ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Таргетрі

(Targetri)

Склад:

діюча речовина: левофлоксацин;   

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить левофлоксацину (у формі левофлоксацину гемігідрату) 250 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, кросповідон, магнію стеарат; плівкова оболонка: гіпромелоза, алюмінієвий лак індигокарміну (E 132), алюмінієвий лак «Жовтий захід» (E 110), заліза оксид червоний (E 172), макрогол 4000, титану діоксид (E 171).

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить левофлоксацину (у формі левофлоксацину гемігідрату) 500 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, кросповідон, магнію стеарат; плівкова оболонка: гіпромелоза, алюмінієвий лак індигокарміну (E 132), алюмінієвий лак «Жовтий захід» (E 110), заліза оксид червоний (E 172), макрогол 4000, титану діоксид (E 171), заліза оксид жовтий (E 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 250 мг: рожеві, овальні, двоопуклі таблетки з рискою, з розміром: 13,7 мм ± 0,1 мм, 6,7 мм ± 0,1 мм і товщиною 3,8 мм ± 0,2 мм;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 мг: помаранчеві, овальні, двоопуклі таблетки з рискою, з розміром: 19,3 мм ± 0,1 мм, 7,8 мм ± 0,1 мм і товщиною 5,0 мм ± 0,2 мм.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби групи хінолонів. Фторхінолони.

Код АТХ J01M А12.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Левофлоксацин  —  це  синтетичний  антибактеріальний  засіб   із   групи   фторхінолонів,   є   S(–)-енантіомером рацемічної суміші лікарського засобу офлоксацину.

Механізм дії. Як антибактеріальний засіб із групи фторхінолонів левофлоксацин діє на комплекс ДНК‑ДНК-гіраза та топоізомеразу ІV.

Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка. Ступінь бактеріальної активності левофлоксацину залежить від співвідношення максимальної концентрації в сироватці крові (Сmax) або площі під фармакокінетичною кривою (АUC) і мінімальної інгібувальної концентрації (МІК).

Механізм резистентності. Стійкість до левофлоксацину набувається у вигляді ступеневого процесу мутації цільового сайту в обох типах топоізомерази II, ДНК‑гірази і топоізомерази IV. Інші механізми резистентності, такі як бар’єрне проникнення (поширене у Pseudomonas aeruginosa) та механізми відтоку, також можуть впливати на чутливість до левофлоксацину.

Встановлено перехресну резистентність між левофлоксацином і іншими фторхінолонами. Завдяки механізму дії зазвичай не існує перехресної резистентності між левофлоксацином і іншими класами антибактеріальних препаратів.

Контрольні точки. Рекомендовані EUCAST граничні значення МІК для левофлоксацину, які відокремлюють чутливі мікроорганізми від організмів проміжно чутливих (помірно резистентних) та проміжно чутливі від резистентних організмів, представлені в таблиці нижче.

Клінічні контрольні точки МІК EUCAST для левофлоксацину (версія 10.0, 2020-01-01):

Патоген	Чутливі	Резистентні
Enterobacterales	≤ 0,5 мг/л	> 1 мг/л
Pseudomonas spp.	≤ 0,001 мг/л	> 1 мг/л
Acinetobacter spp.	≤ 0,5 мг/л	> 1 мг/л
Staphylococcus auerus коагулазонегативні	≤0,001 мг/л	> 1 мг/л
Enterococcus spp.1	≤4 мг/л	>4 мг/л
Streptococcuspneumoniae	≤ 0,001 мг/л	> 2 мг/л
Streptococcus A,B,C і G	≤ 0,001 мг/л	> 2 мг/л
Haemophilus influenzae	≤ 0,06 мг/л	> 0,06 мг/л
Moraxella catarrhalis	≤ 0,125 мг/л	> 0,125 мг/л
Helicobacter pylori	≤ 1 мг/л	> 1 мг/л
Aerococcus sanguinicola і urinae2	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Aeromonas spp.	≤ 0,5 мг/л	> 1 мг/л
Фармакокінетичні/фармакодинамічні (не пов’язані з видами) контрольні точки	≤ 0,5 мг/л	> 1 мг/л
1 Тільки неускладнені інфекції сечовивідних шляхів. 2 Сприйнятливість можна визначити на основі чутливості до ципрофлоксацину.

Поширеність резистентності може варіювати географічно та з часом для окремих видів, і бажано отримати інформацію щодо місцевої резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності слід звертатися за порадою до спеціаліста, коли місцева поширеність резистентності є такою, що користь лікарського засобу, щонайменше при деяких типах інфекцій, є сумнівною.

Зазвичай чутливі види Аеробні грампозитивні бактерії: Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus метицилінчутливий, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci груп С і G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes. Аеробні грамнегативні бактерії: Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus para-influenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri. Анаеробні бактерії: Peptostreptococcus. Інші: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamidia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum. Види, які можуть набувати резистентності Аеробні грампозитивні бактерії: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus метицилінрезистентний*, коагулазонегативний Staphylococcus spp. Аеробні грамнегативні бактерії: Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens Анаеробні бактерії: Bacteroides fragilis. Природно резистентні штами Аеробні грампозитивні бактерії: Enterococcus faecium.

*Метицилінрезистентний S. aureus, з великою вірогідністю, може мати також резистентність до фторхінолонів, включаючи левофлоксацин.

Фармакокінетика

Абсорбція. Прийнятий перорально, левофлоксацин швидко та майже повністю всмоктується, пік концентрації у плазмі крові досягається через 1–2 години. Абсолютна біодоступність становить 99–100 %.

Їжа мало впливає на всмоктування левофлоксацину.

Рівноважний стан досягається протягом 48 годин при режимі дозування 500 мг 1 або 2 рази на добу.

Розподіл. Приблизно 30–40 % левофлоксацину зв’язується з білками сироватки крові. Середній об’єм розподілу левофлоксацину становить приблизно 100 л після однократної та повторюваної дози 500 мг, що вказує на широкий розподіл у тканинах організму.

Проникнення у тканини та рідини організму. Було продемонстровано проникнення левофлоксацину у слизову оболонку бронхів, бронхіальний секрет тканин легенів, альвеолярні макрофаги, легеневу тканину, шкіру (рідину пухирів), тканину простати і сечу. Проте левофлоксацин погано проникає у цереброспінальну рідину.

Біотрансформація. Левофлоксацин метаболізується дуже незначною мірою, метаболітами є дисметил-левофлоксацин та левофлоксацин-N-оксид. Ці метаболіти становлять < 5 % дози і виділяються з сечею. Левофлоксацин стереохімічно стабільний і не підлягає інверсії хіральної структури.

Виведення. Після перорального та внутрішньовенного введення левофлоксацин виводиться з плазми крові відносно повільно (період напіввиведення (t½) становить 6–8 годин). Виводиться переважно нирками (> 85 % введеної дози).

Середній загальний кліренс левофлоксацину після одноразової дози 500 мг був 175 ± 29,2 мл/хв.

Немає суттєвої різниці у фармакокінетиці левофлоксацину після внутрішньовенного і перорального введення, що свідчить про взаємозамінність цих шляхів введення.

Лінійність. Левофлоксацин має лінійну фармакокінетику у діапазоні від 50 до 1000 мг.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю. На фармакокінетику левофлоксацину впливає ступінь порушення ниркової функції. При погіршенні функції нирок знижується ниркове виведення і кліренс, а період напіввиведення збільшується, як показано у таблиці нижче.

Фармакокінетика при нирковій недостатності після одноразової пероральної дози 500 мг:

Кліренс креатиніну (мл/хв)	< 20	20–49	50–80
Нирковий кліренс (мл/хв)	13	26	57
Період напіввиведення (год)	35	27	9

Пацієнти літнього віку. Немає значних відмінностей у фармакокінетиці левофлоксацину у молодих пацієнтів і пацієнтів літнього віку, крім відмінностей, пов’язаних із кліренсом креатиніну.

Гендерні відмінності. Окремий аналіз щодо пацієнтів жіночої і чоловічої статі продемонстрував незначні відмінності у фармакокінетиці левофлоксацину залежно від статі. Не існує доказів того, що ці гендерні відмінності є клінічно значущими.

Клінічні характеристики

Показання

Таргетрі застосовувати дорослим для лікування таких інфекцій:

• Гострий пієлонефрит та ускладнені інфекції сечових шляхів (див. розділ «Особливості застосування»).

• Хронічний бактеріальний простатит.

• Легенева форма сибірської виразки: постконтактна профілактика та лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

При вищезазначених інфекціях лікарський засіб слід застосовувати лише тоді, коли вважається недоцільним використовувати антибактеріальні препарати, які зазвичай рекомендуються для початкового лікування цих інфекцій.

• Гострий бактеріальний синусит.

• Загострення хронічних обструктивних захворювань легень, включаючи бронхіт.

• Негоспітальна пневмонія.

• Ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин.

• Неускладнений цистит (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарський засіб також може бути використаний для завершення курсу терапії у пацієнтів, у яких спостерігалося поліпшення під час початкового застосування левофлоксацину внутрішньовенно.

Необхідно враховувати офіційні рекомендації щодо належного використання антибактеріальних препаратів.

Протипоказання

Гіперчутливість до левофлоксацину, інших фторхінолонів або до будь-якого компонента лікарського засобу.

Епілепсія.

Ушкодження сухожиль, пов’язані з застосуванням фторхінолонів, в анамнезі.

Дитячий вік.

Період вагітності та годування грудьми.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив інших лікарських засобів на левофлоксацин

Солі заліза, солі цинку, антациди, що містять магній та алюміній, диданозин. Усмоктування левофлоксацину значно зменшується, коли одночасно з ним приймати солі заліза або антациди, що містять магній чи алюміній, або диданозин (лише форми, які містять буферні агенти алюмінію чи магнію). Одночасне застосування фторхінолонів з мультивітамінами, які містять цинк, призводить до зниження їх пероральної абсорбції. Не рекомендується приймати препарати, що містять двовалентні або тривалентні катіони, такі як солі заліза, солі цинку, антациди, що містять магній чи алюміній, або диданозин (лише форми диданозину, які містять буферні агенти алюмінію чи магнію), протягом 2 годин до/після застосування левофлоксацину. Солі кальцію мінімально впливали на пероральну абсорбцію левофлоксацину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Сукральфат. Біодоступність левофлоксацину значно зменшується при одночасному застосуванні з сукральфатом. Якщо пацієнту необхідно отримувати і сукральфат, і левофлоксацин, краще приймати сукральфат через 2 години після прийому левофлоксацину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Теофілін, фенбуфен або подібні нестероїдні протизапальні препарати. Не було виявлено фармакокінетичної взаємодії левофлоксацину з теофіліном. Проте можливе суттєве зниження судомного порога при одночасному застосуванні хінолонів з теофіліном, нестероїдними протизапальними препаратами та іншими агентами, які зменшують судомний поріг. Концентрація левофлоксацину у присутності фенбуфену була приблизно на 13 % вищою, ніж при прийомі лише левофлоксацину.

Пробенецид і циметидин статистично достовірно впливають на виведення левофлоксацину. Нирковий кліренс левофлоксацину знижується у присутності циметидину (24 %) і пробенециду (34 %). Це відбувається тому, що обидва препарати здатні блокувати канальцеву секрецію левофлоксацину. Незважаючи на це, статистично значущі кінетичні відмінності навряд чи матимуть клінічну значимість. Слід з обережністю призначати левофлоксацин одночасно з препаратами, що впливають на канальцеву секрецію, такими як пробенецид та циметидин, особливо пацієнтам з нирковою недостатністю.

Інші лікарські засоби. Клінічні фармакологічні дослідження показали, що на фармакокінетику левофлоксацину не чинять ніякого клінічно значущого впливу карбонат кальцію, дигоксин, глібенкламід, ранітидин.

Вплив левофлоксацину на інші лікарські засоби

Циклоспорин. Період напіввиведення циклоспорину збільшується на 33 % при одночасному застосуванні з левофлоксацином.

Антагоністи вітаміну К. При одночасному застосуванні з антагоністами вітаміну К (наприклад варфарином) повідомляли про підвищення значень коагуляційних тестів (протромбіновий час [ПЧ] / міжнародне нормалізоване відношення [МНС]) та/або кровотечу, яка може бути тяжкою. Зважаючи на це, у пацієнтів, які отримують паралельно антагоністи вітаміну К, необхідно контролювати показники коагуляції (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT. Левофлоксацин, подібно до інших фторхінолонів, слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які отримують лікарські засоби, відомі своєю здатністю подовжувати інтервал QT (наприклад протиаритмічні засоби класу ІА та ІІІ, трициклічні антидепресанти, макроліди й антипсихотичні засоби) (див. розділ «Особливості застосування. Подовження інтервалу QT»).

Інші лікарські засоби. Не відзначалося впливу левофлоксацину на фармакокінетику теофіліну (який є маркерним субстратом для ферменту CYP1A2), що свідчить про те, що левофлоксацин не є інгібітором CYP1A2.

Інші види взаємодії

Кортикостероїди. Ризик тендиніту та розриву сухожиль збільшується у пацієнтів, які лікуються одночасно кортикостероїдами і левофлоксацином. Отже, слід уникати одночасного застосування кортикостероїдів та левофлоксацину.

Вживання їжі. Не спостерігалося клінічно значущої взаємодії з їжею. Таким чином, лікарський засіб можна приймати незалежно від прийому їжі.

Особливості застосування.

Слід уникати застосування левофлоксацину пацієнтам, у яких у минулому спостерігалися серйозні побічні реакції при застосуванні препаратів, що містять хінолон або фторхінолон (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікування цих пацієнтів левофлоксацином слід розпочинати лише за відсутності альтернативних варіантів лікування та після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик (див. також розділ «Протипоказання»).

Ризик виникнення резистентності

Для метицилінрезистентного Staphylococcus aureus (MRSA) існує дуже висока імовірність спільної резистентності до фторхінолонів, включаючи левофлоксацин. У зв’язку з цим левофлоксацин не рекомендований для лікування інфекцій, відомим чи підозрюваним збудником яких є MRSA, за винятком випадків, коли результати лабораторних тестів підтвердили чутливість збудника до левофлоксацину.

Левофлоксацин можна застосовувати для лікування гострого бактеріального синуситу та загострення хронічного бронхіту, якщо ці інфекції були діагностовані відповідним чином.

Резистентність до фторхінолонів у Escherichia coli (найбільш частого збудника інфекцій сечовивідних шляхів) варіює у різних країнах. Призначаючи фторхінолони, слід враховувати місцеву поширеність резистентності Escherichia coli до фторхінолонів.

Застосування для лікування легеневої форми сибірської виразки ґрунтується на даних щодо чутливості in vitro Bacillus anthracis та даних експериментів на тваринах, а також на обмежених даних застосування людям. Лікарі повинні враховувати національні та/або міжнародні рекомендації щодо лікування сибірської виразки.

Тривалі, інвалідизувальні і потенційно необоротні серйозні побічні реакції. У пацієнтів, які отримували хінолони та фторхінолони, незалежно від їхнього віку та наявності факторів ризику, були зареєстровані дуже рідкісні випадки тривалих (кілька місяців або років) інвалідизувальних та потенційно необоротних серйозних побічних реакцій, що впливали на різні системи організму (опорно-руховий апарат, нервову систему, психіку та органи чуття). Застосування левофлоксацину слід негайно припинити при перших ознаках або симптомах будь-якої серйозної побічної реакції і звернутися за консультацією до лікаря.

Тендиніт та розриви сухожиль. Тендиніт та розрив сухожилля (особливо ахіллового сухожилля), іноді двобічний, може мати місце протягом 48 годин від початку лікування хінолонами та фторхінолонами і, як повідомлялося, навіть через кілька місяців після припинення лікування. Ризик тендиніту і розриву сухожилля збільшується у пацієнтів літнього віку, пацієнтів із порушеннями функції нирок, пацієнтів із трансплантованими органами та у пацієнтів, які приймають добову дозу 1000 мг левофлоксацину, а також тих, хто одночасно приймає кортикостероїди. Тому слід уникати одночасного застосування кортикостероїдів. При перших ознаках тендиніту (наприклад, болючий набряк, запалення) слід припинити застосування левофлоксацину та розглянути альтернативне лікування. Необхідна належна терапія пошкодженої кінцівки (наприклад, іммобілізація). Кортикостероїди не слід застосовувати, якщо виникають ознаки тендинопатії.                          

Міоклонус. Повідомлялося про випадки міоклонусу у пацієнтів, які застосовували левофлоксацин (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик розвитку міоклонусу підвищується у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів з нирковою недостатністю, якщо дозу левофлоксацину не відкориговано відповідно до кліренсу креатиніну. При першій появі міоклонусу застосування левофлоксацину слід негайно припинити і розпочати відповідне лікування.

Захворювання, спричинені Clostridium difficile. Діарея, особливо тяжка, персистувальна та/або геморагічна, під час або після лікування препаратом (включаючи кілька тижнів після лікування) може бути симптомом хвороби, спричиненої Clostridium difficile (CDAD). CDAD за тяжкістю може варіювати від легкого ступеня до стану, що загрожує життю; найбільш тяжкою формою є псевдомембранозний коліт (див. розділ «Побічні реакції»). Тому важливо розглянути цей діагноз у хворих, у яких розвивається серйозна діарея під час або після лікування левофлоксацином. Якщо CDAD підозрюється або підтверджено, слід негайно припинити застосування препарату і без затримки розпочати відповідну терапію. Антиперистальтичні лікарські засоби протипоказані у цій клінічній ситуації.

Пацієнти, схильні до судом. Хінолони можуть знижувати судомний поріг і спричинити судоми. Левофлоксацин протипоказаний пацієнтам з епілепсією в анамнезі (див. розділ «Протипоказання») і, як і інші хінолони, його слід застосовувати з надзвичайною обережністю пацієнтам, схильним до судом, або при сумісному лікуванні активними субстанціями, що знижують церебральний судомний поріг, такими як теофілін (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У випадку нападів судом (див. розділ «Побічні реакції») лікування левофлоксацином слід припинити.

Пацієнти з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Пацієнти з латентними або наявними дефектами активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази можуть бути схильними до гемолітичних реакцій при лікуванні антибактеріальними засобами групи хінолонів. Тому, якщо левофлоксацин потрібно буде застосовувати цим пацієнтам, слід стежити за можливим виникненням гемолізу.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки левофлоксацин виводиться переважно нирками, доза лікарського засобу має бути скоригована для пацієнтів із порушенням функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Реакції гіперчутливості. Левофлоксацин може спричинити серйозні, потенційно летальні реакції гіперчутливості (наприклад ангіоневротичний набряк аж до анафілактичного шоку), іноді після застосування першої дози (див. розділ «Побічні реакції»). У цьому разі пацієнтам слід негайно припинити лікування і звернутися до лікаря або викликати швидку допомогу для організації відповідних невідкладних заходів.

Тяжкі шкірні побічні реакції. Повідомляли про розвиток виражених шкірних побічних реакцій, включаючи токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), також відомий як синдром Лаєлла, синдром Стівенса — Джонсона (ССД) та медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), які можуть бути небезпечними для життя або мати летальний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід попередити про ознаки й симптоми виражених шкірних реакцій та здійснювати ретельний нагляд. Якщо такі симптоми з’являються, треба негайно припинити застосування левофлоксацину та розглянути альтернативне лікування. Якщо під час застосування левофлоксацину у пацієнта розвинулася така серйозна реакція, як ССД, ТЕН або DRESS-синдром, лікування левофлоксацином у цього пацієнта ні в якому разі не можна розпочинати повторно.

Дисглікемія. При застосуванні хінолонів, особливо хворим на цукровий діабет, які одночасно приймають пероральні гіпоглікемічні засоби (наприклад глібенкламід) або інсулін, повідомляли про зміни рівня глюкози у крові (включаючи як гіперглікемію, так і гіпоглікемію). Відомо про випадки гіпоглікемічної коми. У хворих на цукровий діабет необхідно контролювати рівень цукру у крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікування слід негайно припинити, якщо пацієнт повідомляє про порушення рівня глюкози в крові, і слід розглянути альтернативну нефторхінолонову антибактеріальну терапію.

Профілактика фотосенсибілізації. Повідомляли про випадки фоточутливості при застосуванні левофлоксацину (див. розділ «Побічні реакції»). Щоб запобігти фотосенсибілізації, пацієнтам рекомендовано уникати під час лікування і протягом 48 годин після припинення прийому левофлоксацину впливу сильного сонячного світла або опромінення штучними джерелами УФ-променів (наприклад, лампи штучного ультрафіолетового випромінювання, солярій).

Пацієнти, які отримували антагоністи вітаміну К. Можливе збільшення показників коагуляційних тестів (ПЧ/МНС) та/або кровотечі у пацієнтів, які приймали левофлоксацин у поєднанні з антагоністом вітаміну К (наприклад варфарином). Тому показники коагуляційних тестів слід контролювати, якщо ці лікарські засоби застосовуються одночасно (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Псuхотичні реакції. Повідомляли про психотичні реакції у пацієнтів, які приймають хінолони, включаючи левофлоксацин. У дуже рідкісних випадках вони прогресували до суїцидальних думок і самодеструктивної поведінки, іноді лише після одноразового прийому дози левофлоксацину (див. розділ «Побічні реакції»). У разі, якщо у пацієнта виникають ці реакції, прийом левофлоксацину слід припинити і вдатися до відповідних заходів. Рекомендується з обережністю застосовувати левофлоксацин пацієнтам з психотичними розладами або пацієнтам із психічними захворюваннями в анамнезі.

Подовження інтервалу QT. Слід з обережністю застосовувати фторхінолони, включаючи левофлоксацин, пацієнтам з факторами ризику подовження інтервалу QT, такими як:

- вроджений синдром подовження інтервалу QT;

- супутнє застосування лікарських засобів, відомих своєю здатністю подовжувати інтервал QT (наприклад протиаритмічних засобів класу ІА та ІІІ, трициклічних антидепресантів, макролідів, антипсихотичних засобів);

- нескоригований електролітний дисбаланс (наприклад гіпокаліємія, гіпомагніємія);

- хвороба серця (наприклад серцева недостатність, інфаркт міокарда, брадикардія).

Пацієнти літнього віку та жінки можуть бути більш чутливими до лікарських засобів, які подовжують інтервал QT, тому необхідно дотримуватися обережності при застосуванні фторхінолонів, у тому числі левофлоксацину, у цих популяціях (див. розділи «Спосіб застосування та дози. Пацієнти літнього віку», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції» і «Передозування»).

Периферичні нейропатії. У пацієнтів, які отримували хінолони та фторхінолони, були зареєстровані випадки сенсорної або сенсомоторної полінейропатії, що призводить до парестезії, гіпестезії, дизестезії або слабкості. Пацієнтам, які застосовують левофлоксацин, слід поінформувати свого лікаря перед продовженням лікування про розвиток симптомів нейропатії, таких як біль, печіння, поколювання, оніміння або слабкість, щоб запобігти розвитку потенційно необоротного стану (див. розділ «Побічні реакції»).

Геnатобіліарні порушення. При прийомі левофлоксацину повідомляли про випадки некротичного гепатиту аж до летальної печінкової недостатності, переважно у пацієнтів з тяжкими основними захворюваннями, наприклад сепсисом (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам слід рекомендувати припинити лікування і звернутися до лікаря, якщо виникають такі прояви і симптоми хвороби печінки, як анорексія, жовтяниця, забарвлення сечі у чорний колір, свербіж або біль у ділянці живота.

Загострення міастенії гравіс. Фторхінолони, включаючи левофлоксацин, блокують нервово-м’язову передачу і можуть провокувати м’язову слабкість у пацієнтів із міастенією гравіс. Серйозні побічні реакції, встановлені у постмаркетинговий період, у тому числі летальні випадки і потреба у респіраторній підтримці, були асоційовані з використанням фторхінолонів у хворих з міастенією гравіс. Левофлоксацин не рекомендовано застосовувати пацієнтам з міастенією гравіс в анамнезі.

Розлади зору. Якщо порушується зір або наявний будь-який вплив на очі, слід негайно звернутися до окуліста (див. розділи «Побічні реакції» та «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами»).

Суперінфекція. Застосування левофлоксацину, особливо довготривале, може призводити до росту резистентних мікроорганізмів. Якщо протягом терапії розвивається суперінфекція, необхідно застосувати належні заходи.

Аневризма та розшарування аорти та регургітація/недостатність серцевого клапана. Існують дані про підвищений ризик аневризми і розшарування аорти, особливо у пацієнтів літнього віку, та регургітації аортального і мітрального клапанів після застосування фторхінолонів. Повідомлялося про випадки аневризми та розшарування аорти, іноді ускладнені розривом (включаючи летальні випадки), і про регургітацію/недостатність будь-якого з клапанів серця у пацієнтів, які отримували фторхінолони (див. розділ «Побічні реакції»).

Таким чином, фторхінолони слід застосовувати тільки після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик і після розгляду інших варіантів терапії пацієнтам із аневризмою чи вродженою вадою серцевих клапанів в сімейному анамнезі, пацієнтам із діагнозом аневризма аорти та/або розшарування аорти, пацієнтам із захворюванням серцевого клапана, а також за наявності інших факторів ризику, а саме:

• фактори ризику як аневризми і розшарування аорти, так і регургітації/недостатності серцевого клапана: захворювання сполучної тканини, такі як синдром Марфана або синдром Елерса — Данлоса, синдром Тернера, хвороба Бехчета, артеріальна гіпертензія, ревматоїдний артрит;
• фактори ризику аневризми та розшарування аорти: судинні розлади, такі як артеріїт Такаясу або гігантоклітинний артеріїт, атеросклероз, синдром Шегрена;
• фактори ризику регургітації/недостатності серцевого клапана: інфекційний ендокардит.

Ризик аневризми і розшарування аорти та її розриву підвищений у пацієнтів, які одночасно отримують системні кортикостероїди.

У разі раптового болю в животі, грудях або спині пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря у відділення невідкладної допомоги.

Пацієнтам слід рекомендувати негайно звертатися за медичною допомогою у разі гострої задишки, нового нападу серцебиття або розвитку набряку живота чи нижніх кінцівок.

Гострий панкреатит. У пацієнтів, які приймають левофлоксацин, може спостерігатися гострий панкреатит. Пацієнтів слід поінформувати про характерні симптоми гострого панкреатиту. Пацієнтам, які відчувають нудоту, нездужання, абдомінальний дискомфорт, гострий абдомінальний біль або блювання, треба негайно пройти медичне обстеження. Якщо підозрюється гострий панкреатит, прийом левофлоксацину слід припинити, а у разі підтвердження — застосування левофлоксацину не поновлювати. Рекомендується бути обережними пацієнтам із панкреатитом в анамнезі.

Порушення з боку крові. Під час лікування левофлоксацином може розвинутися недостатність кісткового мозку, зокрема лейкопенія, нейтропенія, панцитопенія, гемолітична анемія, тромбоцитопенія, апластична анемія або агранулоцитоз (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо є підозра на будь-яке з цих порушень, слід контролювати результати аналізу крові. У разі отримання аномальних результатів потрібно розглянути припинення лікування левофлоксацином.

Вплив на результати лабораторних досліджень. У пацієнтів, які застосовували левофлоксацин, аналіз сечі на опіати може дати хибнопозитивний результат. Може виникнути потреба підтвердити позитивні результати аналізу на опіати за допомогою більш  специфічних методів.

Левофлоксацин пригнічує ріст Mycobacterium tuberculosis, тому можливий хибнонегативний результат бактеріологічного дослідження у пацієнтів із туберкульозом.

Важлива інформація про допоміжні речовини. Барвник «Жовтий захід», який входить до складу лікарського засобу, може спричиняти алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Дані щодо застосування левофлоксацину вагітним жінкам обмежені. Дослідження на тваринах не вказують на прямий або непрямий шкідливий вплив на репродуктивну токсичність. Однак у зв’язку з відсутністю даних про застосування у людей та з огляду на те, що експериментальні дані свідчать про ризик ураження фторхінолонами хрящів організму, що росте, левофлоксацин не слід застосовувати вагітним жінкам (див. розділ «Протипоказання»).

Грудне годування

Лікарський засіб протипоказаний жінкам, які годують грудьми. Немає достатньої інформації щодо виділення левофлоксацину з грудним молоком; однак інші фторхінолони виділяються з грудним молоком. У зв’язку з відсутністю даних про застосування у людей та з огляду на те, що експериментальні дані свідчать про ризик ураження фторхінолонами хрящів організму, що росте, левофлоксацин не слід застосовувати жінкам, які годують грудьми (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

Левофлоксацин не спричиняв порушення фертильності або репродуктивної функції у щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Лікарський засіб має незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами.

Деякі побічні реакції (наприклад запаморочення/вертиго, сонливість, порушення зору) можуть порушувати здатність пацієнта до концентрації уваги і швидкість його реакції і, таким чином, зумовлювати підвищений ризик у ситуаціях, коли ці якості мають особливо велике значення (наприклад при водінні автомобіля або керуванні механізмами).

Спосіб застосування та дози

Лікарський засіб приймати 1 або 2 рази на добу. Доза залежить від типу, тяжкості інфекції та чутливості ймовірного збудника.

Лікарський засіб також може бути використаний для завершення курсу терапії у пацієнтів, у яких спостерігалося поліпшення під час початкового застосування левофлоксацину внутрішньовенно; враховуючи біоеквівалентність парентеральних і пероральних форм, можна застосовувати однакове дозування.

Дозування

Нижче наведено рекомендоване дозування левофлоксацину.

Дозування для пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну > 50 мл/хв)

Показання	Добова доза (залежно від тяжкості)	Тривалість лікування (залежно від тяжкості)
Гострий бактеріальний синусит	500 мг 1 раз на добу	10–14 днів
Загострення хронічних обструктивних захворювань легень, зокрема бронхіту	500 мг 1 раз на добу	7–10 днів
Негоспітальна пневмонія	500 мг 1–2 рази на добу	7–14 днів
Гострий пієлонефрит	500 мг 1 раз на добу	7–10 днів
Ускладнені інфекції сечових шляхів	500 мг 1 раз на добу	7–14 днів
Неускладнений цистит	250 мг 1 раз на добу	3 дні
Хронічний бактеріальний простатит	500 мг 1 раз на добу	28 днів
Ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин	500 мг 1–2 рази на добу	7–14 днів
Легенева форма сибірської виразки	500 мг 1 раз на добу	8 тижнів

Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну ≤ 50 мл/хв)

Кліренс креатиніну	Режим дозування
	250 мг / 24 години	500 мг / 24 години	500 мг / 12 годин
	перша доза: 250 мг	перша доза: 500 мг	перша доза: 500 мг
50–20 мл/хв	наступні: 125 мг / 24 години	наступні: 250 мг / 24 години	наступні: 250 мг / 12 годин
19–10 мл/хв	наступні: 125мг / 48 годин	наступні: 125 мг / 24 години	наступні: 125 мг / 12 годин
< 10 мл/хв (включаючи гемодіаліз і ХАПД) 1	наступні: 125 мг / 48 годин	наступні: 125 мг / 24 години	наступні: 125 мг / 24 години

¹ Після гемодіалізу або хронічного амбулаторного перитонеального діалізу (ХАПД) додаткові дози не потрібні.

Порушення функції печінки. Корекція дози не потрібна, оскільки левофлоксацин незначною мірою метаболізується у печінці і виводиться переважно нирками.

Пацієнти літнього віку. Якщо ниркова функція не порушена, немає потреби у корекції дози (див. у розділі «Особливості застосування»: «Тендиніт та розриви сухожиль», «Подовження інтервалу QT»).

Спосіб застосування

Таблетки слід ковтати не розжовуючи, запиваючи достатньою кількістю рідини. Таблетки можна приймати під час або між прийомами їжі. Лікарський засіб треба застосовувати щонайменше за 2 години до або після застосування солей заліза, солей цинку, антацидів, що містять магній чи алюміній, диданозину (лише форм диданозину, які містять буферні агенти алюмінію чи магнію) і сукральфату, оскільки можливе зменшення абсорбції.

Діти. Лікарський засіб протипоказаний для застосування дітям (віком до 18 років), оскільки не виключене ураження суглобового хряща (див. розділ «Протипоказання»).

Передозування

За даними досліджень токсичності на тваринах і досліджень клінічної фармакології, у яких застосовували дози, вищі за терапевтичні, найважливішими очікуваними симптомами після гострого передозування левофлоксацину є симптоми з боку центральної нервової системи, такі як сплутаність свідомості, запаморочення, порушення свідомості і судомні напади, подовження інтервалу QT, а також шлунково-кишкові реакції, такі як нудота та ерозії слизової оболонки.

Під час післяреєстраційного застосування левофлоксацину спостерігалися ефекти з боку центральної нервової системи, включаючи сплутаність свідомості, судоми, міоклонус, галюцинації і тремор.

У разі передозування рекомендується симптоматичне лікування. Потрібно проводити ЕКГ-моніторинг, оскільки можливе подовження інтервалу QT. Для захисту слизової оболонки шлунка можна використовувати антациди. Гемодіаліз, у тому числі перитонеальний діаліз і ХАПД, не є ефективними для виведення левофлоксацину з організму. Не існує жодних специфічних антидотів.

Побічні реакції

Нижче наводяться побічні реакції левофлоксацину за системами органів та частотою. У рамках кожної групи за частотою побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності проявів.

Системи органів	Часто (від ≥ 1/100 до < 1/10)	Нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100)	Рідко (від ≥ 1/10000 до <1/1000)	Частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними)
Інфекції та інвазії		Грибкова інфекція, включаючи інфекцію, спричинену грибками роду Candida Резистентність патогенних мікроорганізмів
Система крові та лімфатична система		Лейкопенія Еозинофілія	Тромбоцитопенія Нейтропенія	Недостатність кісткового мозку, зокрема апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, гемолітична анемія
Імунна система			Ангіоневротичний набряк Гіперчутливість (див. розділ «Особливості застосування»)	Анафілактичний шока Анафілактоїдний шока (див. розділ «Особливості застосування»)
Метаболізм і харчування		Анорексія	Гіпоглікемія, особливо у хворих на цукровий діабет (див. розділ «Особливості застосування») Гіпоглікемічна кома (див. розділ «Особливості застосування»)	Гіперглікемія (див. розділ «Особливості застосування»)
Ендокринна система			Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону
Психіка*	Безсоння	Тривожність Сплутаність свідомості Нервозність	Психотичні реакції (наприклад з галюцинаціями, параноєю) Депресія Ажитація Незвичні сновидіння Нічні кошмари Делірій	Психотичні реакції із самодеструктивною поведінкою, включаючи суїцидальну спрямованість мислення чи дій (див. розділ «Особливості застосування») Манія
Нервова система*	Головний біль Запаморочення	Сонливість Тремор Дисгевзія	Судоми (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування») Парестезія Погіршення пам’яті	Периферична сенсорна нейропатія (див. розділ «Особливості застосування») Периферична сенсомоторна нейропатія (див. розділ «Особливості застосування») Паросмія, включаючи аносмію Дискінезія (порушення координації рухів) Екстрапірамідні розлади Агевзія Синкопе Доброякісна внутрішньочерепна гіпертензія Міоклонус
Органи зору*			Порушення зору, такі як затуманення зору (див. розділ «Особливості застосування»)	Тимчасова втрата зору (див. розділ «Особливості застосування») Увеїт
Органи слуху і лабіринту*		Вертиго	Дзвін у вухах	Втрата слуху Порушення слуху
Серце**			Тахікардія Відчуття серцебиття	Шлуночкова тахікардія, що може призвести до зупинки серця Шлуночкова аритмія і піруетна тахікардія (переважно у пацієнтів з факторами ризику подовження інтервалу QT) Подовжений інтервал QT на ЕКГ (див. розділи «Особливості застосування» та «Передозування»)
Судини**	Флебіт — тільки у разі внутрішньвенного застосування		Гіпотензія
Дихальна система		Диспное		Бронхоспазм Алергічний пневмоніт
Шлунково-кишковий тракт	Діарея Блювання Нудота	Біль у животі Диспепсія Здуття живота Запор		Геморагічна діарея, що у дуже рідкісних випадках може свідчити про ентероколіт, у тому числі псевдомембранозний коліт (див. розділ «Особливості застосування») Панкреатит (див. розділ «Особливості застосування»)
Гепатобіліарна система	Підвищення показників печінкових ензимів (аланінамінотрансфераза [АЛТ] / аспартатамінотрансфераза [АСТ], лужна фосфатаза, гамма- глутамілтрансфераза [ГГТ])	Підвищення білірубіну крові		Жовтяниця і тяжке ураження печінки, включаючи випадки летальної гострої печінкової недостатності, переважно у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями (див. розділ «Особливості застосування») Гепатит
Шкіра та підшкірна тканинаb		Висипання Свербіж Кропив’янка Гіпергідроз	Медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) (див. розділ «Особливості застосування») Медикаментозний дерматит	Токсичний епідермальний некроліз Синдром Стівенса — Джонсона Мультиформна еритема Реакції фоточутливості (див. розділ «Особливості застосування») Лейкоцитокластичний васкуліт Стоматит Гіперпігментація шкіри
Скелетно-м’язова та сполучна тканини*		Артралгія Міалгія	Ураження сухожилля (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»), у тому числі тендиніт (наприклад ахіллового сухожилля) М’язова слабкість, що може мати значення для пацієнтів з міастенією гравіс (див. розділ «Особливості застосування»)	Рабдоміоліз Розрив сухожилля (наприклад ахіллового сухожилля) (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування») Розрив зв’язок Розрив м’язів Артрит
З боку сечовидільної системи		Збільшення рівня креатиніну в сироватці крові	Гостра ниркова недостатність (наприклад внаслідок інтерстиціального нефриту)
Загальний стан і місце введення*	Реакції в місці введення (біль, почервоніння) — тільки у разі внутрішньовенного застосування	Астенія	Пірексія	Біль (у тому числі біль у спині, грудях і кінцівках)

^a Анафілактичні та анафілактоїдні реакції можуть іноді виникати навіть після першої дози.

^b Шкірно-слизові реакції можуть іноді виникати навіть після першої дози.

* Повідомлялося про дуже рідкісні випадки тривалої (кілька місяців або років) інвалідизації та потенційно необоротних серйозних побічних реакцій, що впливають на різні системи організму (включаючи такі реакції, як тендиніт, розрив сухожилля, артралгія, біль у кінцівках, порушення ходи, невропатії, повʼязані з парестезією та невралгією, втомою, психіатричними симптомами (включаючи розлади сну, тривожність, напади паніки, депресію та суїцидальні думки), порушенням пам’яті та концентрації, порушенням слуху, зору, смаку та запаху), у зв’язку із застосуванням хінолонів та фторхінолонів, незалежно від наявності факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

** У пацієнтів, які отримували фторхінолони, спостерігалися випадки аневризми та розшарування аорти, інколи ускладнені розривом (включаючи летальні випадки), та регургітації/недостатності будь-якого з клапанів серця (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші побічні реакції, асоційовані із застосуванням фторхінолонів: напади порфірії у пацієнтів з порфірією.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: http://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання.

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 5, 7 або по 10 таблеток у блістері; по 1 блістеру у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

АЛКАЛОЇД АД Скоп’є.

ALKALOID AD Skopje.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Бульвар Олександра Македонського, 12, Скоп’є, 1000, Республіка Пiвнiчна Македонія.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.