ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Ренфлексіс

(Renflexis)

Склад:

діюча речовина: інфліксимаб;

1 флакон містить 100 мг інфліксимабу;

допоміжні речовини: сахароза; полісорбат 80; натрію дигідрофосфат, моногідрат; натрію гідрофосфат, гептагідрат.

Лікарська форма. Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: маса від білого до майже білого кольору, вільна від сторонніх частинок.

Фармакотерапевтична група. Імуносупресанти. Інгібітори фактора некрозу пухлини-альфа (ФНП-альфа). Інфліксимаб. Код АТХ L04A B02.

Фармакологічні властивості.

Механізм дії

Інфліксимаб являє собою химерне моноклональне антитіло людини/миші, що з високою спорідненістю зв’язується як із розчинними, так і з трансмембранними формами фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-альфа), але не з лімфотоксином альфа (ФНП-бета).

Фармакодинаміка.

Інфліксимаб пригнічує функціональну активність ФНП-альфа в широкому спектрі біологічних досліджень in vitro. Інфліксимаб запобігав розвитку захворювання в трансгенних мишей, в яких поліартрит розвивався внаслідок конституціональної експресії ФНП-альфа людини, та у разі застосування на початку хвороби сприяв загоєнню уражених суглобів. In vivo інфліксимаб швидко утворює стабільні комплекси з ФНП-альфа людини, що відбувається паралельно з втратою біологічної активності ФНП-альфа.

У суглобах пацієнтів з ревматоїдним артритом були виявлені підвищені концентрації ФНП-альфа, що пов’язано з підвищеною активністю захворювання. При ревматоїдному артриті лікування інфліксимабом зменшувало інфільтрацію уражених запаленням клітин у запалені ділянки суглоба, а також експресію молекул, що опосередковують клітинну адгезію, хемоатракцію та руйнування тканин. Після лікування інфліксимабом спостерігалося зниження рівнів інтерлейкіну 6 (IL-6) та С-реактивного протеїну (СРП) у сироватці крові пацієнтів, а також підвищення рівня гемоглобіну у пацієнтів з ревматоїдним артритом зі зниженим рівнем гемоглобіну порівняно з початковим рівнем. Не спостерігалось значного зниження числа лімфоцитів периферичної крові або їхньої проліферативної відповіді на мітогенну стимуляцію in vitro порівняно з клітинами пацієнтів до початку лікування. У пацієнтів із псоріазом лікування інфліксимабом зменшувало епідермальне запалення та нормалізувало диференціацію кератиноцитів у псоріатичних бляшках. При псоріатичному артриті короткочасне лікування інфліксимабом зменшувало кількість Т-клітин та судин у синовіальній оболонці та ділянках шкіри, уражених псоріазом.

Гістологічна оцінка біоптатів кишечнику, отриманих до та через 4 тижні після застосування інфліксимабу, продемонструвала значне зниження рівня ФНП-альфа в діапазоні виявлення. Лікування інфліксимабом пацієнтів із хворобою Крона також було пов’язано зі значним зниженням зазвичай підвищеного маркера запалення в сироватці крові, СРП. Загальна кількість лейкоцитів периферичної крові після лікування інфліксимабом майже не змінювалася, хоча спостерігалася тенденція до нормалізації рівнів лімфоцитів, моноцитів та нейтрофілів. Мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) у пацієнтів, які отримували інфліксимаб, продемонстрували проліферативну відповідь на подразники, не меншу, ніж у пацієнтів, які не отримували лікування, при цьому не спостерігалося істотних змін у продукуванні цитокінів стимульованими МКПК після лікування інфліксимабом. Аналіз мононуклеарних клітин у слизовій оболонці, отриманий шляхом біопсії слизової оболонки кишечнику, показав, що лікування інфліксимабом призводило до зменшення кількості клітин, здатних до експресії ФНП-альфа та гамма-інтерферону. Додаткові гістологічні дослідження підтвердили, що лікування інфліксимабом зменшує проникнення запальних клітин в уражені ділянки кишечнику та наявність маркерів запалення в цих ділянках. Ендоскопічні дослідження продемонстрували загоєння слизової оболонки кишечнику у пацієнтів, які отримували інфліксимаб.

Фармакокінетика.

Одноразові внутрішньовенні інфузії інфліксимабу у дозах 1, 3, 5, 10 або 20 мг/кг маси тіла продемонстрували дозопропорційне збільшення максимальної концентрації в сироватці крові (Cmax) і площі під кривою «концентрація–час» (AUC). Об’єм розподілу в стаціонарному стані (середнє значення Vd від 3,0 до 4,1 л) не залежав від введеної дози і вказував на те, що інфліксимаб переважно розподіляється в судинному руслі. Залежності фармакокінетики від часу не виявлено. Шляхи елімінації інфліксимабу не визначені. Незмінений інфліксимаб в сечі не був виявлений. У пацієнтів із ревматоїдним артритом значних відмінностей у кліренсі або об’ємі розподілу, пов’язаних із віком чи масою тіла, не виявлено. Фармакокінетику інфліксимабу у пацієнтів літнього віку не вивчали. Дослідження за участю пацієнтів із захворюваннями печінки або нирок не проводили.

При введенні одноразових доз 3, 5 або 10 мг/кг середні значення Cmax становили 77, 118 та 277 мкг/мл відповідно. Середній кінцевий період напіввиведення при таких дозах становив від 8 до 9,5 дня. У більшості пацієнтів інфліксимаб виявляли в сироватці крові протягом щонайменше 8 тижнів після введення рекомендованої одноразової дози 5 мг/кг при хворобі Крона та підтримуючої дози при ревматоїдному артриті 3 мг/кг кожні 8 тижнів.

Повторне введення інфліксимабу (5 мг/кг на тижнях 0, 2 та 6 при хворобі Крона з утворенням фістул, 3 або 10 мг/кг кожні 4 або 8 тижнів при ревматоїдному артриті) призводило до незначного накопичення інфліксимабу в сироватці крові після введення другої дози. Подальших клінічно значущих накопичень не спостерігалось. У більшості пацієнтів із хворобою Крона з утворенням фістул інфліксимаб виявляли в сироватці крові протягом 12 тижнів (від 4 до 28 тижнів) після введення за схемою лікування.

Діти

Фармакокінетичний аналіз у цієї категорії пацієнтів на основі даних, отриманих від пацієнтів із виразковим колітом (N = 60), хворобою Крона (N = 112), ювенільним ревматоїдним артритом (N = 117) та синдромом Кавасакі (N = 16) загальним віком від 2 місяців до 17 років, виявив нелінійну залежність концентрації інфліксимабу від маси тіла. Після введення 5 мг/кг інфліксимабу кожні 8 тижнів очікувана середня концентрація інфліксимабу в стаціонарному стані (площа під кривою «концентрація–час» у стаціонарному стані, AUCss) у дітей віком від 6 до 17 років була приблизно на 20 % нижчою, ніж очікувана середня концентрація препарату в стаціонарному стані у дорослих.

Очікується, що середній показник AUCss у дітей віком від 2 років до 6 років буде приблизно на 40 % нижчим, ніж у дорослих, хоча кількість пацієнтів, дані яких це підтверджують, обмежена.

Клінічні характеристики.

Показання.

Ревматоїдний артрит (РА)

Ренфлексіс у комбінації з метотрексатом показаний для зменшення ознак і симптомів, а також для покращення фізичного стану у:

·        дорослих пацієнтів із захворюванням в активній формі, в яких відповідь на хворобо-модифікуючі протиревматичні препарати (ХМПРП), включно з метотрексатом, не була адекватною;

·        дорослих пацієнтів із тяжкою, активною і прогресуючою формами захворювання, які раніше не отримували метотрексат або інші ХМПРП.

У цих групах пацієнтів було продемонстровано уповільнення темпів прогресування ураження суглобів, що було підтверджено рентгенографічно.

Хвороба Крона (ХК)

Ренфлексіс показаний для:

·        лікування активної форми хвороби Крона середнього та тяжкого ступеня у дорослих пацієнтів, у яких була відсутня відповідь на лікування, незважаючи на повний та адекватний курс терапії кортикостероїдами та/або імуносупресантами, або у яких наявна  непереносимість чи медичні протипоказання до зазначених терапевтичних засобів;

·        лікування активної форми хвороби Крона з утворенням фістул у дорослих пацієнтів, у яких була відсутня відповідь на лікування, незважаючи на повний та адекватний курс традиційної терапії (включаючи антибіотики, дренаж та імуносупресивну терапію).

Хвороба Крона (ХК) у дітей

Ренфлексіс показаний для лікування активної форми хвороби Крона тяжкого ступеня у дітей та підлітків віком від 6 до 17 років, в яких була відсутня відповідь на традиційну терапію, включаючи терапію кортикостероїдами, імуномодуляторами та первинну дієтотерапію, або у яких наявна непереносимість чи протипоказання до зазначених терапевтичних засобів. Інфліксимаб досліджували лише в комбінації з традиційною імуносупресивною терапією.

Виразковий коліт (ВК)

Ренфлексіс показаний для лікування активної форми виразкового коліту середнього та тяжкого ступеня у дорослих пацієнтів, у яких була відсутня адекватна відповідь на традиційну терапію, включаючи терапію кортикостероїдами та 6-меркаптопурином або азатіоприном, або у яких наявна непереносимість чи медичні протипоказання до зазначених терапевтичних засобів. Виразковий коліт (ВК) у дітей

Ренфлексіс показаний для лікування активної форми виразкового коліту тяжкого ступеня у дітей і підлітків віком від 6 до 17 років, у яких була відсутня адекватна відповідь на традиційну терапію, включаючи терапію кортикостероїдами та 6-меркаптопурином або азатіоприном, або у яких наявна непереносимість чи медичні протипоказання до зазначених терапевтичних засобів.

Анкілозуючий спондиліт (АС)

Ренфлексіс показаний для лікування активної форми анкілозуючого спондиліту тяжкого ступеня в дорослих пацієнтів, у яких була відсутня адекватна відповідь на традиційну терапію. Псоріатичний артрит (ПсА)

Ренфлексіс показаний для лікування активної та прогресуючої форми псоріатичного артриту в дорослих пацієнтів, у яких була відсутня адекватна відповідь на терапію ХМПРП. Ренфлексіс слід вводити:

·        у комбінації з метотрексатом;

·        як монотерапію пацієнтам з непереносимістю чи медичними протипоказаннями до застосування метотрексату.

Було показано, що інфліксимаб покращує фізичний стан пацієнтів із псоріатичним артритом і уповільнює темп прогресування ураження периферичних суглобів у пацієнтів з поліартикулярними симетричними підтипами захворювання, що було підтверджено рентгенографічно.

Псоріаз

Ренфлексіс показаний для лікування бляшкоподібного псоріазу середнього і тяжкого ступеня у дорослих пацієнтів при відсутності відповіді або при наявності протипоказань чи непереносимості до інших традиційних терапій, включаючи терапію циклоспорином, метотрексатом або псораленом у поєднанні з УФ-опроміненням променями довгохвильового спектра (PUVA).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до інфліксимабу, інших мишачих білків або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Туберкульоз або інші тяжкі інфекції, такі як сепсис, абсцеси та опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Серцева недостатність середнього або тяжкого ступеня (ІІІ або IV функціональний клас за класифікацією NYHA) (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Досліджень взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводили.

Наявні дані свідчать про те, що у пацієнтів із ревматоїдним артритом, псоріатичним артритом і хворобою Крона одночасне застосування метотрексату й інших імуномодуляторів зменшує утворення антитіл до інфліксимабу і підвищує концентрації інфліксимабу в крові. Однак результати є неточними через обмеженість методів, що використовуються для аналізу концентрації інфліксимабу й антитіл до інфліксимабу в сироватці крові.

Кортикостероїди, ймовірно, не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику інфліксимабу.

Не рекомендується одночасне застосування інфліксимабу та інших біологічних лікарських засобів, що застосовуються для лікування тих самих станів, що й інфліксимаб, включаючи анакінру й абатацепт (див. розділ «Особливості застосування»).

Не рекомендується одночасне застосування інфліксимабу та введення живих вакцин. Також не рекомендується вводити живі вакцини немовлятам, які піддавалися впливу інфліксимабу внутрішньоутробно, протягом 12 місяців після народження. Якщо рівень інфліксимабу в сироватці крові немовлят не визначається або введення інфліксимабу було обмежено першим триместром вагітності, введення живої вакцини можна розглянути раніше, якщо є чітка клінічна користь для окремого немовляти (див. розділ «Особливості застосування»).

Введення живої вакцини немовляті на грудному вигодовуванні, коли мати отримує інфліксимаб, не рекомендовано, за винятком випадків, коли рівень інфліксимабу в сироватці крові немовлят не визначається (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Не рекомендується одночасне застосування терапевтичних збудників інфекцій та інфліксимабу (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Відстеження

З метою покращення відстеження біологічних лікарських засобів у Картці нагадування пацієнта слід чітко вказувати торгову назву та номер серії введеного лікарського засобу.

Інфузійні реакції та гіперчутливість

Інфліксимаб може спричиняти розвиток гострих інфузійних реакцій, включаючи анафілактичний шок і реакції гіперчутливості сповільненого типу (див. «Побічні реакції»).

Гострі інфузійні реакції, включаючи анафілактичні реакції, можуть розвинутися під час інфузії (протягом декількох секунд) або протягом декількох годин після інфузії. У разі виникнення гострих інфузійних реакцій інфузію слід негайно припинити. Необхідна наявність засобів першої допомоги, таких як адреналін, антигістамінні засоби, кортикостероїди, та повітроводу для забезпечення вільної прохідності дихальних шляхів. Для запобігання виникненню легких та тимчасових побічних ефектів можна провести попередню медикаментозну підготовку пацієнта із застосуванням антигістамінних засобів, гідрокортизону та/або парацетамолу.

Лікування може спричинити утворення антитіл до інфліксимабу, що пов’язано зі збільшенням частоти виникнення інфузійних реакцій. Невелику частину інфузійних реакцій становили тяжкі алергічні реакції. Також спостерігається зв’язок між утворенням антитіл до інфліксимабу і зменшенням тривалості відповіді. Одночасне застосування імуномодуляторів знижує утворення антитіл до інфліксимабу та зменшує частоту виникнення інфузійних реакцій. Ефект від супутньої терапії імуномодуляторами був більш виражений у пацієнтів, які лікувались епізодично, ніж у пацієнтів, які застосовували підтримуюче лікування. Пацієнти, які припиняють прийом імуносупресантів перед початком або під час терапії інфліксимабом, мають більший ризик утворення антитіл. Антитіла до інфліксимабу не завжди виявляються в сироватці крові. У разі розвитку тяжких реакцій слід призначити симптоматичне лікування та припинити застосування інфліксимабу (див. розділ «Побічні реакції»).

У ході клінічних досліджень спостерігалися реакції гіперчутливості сповільненого типу. Доступні дані свідчать про підвищення ризику розвитку реакції гіперчутливості сповільненого типу зі збільшенням інтервалу між інфузіями інфліксимабу. Пацієнтам слід рекомендувати негайно звернутися до лікаря у разі виникнення будь-якої побічної реакції сповільненого типу (див. розділ «Побічні реакції»). У разі повторного лікування пацієнтів після тривалої перерви їхній стан слід ретельно контролювати на наявність ознак та симптомів реакцій гіперчутливості сповільненого типу.

Інфекції

Пацієнтів слід ретельно обстежувати на наявність інфекцій, включаючи туберкульоз або інші тяжкі інфекції, такі як сепсис, абсцеси або опортуністичні інфекції, до, під час та після лікування інфліксимабом. Оскільки виведення інфліксимабу може відбуватися протягом шести місяців, спостереження слід продовжувати протягом цього періоду. У разі розвитку тяжкої інфекції або сепсису подальше лікування інфліксимабом слід припинити.

Слід бути обережними при розгляді питання щодо застосування інфліксимабу, включаючи супутню терапію імуносупресантами, пацієнтам із хронічною інфекцією або рецидивуючими інфекціями в анамнезі. Пацієнтам слід рекомендувати уникати впливу потенційних факторів ризику виникнення інфекції.

ФНП-альфа опосередковує запалення та модулює клітинні імунні відповіді. Експериментальні дані свідчать про те, що ФНП-альфа необхідний для усунення внутрішньоклітинних інфекцій. Клінічний досвід свідчить про порушення імунних захисних механізмів проти інфекції у деяких пацієнтів, які отримували інфліксимаб.

Пригнічення ФНП-альфа може маскувати симптоми інфекції, такі як лихоманка. Раннє розпізнавання атипових клінічних проявів тяжких інфекцій та типових клінічних проявів рідкісних і незвичних інфекцій має критичне значення для мінімізації затримок діагностики та лікування.

Пацієнти, які застосовують інгібітори ФНП, є більш сприйнятливими до тяжких інфекцій. У пацієнтів, які застосовували інфліксимаб, спостерігалися випадки туберкульозу, мікобактеріальних інфекцій, бактеріальних інфекцій, включаючи сепсис та пневмонію, інвазивні грибкові, вірусні та інші опортуністичні інфекції. Деякі з цих інфекцій мали летальні наслідки; найбільш частими опортуністичними інфекціями з рівнем смертності > 5 % були аспергільоз, кандидоз, лістеріоз і пневмоцистоз.

Пацієнти, у яких розвивається нова інфекція під час лікування інфліксимабом, потребують ретельного нагляду та повного діагностичного обстеження. У разі розвитку тяжкої інфекції або сепсису подальше лікування інфліксимабом слід припинити та розпочати відповідне антимікробне або протигрибкове лікування до досягнення контролю над інфекцією.

Туберкульоз

Повідомлялося про випадки активного туберкульозу в пацієнтів, які отримували інфліксимаб. Слід зазначити, що в більшості цих випадків туберкульоз був позалегеневим, у локальній або дисемінованій формі.

Перед початком лікування інфліксимабом усіх пацієнтів слід обстежити щодо наявності активного та неактивного (латентного) туберкульозу. Таке обстеження повинно включати детальний медичний аналіз анамнезу із визначенням наявності захворювань на туберкульоз або відомості про можливий попередній контакт із хворими на активний туберкульоз, а також про попередню та/або супутню терапію імуносупресантами. Відповідні скринінгові тести (наприклад шкірний туберкуліновий тест, рентгенографію органів грудної клітки та/або аналіз вивільнення гамма-інтерферону) слід проводити всім пацієнтам відповідно до місцевих

рекомендацій. Рекомендовано відображати проведення цих тестів у картці нагадування пацієнта. Слід враховувати ризик отримання хибно-негативних результатів шкірного туберкулінового тесту, особливо в тяжкохворих пацієнтів або в пацієнтів із ослабленим імунітетом.

Не слід розпочинати лікування інфліксимабом, якщо діагностовано активний туберкульоз (див. розділ «Протипоказання»).

При підозрі на латентний туберкульоз слід проконсультуватися з лікарем, який має досвід лікування туберкульозу. У всіх описаних нижче випадках слід особливо ретельно оцінити співвідношення користь/ризик терапії інфліксимабом.

У разі діагностування латентного туберкульозу спершу слід провести протитуберкульозне лікування відповідно до місцевих рекомендацій, а потім розпочати терапію інфліксимабом.

Слід розглянути можливість проведення протитуберкульозного лікування перед початком застосування інфліксимабу пацієнтам із декількома або значною кількістю факторів ризику розвитку туберкульозу, незважаючи на негативний результат тесту на туберкульоз. Також слід розглянути можливість застосування протитуберкульозного лікування перед початком терапії інфліксимабом пацієнтів з латентним або активним туберкульозом в анамнезі, якщо немає підтвердження про проведений адекватний курс протитуберкульозного лікування. Повідомлялося про деякі випадки активного туберкульозу в пацієнтів, які отримували інфліксимаб під час та після лікування латентного туберкульозу.

Пацієнтам слід звернутися до лікаря за консультацією, якщо під час або після терапії інфліксимабом виникають ознаки/симптоми, що свідчать про туберкульозну інфекцію (такі як  постійний кашель, виснаження/зменшення маси тіла, субфебрильна температура).

Інвазивні грибкові інфекції

У пацієнтів, яким застосовують інфліксимаб, слід запідозрити інвазивну грибкову інфекцію, таку як аспергільоз, кандидоз, пневмоцистоз, гістоплазмоз, кокцидіоїдомікоз або бластомікоз, якщо у них розвивається тяжке системне захворювання. У такому випадку пацієнтам слід проконсультуватися з лікарем, який має досвід діагностування та лікування інвазивних грибкових інфекцій.

Інвазивні грибкові інфекції частіше бувають дисемінованими, ніж локалізованими, а тест на антигени й антитіла може бути негативним у деяких пацієнтів із активною інфекцією. Під час проведення діагностичного обстеження та призначення емпіричної протигрибкової терапії слід враховувати співвідношення ризику грибкової інфекції та ризиків, пов’язаних із призначенням протигрибкової терапії.

Для пацієнтів, які мешкали в країнах або подорожували в регіонах, де інвазивні грибкові інфекції, такі як гістоплазмоз, кокцидіоїдомікоз або бластомікоз, є ендемічними, слід оцінити співвідношення користь/ризик до початку застосування інфліксимабу.

Хвороба Крона з утворенням фістул

Пацієнтам із хворобою Крона з гострими гнійними фістулами не слід розпочинати лікування інфліксимабом до ліквідації джерела можливої інфекції, особливо абсцесу (див. розділ «Протипоказання»).

Реактивація вірусу гепатиту В (ВГВ)

Реактивація гепатиту В спостерігалася у пацієнтів, які отримували антагоністи ФНП, включаючи інфліксимаб, та були хронічними носіями цього вірусу. Деякі з випадків мали летальні наслідки.

Перед початком лікування інфліксимабом пацієнтів слід обстежити на наявність інфекції ВГВ. Пацієнтам із позитивним результатом тесту на інфекцію ВГВ слід проконсультуватися з лікарем, який має досвід лікування гепатиту В. За станом пацієнтів, які є носіями ВГВ і потребують лікування інфліксимабом, слід ретельно спостерігати на наявність ознак та симптомів розвитку активної інфекції ВГВ протягом усієї терапії та протягом декількох місяців після припинення терапії. Немає достатніх даних щодо застосування пацієнтам, які є носіями ВГВ, противірусної терапії в комбінації з терапією інгібіторами ФНП з метою профілактики реактивації ВГВ. Пацієнтам, у яких розвивається реактивація ВГВ, слід припинити терапію інфліксимабом та розпочати ефективну противірусну терапію з відповідним підтримуючим лікуванням.

Порушення з боку гепатобіліарної системи

У ході післяреєстраційного дослідження спостерігалися випадки розвитку жовтяниці та неінфекційного гепатиту, іноді з ознаками аутоімунного гепатиту. Були поодинокі випадки печінкової недостатності, що призвели до трансплантації печінки або мали летальний наслідок. Пацієнтів із симптомами порушення функції печінки слід обстежити на наявність ураження печінки. У разі розвитку жовтяниці та/або підвищення рівня АЛТ у ≥ 5 разів від верхньої межі норми лікування інфліксимабом слід припинити і провести ретельний аналіз виявлених змін.

Одночасне застосування інгібітора ФНП-альфа та анакінри

У ході клінічних досліджень спостерігалися тяжкі інфекції та нейтропенія при одночасному застосуванні анакінри та іншого інгібітора ФНП-альфа – етанерцепту, що не мало клінічної користі в порівнянні з монотерапією етанерцептом. З огляду на характер побічних реакцій, що спостерігалися при одночасній терапії етанерцептом та анакінрою, подібні токсичні реакції можуть також виникати при застосуванні комбінації анакінри та інших інгібіторів ФНП-альфа. Тому застосування комбінації інфліксимабу й анакінри не рекомендується.

Одночасне застосування інгібітора ФНП-альфа та абатацепту

У ході клінічних досліджень одночасне застосування інгібіторів ФНП та абатацепту асоціювалося з підвищеним ризиком виникнення інфекцій, включаючи тяжкі інфекції, порівняно з монотерапією інгібіторами ФНП без збільшення клінічної користі. Не рекомендується одночасне застосування інфліксимабу й абатацепту.

Одночасне застосування з іншими біологічними лікарськими засобами

Немає достатніх даних щодо одночасного застосування інфліксимабу з іншими біологічними лікарськими засобами, які застосовуються для лікування тих самих захворювань, що й інфліксимаб. Одночасне застосування інфліксимабу з цими біологічними лікарськими засобами не рекомендується через можливість підвищеного ризику виникнення інфекції та інших потенційних фармакологічних взаємодій.

Перехід з одного біологічного ХМПРП на інший

Слід ретельно спостерігати за клінічним станом пацієнта при переході з одного біологічного лікарського засобу на інший, оскільки перехресна біологічна активність може підвищувати ризик побічних реакцій, включаючи інфекцію.

Вакцинація

Рекомендується, щоб перед початком терапії інфліксимабом пацієнти, якщо це можливо, були проінформовані стосовно всіх щеплень відповідно до діючих вказівок щодо імунізації. Пацієнти, які отримують інфліксимаб, можуть одночасно проходити вакцинацію, за винятком введення живих вакцин (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

У підгрупі з 90 дорослих пацієнтів із ревматоїдним артритом у дослідженні ASPIRE аналогічна частка пацієнтів у кожній групі лікування (метотрексат плюс: плацебо [n = 17], 3 мг/кг [n = 27] або 6 мг/кг інфліксимабу [n = 46]) накопичувала ефективне двократне збільшення титрів до полівалентної пневмококової вакцини, вказуючи на те, що інфліксимаб не впливає на незалежні від Т-клітин гуморальні імунні відповіді. Однак дослідження опублікованих літературних джерел щодо різних показань (наприклад, ревматоїдний артрит, псоріаз, хвороба Крона) свідчать про те, що щеплення інактивованими вакцинами під час терапії інгібіторами ФНП, включаючи інфліксимаб, може викликати нижчу імунну відповідь, ніж у пацієнтів, які не отримують терапію інгібітором ФНП.

Живі вакцини/ терапевтичні збудники інфекцій

Доступні обмежені дані щодо відповіді на вакцинацію живими вакцинами або вторинну передачу інфекції живими вакцинами у пацієнтів, які отримують терапію інгібітором ФНП. Введення живих вакцин може призвести до клінічних проявів інфекцій, включаючи дисеміновані інфекції. Одночасне введення живих вакцин та інфліксимабу не рекомендується.

Внутрішньоутробний  вплив на немовлят

У немовлят, які зазнали внутрішньоутробного впливу інфліксимабу, повідомлялося про летальний випадок через дисеміновану інфекцію бацилою Кальмета – Герена (БЦЖ) після введення вакцини БЦЖ після народження. Рекомендується дванадцять місяців періоду очікування після народження перед введенням живих вакцин немовлятам, які зазнали внутрішньоутробного впливу інфліксимабу. Якщо рівень інфліксимабу в сироватці крові немовлят не визначається або введення інфліксимабу було обмежено першим триместром вагітності, введення живої вакцини можна розглянути раніше, якщо є чітка клінічна користь для окремого немовляти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Вплив на немовля через грудне молоко

Введення живої вакцини немовляті на грудному вигодовуванні, коли мати отримує інфліксимаб, не рекомендовано, за винятком випадків, коли рівень інфліксимабу в сироватці крові немовлят не визначається (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Терапевтичні збудники інфекцій

Інші варіанти застосування терапевтичних збудників інфекцій, таких як живі ослаблені бактерії (наприклад, інстиляція в сечовий міхур із БЦЖ для лікування раку), може призвести до клінічних проявів інфекцій, включаючи дисеміновані інфекції. Не рекомендується одночасне застосовування терапевтичних збудників інфекцій та інфліксимабу.

Аутоімунні процеси

Відносний дефіцит ФНП-альфа, спричинений терапією інгібіторами ФНП, може призвести до виникнення аутоімунного процесу. У разі виникнення симптомів, що вказують на вовчакоподібний синдром після лікування інфліксимабом та позитивний результат на антитіла проти дволанцюгової ДНК, подальше лікування інфліксимабом слід припинити (див. розділ «Побічні реакції»).

Неврологічні порушення

При застосуванні інгібіторів ФНП, включаючи інфліксимаб, повідомлялося про поодинокі випадки появи або загострення клінічних симптомів та/або рентгенологічних ознак демієлінізуючих захворювань центральної нервової системи, включаючи розсіяний склероз, а також периферичних демієлінізуючих захворювань, включаючи синдром Гійєна – Барре. У пацієнтів із наявними або нещодавно виниклими демієлінізуючими захворюваннями слід ретельно оцінити переваги та ризики лікування інгібітором ФНП перед початком терапії інфліксимабом. Слід розглянути можливість припинення застосування інфліксимабу в разі розвитку цих порушень.

Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні розлади

У контрольованих клінічних дослідженнях інгібіторів ФНП частіше повідомлялося про розвиток злоякісних новоутворень, включаючи лімфому, у пацієнтів, які отримували інгібітори ФНП, ніж у пацієнтів контрольної групи. Під час клінічних досліджень застосування  інфліксимабу за всіма затвердженими показаннями частота розвитку лімфоми у пацієнтів, які отримували інфліксимаб, була вищою, ніж очікувалось у загальній популяції, однак випадки лімфоми були рідкісними. У періоді післяреєстраційного застосування повідомлялося про випадки лейкемії у пацієнтів, які отримували інгібітор ФНП. Існує підвищений ризик виникнення лімфоми та лейкемії у пацієнтів з ревматоїдним артритом із довготривалим високоактивним запальним захворюванням, що ускладнює оцінку ризику.

У ході клінічного дослідження, в якому оцінювалося застосування інфліксимабу пацієнтам із хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ) середнього і тяжкого ступенів, повідомлялося про підвищення частоти виникнення злоякісних новоутворень у пацієнтів, які отримували інфліксимаб, порівняно з контрольною групою пацієнтів. У всіх пацієнтів в анамнезі було надмірне паління. Слід з обережністю приймати рішення щодо лікування пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку злоякісних новоутворень через надмірне паління.

Не можна виключати ризик розвитку лімфом або інших злоякісних новоутворень у пацієнтів, які отримують інгібітор ФНП (див. розділ «Побічні реакції»). Слід з обережністю приймати рішення щодо лікування інгібіторами ФНП пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями в анамнезі або щодо продовження лікування пацієнтів, в яких розвивається злоякісне новоутворення.

Також слід бути обережними пацієнтам із псоріазом і наявністю в анамнезі інтенсивної терапії імуносупресантами або тривалого лікування PUVA.

У період післяреєстраційного застосування повідомлялося про злоякісні новоутворення, деякі із летальними наслідками, у дітей, підлітків і молодих людей (до 22 років), які отримували інгібітори ФНП (початок терапії у віці ≤ 18 років), включаючи інфліксимаб. Приблизно

половину випадків становили лімфоми. Інші випадки були представлені різними видами злоякісних новоутворень і включали поодинокі злоякісні новоутворення, які зазвичай пов’язані з імуносупресією. Не можна виключати ризик розвитку злоякісних новоутворень у пацієнтів, які отримують інгібітори ФНП.

Під час періоду післяреєстраційного застосування повідомлялося про випадки гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми у пацієнтів, які отримували інгібітори ФНП, у тому числі інфліксимаб. Цей рідкісний тип Т-клітинної лімфоми характеризується дуже агресивним перебігом захворювання та зазвичай має летальний наслідок. Майже всі пацієнти отримували лікування азатіоприном або 6-меркаптопурином одночасно з інгібітором ФНП або безпосередньо перед його застосуванням. Переважна більшість випадків, пов’язаних із застосуванням інфліксимабу, спостерігалася у пацієнтів із хворобою Крона або виразковим колітом, причому більшість із них виникала у підлітків або молодих дорослих осіб чоловічої статі. Слід ретельно оцінювати потенційний ризик одночасного застосування азатіоприну або 6-меркаптопурину з інфліксимабом. Не можна виключати ризик розвитку гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми у пацієнтів, які отримують інфліксимаб (див. розділ «Побічні реакції»).

Повідомлялося про меланому та клітинну карциному Меркеля у пацієнтів, які отримували терапію інгібіторами ФНП, включаючи інфліксимаб (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується періодичне обстеження шкіри, особливо пацієнтам із факторами ризику розвитку раку шкіри.

Популяційне ретроспективне когортне дослідження, в якому використовуються дані шведських національних реєстрів охорони здоров’я, виявило збільшення захворюваності на рак шийки матки у жінок з ревматоїдним артритом, які отримували інфліксимаб, порівняно з пацієнтами, які не отримували біологічних лікарських засобів, або із загальною популяцією, включаючи пацієнтів віком понад 60 років. Жінкам, у т.ч. віком від 60 років, які отримують інфліксимаб, слід регулярно проходити медичні огляди.

Усіх пацієнтів із виразковим колітом, в яких підвищений ризик розвитку дисплазії або раку кишечнику (наприклад пацієнтів із довготривалим виразковим колітом або первинним склерозуючим холангітом), або пацієнтів, які в анамнезі мали дисплазію або рак кишечнику, слід регулярно обстежувати на наявність дисплазії перед початком терапії та протягом усього перебігу захворювання. Обстеження повинно включати колоноскопію та біопсію відповідно до місцевих рекомендацій. Наявні дані не дають можливості зробити висновок щодо впливу лікування інфліксимабом на ризик розвитку дисплазії або раку товстої кишки.

Оскільки можливість підвищеного ризику розвитку раку у пацієнтів із уперше діагностованою дисплазією, які отримують інфліксимаб, не встановлена, лікарям слід ретельно оцінити співвідношення користь/ризик продовження терапії індивідуально для кожного пацієнта.

Серцева недостатність

Інфліксимаб слід з обережністю застосовувати пацієнтам із серцевою недостатністю легкого ступеня (I або II функціональний клас за класифікацією NYHA). Слід уважно спостерігати за станом пацієнтів та припинити застосування інфліксимабу у разі появи нових або загострення наявних симптомів серцевої недостатності (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

Гематологічні реакції

Повідомлялося про панцитопенію, лейкопенію, нейтропенію і тромбоцитопенію у пацієнтів, які отримували інгібітори ФНП, включаючи інфліксимаб. Пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря в разі виникнення ознак і симптомів, які свідчать про дискразію крові (таких як  персистуюча лихоманка, синці, кровотечі, блідість). Слід розглянути необхідність припинення терапії інфліксимабом пацієнтів із підтвердженими серйозними гематологічними порушеннями.

Інші захворювання

Досвід щодо безпеки лікування інфліксимабом пацієнтів, які перенесли хірургічні втручання, включаючи артропластику, обмежений. Під час планування хірургічного втручання слід враховувати довготривалий період напіввиведення інфліксимабу. Пацієнта, який потребує хірургічного втручання під час лікування інфліксимабом, слід ретельно обстежити щодо наявності інфекцій та вжити відповідних заходів.

Відсутність відповіді на лікування хвороби Крона може свідчити про наявність фіксованої фіброзної стриктури, яка може вимагати хірургічного лікування. Немає доказів того, що інфліксимаб спричиняє виникнення або прогресування фіброзних стриктур.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Частота виникнення тяжких інфекцій у пацієнтів віком від 65 років, які отримували інфліксимаб, була вищою, ніж у пацієнтів віком до 65 років. Деякі випадки мали летальні наслідки. Слід звертати особливу увагу щодо ризику виникнення інфекції при лікуванні пацієнтів літнього віку (див. розділ «Побічні реакції»).

Діти

Інфекції

У ході клінічних досліджень частіше повідомлялося про випадки інфекцій у дітей порівняно з дорослими пацієнтами (див. розділ «Побічні реакції»).

Вакцинація

Рекомендується, щоб перед початком терапії інфліксимабом діти, якщо це можливо, були проінформовані щодо всіх щеплень відповідно до діючих вказівок щодо імунізації. Діти, які отримують інфліксимаб, можуть одночасно проходити вакцинацію, за винятком введення живих вакцин (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні розлади

У періоді післяреєстраційного застосування повідомлялося про злоякісні новоутворення, деякі з яких мали летальні наслідки, у дітей, підлітків і молодих людей (до 22 років), які отримували інгібітори ФНП (початок терапії у віці ≤ 18 років), включаючи інфліксимаб. Приблизно половину випадків становили лімфоми. Інші випадки були пов’язані з різними іншими злоякісними новоутвореннями, включаючи рідкісні злоякісні новоутворення, пов’язані з імуносупресією. Не можна виключати ризик розвитку злоякісних новоутворень у дітей та підлітків, які отримують блокатори ФНП.

У період післяреєстраційного застосування повідомлялося про випадки гепатолієнальної Т‑клітинної лімфоми у пацієнтів, які отримували інгібітори ФНП, включаючи інфліксимаб. Цей рідкісний тип Т-клітинної лімфоми характеризується дуже агресивним перебігом захворювання та зазвичай має летальні наслідки. Майже всі пацієнти отримували лікування азатіоприном або 6-меркаптопурином одночасно або безпосередньо перед лікуванням інгібітором ФНП. Переважна більшість випадків, пов’язаних із застосуванням інфліксимабу, спостерігалася у пацієнтів із хворобою Крона або виразковим колітом та виникала переважно у підлітків або молодих дорослих чоловіків. Слід ретельно оцінити потенційний ризик одночасного застосування азатіоприну або 6-меркаптопурину з інфліксимабом. Не можна виключати ризик розвитку гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми у пацієнтів, які отримують інфліксимаб (див. розділ «Побічні реакції»).

Вміст натрію

Ренфлексіс містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично вільний від натрію. Однак Ренфлексіс розводять в розчині натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій. Це слід враховувати при застосуванні пацієнтам, що перебувають на дієті з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Для запобігання вагітності жінкам репродуктивного віку слід розглянути можливість використання надійних методів контрацепції під час лікування та протягом щонайменше 6 місяців після введення останньої дози інфліксимабу.

Вагітність

В результаті проспективного аналізу даних, отриманих у вагітних, яким застосовували інфліксимаб і у яких вагітність завершилася народженням живих дітей із відомими наслідками, у тому числі приблизно у 1100 вагітних, які отримували препарат протягом першого триместру, збільшення частоти виникнення вад розвитку у новонароджених не було виявлено.

На основі обсерваційного дослідження, проведеного у країнах північної Європи, збільшення ризику (ВР, 95 % ДІ; значення p) кесаревого розтину (1,50, 1,14–1,96; p = 0,0032), передчасних пологів (1,48, 1,05–2,09; p = 0,024), малого росту новонародженого для його гестаційного віку (2,79, 1,54–5,04; р = 0,0007) та малої маси тіла при народженні (2,03, 1,41–2,94; р = 0,0002) спостерігалося у жінок, яким застосовували інфліксимаб у період вагітності (з або без імуномодуляторів/кортикостероїдів, 270 вагітних), у порівнянні з жінками, які приймали лише імуномодулятори та/або кортикостероїди (6460 вагітних). Потенційний вплив інфліксимабу та/або тяжкість основного захворювання на ці результати залишається нез’ясованим.

Оскільки інфліксимаб інгібує ФНП-альфа, його введення під час вагітності може впливати на нормальну імунну відповідь у новонароджених. Дослідження токсичності у мишей із застосуванням аналогічного антитіла, яке селективно пригнічує ФНП-альфа, не продемонструвало ознак токсичності для вагітних самок, ембріотоксичності або тератогенності.

Наявний клінічний досвід обмежений. Інфліксимаб слід застосовувати під час вагітності лише у разі очевидної необхідності.

Інфліксимаб проникає через плаценту і виявляється в сироватці крові немовлят протягом 12 місяців після народження. Немовлята, що піддавалися впливу інфліксимабу внутрішньоутробно, мають підвищений ризик виникнення інфекцій, включаючи тяжку дисеміновану інфекцію, яка може призвести до летального наслідку. Введення живих вакцин (наприклад вакцини БЦЖ) таким немовлятам не рекомендується протягом 12 місяців після народження (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо рівень інфліксимабу в сироватці крові немовлят не визначається або введення інфліксимабу було обмежено першим триместром вагітності, введення живої вакцини можна розглянути раніше, якщо є очевидна клінічна користь для окремого немовляти. Також повідомлялося про випадки агранулоцитозу (див. розділ «Побічні реакції»).

Період годування груддю

Обмежені дані з опублікованої літератури вказують на те, що інфліксимаб виявляється в низьких рівнях у грудному молоці в концентраціях до 5% від рівня в сироватці крові матері. Інфліксимаб також виявляється у сироватці крові немовлят після потрапляння інфліксимабу через грудне молоко. Хоч і очікується, що системний вплив на немовля на грудному вигодовуванні буде низьким, оскільки інфліксимаб значною мірою розкладається в шлунково-кишковому тракті, введення живих вакцин немовляті на грудному вигодовуванні, коли мати отримує інфліксимаб, не рекомендується, за винятком випадків, коли рівень інфліксимабу в сироватці немовлят не визначається. Інфліксимаб можна розглядати для застосування під час годування груддю.

Фертильність

Немає достатніх доклінічних даних, щоб зробити висновки про вплив інфліксимабу на фертильність і репродуктивну функцію загалом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ренфлексіс може мати незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами, наприклад, внаслідок виникнення таких побічних реакцій, як вертиго та запаморочення (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Терапію Ренфлексісом повинні призначати та контролювати кваліфіковані лікарі, які мають досвід діагностування та лікування ревматоїдного артриту, запальних захворювань кишечнику, анкілозуючого спондиліту, псоріатичного артриту або псоріазу. Ренфлексіс слід вводити внутрішньовенно. Інфузії Ренфлексісу повинні здійснювати кваліфіковані медичні працівники, які пройшли навчання щодо виявлення будь-яких реакцій, пов’язаних із проведенням інфузій. Пацієнти, які застосовують Ренфлексіс, повинні отримати інструкцію для медичного застосування лікарського засобу та картку нагадування пацієнта.

Під час лікування Ренфлексісом слід оптимізувати інші супутні види терапії, наприклад

терапію кортикостероїдами та імуносупресантами.

Дозування

Дорослі (≥ 18 років)

Ревматоїдний артрит

Призначають по 3 мг/кг маси тіла шляхом внутрішньовенної інфузії з наступним введенням інфузії 3 мг/кг маси тіла на тижнях 2 та 6 після першої інфузії, а потім – кожні 8 тижнів.

Ренфлексіс слід застосовувати в комбінації з метотрексатом.

Доступні дані свідчать про те, що клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 12 тижнів лікування. Для деяких пацієнтів, у яких не спостерігається адекватної відповіді або в яких відповідь зникає після закінчення цього періоду, можна розглянути можливість поступового збільшення дози приблизно на 1,5 мг/кг маси тіла до максимальної дози 7,5 мг/кг маси тіла кожні 8 тижнів. В іншому випадку можна розглянути можливість введення 3 мг/кг маси тіла кожні 4 тижні. У разі досягнення адекватної відповіді пацієнтам слід продовжувати застосування препарату у підібраній дозі та з відповідною частотою. Для пацієнтів, в яких не спостерігається терапевтичного ефекту протягом перших 12 тижнів лікування або після корекції дози, слід ретельно оцінити доцільність продовження терапії.

Активна форма хвороби Крона середнього та тяжкого ступеня

Призначають по 5 мг/кг маси тіла шляхом внутрішньовенної інфузії з наступним введенням інфузії 5 мг/кг маси тіла на тижні 2 після першої інфузії. У разі відсутності в пацієнта відповіді після другої дози, не слід проводити подальше лікування інфліксимабом. Немає доступних даних, які підтверджують подальше лікування інфліксимабом пацієнтів, у яких не спостерігалося відповіді протягом 6 тижнів після першої інфузії.

У пацієнтів, які досягли відповіді на лікування, альтернативним алгоритмом продовження лікування є:

• підтримуюча терапія – додаткова інфузія дози 5 мг/кг маси тіла на тижні 6 після початкової дози з наступними інфузіями кожні 8 тижнів або
• повторне застосування – інфузія дози 5 мг/кг маси тіла у разі появи ознак рецидиву та симптомів захворювання (див. розділ «Особливості застосування»).

Незважаючи на недостатність порівняльних даних, у деяких пацієнтів, які спочатку досягали відповіді на дозу 5 мг/кг маси тіла, але потім її втратили, може спостерігатися відновлення відповіді у разі підвищення дози. Слід ретельно оцінити доцільність продовження терапії для пацієнтів, у яких не спостерігається терапевтичного ефекту після корекції дози.

Активна форма хвороби Крона з утворенням фістул

Призначають по 5 мг/кг маси тіла шляхом внутрішньовенної інфузії з наступним введенням інфузії 5 мг/кг маси тіла на тижнях 2 та 6 після першої інфузії. У разі відсутності в пацієнта відповіді після трьох доз подальше лікування інфліксимабом слід припинити.

У пацієнтів, які досягли відповіді на лікування, альтернативним алгоритмом продовження лікування є:

• підтримуюча терапія – додаткові інфузії дози 5 мг/кг маси тіла кожні 8 тижнів або

·        повторне застосування – інфузія дози 5 мг/кг маси тіла у разі появи ознак рецидиву та симптомів захворювання, а потім інфузії дози 5 мг/кг маси тіла кожні 8 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

Незважаючи на недостатність порівняльних даних, у деяких пацієнтів, які спочатку досягали відповіді на дозу 5 мг/кг маси тіла, але потім її втратили, може знову спостерігатися відновлення відповіді у разі підвищення дози. Слід ретельно оцінити доцільність продовження терапії для пацієнтів, у яких не спостерігається терапевтичного ефекту після корекції дози.

Досвід повторного застосування препарату пацієнтам із хворобою Крона у разі появи ознак рецидиву та симптомів захворювання є обмеженим, а порівняльні дані щодо користі/ризику альтернативних алгоритмів у разі продовження лікування відсутні.

Виразковий коліт

Призначають по 5 мг/кг маси тіла шляхом внутрішньовенної інфузії з наступним введенням шляхом інфузії дози 5 мг/кг маси тіла на тижнях 2 та 6 після першої інфузії, а потім – кожні 8 тижнів.

Доступні дані свідчать про те, що клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 14 тижнів лікування, тобто після отримання трьох доз. Слід ретельно оцінити доцільність продовження терапії для пацієнтів, в яких не спостерігається терапевтичного ефекту протягом зазначеного періоду часу.

Анкілозуючий спондиліт

Призначають по 5 мг/кг маси тіла шляхом внутрішньовенної інфузії з наступним введенням шляхом інфузії дози 5 мг/кг маси тіла на тижнях 2 та 6 після першої інфузії, а потім – кожні 6–8 тижнів. У разі відсутності в пацієнта відповіді до тижня 6 (тобто після отримання другої дози) подальше лікування інфліксимабом слід припинити.

Псоріатичний артрит

Призначають по 5 мг/кг маси тіла шляхом внутрішньовенної інфузії з наступним введенням шляхом інфузії дози 5 мг/кг маси тіла на тижнях 2 та 6 після першої інфузії, далі – через кожні 8 тижнів.

Псоріаз

Призначають по 5 мг/кг маси тіла шляхом внутрішньовенної інфузії з наступним введенням шляхом інфузії дози 5 мг/кг маси тіла на тижнях 2 та 6 після першої інфузії, а потім – кожні 8 тижнів. У разі відсутності в пацієнта відповіді після 14 тижнів (тобто після отримання четвертої дози) подальше лікування інфліксимабом слід припинити.

Повторне застосування при хворобі Крона та ревматоїдному артриті

У разі появи ознак рецидиву та симптомів захворювання можливе повторне застосування інфліксимабу протягом 16 тижнів після останньої інфузії. У ході клінічних досліджень реакції гіперчутливості сповільненого типу рідко спостерігалися і виникали протягом 1 року після застосування інфліксимабу (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Безпека та ефективність повторного застосування після перерви в прийомі інфліксимабу тривалістю більше ніж 16 тижнів не встановлені. Це стосується як пацієнтів із хворобою Крона, так і пацієнтів із ревматоїдним артритом.

Повторне застосування при виразковому коліті

Безпека та ефективність повторного застосування, окрім введення препарату кожні 8 тижнів, не встановлені (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Повторне застосування при анкілозуючому спондиліті

Безпека та ефективність повторного застосування, окрім введення препарату кожні 6–8 тижнів, не встановлені (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Повторне застосування при псоріатичному артриті

Безпека та ефективність повторного застосування, окрім введення препарату кожні 8 тижнів, не встановлені (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Повторне застосування при псоріазі

Обмежений досвід повторного застосування інфліксимабу в одноразовій дозі при псоріазі після інтервалу тривалістю 20 тижнів свідчить про зменшення ефективності та підвищення частоти виникнення інфузійних реакцій легкого та середнього ступенів порівняно з початковою схемою індукційної терапії.

Обмежений досвід повторного застосування після загострення захворювання за схемою повторної індукційної терапії свідчить про підвищення частоти виникнення інфузійних реакцій, включаючи тяжкі, порівняно з 8-тижневою підтримуючою терапією (див. розділ «Побічні реакції»).

Повторне застосування при різних показаннях

У разі переривання підтримуючої терапії та необхідності відновлення лікування не рекомендується застосовувати схему повторної індукційної терапії (див. розділ «Побічні реакції»). У цьому випадку повторне застосування інфліксимабу слід розпочинати з одноразової дози з подальшим дотриманням рекомендацій щодо прийому підтримуючої дози, описаних вище.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Окремих досліджень інфліксимабу за участю пацієнтів літнього віку не проводилось. У ході клінічних досліджень не спостерігалося значних відмінностей, пов’язаних із віком пацієнта, у

кліренсі або об’ємі розподілу. Коригування дози не потрібне. Для отримання додаткової інформації щодо безпеки застосування інфліксимабу пацієнтам літнього віку див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції».

Пацієнти з порушенням функції нирок та/або печінки

Застосування інфліксимабу таким групам пацієнтів не вивчалося. Рекомендації щодо зміни дозування відсутні.

Педіатричні пацієнти

Хвороба Крона у дітей віком від 6 до 17 років

Призначати по 5 мг/кг маси тіла шляхом внутрішньовенної інфузії з наступним введенням шляхом інфузії дози 5 мг/кг маси тіла на тижнях 2 та 6 після першої інфузії, а потім – кожні 8 тижнів. Немає доступних даних, які підтверджують подальше лікування інфліксимабом дітей і підлітків, у яких відповідь була відсутня протягом перших 10 тижнів лікування.

Для деяких пацієнтів може бути потрібне зменшення інтервалу між дозами для підтримання клінічного ефекту, тоді як для інших може бути достатньо збільшеного інтервалу. Пацієнти, яким застосовують лікарський засіб з інтервалами, меншими ніж 8 тижнів, мають підвищений ризик розвитку побічних реакцій. Слід ретельно оцінити доцільність продовження терапії зі скороченим інтервалом для пацієнтів, у яких не спостерігається терапевтичного ефекту після зміни інтервалу введення доз.

Безпека та ефективність застосування інфліксимабу дітям віком до 6 років із хворобою Крона не встановлені. Доступні фармакокінетичні дані описано у розділі «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування для дітей віком до 6 років відсутні.

Виразковий коліт у дітей віком від 6 до 17 років

Призначають по 5 мг/кг маси тіла шляхом внутрішньовенної інфузії з наступним введенням шляхом інфузії дози 5 мг/кг маси тіла на тижнях 2 та 6 після першої інфузії, а потім – кожні 8 тижнів. Немає доступних даних, які підтверджують подальше лікування інфліксимабом дітей, у яких відповідь була відсутня протягом перших 8 тижнів лікування.

Безпека та ефективність застосування інфліксимабу дітям віком до 6 років із виразковим колітом не встановлені. Доступні фармакокінетичні дані описані в розділі «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування для дітей віком до 6 років відсутні.

Псоріаз

Безпека та ефективність застосування інфліксимабу для лікування псоріазу у дітей і підлітків (віком до 18 років) не встановлені. Доступні дані описано в розділі «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування відсутні.

Ювенільний ідіопатичний артрит, псоріатичний артрит і анкілозуючий спондиліт

Безпека та ефективність застосування інфліксимабу для лікування ювенільного ідіопатичного артриту, псоріатичного артриту й анкілозуючого спондиліту у дітей і підлітків (віком до 18 років) не встановлені. Доступні дані описано в розділі «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування відсутні.

Ювенільний ревматоїдний артрит

Безпека та ефективність застосування інфліксимабу для лікування ювенільного ревматоїдного артриту в дітей і підлітків (віком до 18 років) не встановлені. Доступні дані описано в розділах «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції», але рекомендації щодо дозування відсутні.

Спосіб застосування

Інфліксимаб слід вводити внутрішньовенно протягом 2 годин. За станом усіх пацієнтів, яким вводили інфліксимаб, слід спостерігати протягом щонайменше 1–2 годин після проведення інфузії для своєчасного виявлення гострих інфузійних реакцій. Необхідна наявність засобів першої допомоги, таких як адреналін, антигістамінні засоби, кортикостероїди, та повітроводу для забезпечення вільної прохідності дихальних шляхів. Для зменшення ризику розвитку інфузійних реакцій, особливо в разі їх наявності в анамнезі, може бути проведена медикаментозна підготовка пацієнта із застосуванням антигістамінних засобів, гідрокортизону та/або парацетамолу, а також швидкість інфузії може бути зменшена (див. розділ «Особливості застосування»).

Скорочення часу інфузії для дорослих пацієнтів

Для ретельно відібраних дорослих пацієнтів, які перенесли щонайменше 3 перші 2-годинні інфузії інфліксимабу (фаза індукції) і перебувають на підтримуючій терапії, можна розглянути можливість введення наступних інфузій щонайменше протягом 1 години. Якщо при скорченому введенні лікарського засобу виникає інфузійна реакція, то у разі продовження терапії рекомендовано повернутися до більш довготривалої інфузії. Дослідження щодо скорочення часу інфузій у разі введення доз > 6 мг/кг не проводилися (див. розділ «Побічні реакції»).

Приготування розчину:

1.         Розрахувати дозу та необхідну кількість флаконів з препаратом Ренфлексіс. Кожен флакон містить 100 мг інфліксимабу. Розрахувати загальний необхідний об’єм розчиненого препарату.

2.         В асептичних умовах розчинити вміст кожного флакона в 10 мл води для ін’єкцій, використовуючи шприц з голкою 21-го калібру (0,8 мм) або меншою. Зняти з флакона кришку flip-off і протерти верхню частину тампоном, змоченим 70 % спиртом. Голку шприца ввести у флакон через центр гумової пробки і спрямувати струмінь води для ін’єкцій по стінці флакона. Обережно перемішати розчин, обертаючи флакон, до розчинення ліофілізованого порошку. Уникати тривалого та енергійного перемішування. НЕ СТРУШУВАТИ. При розчиненні може утворитися піна. Розчин повинен відстоятися протягом 5 хвилин та має бути безбарвним або блідо-жовтого кольору та опалесцентним. Оскільки інфліксимаб є білком, у розчині може утворитися невелика кількість дрібних напівпрозорих частинок. Не слід використовувати розчин у разі наявності в ньому непрозорих частинок або інших чужорідних частинок, а також зміни кольору розчину.

3.        Розвести загальний об’єм приготованого розчину Ренфлексіс до 250 мл 0,9 % розчином натрію хлориду. Не допускається розведення розчину Ренфлексіс будь-яким іншим розчинником. Для цього зі скляного флакона чи інфузійного мішка, що містить 250 мл 0,9 % розчину натрію хлориду, видалити об’єм, що дорівнює об’єму приготованого розчину лікарського засобу Ренфлексіс. Після цього повільно додати приготований розчин препарату у флакон чи інфузійний мішок з 0,9 % розчином натрію хлориду та обережно перемішати. Для об’ємів, що перевищують 250 мл, потрібно використовувати  більший інфузійний мішок (наприклад, 500 мл, 1000 мл) або використовуйте кілька інфузійних мішків по 250 мл, щоб переконатися в тому, що концентрація інфузійного розчину не перевищує 4 мг/мл. При зберіганні інфузійного розчину в холодильнику після розчинення та розведення його необхідно витримати при кімнатній температурі до 25 °C протягом 3 годин перед стадією 4 (введення інфузії). Зберігання більше ніж 24 години при температурі від 2 до 8 °C дозволяється лише в разі приготування розчину препарату Ренфлексіс в інфузійному мішку.

4.         Розчин для інфузії слід вводити протягом часу, не меншого за рекомендований для проведення інфузії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід використовувати лише інфузійний набір, обладнаний вбудованим стерильним непірогенним фільтром для зв’язування білків із низькою молекулярною масою (розмір пор 1,2 мікрометра або менше). У зв’язку з відсутністю консерванта введення інфузійного розчину слід розпочинати якнайшвидше і не пізніше ніж через 3 години після розчинення та розведення. Якщо розчин не використовується негайно, користувач несе відповідальність за час та умови зберігання перед застосуванням; зазвичай вони не повинні перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °C, за умови, що розчинення і розведення не здійснювали в контрольованих і валідованих асептичних умовах. Не слід зберігати будь-яку невикористану частину інфузійного розчину для повторного використання.

5.         Фізичні та біохімічні дослідження сумісності з метою оцінки одночасного застосування препарату Ренфлексіс з іншими лікарськими засобами не проводилися. Не слід вводити Ренфлексіс разом з іншими лікарськими засобами, використовуючи одну інфузійну систему.

6.        

7.         Перед введенням Ренфлексіс слід візуально перевірити на наявність у ньому твердих частинок або зміни його кольору. Не слід використовувати розчин у разі виявлення помітних непрозорих, чужорідних часток або зміни кольору.

8.         Будь-які невикористані залишки лікарського засобу або відходи слід утилізувати відповідно до вимог чинного законодавства.

Діти.

Ренфлексіс застосовують дітям згідно з інформацією, наведеною в розділі «Спосіб застосування та дози».

Передозування.

Про випадки передозування не повідомлялося. Одноразові дози до 20 мг/кг маси тіла безпосередньо не виявляли токсичного ефекту.

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Інфекція верхніх дихальних шляхів була найчастішою побічною реакцією (ПР), про яку повідомлялося в ході клінічних випробувань: спостерігалася у 25,3 % пацієнтів, які отримували інфліксимаб, порівняно з 16,5 % пацієнтів контрольної групи. Найбільш серйозними побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням інгібіторів ФНП, про які повідомлялося при застосуванні інфліксимабу, були реактивація вірусу гепатиту В, хронічна серцева недостатність, тяжкі інфекції (включаючи сепсис, опортуністичні інфекції та туберкульоз), сироваткова хвороба (реакції гіперчутливості сповільненого типу), гематологічні реакції, системний червоний вовчак/вовчакоподібний синдром, демієлінізуючі розлади, зміни з боку печінки та жовчовивідних шляхів, лімфома, гепатолієнальна Т-клітинна лімфома, лейкемія, клітинна карцинома Меркеля, меланома, злоякісне новоутворення у дітей, саркоїдоз/саркоїдоподібна реакція, кишковий або перианальний абсцес (при хворобі Крона) і тяжкі інфузійні реакції (див. розділ «Особливості застосування»).

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

У таблиці 1 наведено побічні реакції (деякі з летальними наслідками), що спостерігалися у ході клінічних та післяреєстраційних досліджень. Побічні реакції представлено за класами систем органів та частотою із використанням таких категорій: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100), поодинокі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), рідкісні (< 1/10000) та частота невідома (частоту не можна оцінити за доступними даними). У межах кожної групи частот виникнення побічні реакції представлено в порядку зменшення їхньої серйозності.

Таблиця 1

Побічні реакції, що спостерігалися в ході клінічних досліджень та у ході післяреєстраційного дослідження

Інфекції та інвазії
	Дуже часті:	вірусна інфекція (наприклад грип, інфекція, спричинена вірусом герпесу)
	Часті:	бактеріальні інфекції (наприклад сепсис, запалення підшкірної клітковини, абсцес)
	Нечасті:	туберкульоз, грибкові інфекції (наприклад кандидоз, оніхомікоз)
	Поодинокі:	менінгіт, опортуністичні інфекції (такі як інвазивні грибкові інфекції [пневмоцистоз, гістоплазмоз, аспергільоз, кокцидіоїдомікоз, криптококоз, бластомікоз], бактеріальні інфекції [атипові мікобактеріальні інфекції, лістеріоз, сальмонельоз] і вірусні інфекції [цитомегаловірус]), паразитарні інфекції, реактивація гепатиту В
	Частота невідома:	зараження після вакцинації (немовлята, матерям яких застосовували інфліксимаб у період вагітності)*
Доброякісні, злоякісні та неуточненої етіології новоутворення (включаючи кісти та поліпи)
	Поодинокі:	лімфома, неходжкінська лімфома, хвороба Ходжкіна, лейкемія, меланома, рак шийки матки
	Частота невідома:	гепатолієнальна Т-клітинна лімфома (переважно у підлітків та молодих дорослих чоловіків із хворобою Крона або виразковим колітом), клітинна карцинома Меркеля, саркома Капоші
З боку крові та лімфатичної системи
	Часті:	нейтропенія, лейкопенія, анемія, лімфаденопатія
	Нечасті:	тромбоцитопенія, лімфопенія, лімфоцитоз
	Поодинокі:	агранулоцитоз (включаючи немовлят, матерям яких   застосовували інфліксимаб у період вагітності), тромботична тромбоцитопенічна пурпура, панцитопенія, гемолітична анемія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура
З боку імунної системи
	Часті:	алергічний респіраторний синдром
	Нечасті:	анафілактична реакція, вовчакоподібний синдром, сироваткова хвороба або реакція, подібна до сироваткової хвороби
	Поодинокі:	анафілактичний шок, васкуліт, саркоїдоподібна реакція
Порушення обміну речовин та харчування
Нечасті:		дисліпідемія
Психічні розлади
	Часті:	депресія, безсоння
	Нечасті:	амнезія, збудження, сплутаність свідомості, сонливість, нервозність
	Поодинокі:	апатія
З боку нервової системи
	Дуже часті:	головний біль
	Часті:	вертиго, запаморочення,  гіпестезія, парестезія
	Нечасті:	судоми, нейропатія
	Поодинокі:	поперечний мієліт, демієлінізуючі розлади центральної нервової системи (розсіяний склероз і неврит зорового нерва), периферичні демієлінізуючі розлади(синдром Гійєна – Барре, хронічна запальна демієлінізуюча полінейропатія та мультифокальна моторна нейропатія)
	Частота невідома:	гостре порушення мозкового кровообігу в тісному часовому зв’язку з інфузією
З боку органів зору
	Часті:	кон’юнктивіт
	Нечасті:	кератит, періорбітальний набряк, ячмінь
	Поодинокі:	ендофтальміт
	Частота невідома:	тимчасова втрата зору, що виникає під час або протягом 2 годин після інфузії
З боку серця
	Часті:	тахікардія, пришвидшене серцебиття
	Нечасті:	серцева недостатність (нові випадки або загострення), аритмія, синкопе, брадикардія
	Поодинокі:	ціаноз, перикардіальний випіт
	Частота невідома:	ішемія міокарда/інфаркт міокарда
З боку судин
	Часті:	гіпотонія, гіпертонія, екхімоз, припливи, гіперемія
	Нечасті:	периферична ішемія, тромбофлебіт, гематоми
	Поодинокі:	порушення кровообігу, петехії, спазм судин
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
	Дуже часті:	інфекції верхніх дихальних шляхів, синусит
	Часті:	інфекції нижніх дихальних шляхів (наприклад бронхіт, пневмонія), задишка, носові кровотечі
	Нечасті:	набряк легенів, бронхоспазм, плеврит, плевральний випіт
	Поодинокі:	інтерстиціальне захворювання легенів (у тому числі швидкопрогресуюче, фіброз легенів і пневмонія)
З боку травної системи
	Дуже часті:	біль у животі, нудота
	Часті:	шлунково-кишкові кровотечі, діарея, диспепсія, шлунково-стравохідний рефлюкс, запор
	Нечасті:	перфорація кишечнику, стеноз кишечнику, дивертикуліт, панкреатит, хейліт
З боку печінки та жовчовивідних шляхів
	Часті:	порушення функції печінки, підвищення рівня трансаміназ
	Нечасті:	гепатит, ураження клітин печінки, холецистит
	Поодинокі:	аутоімунний гепатит, жовтяниця
	Частота невідома:	печінкова недостатність
З боку шкіри та підшкірної клітковини
	Часті:	нові випадки або загострення псоріазу, у тому числі пустульозного псоріазу (переважно на долонях та підошвах), кропив’янка, висип, свербіж, посилене потовиділення, сухість шкіри, грибковий дерматит, екзема, алопеція
	Нечасті:	бульозні висипання, себорея, розацеа, папілома шкіри, гіперкератоз, порушення пігментації шкіри
	Поодинокі:	токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса – Джонсона, мультиформна еритема, фурункульоз, лінеарний IgA-залежний бульозний дерматоз, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ліхеноїдні реакції
	Частота невідома:	погіршення симптомів дерматоміозиту
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини
	Часті:	артралгія, міалгія, біль у спині
З боку нирок та сечовивідних шляхів
	Часті:	інфекції сечовивідних шляхів
	Нечасті:	пієлонефрит
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
	Нечасті:	вагініт
Загальні порушення та реакції в місці введення
	Дуже часті:	інфузійні реакції, біль
	Часті:	біль у грудях, підвищена втомлюваність, лихоманка, реакції у місці введення, застуда, набряк
	Нечасті:	порушення загоєння ран
	Поодинокі:	гранулематозне ураження
Лабораторні та інструментальні дані
	Нечасті:	аномальний рівень фактора комплементу
	Поодинокі:	зміни фактора комплементу

* Включаючи туберкульоз великої рогатої худоби (дисемінована інфекція, спричинена БЦЖ), див. розділ «Особливості застосування».

Окремі побічні реакції

Інфузійні реакції

Під час клінічних досліджень інфузійна реакція визначалася як будь-яке небажане явище, що виникає під час інфузії або протягом 1 години після інфузії. Під час клінічних досліджень III фази інфузійні реакції виникали у 18 % пацієнтів, які отримували інфліксимаб, порівняно із 5 % пацієнтів, які отримували плацебо. Загалом у більшої частини пацієнтів, які отримували інфліксимаб як монотерапію, частіше виникали інфузійні реакції порівняно з пацієнтами, які отримували інфліксимаб одночасно з імуномодуляторами. Приблизно 3 % пацієнтів припинили лікування через інфузійні реакції, які у всіх пацієнтів зникали при застосуванні медикаментозної терапії або без неї. У  27 % з тих пацієнтів, які приймали інфліксимаб та в яких спостерігалася інфузійна реакція під час індукційного періоду до тижня 6, інфузійна реакція виникала повторно протягом періоду підтримуючої терапії – із 7-го по 54-й тиждень. У 9 % з тих пацієнтів, у яких інфузійна реакція була відсутня протягом індукційного періоду, інфузійна реакція виникала під час підтримуючої терапії.

У клінічному дослідженні пацієнтів із ревматоїдним артритом (ASPIRE) перші 3 інфузії вводили протягом 2 годин. Тривалість наступних інфузій могли скорочувати до не менше ніж 40 хвилин для пацієнтів, у яких не спостерігалося серйозних інфузійних реакцій. У цьому дослідженні 66 % пацієнтів (686 із 1040) отримували щонайменше 1 скорочену інфузію тривалістю 90 хвилин або менше та 44 % пацієнтів (454 із 1040) отримували щонайменше 1 скорочену інфузію тривалістю 60 хвилин або менше. Інфузійні реакції виникали у 15 %, а серйозні інфузійні реакцій виникали у 0,4 % з тих пацієнтів,  які отримували хоча б одну скорочену інфузію інфліксимабу.

У клінічному дослідженні пацієнтів із хворобою Крона (SONIC) інфузійні реакції виникали у 16,6 % (27 із 163) пацієнтів, які отримували монотерапію інфліксимабом, у 5 % (9 із 179) пацієнтів, які отримували інфліксимаб у комбінації з азатіоприном, і у 5,6 % (9 з 161) пацієнтів, які отримували монотерапію азатіоприном. Повідомлялося про одну серйозну інфузійну реакцію (< 1 %) у пацієнта, який отримував монотерапію інфліксимабом.

У ході післяреєстраційного дослідження при застосуванні інфліксимабу повідомлялося про випадки анафілактичних реакцій, таких як набряк гортані/глотки і тяжкий бронхоспазм, а також судоми (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялося про випадки тимчасової втрати зору під час або протягом 2 годин після інфузії інфліксимабу. Також повідомлялося про випадки (деякі з летальним наслідком) ішемії/інфаркту міокарда й аритмії, деякі з них були у тісному часовому зв’язку з інфузією інфліксимабу, а також про гострі порушення мозкового кровообігу, що виникали в тісному часовому зв’язку з інфузією інфліксимабу.

Інфузійні реакції після повторного застосування інфліксимабу

Проведено клінічне дослідження за участю пацієнтів із псоріазом середнього і тяжкого ступеня для оцінки ефективності та безпеки довготривалої підтримуючої терапії порівняно зі схемою повторної індукційної терапії інфліксимабом (максимум чотири інфузії на тижнях 0, 2, 6 та 14) після загострення захворювання. Пацієнти не отримували будь-якої супутньої терапії імуносупресантами. У групі повторного застосування у 4 % (8 із 219) пацієнтів спостерігалась серйозна інфузійна реакція порівняно з < 1 % (1 з 122) у групі підтримуючої терапії. Більшість серйозних інфузійних реакцій виникали під час другої інфузії на тижні 2. Інтервал між останньою підтримуючою дозою та першою дозою повторного введення інфузії становив 35–231 день. Симптоми включали (але не обмежувалися) задишку, кропив’янку, набряк обличчя та гіпотонію. В усіх випадках терапію інфліксимабом було припинено та/або призначалася інша терапія до повного усунення ознак і симптомів.

Реакції гіперчутливості сповільненого типу

У клінічних дослідженнях реакції гіперчутливості сповільненого типу були рідкісними і виникали протягом перерви в прийомі інфліксимабу тривалістю до 1 року. У дослідженнях псоріазу реакції гіперчутливості сповільненого типу виникали на початку курсу лікування. Ознаки та симптоми включали міалгію й/або артралгію з лихоманкою і/або висипом, у деяких пацієнтів спостерігався свербіж, набряк обличчя, кистей або губ, дисфагія, кропив’янка, біль у горлі та головний біль.

Немає достатніх даних про частоту реакцій гіперчутливості сповільненого типу після перерви у прийомі препарату тривалістю більше 1 року, але обмежені дані клінічних досліджень свідчать про підвищений ризик виникнення таких реакцій у разі збільшення інтервалу застосовування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

У 1-річному клінічному дослідженні з повторними інфузіями у пацієнтів із хворобою Крона (дослідження ACCENT I) частота виникнення реакцій, подібних до сироваткової хвороби, становила 2,4 %.

Імуногенність

У пацієнтів, у яких утворювалися антитіла до інфліксимабу, була підвищена частота інфузійних реакцій (приблизно у 2–3 рази). Одночасне застосування імуносупресантів зменшує частоту інфузійних реакцій.

У клінічних дослідженнях при застосуванні одноразової та багаторазової доз інфліксимабу від 1 до 20 мг/кг антитіла до інфліксимабу були виявлені у 14 % пацієнтів, які отримували будь-яку імуносупресивну терапію, та у 24 % пацієнтів, які не отримували імуносупресивної терапії. У 8 % пацієнтів із ревматоїдним артритом, які отримували рекомендовані схеми дозування повторного лікування, було виявлено антитіла до інфліксимабу. Антитіла утворювалися у 15 % від усіх пацієнтів із псоріатичним артритом, які отримували 5 мг/кг лікарського засобу з метотрексатом і без нього (антитіла утворювалися у 4 % пацієнтів, які отримували метотрексат, та у 26 % пацієнтів, які не отримували метотрексат на початковому рівні). У пацієнтів із хворобою Крона, яким застосовували схему підтримуючої терапії, антитіла до інфліксимабу виявлялися у 3,3 % хворих, які отримували імуносупресанти, та у 13,3 % хворих, які не отримували імуносупресанти. Частота утворення антитіл була в 2–3 рази вищою у пацієнтів, які отримували епізодичне лікування. Через обмеженість методів негативний результат не виключав наявності антитіл до інфліксимабу. У деяких пацієнтів, в яких виявлялися високі титри антитіл до інфліксимабу, спостерігалися ознаки зниження ефективності терапії. У пацієнтів із псоріазом, які отримували інфліксимаб відповідно до підтримуючої схеми за відсутності супутніх імуномодуляторів, антитіла до інфліксимабу утворювалися приблизно у 28 % (див. розділ «Особливості застосування»: Інфузійні реакції та гіперчутливість).

Інфекції

Туберкульоз, бактеріальні інфекції, включаючи сепсис і пневмонію, інвазивні грибкові, вірусні та інші опортуністичні інфекції спостерігалися у пацієнтів, які отримували інфліксимаб. Деякі з цих інфекцій мали летальні наслідки; найбільш частими опортуністичними інфекціями з рівнем смертності > 5 % були пневмоцистоз, кандидоз, лістеріоз та аспергільоз (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях інфекції виникали у 36 % пацієнтів, які отримували інфліксимаб, порівняно з 25 % пацієнтів, які отримували плацебо.

У клінічних дослідженнях ревматоїдного артриту частота тяжких інфекцій, включаючи пневмонію, була вищою в пацієнтів, яким застосовували інфліксимаб разом із метотрексатом, порівняно із застосуванням монотерапії метотрексатом, особливо при застосуванні доз 6 мг/кг або вище (див. розділ «Особливості застосування»).

Серед спонтанних повідомлень у післяреєстраційному дослідженні інфекції є найчастішою серйозною побічною реакцією. Деякі з випадків призвели до летального наслідку. Приблизно 50 % повідомлень про летальні наслідки були пов’язані з інфекцією. Повідомлялося про випадки туберкульозу, іноді летальні, включаючи міліарний туберкульоз та позалегеневий туберкульоз (див. розділ «Особливості застосування»).

Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні розлади

У клінічних дослідженнях застосування інфліксимабу, у яких брали участь 5780 пацієнтів, що становить 5494 пацієнто-років, спостерігалося 5 випадків лімфом і 26 випадків інших злоякісних утворень порівняно з групою плацебо, яка включала 1600 пацієнтів, що становить 941 пацієнто-років, у якій не спостерігалось жодного випадку лімфоми та в якій повідомлялося про 1 випадок іншого злоякісного утворення.

Під час довготривалого спостереження безпеки застосування інфліксимабу в клінічних дослідженнях тривалістю до 5 років, що становить 6234 пацієнто-років (3210 пацієнтів), було зареєстровано 5 випадків лімфоми та 38 випадків інших злоякісних новоутворень.

У післяреєстраційному дослідженні застосування інфліксимабу також повідомлялося про випадки злоякісних новоутворень, включаючи лімфому (див. розділ «Особливості застосування»).

У ході експериментального клінічного дослідження, в якому брали участь пацієнти з ХОЗЛ середнього і тяжкого ступеня, які були курцями або колишніми курцями, 157 дорослих пацієнтів отримували інфліксимаб у дозах, подібних до тих доз, які застосовувалися при ревматоїдному артриті та хворобі Крона. У дев’яти з цих пацієнтів розвинулися злоякісні новоутворення, включаючи 1 лімфому. Середня тривалість спостереження становила 0,8 року (частота захворювання 5,7 % [95 % ДІ 2,65–10,6 %]. Було зареєстровано один випадок виникнення злоякісного новоутворення на 77 пацієнтів контрольної групи (середня тривалість спостереження 0,8 року; частота захворювання 1,3 % [95 % ДІ 0,03–7,0 %]). Більшість злоякісних новоутворень виникали в легенях або голові та шиї.

У ході популяційного ретроспективного когортного дослідження було виявлено збільшення частоти виникнення раку шийки матки у жінок із ревматоїдним артритом, які отримували інфліксимаб, порівняно з пацієнтами, які не отримували біологічних лікарських засобів, або порівняно із загальною популяцією, включаючи пацієнтів віком понад 60 років (див. розділ «Особливості застосування»).

У ході післяреєстраційного дослідження повідомлялося про випадки Т-клітинної лімфоми печінки і селезінки  у пацієнтів з хворобою Крона та виразковим колітом, які отримували інфліксимаб; більшість таких випадків були у підлітків або молодих дорослих чоловіків (див. розділ «Особливості застосування»).

Серцева недостатність

У клінічному дослідженні II фази застосування інфліксимабу при хронічній серцевій недостатності спостерігалося підвищення кількості летальних випадків через загострення серцево-судинної недостатності, особливо при застосуванні дози, вищої ніж 10 мг/кг (тобто в 2 рази перевищує максимальну дозу). В цьому дослідженні 150 пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю функціонального класу III–IV за класифікацією NYHA (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 35 %) отримували 3 інфузії інфліксимабу в дозах 5 мг/кг, 10 мг/кг або плацебо протягом 6 тижнів. Через 38 тижнів про летальні випадки повідомлялося у 9 зі 101 пацієнта, які отримували інфліксимаб (2 пацієнти – в дозі 5 мг/кг та 7 пацієнтів – в дозі 10 мг/кг), порівняно з одним летальним випадком на 49 пацієнтів, які отримували плацебо.

У ході післяреєстраційного дослідження також повідомлялося про випадки загострення серцевої недостатності, з ідентифікованими провокувальними факторами та без них, у пацієнтів, які приймали інфліксимаб. Крім того, у ході післяреєстраційного дослідження повідомлялося про нові випадки серцевої недостатності, включаючи серцеву недостатність у пацієнтів, які не мали раніше серцево-судинних захворювань. Деякі з цих пацієнтів були віком до 50 років.

Порушення з боку гепатобіліарної системи

У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували інфліксимаб, спостерігалося незначне або помірне підвищення рівнів АЛТ та ACT без розвитку тяжкого ураження печінки. Підвищення АЛТ спостерігалося у ≥ 5 разів від верхньої межі норми. Підвищення рівня амінотрансфераз (АЛТ частіше, ніж АСТ) було зафіксовано в більшої частини пацієнтів, які отримували інфліксимаб, ніж в контрольних групах, як у режимі монотерапії інфліксимабом, так і при його застосуванні в комбінації з іншими імуносупресантами. У більшості випадків підвищення рівня амінотрансфераз було короткочасним, однак у невеликої кількості пацієнтів це підвищення було більш тривалим. Загалом у пацієнтів з підвищенням рівня АЛТ та АСТ симптоми не спостерігалися, а відхилення показників зменшувались або зникали за умов продовження або припинення прийому інфліксимабу або модифікації супутньої терапії. У ході післяреєстраційного дослідження були випадки розвитку жовтяниці та гепатиту, деякі з них мали ознаки аутоімунного гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Антинуклеарні антитіла (ANA)/антитіла до дволанцюгової ДНК (dsDNA)

Приблизно у половини пацієнтів, які отримували інфліксимаб у клінічних дослідженнях та мали негативний результат аналізу на АNА на початковому рівні, протягом дослідження виявили позитивний результат аналізу на АNА порівняно з приблизно 1/5 частиною пацієнтів, які отримували плацебо. Антитіла до dsDNA були вперше виявлені приблизно у 17 % пацієнтів, які отримували інфліксимаб, порівняно з 0 % пацієнтів, які отримували плацебо. За даними останньої оцінки у 57 % пацієнтів, які отримували інфліксимаб, результат аналізу на dsDNA залишався позитивним. Повідомлення про вовчак та вовчакоподібні синдроми залишаються нечастими (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Пацієнти з ювенільним ревматоїдним артритом

Інфліксимаб вивчали в клінічному дослідженні у 120 пацієнтів (віком 4–17 років) із активним ювенільним ревматоїдним артритом, незважаючи на терапію метотрексатом. Пацієнти отримували 3 або 6 мг/кг інфліксимабу за 3-дозової схемою індукції (0, 2, 6 тиждень або 14, 16, 20 тиждень відповідно) із подальшою підтримуючою терапією кожні 8 тижнів у комбінації з метотрексатом.

Інфузійні реакції

Інфузійні реакції спостерігались у 35 % пацієнтів із ювенільним ревматоїдним артритом, які отримували дозу 3 мг/кг, порівняно з 17,5 % пацієнтів, які отримували дозу 6 мг/кг. У групі застосування дози 3 мг/кг інфліксимабу 4 із 60 пацієнтів мали серйозну інфузійну реакцію і 3 пацієнти повідомили про можливу анафілактичну реакцію (у 2 з яких були серйозні інфузійні реакції). У групі застосування дози 6 мг/кг у 2 із 57 пацієнтів була серйозна інфузійна реакція, в одного з них – можлива анафілактична реакція (див. розділ «Особливості застосування»).

Імуногенність

Антитіла до інфліксимабу утворювалися у 38 % пацієнтів, які отримували дозу 3 мг/кг, порівняно з 12 % пацієнтів, які отримували дозу 6 мг/кг. Титри антитіл були значно вищими при застосуванні дози 3 мг/кг, ніж 6 мг/кг.

Інфекції

Інфекції виникали у 68 % (41 з 60) дітей, які отримували дозу 3 мг/кг протягом 52 тижнів, 65 % (37 з 57) дітей, які отримували дозу 6 мг/кг інфліксимабу протягом 38 тижнів, і 47 % (28 з 60) дітей, які отримували плацебо протягом 14 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

Хвороба Крона

Побічними реакціями, про які частіше повідомлялося у дітей із хворобою Крона, ніж у дорослих із хворобою Крона, були: анемія (10,7 %), кров у калі (9,7 %), лейкопенія (8,7 %), припливи (8,7 %), вірусна інфекція (7,8 %), нейтропенія (6,8 %), бактеріальна інфекція (5,8 %) та алергічна реакція дихальних шляхів (5,8 %). Повідомлялося про перелом кісток (6,8 %), однак причинно-наслідкового зв’язку не встановлено. Нижче наведено інші особливі аспекти.

Інфузійні реакції

У дослідженні застосування інфліксимабу дітям із хворобою Крона у 17,5 % рандомізованих пацієнтів спостерігали 1 або кілька інфузійних реакцій. Серйозних інфузійних реакцій не спостерігалося, у 2 пацієнтів виникли несерйозні анафілактичні реакції.

Імуногенність

Антитіла до інфліксимабу були виявлені у 3 (2,9 %) пацієнтів дитячого віку.

Інфекції

У дослідженні застосування інфліксимабу дітям із хворобою Крона повідомлялося про інфекції у 56,3 % рандомізованих пацієнтів. Про інфекції повідомлялося частіше у пацієнтів, які отримували інфузії кожні 8 тижнів, від порівняно з тими, хто отримував інфузію кожні 12 тижнів (73,6 % та 38,0 % відповідно), тоді як серйозні інфекції були зареєстровані у 3 пацієнтів у групі підтримуючого лікування кожні 8 тижнів та у 4 пацієнтів у групі підтримуючого лікування кожні 12 тижнів. Найчастіше повідомлялося про інфекції верхніх дихальних шляхів і фарингіт, де найчастішою серйозною інфекцією був абсцес. Повідомлялося про 3 випадки пневмонії (1 серйозний) і 2 випадки оперізувального герпесу (обидва несерйозні).

Виразковий коліт

Загалом побічні реакції, про які повідомлялося в дослідженні виразкового коліту у дітей і дослідженнях виразкового коліту у дорослих, як правило, буди схожими. У дослідженні виразкового коліту у дітей найпоширенішими побічними реакціями були інфекція верхніх дихальних шляхів, фарингіт, біль у животі, лихоманка та головний біль. Найчастішою побічною реакцією було загострення перебігу виразкового коліту, частота якого була вищою у пацієнтів зі схемою введення кожні 12 тижнів порівняно зі схемою введення кожні 8 тижнів.

Інфузійні реакції

Загалом у 8 (13,3 %) з 60 пацієнтів спостерігалась одна або кілька інфузійних реакцій, при цьому у 4 із 22 (18,2 %) – зі схемою введення кожні 8 тижнів та у 3 із 23 (13,0 %) – у групі підтримуючої терапії кожні 12 тижнів. Про серйозні інфузійні реакції не повідомлялося. Усі інфузійні реакції були  легкого або середнього ступеня.

Імуногенність

Антитіла до інфліксимабу було виявлено у 4 (7,7 %) пацієнтів до 54-го тижня.

Інфекції

В дослідженні виразкового коліту у дітей повідомлялося про інфекції у 31 (51,7 %) із 60 пацієнтів та 22 (36,7 %) пацієнти потребували перорального або парентерального антимікробного лікування. Частка пацієнтів із інфекціями в дослідженні виразкового коліту у дітей була подібною до такої в дослідженні хвороби Крона у дітей, але перевищувала частку в дослідженнях виразкового коліту в дорослих. Загальна частота виникнення інфекцій у дослідженні виразкового коліту у дітей становила 13/22 (59 %) у групі підтримуючої терапії кожні 8 тижнів та 14/23 (60,9 %) у групі підтримуючої терапії кожні 12 тижнів. Інфекції верхніх дихальних шляхів (7/60 [12 %]) та фарингіт (5/60 [8 %]) були найчастішими респіраторними інфекціями. Серйозні інфекції були зареєстровані у 12 % (7/60) з усіх пацієнтів, які отримали лікування.

В цьому дослідженні більше пацієнтів було віком від 12 до 17 років (45/60 [75,0 %]), ніж від 6 до 11 років (15/60 [25,0 %]). Кількість пацієнтів у кожній підгрупі була досить невеликою, щоб зробити будь-які остаточні висновки щодо впливу віку на безпеку застосування лікарського засобу, однак кількість пацієнтів із серйозними побічними реакціями та припиненням лікування через серйозні побічні реакції у молодшій віковій групі була вищою, аніж у старшій віковій групі. Кількість пацієнтів із інфекціями була також вищою у молодшій віковій групі, але кількість пацієнтів із серйозними інфекціями була однаковою в обох вікових групах. Загальна частка побічних реакцій та інфузійних реакцій була однаковою у  вікових групах від 6 до 11 та від 12 до 17 років.

Період післяреєстраційного застосування

У ході післяреєстраційного застосування інфліксимабу як про серйозні побічні реакції у групі дітей повідомлялося про злоякісні новоутворення, зокрема Т-клітинні лімфоми печінки і селезінки, тимчасові порушення активності печінкових ферментів, вовчакоподібні синдроми та позитивні результати аналізу на аутоантитіла (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Додаткова інформація щодо особливих груп пацієнтів

Пацієнти літнього віку

У клінічних дослідженнях ревматоїдного артриту частота виникнення тяжких інфекцій у пацієнтів, які отримували лікування інфліксимабом і метотрексатом, була вищою у осіб віком від 65 років (11,3 %), ніж у осіб віком до 65 років (4,6 %). У пацієнтів, які отримували лише метотрексат, частота виникнення тяжких інфекцій становила 5,2 % у осіб віком від 65 років порівняно з 2,7 % у осіб віком до 65 років (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

4 роки.

Після розчинення та розведення

Була продемонстрована хімічна та фізична стабільність розведеного розчину в ході використання протягом 34 діб при температурі від 2 до 8 °C та додатково протягом 24 годин при температурі 25 °С після вилучення з холодильника. З мікробіологічної точки зору препарат має бути використаний якомога швидше. Якщо він не буде використаний негайно, відповідальність за час та умови зберігання несе споживач. Зазвичай термін зберігання не повинен перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 °C, крім випадків, коли розведення здійснюється в контрольованих асептичних умовах, які пройшли валідацію.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці в холодильнику (при температурі від 2 до 8 °С).

Можливе зберігання при температурі не вище 25 °С протягом одноразового періоду тривалістю до 6 місяців в межах терміну придатності, вказаного на упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці та поза полем зору дітей.

Несумісність.

З огляду на відсутність досліджень щодо сумісності не слід змішувати Ренфлексіс із іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

По 100 мг у флаконі місткістю 20 мл з прозорого боросилікатного скла типу I з гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком з кришкою flip-off; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Самсунг Біоепіс НЛ Б.В.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Олоф Палмештраат 10, Делфт, 2616 LR, Нідерланди.

Заявник.

САМСУНГ БІОЕПІС КО., ЛТД.

Місцезнаходження заявника.

76, Сондогйоюк-ро, Йонсугу, Інчхон, Республіка Корея.