових добровольців, які спочатку застосовували рифампіцин, потужний індуктор ферменту CYP3A4, у дозі 600 мг/добу протягом 6 днів, а потім разову дозу 1000 мг абіратерону ацетату, середній рівень AUC∞ абіратерону у плазмі крові знижувався на 55 %.

Слід уникати супутнього застосування потужних індукторів CYP3A4 (таких як фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, рифабутин, рифапентин, фенобарбітал, звіробій звичайний [Hypericum perforatum]), за винятком випадків відсутності терапевтичної альтернативи.

В окремому клінічному дослідженні фармакокінетичних взаємодій з участю здорових добровольців виявлено, що супутнє застосування кетоконазолу, потужного інгібітора CYP3A4, не мало клінічно важливого впливу на фармакокінетику абіратерону.

Потенціал впливу абіратерону на інші лікарські засоби

Абіратерон є інгібітором печінкових ферментів CYP2D6 та CYP2C8.

У ході дослідження впливу абіратерону ацетату (з преднізоном) на одноразову дозу субстрату декстрометорфану - субстрату CYP2D6 системна експозиція (AUC) декстрометорфану підвищувався приблизно у 2,9 раза. Значення AUC24 декстрорфану, активного метаболіту декстрометорфану, підвищувалося приблизно на 33 %.

Рекомендується з обережністю застосовувати абіратерону ацетат з лікарськими засобами, що активуються або метаболізуються CYP2D6, зокрема з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним індексом. Слід розглянути питання про зниження дози лікарського засобу, який метаболізується CYP2D6 та має вузький терапевтичний індекс. Такими лікарськими засобами, які метаболізуються CYP2D6, є метопролол, пропранолол, дезипрамін, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаїнід, кодеїн, оксикодон, трамадол (останнім трьом лікарським засобам необхідний CYP2D6 для утворення активних анальгетичних метаболітів).

У ході дослідження взаємодій лікарських засобів із CYP2C8 з участю здорових добровольців AUC піоглітазону збільшилася на 46 %, а AUC для M-III та M-IV, активних метаболітів піоглітазону, зменшилася на 10 % для кожного, коли піоглітазон вводили разом з разовою дозою 1000 мг абіратерону ацетату. За пацієнтами слід ретельно спостерігати щодо ознак токсичності, пов’язаної з одночасним застосуванням субстратів CYP2C8 з вузьким терапевтичним індексом (піоглітазон і репаглінід) (див. розділ «Особливості застосування»).

Основні метаболіти абіратерону — абіратерону сульфат та N-оксид абіратерон сульфат — in vitro продемонстрували інгібування транспортера OATP1B1. Це може призвести до підвищення концентрацій лікарських засобів, що виводяться за допомогою OATP1B1. Клінічні дані для підтвердження транспортерзалежних взаємодій відсутні.

Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT

Оскільки андрогенна деприваційна терапія може призвести до подовження інтервалу QT, рекомендується з обережністю застосовувати Абіратерон КРКА з лікарськими засобами, що можуть подовжувати інтервал QT, або препаратами, що можуть спричиняти шлуночкову тахікардію типу «пірует» (torsades de pointes), такими як антиаритмічні засоби класу IA (наприклад, хінідин, дизопірамід) або класу III (наприклад, аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), антиаритмічні лікарські засоби, метадон, моксифлоксацин, антипсихотичні засоби тощо.

Застосування зі спіронолактоном

Спіронолактон зв’язується з андрогенними рецепторами, що може призвести до підвищення рівня простат-специфічного антигену (ПСА). Одночасне застосування з Абіратероном КРКА не рекомендується (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Особливості застосування.

Артеріальна гіпертензія, гіпокаліємія, затримка рідини в організмі та серцева недостатність через надлишок мінералокортикоїдів

Абіратерон КРКА може спричинити артеріальну гіпертензію, гіпокаліємію та затримку рідини в організмі (див. розділ «Побічні реакції») внаслідок підвищення рівня мінералокортикоїдів, що є результатом інгібування CYP17 (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Одночасне застосування кортикостероїдів пригнічує активність адренокортикотропного гормону (АКТГ), що призводить до зниження частоти та ступеня тяжкості цих побічних реакцій. Слід з обережністю застосовувати лікарський засіб пацієнтам, у яких загострення основного захворювання може проявлятися підвищенням артеріального тиску, гіпокаліємією, яка виникала на тлі прийому серцевих глікозидів, або затримкою рідини, наприклад, при серцевій недостатності, тяжкій або нестабільній стенокардії, нещодавно перенесеного інфаркту міокарда або шлуночкової аритмії, та пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю.

Абіратерон КРКА слід з обережністю застосовувати пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі. У клінічні випробування фази ІІІ із застосуванням абіратерону ацетату не включали пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією, клінічно значущими захворюваннями серця, про що свідчать інфаркт міокарда або артеріальні тромботичні явища протягом останніх 6 місяців, тяжка або нестабільна стенокардія, серцева недостатність ІІІ або ІV ступеня за шкалою Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) (дослідження 301) або серцевою недостатністю ІІ–IV ступеня за шкалою NYHA (дослідження 3011 або 302) і пацієнтів зі значеннями фракції викиду лівого шлуночка ˂ 50 %. З досліджень з участю пацієнтів з уперше діагностованим раком передміхурової залози або яким хіміотерапія клінічно не показана, виключали пацієнтів з фібриляцією передсердь та іншими видами серцевих аритмій, що потребували медичного втручання. Безпека застосування абіратерону ацетату пацієнтами з фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) ˂ 50 % або серцевою недостатністю ІІІ або ІV ступеня за шкалою NYHA (дослідження 301) чи серцевою недостатністю від ІІ до IV ступеня (дослідження 3011 та 302) не встановлена (див. розділи «Фармакологічні властивості» і «Побічні реакції»).

Перед початком лікування пацієнтів зі значним ризиком виникнення застійної серцевої недостатності (наприклад, серцевою недостатністю в анамнезі, неконтрольованою гіпертензією або ішемічною хворобою серця) слід розглянути проведення оцінки серцевої функції (наприклад, за допомогою ехокардіограми). Перед початком терапії за допомогою Абіратерону КРКА слід пролікувати пацієнтів із серцевою недостатністю та оптимізувати серцеву функцію. Артеріальну гіпертензію, гіпокаліємію та затримку рідини в організмі слід коригувати та контролювати. Упродовж лікування слід контролювати артеріальний тиск, рівень калію, затримку рідини в організмі (збільшення маси тіла, периферичний набряк) та інші прояви застійної серцевої недостатності кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців та надалі щомісяця, відхилення слід коригувати. При застосуванні абіратерону ацетату пацієнтами з гіпокаліємією спостерігалося подовження інтервалу QT. У разі виявлення клінічно значущих відхилень функції серця потрібно провести оцінку функції серця за клінічними показаннями, розпочати відповідну терапію та в разі потреби розглянути доцільність припинення лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гепатотоксичність і печінкова недостатність

У ході клінічних досліджень повідомляли про випадки помітного підвищення рівня печінкових ферментів, що потребувало відміни лікування або коригування дози лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Слід контролювати рівень трансаміназ у сироватці крові перед початком лікування, а також кожні 2 тижні протягом перших трьох місяців лікування та щомісяця в подальшому. У разі розвитку клінічних симптомів або ознак, що вказують на гепатотоксичність, слід негайно визначати рівень сироваткових печінкових трансаміназ. Якщо рівень АЛТ або АСТ перевищує верхню межу норми (ВМН), у будь-який час під час терапії, більше ніж у 5 разів, терапію слід негайно припинити та провести ретельну оцінку функції печінки. Відновити лікування із застосуванням нижчої дози можна лише за умови нормалізації функції печінки до початкового рівня (див. розділи «Спосіб застосування та дози»).

У разі розвитку тяжкої гепатотоксичності (рівень АЛТ або АСТ перевищує ВМН, у будь-який час під час терапії, у 20 разів), лікування абіратероном слід припинити та в подальшому не відновлювати.

Пацієнти з активною або симптоматичною формою вірусного гепатиту не брали участі у клінічних дослідженнях, тому немає даних щодо застосування абіратерону ацетату цією групою пацієнтів.

Немає даних щодо клінічної безпеки та ефективності застосування багаторазових доз абіратерону ацетату пацієнтами з помірною або тяжкою печінковою недостатністю (клас В або С за шкалою Чайлда–П’ю). Слід з обережністю застосовувати Абіратерон КРКА пацієнтам із помірною печінковою недостатністю, у яких користь від лікування має переважати потенційний ризик (див. розділи «Фармакологічні властивості» і «Спосіб застосування та дози»). Не слід застосовувати Абіратерон КРКА пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Протипоказання» і «Спосіб застосування та дози»).

У післяреєстраційний період рідко повідомляли про випадки гострої печінкової недостатності та фульмінантного гепатиту, деякі з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»).

Відміна кортикостероїдів та стресові ситуації

Рекомендується дотримуватися обережності та контролювати стан пацієнта стосовно проявів недостатності кори надниркових залоз у разі відміни преднізону або преднізолону. Якщо прийом Абіратерону КРКА продовжується після відміни кортикостероїдів, слід відстежувати стан пацієнта щодо надлишку мінералокортикоїдів (див. інформацію вище).

Пацієнтам, які отримують преднізон або преднізолон і які зазнали тяжкого стресу, може бути показано підвищення дози кортикостероїдів до, під час і після стресової ситуації.

Щільність кісткової тканини

У чоловіків із метастатичним поширеним раком передміхурової залози можливе зниження щільності кісткової тканини. Застосування Абіратерону КРКА в комбінації з глюкокортикостероїдами може посилити цей ефект.

Попереднє застосування кетоконазолу

Можна очікувати нижчих показників чутливості на терапію у пацієнтів, які раніше застосовували кетоконазол для лікування раку передміхурової залози.

Гіперглікемія

Застосування глюкокортикоїдів може посилювати гіперглікемію, тому пацієнтам із цукровим діабетом потрібно часто вимірювати рівень цукру в крові.

Гіпоглікемія

Повідомлялося про випадки гіпоглікемії, коли абіратерону ацетат та преднізон/преднізолон приймали пацієнти з уже наявним цукровим діабетом, які застосовували піоглітазон або репаглінід (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), тому пацієнтам із цукровим діабетом потрібно часто контролювати рівень цукру в крові.

Застосування з хіміотерапією

Безпека та ефективність одночасного застосування лікарського засобу Абіратерон КРКА з цитотоксичною хіміотерапією не встановлені (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Потенційні ризики

Анемія та статева дисфункція можуть виникати у чоловіків із метастатичним раком передміхурової залози, в тому числі з тими, хто проходить терапію лікарським засобом Абіратерон КРКА.

Вплив на скелетно-м’язову систему

Повідомляли про випадки міопатії та гострий некроз скелетних м’язів у пацієнтів, які отримували абіратерону ацетат. Здебільшого такі явища виникали протягом перших 6 місяців лікування та зникали після відміни лікарського засобу. Слід бути обережним у разі одночасного застосування Абіратерону КРКА та лікарських засобів, асоційованих з розвитком міопатії/гострого некрозу скелетних м’язів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Через ризик зниження системної експозиції абіратерону слід уникати одночасного застосування абіратерону ацетату з потужними індукторами CYP3A4, за винятком випадків, коли відсутня терапевтична альтернатива (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Комбінація абіратерону та преднізону/преднізолону з Ra-223

Лікування абіратероном та преднізоном/преднізолоном у комбінації з Ra-223 протипоказане (див. розділ «Протипоказання») через підвищений ризик переломів і тенденцію до підвищення летальності у пацієнтів з раком передміхурової залози без симптомів або з легкими симптомами, що спостерігається у клінічних випробуваннях.

Не рекомендується розпочинати подальше лікування Ra-223 менше ніж за 5 днів після останнього прийому лікарського засобу Абіратерон КРКА в комбінації з преднізоном/преднізолоном.

Допоміжні речовини з відомим ефектом

Цей лікарський засіб містить лактозу. Якщо у Вас встановлено непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Відсутні дані щодо застосування абіратерону вагітним жінкам. Лікарський засіб протипоказаний жінкам, які потенційно можуть завагітніти.

Контрацепція у чоловіків та жінок

Дані про присутність абіратерону або його метаболітів у спермі відсутні. Слід застосовувати презерватив при статевому контакті з вагітною жінкою. Якщо пацієнт живе статевим життям з жінкою, яка потенційно може завагітніти, слід використовувати презерватив у комбінації з іншими ефективними методами контрацепції. Дослідження на щурах показали репродуктивну токсичність.

Вагітність

Лікарський засіб Абіратерон КРКА не показаний для застосування жінкам та протипоказаний вагітним і жінкам, які потенційно можуть завагітніти (див. розділ «Протипоказання»).

Період годування груддю

Лікарський засіб Абіратерон КРКА не застосовувати жінкам.

Фертильність

За результатами досліджень як у самців, так і у самок щурів абіратерон впливав на фертильність, але цей вплив був оборотним.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Абіратерон КРКА не впливає або виявляє незначний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Цей лікарський засіб має призначати відповідний медичний працівник.

Спосіб застосування

Абіратерон КРКА призначений для перорального застосування.

Таблетки слід приймати одноразово 1 раз на добу натще. Абіратерон КРКА слід приймати принаймні через 2 години після вживання їжі, а також потрібно уникати прийому їжі протягом 1 години після прийому таблеток.

Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою.

Дозування

Рекомендована доза абіратерону становить 1000 мг (2 таблетки по 500 мг) як разова добова доза; лікарський засіб не можна приймати з їжею (див. розділ «Спосіб застосування» нижче). Застосування лікарського засобу разом з їжею збільшує системну експозицію абіратерону (див. розділи «Фармакологічні властивості» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дозування преднізону або преднізолону

Для лікування мГРПЗ Абіратерон КРКА слід застосовувати разом із дозою преднізону або преднізолону, що становить 5 мг на добу.

Для лікування мКРПЗ Абіратерон КРКА потрібно застосовувати разом із дозою преднізону або преднізолону, що становить 10 мг на добу.

Пацієнтам, яким не проводили хірургічну кастрацію за допомогою лютеїнізуючого гормону рилізинг-гормоном (ЛГРГ), слід продовжувати медичну кастрацію аналогом ЛГРГ протягом періоду лікування лікарським засобом.

Рекомендований моніторинг

Перед початком лікування із застосуванням абіратерону слід провести контроль рівнів сироваткових трансаміназ, а також контролювати їх рівень кожні 2 тижні впродовж перших 3 місяців лікування, а надалі — кожного місяця. Слід щомісяця контролювати артеріальний тиск, рівень калію в сироватці крові та затримку рідини. Однак пацієнтів зі значним ризиком застійної серцевої недостатності слід контролювати кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування, а надалі — кожного місяця (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів з гіпокаліємією в анамнезі або тим, у кого розвивається гіпокаліємія під час лікування лікарським засобом Абіратерон КРКА, слід розглянути можливість підтримання рівня калію ≥ 4,0 ммоль/л.

У пацієнтів, у яких розвиваються токсичність ≥ ІІІ ступеня, включаючи артеріальну гіпертензію, гіпокаліємію, набряк та інші немінералокортикоїдні токсичні ефекти, слід припинити лікування та вжити відповідних лікувальних заходів. Лікування Абіратероном КРКА можна відновлювати лише після того, як симптоми токсичності знизяться до І ступеня тяжкості або до початкового рівня.

Якщо пацієнт пропустив добову дозу Абіратерону КРКА або преднізону/преднізолону, лікування потрібно відновити наступного дня, прийнявши звичайну добову дозу.

Гепатотоксичність

Якщо на тлі лікування розвивається гепатотоксичність (підвищення аланінамінотрансферази [АЛТ] або аспартатамінотрансферази [АСТ] більш ніж у 5 разів вище верхньої межі норми [ВМН]), у будь-який час під час терапії, лікування слід негайно припинити (див. розділ «Особливості застосування»). Відновлення лікування можливе після нормалізації показників функціональних печінкових проб зі зниженою дозою лікарського засобу 500 мг (1 таблетка) 1 раз на добу. У таких пацієнтів потрібно контролювати рівні сироваткових трансаміназ щонайменше кожні 2 тижні протягом 3 місяців, надалі — щомісяця. Якщо гепатотоксичність рецидивує при застосуванні зниженої дози 500 мг на добу, лікування слід відмінити та в подальшому не відновлювати.

Якщо у пацієнтів розвивається тяжка гепатотоксичність (рівень АЛТ або АСТ у 20 разів вище ВМН), у будь-який час під час терапії, лікування абіратероном слід відмінити та в подальшому не відновлювати.

Печінкова недостатність

Пацієнтам з печінковою недостатністю класу А за шкалою Чайлда–П’ю в анамнезі коригування дози не потрібне.

Було продемонстровано, що помірна печінкова недостатність (клас B за шкалою Чайлда-П’ю) збільшує системну експозицію абіратерону приблизно в 4 рази після разового перорального прийому абіратерону ацетату 1000 мг (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Немає даних щодо клінічної безпеки та ефективності застосування багаторазових доз абіратерону ацетату пацієнтами з помірною або тяжкою печінковою недостатністю (клас В або С за шкалою Чайлда–П’ю). Для таких пацієнтів неможливо передбачити коригування дози. Слід ретельно зважити можливість призначення лікарського засобу Абіратерон КРКА пацієнтам із помірною печінковою недостатністю: користь від лікування повинна значно переважати потенційний ризик (див. розділи «Фармакологічні властивості» і «Спосіб застосування та дози»). Лікарський засіб не можна застосовувати пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність

Пацієнти з нирковою недостатністю не потребують коригування дози (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Немає клінічного досвіду застосування лікарського засобу пацієнтами з раком передміхурової залози та тяжкою нирковою недостатністю. Слід бути обережними при застосуванні абіратерону даній категорії пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Лікарський засіб Абіратерон КРКА не призначений для застосування дітям.

Передозування.

Досвід передозування абіратерону ацетатом у людей обмежений.

Спеціального антидота не існує. У разі передозування застосування лікарського засобу слід припинити та призначити симптоматичне лікування, включаючи моніторинг аритмії, гіпокаліємії та ознак і симптомів затримки рідини в організмі. Слід також провести оцінку функції печінки.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

У зведеному аналізі побічних реакцій, зареєстрованих у ході клінічних досліджень фази ІІІ, побічні реакції, які спостерігалися у ≥10 % пацієнтів, були периферичний набряк, гіпокаліємія, артеріальна гіпертензія, інфекції сечовидільної системи та підвищення активності аланінамінотрансферази та/або підвищення активності аспартатамінотрансферази. Інші важливі побічні реакції включають розлади серця, гепатотоксичність, переломи кісток та алергічний альвеоліт.

Абіратерон може спричинити артеріальну гіпертензію, гіпокаліємію та затримку рідини в організмі як фармакодинамічний наслідок механізму його дії. У клінічних дослідженнях фази ІІІ очікувані мінералокортикоїдні побічні реакції частіше спостерігалися у пацієнтів, які приймали абіратерону ацетат, порівняно з тими, хто приймав плацебо: гіпокаліємія 18 % проти 8 %, артеріальна гіпертензія 22 % проти 16 % та затримка рідини в організмі (периферичний набряк) 23 % проти 17 % відповідно. У пацієнтів, які приймали абіратерону ацетат, порівняно з тими, хто приймав плацебо, гіпокаліємія ІІІ та ІV ступеня за шкалою СТСAE (версія 4.0) спостерігалася у 6 % і 1 % пацієнтів відповідно, артеріальна гіпертензія ІІІ та ІV ступеня за шкалою СТСAE (версія 4.0) — у 7 % та 5 % пацієнтів відповідно, а затримка рідини в організмі (периферичний набряк) ІІІ та ІV ступеня — у 1 % та 1 % пацієнтів відповідно. Мінералокортикоїдні реакції, як правило, успішно лікуються медикаментозно. Одночасне застосування кортикостероїдів зменшує частоту та ступінь тяжкості цих побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

У ході досліджень з участю пацієнтів з метастатичним поширеним раком передміхурової залози, які застосовували аналог ЛГРГ або котрим була проведена орхіектомія, абіратерону ацетат застосовували в дозі 1000 мг на добу в комбінації з преднізоном або преднізолоном (5 мг або 10 мг на добу залежно від показань).

Побічні реакції, які спостерігалися в ході клінічних випробувань і в післяреєстраційний період, наведено нижче за такими категоріями частоти: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000) та невідомо (неможливо оцінити за наявними даними). У межах кожної групи частоти побічні реакції представлено у порядку зниження ступеня тяжкості.

Система органів	Побічні реакції та частота
Інфекції та інвазії	дуже часто — інфекції сечовидільної системи; часто — сепсис
З боку імунної системи	невідомо — анафілактичні реакції
З боку ендокринної системи	нечасто — недостатність кори надниркових залоз
З боку метаболізму та травлення	дуже часто — гіпокаліємія; часто — гіпертригліцеридемія
З боку серця	часто — серцева недостатність1, стенокардія, фібриляція передсердь, тахікардія; нечасто — інші аритмії; невідомо — інфаркт міокарда, подовження інтервалу QT (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)
З боку судинної системи	дуже часто — артеріальна гіпертензія
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	рідко — алергічний альвеоліта
З боку шлунково-кишкового тракту	дуже часто — діарея; часто — диспепсія
З боку гепатобіліарної системи	дуже часто — підвищення рівня АЛТ та/або АСТb; рідко — фульмінантний гепатит, гостра печінкова недостатність
З боку шкіри та підшкірної клітковини	часто — висипання
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини	нечасто — міопатія, рабдоміоліз
З боку сечовидільної системи	часто — гематурія
Загальні порушення та реакції в місці введення	дуже часто — периферичний набряк
Травми, отруєння та процедурні ускладнення	часто — переломи2

¹Серцева недостатність також включає застійну серцеву недостатність, дисфункцію лівого шлуночка та зменшення фракції викиду.

²Переломи включають остеопороз і всі види переломів, за винятком патологічних переломів.

a                 Спонтанні повідомлення в післяреєстраційний період.

b                 Підвищення рівнів аланінамінотрансферази та/або аспартатамінотрансферази охоплює підвищення АСТ, АЛТ та порушення функції печінки.

Побічні реакції ІІІ ступеня за шкалою СТСAE (версія 4.0), виникали у пацієнтів, які приймали абіратерону ацетат: гіпокаліємія (5 %), інфекції сечовидільної системи (2 %), підвищення рівня АЛТ і/або АСТ (4 %), артеріальна гіпертензія (6 %), переломи (2 %), периферичний набряк, серцева недостатність, фібриляція передсердь (1 %). Побічні реакції ІІІ ступеня за шкалою СТСАЕ (версія 4.0), такі як гіпертригліцеридемія та стенокардія, спостерігалися в < 1 % пацієнтів. Побічні реакції ІV ступеня за шкалою СТСAE (версія 4.0), такі як інфекції сечовидільної системи, підвищення рівня АЛТ і/або АСТ, гіпокаліємія, серцева недостатність, миготлива аритмія та переломи, спостерігалися в < 1 % пацієнтів.

Більшість випадків артеріальної гіпертензії та гіпокаліємії було зареєстровано у дослідженні пацієнтів з нещодавно діагностованим високоризиковим метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози (дослідження 3011). Випадки артеріальної гіпертензії були зареєстровані в 36,7 % пацієнтів у гормоночутливій популяції дослідження 3011 порівняно з 11,8 % та 20,2 % у дослідженні з участю пацієнтів, яким попередньо застосовували хіміотерапію (дослідження 301) та у дослідженні з участю пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапію (дослідження 302) відповідно.

Гіпокаліємія спостерігалася у 20,4 % пацієнтів у дослідженні 3011 порівняно з 19,2 % та 14,9 % у дослідженнях 301 та 302 відповідно.

Частота та тяжкість побічних реакцій були вищими у підгрупі пацієнтів з початковим функціональним статусом 2 за шкалою ECOG, а також у пацієнтів літнього віку (≥ 75 років).

Опис окремих побічних реакцій

Серцево-судинні побічні реакції

З клінічних досліджень фази ІІІ виключали пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією, клінічно значущими захворюваннями серця, про що свідчать інфаркт міокарда або артеріальні тромботичні події протягом останніх 6 місяців, а також пацієнтів з тяжкою або нестабільною стенокардією, серцевою недостатністю ІІІ або ІV ступеня (дослідження 301) або серцевою недостатністю ІІ–IV ступеня за шкалою NYHA (дослідження 3011 та 302) й пацієнтів зі значеннями фракції викиду лівого шлуночка ˂ 50 %. Усі пацієнти, які брали участь у дослідженнях (ті, хто приймав абіратерон, і ті, хто приймав плацебо), одночасно застосовували терапію, яка знижує рівень андрогена, із застосуванням аналогів ЛГРГ, що було пов’язано з цукровим діабетом, інфарктом міокарда, порушенням мозкового кровообігу та раптовою серцевою смертю. Частота серцево-судинних побічних реакцій під час клінічних випробувань фази ІІІ з участю пацієнтів, які приймали абіратерон, і пацієнтів, які приймали плацебо, була такою: фібриляція передсердь — 2,6 % проти 2,0 %, тахікардія — 1,9 % проти 1,0 %, стенокардія — 1,7 % проти 0,8 %, серцева недостатність — 0,7 % проти 0,2 %, аритмія — 0,7 % проти 0,5 %.

Гепатотоксичність

У пацієнтів, які приймали абіратерону ацетат, було зареєстровано випадки гепатотоксичності з підвищенням рівня АЛТ, АСТ та загального білірубіну. Клінічні випробування фази ІІІ показали, що гепатотоксичність ІІІ та IV ступеня (підвищення АСТ і АЛТ більше ніж у 5 разів від ВМН та білірубіну більше ніж у 1,5 раза від ВМН) спостерігалася у приблизно 6 % пацієнтів, які застосовували абіратерон, зазвичай протягом перших 3 місяців лікування. У дослідженні 3011 гепатотоксичність III або IV ступеня спостерігалася у 8,4 % пацієнтів, які приймали абіратерону ацетат. Застосування препарату було припинено в 10 пацієнтів через гепатотоксичність; з них 2 пацієнти мали гепатотоксичність ІІ ступеня, 6 — гепатотоксичність III ступеня, а 2 — гепатотоксичність IV ступеня. У клінічних дослідженнях фази ІІІ пацієнти, в яких початкові рівні АЛТ або АСТ були підвищені, з більшою ймовірністю зазнавали підвищення результатів печінкових функціональних проб, ніж пацієнти, у яких початкові значення були нормальними. Коли спостерігалося підвищення активності АЛТ або АСТ > 5 разів від ВМН або підвищення рівня білірубіну > 3 рази від ВМН, терапію абіратерону ацетатом призупиняли або припиняли. У двох випадках відбулося значне підвищення показників результатів функціональних печінкових проб (див. розділ «Особливості застосування»). У цих пацієнтів з нормальною вихідною функцією печінки відбулося підвищення АЛТ або АСТ на тлі лікування у 15–40 разів від ВМН та підвищення рівня білірубіну у 2–6 разів від ВМН. Після припинення лікування в обох пацієнтів спостерігалася нормалізація результатів функціональних печінкових проб; одному пацієнтові відновили застосування абіратерону без повторного підвищення печінкових ферментів. У дослідженні 302 підвищення рівнів АЛТ або AСТ III або IV ступеня було відзначено в 35 (6,5 %) пацієнтів, які приймали абіратерону ацетат. Підвищення рівня амінотрансфераз було скориговано у всіх, крім 3 пацієнтів (2 з новими множинними метастазами в печінку та 1 з підвищенням рівня АСТ приблизно за 3 тижні після останньої дози абіратерону ацетату). У клінічних випробуваннях фази ІІІ про припинення лікування через підвищення АЛТ та АСТ або порушення функції печінки повідомили в 1,1 % пацієнтів, які приймали абіратерону ацетат, і у 0,6 % пацієнтів, які приймали плацебо; летальних наслідків через гепатотоксичність не зареєстровано.

У клінічних дослідженнях ризик розвитку гепатотоксичності був зменшений шляхом виключення пацієнтів із початковим гепатитом або значним підвищенням показників функціональних печінкових проб. У дослідження 3011 не були включені пацієнти з початковими значеннями АЛТ та AСТ, що перевищували ВМН в більше ніж 2,5 раза, білірубіну > 1,5 раза від ВМН, а також пацієнти з активним або симптоматичним вірусним гепатитом або хронічним захворюванням печінки; з асцитом або шлунково-кишковими кровотечами внаслідок порушення функції печінки. У дослідження 301 не були включені пацієнти з вихідними значеннями АЛТ та АСТ, що перевищували ВМН в більше ніж 2,5 раза, за відсутності метастазів у печінку та більше ніж у 5 разів від ВМН за наявності метастазів у печінку. У дослідження 302 не були включені пацієнти з метастазами в печінку, а також пацієнти з вихідними значеннями АЛТ та AСТ, що перевищували ВМН більше ніж у 2,5 раза. Підвищення показників функціональних печінкових проб у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, відстежували та контролювали шляхом переривання лікування та повторного його призначення лише після повернення результатів функціональних печінкових проб у пацієнта до вихідного рівня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам із підвищенням рівня AЛТ або AСТ більше ніж у 20 разів від ВМН лікування повторно не призначали. Безпека повторного призначення лікування таким пацієнтам не відома. Механізм гепатотоксичності не вивчений.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану систему фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Для лікарського засобу не потрібні особливі умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 12 таблеток у блістері; по 5 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место, Словенія/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

КРКА-Фарма д.о.о., Хорватія/KRKA-Farma d.o.o., Croatia.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

В. Холєвца 20/Е, 10450 Ястребарско, Хорватія/V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croatia.