ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

РЕОБАН

(REOBAN)

Склад:

діюча речовина: едоксабан;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 30 мг або 60 мг едоксабану;

допоміжні речовини: манітол,  гідроксипропілцелюлоза, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; покриття: макрогол (ПЕГ) графт-сополімер спирту полівінілового (E 1209), титану діоксид (Е 171), каолін, коповідон, натрію лаурилсульфат, заліза оксид червоний (Е 172) (таблетки 30 мг), заліза оксид жовтий (Е 172) (таблетки   60 мг).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 30 мг: рожеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «7X» з одного боку та «I» з іншого;

таблетки 60 мг: жовті, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «7X» з одного боку та «H» з іншого.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на систему крові та гемопоез. Прямі інгібітори фактора Ха. Едоксабан. Код АТХ B01A F03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Едоксабан – високоселективний прямий оборотний інгібітор фактора Ха, серинової протеази, що є частиною загального шляху каскаду коагуляції. Едоксабан пригнічує вільний фактор Ха та активність протромбінази. Пригнічення фактору Ха в каскаді коагуляції спричиняє зниження вироблення тромбіну, подовжує час згортання крові та зменшує ризик утворення тромбу.

Фармакодинамічні ефекти

Едоксабан забезпечує швидке настання фармакодинамічного ефекту, впродовж 1-2 годин, що відповідає показнику максимальної концентрації (Cmax) едоксабану у плазмі крові. Фармакодинамічні ефекти, які вимірюються за допомогою аналізу на анти-Ха-факторну активність, є передбачуваними і корелюють з дозою та концентрацією едоксабану. В результаті пригнічення фактора Ха едоксабан також подовжує час згортання при визначенні протромбінового часу (ПЧ) та активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ). Зміни, що спостерігаються у показниках згортання крові при застосуванні у терапевтичних дозах, є незначними та надзвичайно варіативними, і їх не рекомендується брати до уваги при моніторингу антикоагуляційного ефекту едоксабану.

Вплив на маркери згортання крові при переході з ривароксабану, дабігатрану або апіксабану на едоксабан

Відомо, що у клінічних фармакологічних дослідженнях здорові добровольці отримували ривароксабан у дозі 20 мг один раз на добу, дабігатран у дозі 150 мг два рази на добу або апіксабан у дозі 5 мг два рази на добу з наступним застосуванням одноразової дози едоксабану 60 мг на 4-й день. Визначався вплив на ПЧ та інші біомаркери коагуляції (наприклад, анти-Ха-факторна активність, АЧТЧ). Після переходу на едоксабан на 4-й день показник ПЧ був еквівалентним показнику, відзначеному на 3-й день застосування ривароксабану та апіксабану. Показники АЧТЧ були вищими після застосування едоксабану з попереднім лікуванням дабігатраном, якщо порівнювати з показниками після лікування лише едоксабаном. Вважається, що це зумовлено залишковим ефектом лікування дабігатраном, однак це не призвело до подовження часу кровотечі.

На основі наведених даних,  при переході з цих антикоагулянтів на едоксабан першу дозу едоксабану можна застосувати замість наступної запланованої дози попереднього антикоагулянту.

Фармакокінетика

Всмоктування. Після абсорбції максимальна концентрація едоксабану у плазмі крові досягається впродовж 1-2 годин. Абсолютна біодоступність становить приблизно 62 %. Прийом їжі підвищує максимальну експозицію нерівномірно, проте має мінімальний вплив на загальну силу дії. У дослідженнях ENGAGE AF-TIMI 48 і Hokusai-VTE, а також у педіатричних дослідженнях ефективності та безпеки едоксабан застосовували з їжею або без їжі. Едоксабан погано розчиняється при рівнях рН 6,0 або вище. Супутнє застосування інгібіторів протонної помпи не має суттєвого впливу на силу дії едоксабану.

У дослідженні з участю 30 здорових добровольців як середні значення AUC, так і Cmax для 60 мг едоксабану, який застосовували у вигляді подрібненої таблетки перорально, змішаної з яблучним пюре або через назогастральний зонд, розведений у воді, були біоеквівалентними непошкодженій таблетці. Враховуючи передбачуваний, пропорційний дозі фармакокінетичний профіль едоксабану, результати біодоступності, отримані в цьому дослідженні, ймовірно, можуть бути застосовані до нижчих доз едоксабану.

Розподіл. Едоксабан має двофазний розподіл. Об’єм розподілу становить у середньому

107 л (стандартне відхилення 19,9 л).

Зв’язування з білками плазми крові в умовах in vitro становить приблизно 55 %. Немає клінічно значущих накопичень едоксабану (коефіцієнт накопичення 1,14) при дозуванні один раз на добу.  Рівноважні концентрації досягаються впродовж 3 днів.

Біотрансформація. Переважно у плазмі крові виявляють едоксабан у незміненій формі. Едоксабан метаболізується шляхом гідролізу (опосередкованого карбоксилестеразою 1), кон’югації або окиснення під дією CYP3A4/5 (< 10 %). Едоксабан має три активних метаболіти, основний з яких (М-4) утворюється під час гідролізу, є активним і становить менше 10 % концентрації вихідного препарату у здорових пацієнтів. Концентрація інших метаболітів становить менше 5 %. Едоксабан є субстратом ефлюксного транспортера

Р-глікопротеїну (P-gp), однак не виступає субстратом транспортерів захоплення, таких як поліпептидний транспортер органічних аніонів OATP1B1, транспортери органічних аніонів ОАТ1 або ОАТ3 або транспортер органічних катіонів ОСТ2.  Його активний метаболіт є субстратом для OATP1B1.

Виведення. У здорових осіб розрахунковий загальний кліренс становить 22 (± 3) л/год;    50 % препарату виводиться нирками (11 л/год). Нирковий кліренс становить приблизно  35 % застосованої дози. Решту кліренсу забезпечують метаболізм та виведення через жовчовивідні шляхи/кишечник. Період напіввиведення препарату при пероральному застосуванні становить 10-14 годин.

Лінійність. При застосуванні доз від 15 мг до 60 мг едоксабан демонструє приблизно пропорційну дозі фармакокінетику в здорових осіб.

Особливі групи

Пацієнти літнього віку

При проведенні популяційного фармакокінетичного аналізу було встановлено, враховуючи показники функції нирок та масу тіла, що вік пацієнта не має додаткового клінічно значущого впливу на фармакокінетику едоксабану.

Порушення функції нирок

Показник AUC (площа під кривою залежності «концентрація – час») у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого (кліренс креатиніну (КК) > 50–80 мл/хв), помірного (КК 30–50 мл/хв) і тяжкого (КК < 30 мл/хв, але яким не проводиться діаліз) ступеня підвищувався відповідно на 32 %, 74 % і 72 %, якщо порівнювати з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з порушеннями функції нирок змінюється профіль метаболітів і утворюється більша кількість активних метаболітів.

Відзначена лінійна кореляція між концентрацією едоксабану у плазмі крові й анти-Ха-факторною активністю, незалежно від функції нирок.

Пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності, які проходили процедуру перитонеального діалізу, мали на 93 % вищу загальну експозицію, якщо порівнювати зі здоровими пацієнтами.

Популяційне фармакокінетичне моделювання показує, що експозиція приблизно подвоюється у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс кліренсу 15–29 мл/хв) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

У таблиці нижче показано анти-Ха-факторну активність едоксабану за категоріями КК для кожного показання

* Зниження дози до 30 мг при низькій масі тіла ≤ 60 кг або специфічних супутніх інгібіторів P-gp

¹ Після введення дози еквівалентно Cmax (зразки після введення дози відбирали через 1–3 години після введення едоксабану)

² До введення дози еквівалентно Cmin

Лікування едоксабаном не вимагає регулярного моніторингу — вплив на антикоагулянтну дію можна оцінити за допомогою каліброваного кількісного аналізу на анти-Ха-факторну активність, який є корисним у виняткових ситуаціях, коли відомості про експозицію едоксабану можуть допомогти у прийнятті клінічних рішень, наприклад у випадку передозування та невідкладних хірургічних втручань.

Після 4-годинного сеансу гемодіалізу відзначалося зменшення загальної експозиції едоксабану менш ніж на 9 %.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня тяжкості фармакокінетичні та фармакодинамічні показники були аналогічними до показників, які спостерігалися у контрольній групі здорових осіб. Застосування едоксабану у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня не вивчалося.

Стать

При проведенні популяційного фармакокінетичного аналізу було встановлено, що стать пацієнта не має додаткового клінічно значущого впливу на фармакокінетику едоксабану. Етнічне походження

При проведенні популяційного фармакокінетичного аналізу було встановлено, що показники максимальної і загальної експозиції у пацієнтів з Азії і пацієнтів, що не належать до країн Азії, були співставними.

Маса тіла

Популяційний фармакокінетиний аналіз показав, що у пацієнтів з низькою масою тіла  показники Cmax і AUC підвищувалися відповідно на 40 % і 13 % порівняно з пацієнтами із середньою масою тіла (84 кг). У дослідженні (при застосуванні за показаннями НФП і ВТЕ) пацієнти з масою тіла ≤ 60 кг отримували дозу едоксабану, знижену на 50 %, при цьому у них відзначалася аналогічна ефективність і менше випадків кровотеч, якщо порівнювати із застосуванням варфарину.

Фармакокінетичний / фармакодинамічний взаємозв’язок

ПЧ, МНВ (міжнародне нормалізоване відношення), АЧТЧ та анти-Ха-факторна активність лінійно корелювали з концентрацією едоксабану. Також спостерігалася лінійна кореляція між анти-Ха-факторною активністю та концентрацією едоксабану у плазмі крові у дітей віком від народження до 18 років. Загалом співвідношення фармакокінетики та фармакодинаміки було подібним між педіатричними пацієнтами від народження до 18 років і дорослими пацієнтами з ВТЕ. Однак мінливість фармакодинаміки спричиняє значну невизначеність в оцінці цього зв’язку.

Діти

Експозиція едоксабану у педіатричних пацієнтів, як правило, була в межах експозиції, що спостерігалася у дорослих пацієнтів, але у 20-30 % спостерігалася недостатня експозиція у підлітків віком від 12 до <18 років порівняно з дорослими, які отримували таблетки едоксабану по 60 мг.

Клінічні характеристики

Показання

·         Для профілактики інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) та одним чи кількома факторами ризику, такими як застійна серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, вік ≥ 75 років, цукровий діабет, інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА).

• Для лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих (див. розділ «Особливості застосування» стосовно пацієнтів з ТЕЛА, що мають нестабільні гемодинамічні показники).

Протипоказання

·       Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин лікарського засобу.

·       Клінічно значуща активна кровотеча.

·      Захворювання печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі.

·      Ушкодження або стани, що супроводжуються значним ризиком розвитку кровотеч, до яких належать наявна або нещодавно перенесена виразкова хвороба шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних новоутворень з високим ризиком кровотечі, нещодавно перенесена травма головного чи спинного мозку, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному, спинному мозку або очах, нещодавні внутрішньочерепні кровотечі, діагностоване чи підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин або виражені внутрішньохребтові чи внутрішньочерепні судинні аномалії.

·       Неконтрольована тяжка артеріальна гіпертензія.

·       Одночасне застосування будь-яких інших антикоагулянтів, наприклад нефракціонованого гепарину (НФГ), низькомолекулярних гепаринів (НМГ) (еноксапарин, далтепарин тощо), похідних гепарину (фондапаринукс тощо), пероральних антикоагулянтів (варфарин, дабігатран, ривароксабан, апіксабан тощо), за винятком специфічних випадків зміни антикоагулянтної терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або введення НФГ у дозах, необхідних для забезпечення прохідності центрального венозного чи артеріального катетера.

·       Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Едоксабан переважно абсорбується у верхньому відділі шлунково-кишкового тракту. Отже, лікарські засоби або захворювання, які збільшують евакуацію зі шлунка та перистальтику кишківника, здатні зменшувати розчинення та абсорбцію едоксабану. Інгібітори P-gp (Р-глікопротеїну)

Едоксабан є субстратом ефлюксного транспортера P-gp. У фармакокінетичних дослідженнях одночасне застосування едоксабану з інгібіторами P-gp циклоспорином, дронедароном, еритроміцином, кетоконазолом, хінідином або верапамілом призводило до підвищення концентрації едоксабану у плазмі крові.

Одночасне застосування едоксабану з циклоспорином, дронедароном, еритроміцином або кетоконазолом потребує зниження дози до 30 мг один раз на добу.

Одночасне застосування едоксабану з хінідином, верапамілом або аміодароном не потребує зниження дози.

Застосування едоксабану з іншими інгібіторами P-gp, у тому числі інгібіторами ВІЛ-протеази, не вивчали.

Едоксабан у дозуванні 30 мг один раз на добу можна застосовувати одночасно з такими інгібіторами P-gp:

– циклоспорин: одночасне застосування одноразової дози циклоспорину 500 мг з одноразовою дозою едоксабану 60 мг підвищувало AUC і Cmax едоксабану на 73 % і 74 % відповідно;

– дронедарон 400 мг 2 рази на добу впродовж 7 днів з одноразовою одночасною дозою едоксабану 60 мг на 5 добу підвищував AUC і Cmax едоксабану на 85 % і 46 % відповідно;

– еритроміцин 500 мг 4 рази на добу впродовж 8 днів з одноразовою одночасною дозою едоксабану 60 мг на 7-й день підвищував AUC і Cmax едоксабану на 85 % і 68 % відповідно;

– кетоконазол 400 мг 1 раз на добу впродовж 7 днів з одноразовою одночасною дозою едоксабану 60 мг на 4-й день підвищував AUC і Cmax едоксабану на 87 % і 89 % відповідно.

Едоксабан у дозуванні 60 мг один раз на добу можна застосовувати одночасно з такими інгібіторами P-gp:

– хінідин: при застосуванні хінідину в дозі 300 мг 1 раз на добу на перший і четвертий день та 3 рази на добу на другий і третій день одночасно з одноразовою супутньою дозою едоксабану 60 мг на 3-й день відзначалося підвищення AUC едоксабану впродовж доби на 77 % та і Cmax на 85 % відповідно;

– верапаміл: при застосуванні верапамілу в дозі 240 мг 1 раз на добу впродовж 11 днів одночасно з одноразовою дозою едоксабану 60 мг на 10-й день спостерігалося підвищення AUC і Cmax едоксабану приблизно на 53 %;

– аміодарон: одночасне застосування аміодарону в дозі 400 мг 1 раз на добу разом з едоксабаном 60 мг 1 раз на добу призводило до підвищення AUC на 40 % і Cmax на 66 %. Це підвищення не вважалося клінічно значущим. Відомо, що у дослідженні ENGAGE AF-TIMI 48 з участю пацієнтів з НФП ефективність і безпека виявилися аналогічними у пацієнтів, які приймали одночасно аміодарон, і тих, що не лікувалися одночасно аміодароном;

-  кларитроміцин: при застосуванні кларитроміцину в дозі 500 мг двічі на добу протягом

10 днів з одноразовою супутньою дозою едоксабану 60 мг на 9 день спостерігалося підвищення AUC та Cmax едоксабану приблизно на 53 % та 27 % відповідно.

Індуктори P-gp

Одночасне застосування едоксабану з індуктором P-gp рифампіцином призводило до зниження середнього значення AUC едоксабану та скорочення періоду напіввиведення з можливим зниженням фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування едоксабану з іншими індукторами P-gp (наприклад фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал або звіробій) може спричинити зниження концентрацій едоксабану у плазмі крові. Слід з обережністю застосовувати едоксабан одночасно з індукторами P-gp.

Субстрати P-gp

Дигоксин: при застосуванні едоксабану 60 мг один раз на добу з першого по 14-й день з супутнім багаторазовим застосуванням дигоксину 0,25 мг двічі на добу (на 8-й і 9-й дні) та 0,25 мг один раз на добу (на 10-й і 11-й дні) відзначалося підвищення Cmax едоксабану на 17 % без будь-якого значного впливу на AUC або нирковий кліренс у рівноважному стані. Під час вивчення впливу едоксабану на фармакокінетику дигоксину було встановлено, що Cmax дигоксину збільшується приблизно на 28 %, а AUC — на 7 %. Це підвищення не вважалося клінічно значущим. При застосуванні едоксабану одночасно з дигоксином жодне коригування дози не є необхідним.

Антикоагулянти, антитромбоцитарні засоби, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну/інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (СІЗЗС/ІЗЗСН)

Антикоагулянти: одночасне застосування едоксабану з іншими антикоагулянтами протипоказане через підвищення ризику кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).

Ацетилсаліцилова кислота (АСК): при одночасному застосуванні АСК (100 мг або 325 мг) і едоксабану збільшується час кровотечі порівняно із застосуванням кожного з препаратів окремо. Одночасне застосування високих доз АСК (325 мг) призводило до підвищення показників Cmax та AUC едоксабану в рівноважному стані на 35 % і 32 % відповідно. Не рекомендується тривале одночасне застосування високих доз АСК (325 мг) і едоксабану. Одночасне застосування доз АСК понад 100 мг повинне здійснюватися винятково під медичним наглядом.

У випробуваннях допускалося одночасне застосування АСК (у низьких дозах, ≤ 100 мг/добу), інших антитромбоцитарних засобів та тієнопіридинів, результатом якого було збільшення великих кровотеч приблизно у два рази, якщо порівнювати з монотерапією, при цьому відзначалися однакові показники збільшення як у групі застосування едоксабану, так і у групі лікування варфарином. Одночасне застосування низьких доз АСК (≤ 100 мг) не впливало на максимальну або загальну силу дії едоксабану після одноразової дози в рівноважному стані.

Едоксабан можна застосовувати одночасно з низькими дозами АСК (≤ 100 мг/добу).

Інгібітори агрегації тромбоцитів: у дослідженні ENGAGE AF-TIMI 48 одночасне застосування монотерапії тієнопіридинами (наприклад клопідогрелем) призводило до підвищення частоти клінічно значущих кровотеч, хоча й меншою мірою при застосуванні едоксабану, ніж при застосуванні варфарину.

Досвід застосування едоксабану з подвійною антитромбоцитарною терапією або фібринолітиками є дуже обмеженим.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП): одночасне застосування напроксену і едоксабану призводить до подовження часу кровотечі, якщо порівнювати з монотерапією згаданими препаратами. Напроксен не впливає на Cmax та AUC едоксабану. Відомо, що у клінічних випробуваннях супутнє застосування НПЗП призводило до збільшення кількості випадків клінічно значущих кровотеч. Не рекомендується впродовж тривалого часу застосувати НПЗП з едоксабаном.

СІЗЗС / ІЗЗСН: як і при застосуванні інших антикоагулянтів, підвищується ризик кровотечі у пацієнтів при одночасному застосуванні з СІЗЗС або ІЗЗСН, що зумовлене впливом останніх на функцію тромбоцитів (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив едоксабану на інші лікарські засоби

При одночасному застосуванні едоксабану з дигоксином було встановлено, що  едоксабан підвищував Cmax дигоксину на 28 %; однак це не вплинуло на AUC. Едоксабан не впливав на Cmax і AUC хінідину.

При одночасному застосуванні едоксабану з верапамілом було встановлено, що  едоксабан знижував Cmax і AUC верапамілу на 14 % і 16 % відповідно.

Особливості застосування

Едоксабан 15 мг не призначається як монотерапія, оскільки це може призвести до зниження ефективності. Це показано лише у процесі переходу з едоксабану в дозі 30 мг [з одним або більше клінічними факторами збільшення експозиції (див. таблицю 1)] на АВК (антагоніст вітаміну К) разом з належною дозою АВК (див. таблицю 2, розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ризик розвитку кровотечі

Едоксабан підвищує ризик кровотечі і може спричиняти тяжкі, потенційно небезпечні для життя кровотечі. Як і інші антикоагулянти, рекомендується з обережністю застосовувати едоксабан пацієнтам при станах, які супроводжуються підвищеним ризиком кровотечі. У випадку серйозної кровотечі застосування препарату слід припинити.

Відомо, що у клінічних дослідженнях кровотечі зі слизових оболонок (наприклад, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи) та анемія виникали частіше на тлі довготривалої терапії едоксабаном, ніж при лікуванні АВК. Зважаючи на це, додатково до належного клінічного нагляду, у відповідних

випадках доцільно проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну / гематокриту з метою виявлення прихованих кровотеч.

Певні категорії пацієнтів, як зазначено нижче, мають підвищений ризик розвитку кровотечі. Такі пацієнти після початку лікування повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів геморагічних ускладнень та анемії. При будь-якому зниженні рівня гемоглобіну або артеріального тиску нез’ясованої етіології необхідно виявити джерело кровотечі.

Антикоагулянтний ефект едоксабану не може бути надійно проконтрольований за допомогою стандартних лабораторних обстежень. Не існує специфічного засобу для антикоагулянтної дії едоксабану.

Гемодіаліз значно не впливає на кліренс едоксабану.

Пацієнти літнього віку

Одночасне застосування едоксабану та АСК пацієнтам літнього віку потребує обережності через підвищений ризик кровотеч.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Значення AUC у плазмі крові у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (КК > 50–80 мл/хв), помірного ступеня (КК 30–50 мл/хв) та тяжкого ступеня (КК < 30 мл/хв, але яким не проводиться діаліз) підвищувалося на 32 %, 74 % і 72 % відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози). 

Пацієнтам з КК < 15 мл/хв або пацієнтам, які перебувають на діалізі, не рекомендується проводити лікування едоксабаном.

Функція нирок при НФП

При застосуванні едоксабану відзначена тенденція до зниження ефективності з підвищенням КК порівняно з належним використанням варфарину. Отже, пацієнтам з НФП та високим КК слід застосовувати едоксабан винятково після ретельної оцінки індивідуального ризику тромбоемболії та кровотечі.

Оцінка функції нирок: контроль показників КК слід здійснювати на початку лікування у всіх пацієнтів і далі за клінічними показаннями.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Едоксабан не рекомендується застосовувати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки.

Едоксабан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості. Пацієнти з підвищеними рівнями ферментів печінки (аланінамінотрансфераза / аспартатамінотрансфераза (АЛТ/АСТ), які перевищують верхню межу норми у більше ніж 2 рази) або з рівнем загального білірубіну вище за верхню межу норми в 1,5  раза або більше не залучалися до участі у клінічних дослідженнях. Тому едоксабан слід з обережністю застосовувати для лікування цієї популяції пацієнтів. До початку лікування едоксабаном необхідно провести дослідження функцій печінки. Рекомендується періодично перевіряти функцію печінки у пацієнтів, які лікуються едоксабаном понад один рік.

Припинення лікування через хірургічні та інші втручання

У випадку, якщо антикоагулянтна терапія має бути відмінена для зниження ризику розвитку кровотечі під час хірургічних або інших процедур, застосування едоксабану слід припинити якомога раніше, щонайменше за 24 години до втручання.

При ухваленні рішення щодо проведення процедури чи її відкладання до 24 год від моменту прийому останньої дози едоксабану, слід зважувати підвищений ризик кровотечі проти терміновості втручання. Лікування едоксабаном потрібно відновити після проведення хірургічних або інших втручань, як тільки досягнуто адекватного гемостазу, при цьому слід враховувати, що терапевтична антикоагулянтна дія едоксабану починається через 1–2 години після застосування.

Якщо під час або після хірургічного втручання неможливий прийом пероральних лікарських засобів, необхідно розглянути можливість введення парентеральних антикоагулянтів з подальшим переходом на пероральне застосування едоксабану один раз на добу.

Взаємодії з іншими лікарськими засобами, які впливають на згортання крові

Одночасне застосування лікарських засобів, які впливають на згортання крові, збільшує ризик кровотечі. До таких засобів належать АСК, інгібітори P2Y12-рецепторів, інші антитромботичні засоби, фібринолітики, СІЗЗН, ІЗЗСН та НПЗП при тривалому застосуванні (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами, та інші види взаємодій»).

Штучні клапани серця і стеноз мітрального клапана середнього або тяжкого ступеня

Дію едоксабану не вивчали у пацієнтів з механічними клапанами серця, у пацієнтів протягом перших 3 місяців після імплантації біологічного клапана серця, з фібриляцією передсердь або без неї, а також у пацієнтів з мітральним стенозом середнього та важкого ступеня. Тому застосування едоксабану для лікування таких пацієнтів не рекомендується.

Пацієнти з гемодинамічно нестабільною ТЕЛА або пацієнти, які потребують тромболізису чи легеневої емболектомії

Едоксабан не рекомендується застосовувати як альтернативу НФГ пацієнтам, які страждають на ТЕЛА та мають нестабільну гемодинаміку або можуть підлягати тромболізису чи легеневій емболектомії, оскільки безпека та ефективність едоксабану у зазначених клінічних ситуаціях не встановлені.

Пацієнти з активним раком

Ефективність та безпека едоксабану при лікуванні та/або профілактиці ВТЕ у пацієнтів з активним раком не встановлені.

Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом

Не рекомендується застосування прямих пероральних антикоагулянтів, включаючи едоксабан, пацієнтам із тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом. Зокрема, у пацієнтів, які мають підтверджені позитивні результати тесту для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл (вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла та антитіла до бета-2-глікопротеїну І), терапія прямими пероральними антикоагулянтами підвищує ризик повторних тромботичних подій порівняно з терапією антагоністами вітаміну К.

Лабораторні показники

Незважаючи на те, що лікування едоксабаном не вимагає регулярного моніторингу, вплив на антикоагуляційну дію може бути оцінений шляхом каліброваного кількісного аналізу на анти-Ха-факторну активність, результати якого можуть допомогти при прийнятті клінічних рішень у певних ситуаціях, наприклад при передозуванні або екстреному хірургічному втручанні.

Едоксабан подовжує значення стандартних тестів на згортання крові, таких як аналіз на ПЧ, МНВ та АЧТЧ у результаті пригнічення фактора Ха. Однак зміни цих тестів на згортання крові при застосуванні препарату в очікуваному терапевтичному діапазоні є незначними та схильні до високого ступеня варіабельності, відповідно, не є корисними для моніторингу антикоагуляційного ефекту едоксабану.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вплив на репродуктивну функцію. Жінки репродуктивного віку повинні уникати вагітності у період лікування едоксабаном.

Вагітність. Ефективність та безпеку застосування едоксабану вагітним жінкам не вивчали. Результати досліджень на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Через потенційну репродуктивну токсичність, значний ризик виникнення кровотеч та проходження едоксабану через плацентарний бар’єр едоксабан протипоказаний до застосування у період вагітності (див. розділ «Протипоказання»). Період годування груддю. Ефективність та безпеку застосування едоксабану жінкам у період годування груддю не вивчали. У ході досліджень на тваринах встановлено, що едоксабан проникає у грудне молоко. Отже, лікарський засіб Реобан протипоказаний у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно прийняти рішення стосовно припинення годування груддю або припинення / утримання від терапії.  Фертильність. Спеціальних досліджень з оцінки впливу едоксабану на фертильність людини не проводили. У ході дослідження фертильності самців і самиць щурів не було виявлено жодного впливу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Лікарський засіб Реобан не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Профілактика інсульту та системної емболії

Рекомендована доза становить 60 мг едоксабану 1 раз на добу.

Терапія едоксабаном пацієнтів з НФП здійснюється впродовж тривалого часу.

Лікування ТГВ та ТЕЛА, а також профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА (ВТЕ)

Рекомендована доза становить 60 мг едоксабану 1 раз на добу після  початкового застосування парентерального антикоагулянту впродовж щонайменше 5 днів. Не слід застосовувати одночасно едоксабан і парентеральний антикоагулянт.

Тривалість лікування ТГВ і ТЕЛА (ВТЕ), а також профілактики рецидивів ВТЕ встановлюються індивідуально після ретельної оцінки користі від лікування порівняно з ризиком кровотеч. Короткострокову терапію (принаймні впродовж 3 місяців) проводити за наявності тимчасових факторів ризику (наприклад, нещодавнє оперативне втручання, травма, іммобілізація),  тоді як більш тривалу терапію слід призначати при існуванні постійних факторів ризику або у випадку ідіопатичного ТГВ чи ТЕЛА.

Рекомендована доза при НФП та ВТЕ становить 30 мг едоксабану 1 раз на добу для пацієнтів з одним або більше з нижченаведених клінічних факторів:

·      ниркова недостатність помірного або тяжкого ступеня (КК 15–50 мл/хв);

·      низька маса тіла: ≤ 60 кг;

·      одночасне застосування наступних інгібіторів Р-глікопротеїну (P-gp): циклоспорину, дронедарону, еритроміцину або кетоконазолу.

                                                                                                                                          Таблиця 1

                 Узагальнені дані щодо дозування при НФП та ВТЕ (ТГВ і ТЕЛА)

Пропуск прийому дози

У разі пропуску прийому дози едоксабану цю дозу необхідно прийняти негайно і наступного дня продовжувати прийом у режимі один раз на добу згідно з рекомендаціями. Не слід приймати подвійну дозу протягом однієї доби, щоб компенсувати пропущену.

Переведення на едоксабан та переведення з едоксабану

Пацієнти з НФП та ВТЕ повинні отримувати безперервну антикоагулянтну терапію. У деяких ситуаціях може виникнути потреба заміни антикоагулянтної терапії (таблиця 2).

                                                                                                                                         Таблиця 2

         Заміна лікування антикоагулянтами при НФП та ВТЕ (ТГВ і ТЕЛА)

          Переведення на едоксабан

Переведення з едоксабану

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Перед початком лікування едоксабаном необхідно оцінити функцію нирок у всіх пацієнтів шляхом визначення показника КК, щоб не застосовувати едоксабан пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності (КК < 15 мл/хв), встановити належну дозу едоксабану для пацієнтів з КК 15–50 мл/хв (30 мг один раз на добу), для пацієнтів з КК

> 50 мл/хв (60 мг один раз на добу), а також оцінити доцільність застосування едоксабану пацієнтам з підвищеними показниками КК.

Оцінка функції нирок також має проводитися, коли очікується зміна функції нирок у процесі лікування (наприклад у випадку гіповолемії, дегідратації та у випадку одночасного застосування деяких лікарських засобів).

Функція нирок (КК у мл/хв) визначається за допомогою нижченаведеної формули КокрофтаГолта:

·      Для отримання показників рівня креатиніну в мкмоль/л:

·      Для отримання показників рівня креатиніну в мг/дл:

Цей метод рекомендується застосовувати при оцінці рівня КК у пацієнтів до початку і в процесі лікування едоксабаном.

Для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня тяжкості (КК > 50–80 мл/хв) рекомендована доза становить 60 мг едоксабану один раз на добу.

Для пацієнтів з порушенням функції нирок помірного або тяжкого ступеня (КК 15–50 мл/хв)  рекомендована доза становить 30 мг едоксабану один раз на добу.

Пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності (КК <15 мл/хв) або пацієнтам, які перебувають на діалізі, не рекомендується застосовувати цей лікарський засіб.

Порушення функції печінки

Едоксабан протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно значущим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»). Едоксабан не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки.

Едоксабан слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки; для таких пацієнтів рекомендована доза едоксабану становить 60 мг один раз на добу.

Пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки (аланінамінотрансфераза (АЛТ) або аспартаттрансаміназа (АСТ) перевищують верхню межу норми (ВМН) більш ніж у 2 рази) або загального білірубіну (перевищення ВМН в 1,5 раза і більше) не допускали до участі у дослідженнях. Тому лікарський засіб Реобан слід з обережністю застосовувати для лікування цієї групи пацієнтів. Перед початком лікування едоксабаном необхідно провести дослідження функції печінки.

Маса тіла

Для пацієнтів з масою тіла ≤ 60 кг рекомендована доза становить 30 мг едоксабану один раз на добу.

Стать

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Одночасне застосування лікарського засобу Реобан та інгібіторів Р-глікопротеїну              (P-gp)

Для пацієнтів, які одночасно застосовують едоксабан та такі інгібітори P-gp: циклоспорин, дронедарон, еритроміцин або кетоконазол  рекомендована доза едоксабану становить 30 мг один раз на добу. При одночасному застосуванні аміодарону, хінідину або верапамілу немає потреби у зниженні дози.

Застосування едоксабану разом з іншими інгібіторами P-gp, включаючи інгібітори протеази ВІЛ, не вивчали.

Пацієнти, яким проводять кардіоверсію

Дозволяється розпочинати або продовжувати застосування лікарського засобу Реобан пацієнтам, які можуть потребувати кардіоверсії.

При проведенні кардіоверсії під контролем черезстравохідної ехокардіографії у пацієнтів, які раніше не отримували антикоагулянти, лікування препаратом Реобан слід розпочинати щонайменше за 2 години до кардіоверсії для забезпечення адекватного рівня антикоагуляції. Кардіоверсію проводити не пізніше ніж через 12 годин після отримання дози едоксабану в день процедури.

Для всіх пацієнтів, яким планується кардіоверсія: до проведення кардіоверсії потрібно отримати підтвердження того, що вони приймали едоксабан згідно з призначенням. При вирішенні питання щодо початку та тривалості лікування необхідно враховувати існуючі рекомендації щодо застосування антикоагулянтів пацієнтам, які підлягатимуть кардіоверсії.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Лікарський засіб Реобан можна приймати незалежно від прийому їжі.

Пацієнтам, які не можуть проковтнути цілі таблетки, таблетки Реобан можна подрібнити, змішати з водою або яблучним пюре та негайно прийняти.

Крім того, таблетки Реобан можна подрібнити та суспендувати в невеликій кількості води та негайно ввести через назогастральний зонд чи гастростомічну трубку, після чого зонд (або трубку) слід промити водою. Подрібнені таблетки Реобан стабільні у воді та яблучному пюре до 4 годин.

Діти

Едоксабан не рекомендується застосовувати дітям і підліткам віком від народження до

18 років з підтвердженою ВТЕ (ТЕЛА та/або ТГВ), оскільки ефективність не встановлена.

Передозування

Передозування едоксабану може призвести до виникнення кровотечі. Досвід випадків передозування дуже обмежений.

Специфічного антидоту, який нейтралізує фармакодинамічний ефект едоксабану, немає. У разі передозування едоксабану для зменшення всмоктування можна застосувати раннє введення активованого вугілля. Ця рекомендація базується на стандартному лікуванні передозування лікарських засобів та на доступних даних щодо подібних сполук, оскільки використання активованого вугілля для зменшення всмоктування едоксабану спеціально не вивчалось.

Лікування кровотеч. При виникненні ускладнень у вигляді кровотечі слід відкласти введення наступної дози едоксабану або припинити лікування. Період напіввиведення едоксабану становить приблизно 10–14 годин. Лікування слід призначати індивідуально, залежно від інтенсивності та локалізації кровотечі. У разі потреби слід провести належне симптоматичне лікування, наприклад механічну компресію при інтенсивній кровотечі з носа, хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, , заміщення втрат рідини та гемодинамічну підтримку, переливання крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, залежно від стану, що виник: анемія або коагулопатія) або тромбоцитів.

В разі життєвозагрозливих кровотеч, які не піддаються контролю з використанням таких заходів, як гемотрансфузія чи гемостаз, встановлено, що введення 4-факторного концентрату протромбінового комплексу в дозі 50 МО/кг нейтралізує ефект едоксабану через 30 хвилин після завершення інфузії.

Також може розглядатися застосування рекомбінантного фактора VIIa (r-FVIIa). Однак клінічний досвід застосування цього препарату особам, які отримують едоксабан, обмежений.

У разі значної кровотечі може бути потрібною консультація лікаря-гематолога.

Протаміну сульфат і вітамін К не повинні впливати на антикоагулянтну активність едоксабану.

Досвід застосування антифібринолітичних засобів (транексамової кислоти, амінокапронової кислоти) у пацієнтів, які отримують едоксабан, відсутній.  Немає наукового обґрунтування доцільності, а також немає досвіду застосування гемостатичних засобів системної дії (десмопресину, апротиніну) особам, які отримують едоксабан. З огляду на високе зв’язування з білками плазми крові очікується, що едоксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Побічні реакції

Профіль безпеки едоксабану базується на двох дослідженнях фази 3 (21105 пацієнтів із НФП та 8292 пацієнтів із ВТЕ (ТГВ та ТЕЛА)), а також з досвіду після реєстрації.

Найпоширенішими побічними реакціями, про які повідомлялося, була носова кровотеча (7,7 %), гематурія (6,9 %) та анемія (5,3 %).

Може виникнути кровотеча будь-якої локалізації, що може бути важкою чи навіть летальною.

Побічні реакції, наведені нижче, класифіковані за системами органів (відповідно до MedDRA) та за частотою виникнення:  дуже часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто              (≥ 1/1000 – < 1/100); рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних).

¹Вагінальні кровотечі, як правило, відзначалися у жінок віком до 50 років і були непоширеними серед жінок віком понад 50 років (за даними досліджень).

Опис окремих побічних реакцій

Геморагічна анемія

Застосування едоксабану підвищує ризик виникнення внутрішньої або відкритої кровотечі у будь-яких тканинах та органах, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний наслідок) відрізняються залежно від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. розділ «Передозування»). З досліджень відомо, що кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи) та анемія виникали частіше при довготривалому лікуванні едоксабаном, ніж при лікуванні АВК. Зважаючи на це, окрім належного клінічного спостереження, у відповідних випадках рекомендується проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну / гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч. У певних групах пацієнтів ризик виникнення кровотечі може бути вищим, наприклад у хворих з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або у пацієнтів, які одночасно приймають лікарський засіб, який впливає на згортання крові. Може посилюватись інтенсивність та/або тривалість менструальних кровотеч. Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез’ясованої етіології, диспное, шок невідомої етіології.

Повідомлялося про ускладнення, що є наслідками тяжкої кровотечі, такі як компартмент-синдром і ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Тому під час оцінки стану пацієнта, якому призначають антикоагулянти, слід зважувати ризик виникнення кровотечі.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання

Не потребує спеціальних  умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей  місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Сінтон Хіспанія, С.Л.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Вул. К/Кастелло, n^о1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія.