ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЦЕФОТАКСИМ ЮРіЯ-ФАРМ

Склад:

діюча речовина: цефотаксим;

1 флакон містить цефотаксиму натрію еквівалентно цефотаксиму 1000 мг.

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: від майже білого до блідо-жовтого кольору кристалічний порошок.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування. β-лактамні антибіотики. Цефалоспорини III покоління.

Код АТХ J01D D01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Цефотаксим — напівсинтетичний цефалоспориновий антибіотик III покоління для парентерального застосування. Діє бактерицидно. Має широкий спектр дії.

До лікарського засобу чутливі: Streptocoсcii (за винятком групи D), зокрема Streptococcus pneumoniae; Staphylococcus aurens, у т. ч. штами, що утворюють і не утворюють пеніциліназу; Bacillus subtilis і Mycoides; Neisseria gonorrhoeae (штами, що утворюють та не утворюють пеніциліназу), Neisseria meningitidis, інші види Neisseria, Escherichia coli, Klebsiella spр., зокрема Klebsiella pneumonia, Enterobacter spp. (деякі штами резистентні), Serratia spp., Proteus (індолпозитивні та індолнегативні види), Salmonella, Citrobacter spp., Providencia, Shigella, Yersinia, Haemophilus influenzae і Parainfluenzae (штами, що утворюють та не утворюють пеніциліназу, у т. ч. стійкі до ампіциліну), Bordetella pertussis, Moraxella, Aeromonas hydrophilia, Veillonella, Clostridium perfringens, Eubacterium, Propionibacterium, Fusobacterium, Bacteroides spp. і Morganella.

До дії препарату непостійно чутливі: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Helicobacter pylori, Bacteroides fragilis і Clostridium difficile.

До дії препарату стійкі: Streptoccus групи D,  Listeria і метициліностійкі стафілококи.

Фармакокінетика

Після внутрішньовенного введення 1 г цефотаксиму його концентрація у сироватці крові становила 81–102 мкг/мл. Дози 500 мг і 2000 мг забезпечують концентрації в плазмі 38 і 200 мкг/мл відповідно. Кумуляція препарату не спостерігалася після введення 1000 мг внутрішньовенно або 500 мг внутрішньом’язово протягом 10 або 14 днів. Очевидний об’єм розподілу цефотаксиму в стані стійкої рівноваги становив 21,6 л / 1,73 м² після 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 г препарату.

Розподіл. Цефотаксим швидко проникає в тканини, перетинає плацентарний бар’єр і досягає високих концентрацій у тканинах плода. Концентрації в спинномозковій рідині низькі, якщо оболонки не запалені, але у дітей з менінгітом вони становлять від 3 до 30 мкг/мл. Цефотаксим зазвичай проходить через гематоенцефалічний бар’єр у кількостях, що перевищують мінімальну інгібувальну концентрацію (MIК) для поширених чутливих патогенів, коли оболонки запалені. Концентрації, що інгібують більшість грамнегативних бактерій (0,2–5,4 мкг/мл), досягаються в гнійному мокротинні, бронхіальних секретах і плевральній рідині після введення доз 1 або 2 г. Концентрації, що ймовірно ефективні проти більшості чутливих організмів, так само досягаються в жіночих репродуктивних органах, ексудатах середнього отиту, тканинах простати, інтерстиціальній рідині, тканинах нирок, перитонеальній рідині та стінці жовчного міхура після введення звичайних терапевтичних доз. Високі концентрації цефотаксиму і дезацетилцефотаксиму досягаються в жовчі.

Виведення. Цефотаксим частково метаболізується перед виведенням. Основним метаболітом є мікробіологічно активний продукт дезацетилцефотаксим. Більша частина дози цефотаксиму виводиться з сечею: близько 60 % — у незміненому вигляді і ще 24 % — у вигляді дезацетилцефотаксиму. Плазмовий кліренс становить від 260 до 390 мл/хв, а нирковий кліренс — від 145 до 217 мл/хв.

Після внутрішньовенного введення період напіввиведення цефотаксиму та його активного метаболіту із сироватки крові становить від 0,9 до 1,14 години, а період напіввиведення дезацетильованого метаболіту — близько 1,3 години. У новонароджених дітей період напіввиведення залежить від гестаційного та хронологічного віку, причому період напіввиведення подовжується у передчасно народжених і новонароджених з низькою масою тіла.

У разі тяжкої ниркової недостатності період напіввиведення самого цефотаксиму незначно збільшується приблизно до 2,5 години, тоді як період напіввиведення дезацетилцефотаксиму збільшується приблизно до 10 годин. Загальне виведення цефотаксиму та його основного метаболіту з сечею зменшується у разі погіршення функції нирок.

Клінічні характеристики.

Показання.

Застосовувати для лікування нижченаведених серйозних інфекцій, які напевно або дуже ймовірно спричинені мікроорганізмами, чутливими до цефотаксиму:

• Септицемії.
• Інфекції дихальних шляхів, такі як гострий і хронічний бронхіт, бактеріальна пневмонія, інфіковане бронхоектатичне захворювання, абсцес легень і післяопераційні інфекції грудної клітки.
• Інфекції сечовивідних шляхів, такі як гострий і хронічний пієлонефрит, цистит і безсимптомна бактеріурія.
• Інфекції м’яких тканин, такі як целюліт, перитоніт і інфекції ран.
• Інфекції кісток і суглобів, такі як остеомієліт, септичний артрит.
• Акушерсько-гінекологічні інфекції, такі як запальні захворювання органів малого таза. Гонорея, особливо у випадках, коли пеніцилін не спрацював або є неприйнятним.
• Інші бактеріальні інфекції, менінгіт та інші чутливі інфекції, що потребують парентеральної антибіотикотерапії.

Застосування для профілактики

Застосування лікарського засобу в профілактичних цілях може запобігти виникненню певних післяопераційних інфекцій у пацієнтів у випадках контамінованих чи потенційно контамінованих хірургічних втручань або у випадках чистих оперативних втручань, коли інфекції можуть спричинити серйозні наслідки.

Найкращий захист забезпечується досягненням належної концентрації препарату в місцевих тканинах на момент вірогідної контамінації. Таким чином, цефотаксим слід вводити безпосередньо перед хірургічним втручанням і, якщо потрібно, продовжити його введення в ранній післяопераційний період.

Зазвичай введення препарату продовжують не більше 24 годин, оскільки тривале застосування будь-якого антибіотика в більшості хірургічних втручань не знижує вірогідності наступного інфікування.

Також цефотаксим можна застосовувати для профілактики разом із пероральними невсмоктувальними антибіотиками для зниження ризику інфекції у певних пацієнтів, які проходять інтенсивну терапію і термін перебування яких у відділенні інтенсивної терапії передбачувано становитиме більше 48 годин.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до антибіотиків цефалоспоринового ряду та до інших β-лактамних антибіотиків — можуть виникнути алергічні перехресні реакції між пеніцилінами і цефалоспоринами (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарський засіб, розведений лідокаїном, протипоказаний: пацієнтам із гіперчутливістю до лідокаїну або інших місцевих анестетиків амідного типу; при атріовентрикулярних блокадах без встановленого водія серцевого ритму; при тяжкій серцевій недостатності; для внутрішньовенного введення; дітям віком до 30 місяців.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Пробенецид блокує канальцеву секрецію цефотаксиму, тим самим затримуючи виведення та підвищуючи його концентрацію в плазмі. При одночасному застосуванні з нефротоксичними лікарськими засобами (аміноглікозиди) і сильнодіючими діуретиками (етакринова кислота, фуросемід), колістином, поліміксином підвищується ризик розвитку ниркової недостатності. Потрібно контролювати функцію нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Застосування антибіотиків, зокрема цефотаксиму, особливо тривале, може призвести до надмірного росту нечутливих мікроорганізмів. Необхідно регулярно оцінювати стан пацієнта. Якщо під час лікування виникає суперінфекція, слід вжити відповідних заходів (див. розділ «Побічні реакції»).

Анафілактичні реакції. У пацієнтів, які отримували цефотаксим, були зареєстровані серйозні реакції гіперчутливості, зокрема летальні (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»). 

У разі розвитку у пацієнта реакції гіперчутливості лікування слід припинити. 

Застосування цефотаксиму суворо протипоказане пацієнтам із наявністю в анамнезі реакції гіперчутливості негайного типу до цефалоспоринів.

Оскільки існує перехресна алергія між пеніцилінами і цефалоспоринами, застосування пацієнтам із підвищеною чутливістю до пеніциліну потребує особливої обережності. Реакції гіперчутливості (анафілаксія), що виникають при застосуванні цих двох груп антибіотиків, можуть бути серйозними або навіть летальними.

Тяжкі шкірні побічні реакції. У післяреєстраційному періоді були зафіксовані випадки тяжких шкірних побічних реакцій, які були пов’язані з лікуванням цефотаксимом, зокрема гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП), синдром Стівенса — Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), медикаментозна реакція з еозинофілією і системними симптомами (DRESS-синдром), які можуть загрожувати життю або призвести до летального наслідку. Під час призначення лікарського засобу пацієнтів слід проінформувати про ознаки та симптоми шкірних реакцій.

У разі появи симптомів, що вказують на ці реакції, застосування цефотаксиму слід негайно припинити. Якщо у пацієнта на тлі застосування цефотаксиму розвинулися ГГЕП, ССД, ТЕН або DRESS-синдром, лікування цефотаксимом не можна продовжувати і слід остаточно припинити.

У дітей поява висипу може бути помилково прийнята за основну інфекцію або інший інфекційний процес, тому лікарі повинні враховувати можливість реакції на цефотаксим у дітей, у яких під час терапії цефотаксимом з’являються симптоми висипу та гарячки.

Захворювання, асоційовані з Clostridium difficile. Діарея, особливо важка та/або стійка, що виникає під час лікування або в перші тижні після лікування, може бути симптомом захворювання, асоційованого з Clostridium difficile (CDAD). Ступінь тяжкості CDAD може варіювати від легкого до загрозливого для життя, найважчою формою якого є псевдомембранозний коліт.

Діагноз цього рідкісного, але смертельно небезпечного стану може бути підтверджений ендоскопічно та/або гістологічно. Важливо враховувати цей діагноз у пацієнтів, які страждають на діареєю під час або після застосування цефотаксиму.

При підозрі на псевдомембранозний коліт прийом цефотаксиму слід припинити. Потрібно негайно розпочати відповідну специфічну антибіотикотерапію. Захворюванню, асоційованому з Clostridium difficile, може сприяти застій калу. Не слід застосовувати лікарські засоби, що пригнічують перистальтику.

Розлади крові. Під час лікування цефотаксимом можуть розвиватися лейкопенія, нейтропенія і, рідше, пригнічення діяльності кісткового мозку, панцитопенія або агранулоцитоз. Якщо лікування триває довше 7–10 днів, необхідно контролювати рівень лейкоцитів у крові. У випадку нейтропенії лікування слід припинити. Повідомлялося про кілька випадків появи  еозинофілії та тромбоцитопенії, які швидко зникали після припинення лікування. Відомо також про випадки виникнення гемолітичної анемії (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Дозування потрібно скоригувати відповідно до розрахованого кліренсу креатиніну. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні пацієнтам цефотаксиму й аміноглікозидів чи інших нефротоксичних лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У цих пацієнтів, а також у пацієнтів похилого віку та у пацієнтів із нирковою недостатністю треба регулярно перевіряти ниркову функцію.

Енцефалопатія. Бета-лактамні антибіотики, зокрема цефотаксим, можуть спричинити розвиток енцефалопатії (яка може проявлятися судомами, сплутаністю свідомості, розладами рухів), особливо в разі передозування або порушення функції нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам слід рекомендувати негайно звернутися до лікаря, якщо такі реакції виникають.

Застереження щодо введення. Під час постмаркетингового спостереження повідомлялося про  потенційно небезпечну для життя аритмію у дуже невеликої кількості пацієнтів, які отримували цефотаксим шляхом швидкого внутрішньовенного введення через центральний венозний катетер. Тому слід дотримуватися рекомендованого часу введення (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування лікарського засобу, розведеного лідокаїном. Див. розділ «Протипоказання». 

Вплив на результати лабораторних досліджень. У деяких пацієнтів, які отримували цефалоспорини, зокрема цефотаксим, було виявлено позитивну реакцію Кумбса. Це явище може заважати дослідженню крові перехресним методом.

При визначенні рівня глюкози у сечі методом відновлення неспецифічними реактивами можуть бути одержані псевдопозитивні результати. Щоб цьому запобігти, слід використовувати глюкозо-оксидазний тест.

Натрій. 1 г порошку для розчину для ін’єкцій містить 2,2 ммоль (50,5 мг) натрію. Кількість натрію при максимальній добовій дозі перевищує 8,7 ммоль (200 мг). Це слід врахувати, призначаючи лікарський засіб пацієнтам, що потребують обмеження споживання натрію. 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дослідження, проведені на тваринах, не виявили тератогенної дії препарату. Однак безпека використання цефотаксиму під час вагітності у людини не визначалася, тому лікарський засіб не слід застосовувати під час вагітності.

Застосування препарату жінкам дітородного віку вимагає оцінки очікуваних переваг і можливих ризиків.

Грудне годування. Цефотаксим проникає у грудне молоко. Не можна виключити вплив на фізіологічну кишкову флору немовляти, що може призвести до діареї, колонізації дріжджоподібними грибами та сенсибілізації дитини. Тому слід прийняти рішення про припинення грудного годування або лікування, беручи до уваги користь грудного вигодовування для дитини та користь лікування для матері. 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Через можливість виникнення побічних реакцій, таких як запаморочення або енцефалопатія (проявами якої можуть бути судоми, сплутаність свідомості, порушення свідомості, розлади руху) слід уникати керування автотранспортними засобами і роботи з іншими механізмами на період лікування. Енцефалопатію можуть спричинити високі дози цефотаксиму, особливо у пацієнтів із нирковою недостатністю (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб застосовувати шляхом внутрішньовенного струминного, краплинного та внутрішньом’язового введення. Доза, шлях і частота введення визначаються залежно від тяжкості інфекції, чутливості патогену до антибіотика та стану пацієнта. Терапію можна розпочати до отримання результатів тестів на чутливість.

Дорослі. Рекомендована доза для лікування інфекцій легкого та середнього ступеня тяжкості становить 1 г кожні 12 годин.

У тяжких випадках призначати лікарський засіб у дозі 1 г 3–4 рази на добу. Максимальна добова доза становить 12 г.

Для лікування інфекцій, спричинених чутливими видами Pseudomonas spp., зазвичай потрібні добові дози, що перевищують 6 г.

Гонорея. Однократна ін’єкція 1 г внутрішньом’язово або внутрішньовенно.

Діти. Звичайна добова доза становить 100–150 мг / кг маси тіла, розділених на 2–4 внутрішньом’язові або внутрішньовенні введення. При тяжких інфекціях призначати дозу до 200 мг/ кг маси тіла на добу.

Новонароджені. Рекомендована добова доза становить 50 мг / кг маси тіла, розділених на 2–4 введення. У випадку тяжких інфекцій дозу можна збільшити до 150–200 мг / кг маси тіла на добу, розділених на кілька введень.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Для пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 10 мл/хв після початкової нормальної дози підтримувальні дози слід зменшити наполовину, не змінюючи інтервалу між введенням лікарського засобу.

Для пацієнтів, які проходять процедуру гемодіалізу: від 1 до 2 г на добу, залежно від тяжкості інфекції. У день проходження процедури гемодіалізу цефотаксим слід вводити після закінчення сеансу діалізу.

Для пацієнтів, які проходять процедуру перитонеального діалізу: від 1 до 2 г на добу, залежно від тяжкості інфекції. Цефотаксим не видаляється за допомогою перитонеального діалізу.

Спосіб застосування

Внутрішньовенне та внутрішньом’язове введення

Внутрішньовенне введення (ін’єкція або інфузія): розчинити 1 г лікарського засобу у 4 мл стерильної води для ін’єкцій. Добре струшувати флакон до повного розчинення. Потім увесь вміст флакона набрати в шприц і негайно використати.

Для внутрішньовенної (в/в) інфузії 1 г або 2 г лікарського засобу розчинити в 40–100 мл стерильної води для ін’єкцій або інфузійного розчину. Тривалість інфузії становить 20–60 хвилин.

Переривчаста внутрішньовенна ін’єкція: розчин вводити протягом 3–5 хвилин. У рамках післяреєстраційного спостереження повідомлялося про виникнення потенційно небезпечної для життя аритмії у дуже невеликої кількості пацієнтів, яким цефотаксим вводили швидко через центральний венозний катетер.

Цефотаксим і аміноглікозиди не слід змішувати в одному шприці або інфузійному розчині.

Внутрішньом’язове введення

Для внутрішньом’язової (в/м) ін’єкції 1 г цефотаксиму розвести у 4 мл стерильної води для ін’єкцій. Для в/м введення цефотаксим можна розчиняти у воді для ін’єкцій або в 1 % розчині лідокаїну. У разі використання лідокаїну суворо протипоказано в/в введення лікарського засобу.

Діти. Дітям віком до 30 місяців (2,5 року) лікарський засіб внутрішньом’язово не призначати.

Передозування.

Симптоми передозування значною мірою відповідають профілю побічних реакцій. При застосуванні бета-лактамних антибіотиків, зокрема цефотаксиму, у високих дозах існує ризик розвитку енцефалопатії, особливо у пацієнтів із нирковою недостатністю. У разі передозування лікування цефотаксимом необхідно припинити. Слід розпочати підтримувальну терапію, включаючи заходи для прискорення процесів виведення (елімінації) лікарського засобу з організму, та симптоматичне лікування побічних реакцій (наприклад, судом). Специфічного антидоту не існує. Гемодіаліз може знизити концентрацію цефотаксиму в сироватці крові. Перитонеальний діаліз є неефективним.

Побічні реакції.

Системи органів	Дуже часті (> 1/10)	Нечасті (> 1/1000, < 1/100)	Частота невідома
Інфекції та паразитарні захворювання			Суперінфекція (див. розділ «Передозування»)
Кровоносна та лімфатична системи		Лейкопенія Еозинофілія Тромбоцитопенія	Пригнічення діяльності кісткового мозку Панцитопенія Нейтропенія Агранулоцитоз (див. розділ «Особливості застосування») Гемолітична анемія
Імунна система		Реакція Яриша — Герксгеймера	Анафілактичні реакції Ангіоневротичний набряк Бронхоспазм Анафілактичний шок
Нервова система		Судоми	Головний біль Запаморочення Енцефалопатія* (див. розділ «Особливості застосування»)
Серце			Аритмія після швидкої болюсної інфузії через центральний венозний катетер
Шлунково-кишковий тракт		Діарея	Нудота Блювання Біль у животі Псевдомембранозний коліт (див. розділ «Особливості застосування»)
Печінка та жовчовивідні шляхи		Підвищення рівнів печінкових ферментів (аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартат- амінотрансферази (АСТ), лактатдегідрогенази (ЛДГ), гамма- глютамілтранспептидази (γ-ГТ), лужної фосфатази) та/або білірубіну	Гепатит** (іноді з жовтяницею)
Шкіра і підшкірна клітковина		Висипання Свербіж Кропив’янка	Мультиформна еритема Синдром Стівенса — Джонсона Токсичний епідермальний некроліз Гострий генералізований екзантематозний пустульоз (див. розділ «Особливості застосування») Медикаментозна реакція з еозинофілією і системними симптомами (DRESS-синдром) (див. розділ «Особливості застосування»)
Нирки і сечовивідні шляхи		Зниження функції нирок / збільшення концентрації креатиніну (особливо при одночасному застосуванні аміноглікозидів)	Гостра ниркова недостатність (див. розділ «Особливості застосування»). Інтерстиціальний нефрит
Загальні розлади і реакції у місці введення	Біль у місці введення (при внутрішньо-м’язовому введенні)	Гарячка Запальні реакції у місці введення, такі як флебіт/тромбофлебіт	Системні реакції на лідокаїн (у разі розчинення лідокаїном при внутрішньом’язовому введенні)

* Бета-лактамні антибіотики, зокрема цефотаксим, можуть спричинити енцефалопатію (включно із судомами, порушенням / сплутаністю свідомості, розладами руху), особливо у разі передозування або порушення функції нирок.

** Постмаркетингове спостереження.

Реакція Яриша — Герксгеймера

При лікуванні бореліозу протягом перших днів лікування може спостерігатися реакція Яриша —  Герксгеймера. Повідомляли про виникнення таких симптомів після декількох тижнів лікування бореліозу: шкірні висипи, свербіж, гарячка, лейкопенія, підвищення рівня печінкових ферментів, утруднене дихання, біль у суглобах.

Побічні реакції з боку печінки та жовчовивідних шляхів

Спостерігалося підвищення рівня печінкових ферментів (аланін-амінотрансферази (АЛТ), аспартат-амінотрансферази (АСТ), лактатдегідрогенази (ЛДГ), гамма-глютамілтранспептидази (γ-ГТ), лужної фосфатази) та/або білірубіну. Ці показники можуть у поодиноких випадках вдвічі перевищувати верхню межу норми і свідчити про ураження печінки, як правило холестатичне,  із безсимптомним перебігом.

Суперінфекція

Як і прийом інших антибіотиків, тривале застосування цефотаксиму може призвести до підвищеного росту нечутливих мікроорганізмів. Повторна оцінка стану хворого є необхідною. Якщо суперінфекція виникає протягом терапії, слід ужити відповідних заходів.

Внутрішньом’язове введення

При застосуванні лідокаїну як розчинника можуть виникати системні реакції на лідокаїн, особливо у разі ненавмисного внутрішньовенного введення або у разі передозування.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки (з дати виробництва форми in bulk).

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці, в захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

З мікробіологічної точки зору, лікарський засіб слід використати негайно. Якщо препарат не використовується негайно, час та умови зберігання є відповідальністю користувача: як правило, стабільність зберігається до 24 годин при температурі від 2 до 8 °С, якщо відновлення/розведення розчину відбулося у контрольованих та затверджених асептичних умовах.

Несумісність.

Розчин цефотаксиму несумісний з розчинами інших антибіотиків в одному шприці або інфузійному розчині, з розчинами аміноглікозидів в одному шприці або крапельниці. Для розведення застосовувати розчини, зазначені у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка. Флакон з порошком. По 1 або по 10 флаконів у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ТОВ «Юрія-Фарм» (пакування із форми in bulk фірми-виробника НСПС Хебей Хуамін Фармасьютікал Компані Лімітед, Китай).

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. Україна, Черкаська обл., м. Черкаси, вул. Кобзарська, 108.

Тел.: (044) 281-01-01.