ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Паскаль Уно

(Paskal Uno)

Склад:

діюча речовина: олмесартану медоксоміл;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 20 мг олмесартану медоксомілу або 40 мг олмесартану медоксомілу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена; гідроксипропілцелюлоза; целюлоза мікрокристалічна (тип 102); магнію стеарат;

оболонка: Opadry ІІ White 33G28435 (гіпромелоза (6 СР); титану діоксид (Е 171); лактоза, моногідрат; макрогол 3350; триацетин).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг або по 40 мг.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, що містять 20 мг олмесартану медоксомілу: білі круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром 8,5 мм, з тисненням «OL 20» з одного боку;

таблетки, що містять 40 мг олмесартану медоксомілу: білі овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, розміром 15 мм х 7 мм, з тисненням «OL 40» з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ. Код АТХ С09С А08.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Олмесартану медоксоміл є сильнодіючим перорально активним селективним антагоністом рецепторів (тип AT1) ангіотензину ІІ. Очікується, що він блокує всі дії ангіотензину ІІ, які опосередковані рецептором AT1, незалежно від джерела і шляху синтезу ангіотензину ІІ. Селективний антагонізм рецепторів AT1 ангіотензину ІІ призводить до підвищення рівня реніну у плазмі крові та концентрацій ангіотензину І і ІІ, а також до деякого зменшення концентрації альдостерону у плазмі крові.

Ангіотензин II є основним вазоактивним гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) і відіграє важливу роль у патофізіології артеріальної гіпертензії через рецептори типу 1 (AT1).

Клінічна ефективність та безпека

При артеріальній гіпертензії олмесартану медоксоміл спричиняє дозозалежне тривале зниження артеріального тиску. Не було жодних доказів щодо виникнення артеріальної гіпотензії після прийому першої дози, тахіфілаксії під час тривалого лікування або cиндрому відміни після припинення лікування.

Одноразовий добовий прийом дози олмесартану медоксомілу забезпечує ефективне та плавне зниження артеріального тиску протягом 24 годин. Прийом препарату один раз на добу забезпечує таке ж зниження артеріального тиску, як і при застосуванні його добової дози, розподіленої на 2 прийоми протягом доби.

При безперервному лікуванні максимальне зниження артеріального тиску досягається через 8 тижнів після початку терапії, хоча суттєве зниження артеріального тиску спостерігається вже через 2 тижні лікування. При застосуванні разом з гідрохлоротіазидом спостерігається додаткове зниження артеріального тиску і такий супутній прийом препаратів переноситься добре.

Вплив олмесартану на летальність і захворюваність поки що невідомий.

Відомо, що у ході рандомізованого дослідження олмесартану і запобіганні мікроальбумінурії при діабеті (дослідження The Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention - ROADMAP) з участю 4447 пацієнтів з діабетом ІІ типу, з нормоальбумінурією і з принаймні одним фактором ризику серцево-судинних захворювань вивчали можливість відтермінування початку розвитку мікроальбумінурії завдяки лікуванню олмесартаном. Протягом наступного дослідження, що тривало у середньому 3,2 року, пацієнти отримували олмесартан або плацебо у додаток до інших антигіпертензивних лікарських засобів, окрім інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА).

Щодо первинної кінцевої точки, дослідження продемонструвало достовірне зниження первинної кінцевої точки у подовженні часу до появи мікроальбумінурії у групі олмесартану. Після поправки на розбіжність показників артеріального тиску таке зниження ризику вже не було статистично значущим. Мікроальбумінурія розвинулася у 8,2 % (178 з 2160) пацієнтів у групі олмесартану і у 9,8 % (210 з 2139) пацієнтів у групі плацебо.

Щодо вторинних кінцевих точок, випадки серцево-судинних порушень траплялися у 96 пацієнтів (4,3 %), які приймали олмесартан, і у 94 пацієнтів (4,2 %) групи плацебо. Частота летальних наслідків через серцево-судинні захворювання була вищою при застосуванні олмесартану, ніж при застосуванні плацебо (15 пацієнтів (0,7 %) порівняно з трьома хворими (0,1 %)), незважаючи на подібну частоту випадків нелетального інсульту (14 пацієнтів (0,6 %) порівняно з 8 хворими (0,4 %)), нелетального інфаркту міокарда (17 пацієнтів (0,8 %) порівняно з 26 хворими (1,2 %)) та летальних наслідків від інших, не пов’язаних із серцево-судинними захворюваннями причин (11 пацієнтів (0,5 %) порівняно з 12 хворими (0,5 %)). При застосуванні олмесартану загальна летальність у чисельному відношенні зростала (26 пацієнтів (1,2 %) порівняно з 15 хворими (0,7 %)), що було головним чином результатом більшої кількості летальних випадків через серцево-судинні захворювання.

Відомо, що у ході дослідження діабетичної нефропатії стосовно зниження частоти випадків кінцевої стадії захворювання нирок при застосуванні олмесартану (дослідження The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial ORIENT) вивчали вплив олмесартану на ниркові та серцево-судинні наслідки у 577 відібраних рандомізованим чином японців і китайців, пацієнтів, хворих на діабет ІІ типу, з явною нефропатією. Протягом наступного дослідження, що тривало у середньому 3,1 року, пацієнти отримували олмесартан або плацебо у додаток до інших антигіпертензивних ліків, включаючи інгібітори АПФ.

Первинна комбінована кінцева точка (тривалість часу до моменту першого подвоєння концентрації креатиніну у сироватці крові, кінцева стадія захворювання нирок, летальний наслідок з будь-яких причин) зареєстрована у 116 пацієнтів групи олмесартану (41,1 %) і у 129 пацієнтів групи плацебо (45,4 %) (відносний ризик (ВР) 0,97 (95 % довірчий інтервал (ДІ) 0,75–1,24); p = 0,791). Вторинна комбінована кінцева точка, пов’язана із серцево-судинними захворюваннями, відзначена у 40 пацієнтів, які приймали олмесартан (14,2 %), і у 53 пацієнтів групи плацебо (18,7 %). Ця комбінована кінцева точка, пов’язана із серцево-судинними захворюваннями, включала летальний наслідок з причини серцево-судинних захворювань у 10 (3,5 %) пацієнтів, які приймали олмесартан, порівняно з трьома пацієнтами (1,1 %) групи плацебо, загальну летальність 19 (6,7 %) пацієнтів порівняно з 20 (7,0 %) хворими, нелетальний інсульт у 8 (2,8 %) пацієнтів порівняно з 11 хворими (3,9 %) і нелетальний інфаркт міокарда у 3 (1,1 %) пацієнтів порівняно з 7 хворими (2,5 %) відповідно.

Діти

Антигіпертензивні ефекти олмесартану медоксомілу у дітей були проаналізовані у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з участю 302 пацієнтів віком від 6 до 17 років. Досліджувана група складалася з пацієнтів негроїдної раси (112 пацієнтів) та групи (190 пацієнтів), змішаної у расовому відношенні (серед них – 38 пацієнтів негроїдної раси). Причиною артеріальної гіпертензії була переважно есенціальна гіпертензія (87 % із групи пацієнтів негроїдної раси та 67 % зі змішаної групи). Пацієнти з масою тіла від 20 до < 35 кг були рандомізовані у групи, яким застосовували 2,5 мг олмесартану медоксомілу (низька доза) або 20 мг (висока доза) один раз на добу, а пацієнти з масою тіла ≥ 35 кг були рандомізовані у групи, яким застосовували 5 мг препарату (низька доза) або 40 мг (висока доза) 1 раз на добу. Олмесартану медоксоміл значно знижував як систолічний, так і діастолічний артеріальний тиск залежно від маси тіла. Як при низьких, так і при високих дозах олмесартану медоксоміл значно знижував систолічний артеріальний тиск – відповідно на 6,6 та 11,9 мм рт. ст. (від початкового рівня). Даний ефект спостерігався також під час двотижневої рандомізованої фази відміни препарату, під час якої як середній систолічний, так і діастолічний артеріальний тиск демонстрували статистично значуще відновлення симптомів у групі плацебо порівняно з групою, що отримувала олмесартану медоксоміл. У пацієнтів дитячого віку лікування було ефективним як при первинній, так і при вторинній артеріальній гіпертензії. Так само як і у дорослих пацієнтів, артеріальний тиск у дітей негроїдної раси знижувався меншою мірою.

У цьому ж дослідженні 59 пацієнтів віком від 1 до 5 років із масою тіла ≥ 5 кг у відкритій фазі дослідження отримували 0,3 мг/кг олмесартану медоксомілу один раз на добу протягом 3 тижнів, а потім, у подвійній сліпій фазі дослідження, були рандомізовані у групи, що отримували або олмесартану медоксоміл, або плацебо. Наприкінці другого тижня відміни препарату середній систолічний / діастолічний артеріальний тиск був на 3/3 мм рт. ст. нижче у групі, рандомізованій до олмесартану медоксоміл; дана різниця у показниках артеріального тиску не являлася статистично значущою (95 % ДІ від -2 до 7/від -1 до 7).

Інша інформація

Відомо, що два великих рандомізованих контрольованих дослідження - дослідження ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - глобальне дослідження кінцевої точки при окремому застосуванні телмісартану і при його застосуванні у поєднанні з раміприлом) і дослідження VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - дослідження щодо нефропатії при цукровому діабеті, що проводилося Міністерством у справах ветеранів США), вивчали застосування сполучення інгібіторів АПФ з БРА ІІ.

Дослідження ONTARGET здійснювалося з залученням пацієнтів з історією серцево-судинних або цереброваскулярних захворювань, або цукрового діабету ІІ типу з ознаками ураження ендокринних органів. Дослідження VA NEPHRON-D здійснювалося з залученням пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу і діабетичною нефропатією.

Ці дослідження показали, що порівняно з монотерапією застосування комбінованої терапії не призвело до отримання значущого корисного ефекту щодо наслідків і летальності з причини ниркових та/або серцево-судинних захворювань, але спричинило підвищення ризику гіперкаліємії, гострої ниркової недостатності та/або гіпотензії. Враховуючи подібні фармакодинамічні властивості інгібіторів АПФ і БРА ІІ, отримані висновки є справедливими і для інших представників цих категорій лікарських засобів.

Тому не слід застосовувати одночасно інгібітори АПФ та БРА ІІ пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Дослідження ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints - дослідження аліскірену при діабеті ІІ типу із застосуванням кінцевих точок, пов’язаних із серцево-судинними і нирковими захворюваннями) було розроблене для перевірки користі від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або БРА ІІ при лікуванні пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу і хронічною хворобою нирок, серцево-судинним захворюванням або з обома такими патологіями. Це дослідження було достроково припинено у зв’язку зі зростанням ризику виникнення небажаних ефектів. Порівняно з групою плацебо, у пацієнтів групи аліскірену летальний наслідок з причини серцево-судинних захворювань та інсульту у чисельному відношенні була частішою, а відповідні небажані ефекти і серйозні небажані ефекти (гіперкаліємія, гіпотензія і порушення функції нирок) реєструвалися частіше також у пацієнтів групи аліскірену.

Фармакокінетика

Всмоктування та розподіл

Олмесартану медоксоміл – це проліки. Він швидко перетворюється у фармакологічно активний метаболіт, олмесартан, під дією естераз у слизовій оболонці кишечнику та у портальній крові під час всмоктування зі шлунково-кишкового тракту (ШКТ).

У плазмі крові чи у продуктах виділення олмесартану медоксоміл, що не розпався, або незмінений боковий ланцюг медоксомільної групи не було виявлено. Середнє абсолютне значення біодоступності олмесартану з таблетованої лікарської форми становила 25,6 %.

Середнє максимальне значення (Сmax) олмесартану у плазмі крові досягається приблизно через 2 години після перорального прийому олмесартану медоксомілу, а концентрація його у плазмі крові збільшується майже лінійно зі збільшенням одноразової пероральної дози до 80 мг.

Їжа практично не впливає на біодоступність олмесартану, тому олмесартану медоксоміл можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

У фармакокінетиці олмесартану не спостерігалося жодної клінічно значущої різниці за статтю.

Олмесартан має високий ступінь зв’язування з білками плазми крові (99,7 %), але потенціал клінічно значущої взаємодії олмесартану та інших препаратів, що мають високий рівень зв'язування з білками крові, що застосовуються одночасно, є низьким (що підтверджується відсутністю клінічно значущої взаємодії між олмесартаном медоксомілом та варфарином). Зв’язування олмесартану з клітинами крові є незначним. Середній об’єм розподілу після внутрішньовенного введення є малим (16-29 л).

Метаболізм і виведення

Загальний плазмовий кліренс, як правило, становив 1,3 л/год (КВ, 19 %), і був відносно повільним порівняно з кровообігом у печінці (приблизно 90 л/год). Після прийому одноразової пероральної дози олмесартану медоксомілу, поміченого ізотопом ¹⁴C, 10–16 % введеної радіоактивності виводилося із сечею (переважна кількість - протягом 24 годин після прийому дози), а залишок радіоактивності виводився з фекаліями. Спираючись на показник системної доступності (25,6 %), можна розрахувати, що абсорбований олмесартан виводиться як нирками (приблизно 40 %), так і через печінку та жовчовивідні шляхи (приблизно 60 %). Вся виведена радіоактивність була визначена як олмесартан. Жодного іншого значущого метаболіту виявлено не було. Кишково-печінкова рециркуляція олмесартану є мінімальною. Оскільки значна частина олмесартану виводиться через жовчовивідні шляхи, застосування препарату пацієнтам з обструкцією жовчовивідних шляхів є протипоказаним (див. розділ «Протипоказання»).

Кінцевий період напіввиведення олмесартану становив від 10 до 15 годин після багаторазового перорального застосування. Стабільний стан досягався після прийому перших кількох доз препарату, причому подальшого його накопичення не спостерігалося через 14 днів повторного прийому. Нирковий кліренс становив приблизно 0,5–0,7 л/год і був незалежним від дози.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Фармакокінетику олмесартану досліджували у дітей віком від 1 до 16 років з артеріальною гіпертензією. Кліренс олмесартану у даних пацієнтів був схожим на кліренс дорослих пацієнтів з поправкою на масу тіла.

Фармакокінетична інформація щодо застосування препарату пацієнтами дитячого віку з нирково недостатністю відсутня.

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією величина площі під кривою «концентрація-час» (AUC) у стабільному стані збільшувалася приблизно на 35 % у пацієнтів літнього віку (віком 65–75 років) і приблизно на 44 % у пацієнтів віком від 75 років порівняно з групою молодшого віку. Це щонайменше частково може бути пов’язано із середнім зниженням функції нирок у цій групі пацієнтів.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з легкими, помірними або тяжкими порушеннями функції нирок показники AUC у стабільному стані збільшилися відповідно на 62 %, 82 % і 179 % порівняно з такими показниками у здорових добровольців групи контролю (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

Після одноразового перорального застосування показники AUC олмесартану у пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки були відповідно на 6 % і 65 % вищими, ніж такі показники у здорових пацієнтів. Через 2 години після прийому препарату у здорових добровольців і пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки незв’язана частка олмесартану становила відповідно 0,26 %, 0,34 % і 0,41 %. Після повторного прийому олменсартану у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки середній показник AUC олмесартану був на 65 % більшим, ніж у здорових добровольців. Середні показники Cmax олмесартану були подібними у пацієнтів з порушенням функції печінки та у здорових добровольців. Застосування олмесартану медоксомілу не оцінювали у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Колесевелам (речовина, що зв’язує жовчні кислоти)

Одночасне застосування 40 мг олмесартану медоксомілу і 3750 мг колесевеламу гідрохлориду призвело до зниження Cmax (максимальної концентрації) олмесартану на 28 % і до зменшення показника AUC олмесартану на 39 %. Слабші ефекти, такі як зменшення показників Cmax і AUC на 4 % і 15 % відповідно, спостерігалися при застосуванні олмесартану медоксомілу за 4 години перед застосуванням колесевеламу гідрохлориду.

Період напіввиведення олмесартану зменшувався на 50–52 % незалежно від того, яким чином його застосовували – одночасно з колесевеламу гідрохлоридом або за 4 години до застосування цього препарату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Доклінічні дані з безпеки

Відомо, що у дослідженнях хронічної токсичності на щурах та собаках ефекти олмесартану медоксомілу були схожі з іншими антагоністами рецептора AT1 і інгібіторами АПФ: підвищення концентрації сечовини в крові (азот сечовини крові) та креатиніну (внаслідок функціональних змін у нирках, спричинених блокуванням рецепторів AT1), зменшення маси серця, зниження показників еритроцитів (концентрації еритроцитів, гемоглобіну, гематокриту), гістологічні ознаки ураження нирок (регенеративні ураження ниркового епітелію, потовщення базальної мембрани, розширення ниркових канальців).

Дані побічні ефекти, спричинені фармакологічною дією олмесартану медоксомілу, спостерігалися також у доклінічних дослідженнях інших антагоністів рецептора AT1 та інгібіторів АПФ і можуть бути зменшені шляхом одночасного внутрішнього застосування натрію хлориду.

В обох видів тварин спостерігали підвищену активність реніну у плазмі крові та гіпертрофію / гіперплазію юкстагломерулярних клітин нирок. Ці зміни, які є типовим ефектом класу інгібіторів АПФ та інших антагоністів рецептора AT1, схоже, не мають клінічного значення.

Подібно до інших антагоністів рецептора AT1, олмесартану медоксоміл підвищує частоту хромосомних розривів у культурах клітин in vitro. Однак подібні ефекти не стостерігалися у кількох дослідженнях in vivo, де олмесартану медоксоміл застосовували внутрішньо у дуже високих дозах, до 2000 мг/кг. У цілому дані всебічного дослідження на генотоксичность свідчать про те, що генотоксична дія олмесартану при клінічному застосуванні малоймовірна.

Не спостерігалося канцерогенних ефектів олмесартану медоксоміл ні у дворічному дослідженні на щурах, ні у двох шестимісячних дослідженнях на трансгенних мишах. У дослідженнях репродуктивної токсичності на щурах олмесартану медоксоміл не впливав на фертильність і не чинив тератогенної дії. Як і у випадку з іншими антагоністами рецепторів ангіотензину II, після експозиції олмесартану медоксомілу виживання потомства була знижена, а у самок, які отримували препарат на пізніх термінах вагітності і під час лактації, відзначалася дилатація ниркових мисок. Як і при застосуванні інших антигіпертензивних засобів, олмесартану медоксоміл був більш токсичний для вагітних кролів, ніж для вагітних щурів, однак не було виявлено ознак фетотоксичної дії.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування есенціальної (первинної) гіпертензії у дорослих пацієнтів.

Лікування артеріальної гіпертензії у дітей та підлітків віком від 6 до 18 років.

Протипоказання

-        Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента лікарського засобу (див. розділ «Склад»).

-        Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності та годування груддю»).

-        Обструкція жовчовивідних шляхів (див. розділ «Фармакокінетика»).

-        Одночасне застосування олмесартану медоксомілу з препаратами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам, хворим на цукровий діабет та ниркову недостатність (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дія інших лікарських засобів на олмесартану медоксоміл

Інші препарати з гіпотензивною дією

Гіпотензивний ефект олмесартану медоксомілу може бути збільшений при одночасному застосуванні з іншими гіпотензивними препаратами.

Інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину II або аліскірен

Дані клінічних досліджень показали, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) за допомогою комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов’язана з більш високою частотою виникнення побічних ефектів, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність) порівняно з окремим застосуванням препаратів, що діють на РААС (див. «Протипоказання», «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»).

Препарати калію та калійзберігаючі діуретики

Виходячи з досвіду застосування інших лікарських засобів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему з калійзберігаючими діуретиками, препаратами  калію, замінниками солі, що містять калій, або іншими лікарськими засобами, що можуть підвищувати рівень калію в сироватці крові (наприклад, з гепарином) може призвести до підвищення концентрації калію в сироватці крові, тому таке одночасне застосування не рекомендується (див. «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

НПЗП (у тому числі ацетилсаліцилова кислота в дозі більше 3 г на добу, а також інгібітори циклооксигенази – 2 (ЦОГ-2)) та антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ можуть діяти синергічно, зменшуючи клубочкову фільтрацію. Одночасне застосування цих препаратів пов’язано з ризиком виникнення гострої ниркової недостатності. У таких випадках рекомендується контроль функції нирок на початку лікування та достатнє надходження рідини в організм пацієнта.

Крім цього, одночасне застосування може зменшувати антигіпертензивну дію антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ і призводити до зниження їх ефективності.

Секвестрант жовчних кислот колесевелам

Одночасне застосування секвестранту жовчних кислот, колесевеламу гідрохлориду, знижує системний вплив та пікову концентрацію олмесартану у плазмі крові та скорочує період його напіввиведення. Застосування олмесартану медоксомілу щонайменше за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду зменшує їх взаємодію. Тому слід застосовувати олмесартану медоксомілу щонайменше за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду (див. «Фармакокінетика»).

Інші препарати

Спостерігалося незначне зниження біодоступності олмесартану медоксомілу після лікування антацидами (магнію-алюмінію гідроксид). Одночасне застосування з варфарином та дигоксином не впливає на фармакокінетику олмесартану медоксомілу.

Дія олмесартану медоксомілу на інші лікарські засоби

Препарати літію

Повідомлялося про оборотне підвищення концентрації літію в сироватці крові та підвищення токчисності його препаратів при одночасному застосуванні літію з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту та антагоністами ангіотензину ІІ. Тому застосування олмесартану медоксомілу та

літію у комбінації не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо застосування комбінації необхідне, рекомендується ретельний моніторинг рівня літію в сироватці крові.

Інші препарати

Сполуки, які були досліджені у спеціальних клінічних дослідженнях з участю здорових добровольців, включають варфарин, дигоксин, антацид (магнієво-алюмінієвий гідроксид), гідрохлоротіазид та правастатин. Клінічно значущих взаємодій не спостерігалося і, зокрема, олмесартану медоксоміл не виявляв значного впливу на фармакодинаміку або фармакокінетику варфарину, або на фармакокінетику дигоксину.

Ольмесартан не чинив клінічно значущого інгібувального впливу на цитохром Р450 людини та ферменти 1А1/2, 2А6, 2С8/9, 2С19/ 2D6, 2E1, 3A4 in vitro, а також мав мінімальний або нульовий індукуючий вплив на активність цитохрому Р450 щурів. Тому дослідження взаємодії in vivo з відомими інгібіторами та індукторами ферменту цитохрому Р450 не проводилися та клінічно значущих взаємодій між олмесартаном та лікарськими засобами, що метаболізуються вищезазначеними ферментами цитохрому Р450, не очікується

Діти

Дослідження взаємодії олмесартану медоксомілу з іншими лікарськими засобами проводили лише з участю дорослих пацієнтів. Невідомо, чи схожі дані взаємодії у дорослих та дітей.

Особливості застосування

Зменшення об’єму циркулюючої крові

У пацієнтів зі зменшеним об’ємом циркулюючої крові та/або низьким рівнем натрію у сироватці крові внаслідок інтенсивної терапії діуретиками, обмеженого споживання солі з їжею, діареї або блювання може розвинутися симптоматична артеріальна гіпотензія, особливо після застосування першої дози лікарського засобу. Такі зміни слід усунути до початку застосування олмесартану медоксомілом.

Інші стани, пов’язані зі стимуляцією РААС

У пацієнтів, у яких судинний тонус та функція більшою мірою залежать від активності РААС (наприклад, пацієнти з тяжкою застійною серцевою недостатністю або з патологією нирок, у тому числі зі стенозом ниркової артерії), лікування іншими препаратами, що впливають на цю систему, було пов’язане з гострою артеріальною гіпотензією, азотемією, олігурією або, у рідкісних випадках, гострою нирковою недостатністю. Не можна виключити можливість подібних ефектів при застосуванні антагоністами рецепторів ангіотензину II.

Вазоренальна (реноваскулярна) гіпертензія

Існує підвищений ризик розвитку тяжкої гіпотензії та ниркової недостатності у пацієнтів з

двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки , які лікуються лікарськими засобами, що впливають на РААС.

Порушення функції нирок та трансплантація нирки

При застосуванні олмесартану медоксомілу пацієнтами з порушенням функції нирок рекомендується періодичний контроль рівня калію та креатиніну в сироватці крові. Застосування олмесартану медоксомілу не рекомендоване пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 20 мл/хв) (див. «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»). Досвід застосування олмесартану медоксомілу пацієнтам, які недавно перенесли трансплантацію нирки або у пацієнтів із термінальною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 12 мл/хв) відсутній.

Порушення функції печінки

Олмесартану медоксоміл не рекомендований для застосування пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки через відсутність досвіду його застосування (див. «Спосіб застосування та дози» щодо дозування препарату при легкому та помірному порушенні функції печінки).

Гіперкаліємія

Препарати, що впливають на РААС, можуть спричинити гіперкаліємію. Ризик, що може призвести до летального результату, збільшується у пацієнтів літнього віку з нирковою недостатністю та цукровим діабетом, при супутньому застосуванні інших препаратів, що призводять до підвищення рівня калію та/або при наявності інтеркурентних захворювань.

Перед призначенням супутніх препаратів, що впливають на РААС, слід оцінити співвідношення можливої користі та ризику цього лікування та розглянути інші можливості терапії (також див. розділ «Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)»).

До основних факторів ризику гіперкаліємії відносяться:

-        цукровий діабет, порушення функції нирок, пацієнти віком від 70 років;

-        комбінація з одним або кількома іншими лікарськими засобами, що впливають на РААС та/або з препаратами калію. Деякі препарати, навіть класи препаратів можуть спричинити гіперкаліємію: замінники солі, що містять калій, калійзберігаючі діуретичні засоби, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, нестероїдні протизапальні засоби, у тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2, гепарин, імунодепресанти, такі як циклоспорин або такролімус, триметоприм;

-        інтеркурентні захворювання та стани, у тому числі дегідратація, гостра декомпенсація серцевої діяльності, метаболічний ацидоз, погіршення ниркової функції, раптове порушення стану нирок (наприклад, інфекційні захворювання), лізис клітин (наприклад, гостра ішемія кінцівок, рабдоміоліз, політравма).

Рекомендується ретельний моніторинг калію в сироватці крові у пацієнтів з групи ризику (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Існує доказ того, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності). Тому подвійна блокада РААС, пов’язана з одночасним застосуванням інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену, не рекомендована (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакодинаміка»).

Якщо терапія подвійною блокадою вважається абсолютно необхідною, її слід проводити тільки під наглядом фахівця та за умови регулярного і ретельного моніторингу функції нирок, рівня електролітів та артеріального тиску.

Інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину II не слід одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Препарати літію

Як і з іншими антагоністами рецепторів ангіотензину II, одночасне застосування літію з олмесартану медоксомілом не рекомендується (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Стеноз аортального або мітрального клапана; обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і з іншими вазодилататорами, особлива обережність показана пацієнтам, які страждають на стеноз аортального або мітрального клапана, або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Первинний альдостеронізм

Пацієнти з первинним альдостеронізмом не реагують на антигіпертензивні препарати, що діють шляхом інгібування ренін-ангіотензинової системи. Тому застосування олмесартану медоксомілу не рекомендується таким пацієнтам.

Спру-подібна ентеропатія

У дуже рідкісних випадках повідомляли про тяжку хронічну діарею зі значною втратою маси тіла, що розвинулася через кілька місяців або років після початку лікування у пацієнтів, які приймали олмесартан, можливо, спричинена локальною реакцією гіперчутливості уповільненої дії. Результати біопсії слизової оболонки кишечнику у таких пацієнтів часто демонстрували атрофію кишкових ворсинок. Якщо дані симптоми виникнуть у пацієнта під час лікування олмесартаном та за відсутності іншої ймовірної етіології, лікування олмесартаном слід негайно припинити і не слід поновлювати. Якщо діарея не зникає впродовж одного тижня після завершення прийому лікарського засобу, слід звернутися до спеціаліста (наприклад до гастроентеролога).

Ангіоневротичний набряк кишечнику

Повідомлялося про випадки ангіоневротичного набряку кишечнику у пацієнтів, які застосовували блокатори рецепторів ангіотензину II, [включаючи олмесартан] (див. розділ «Побічні реакції»). У цих пацієнтів спостерігався біль у животі, нудота, блювання та діарея. Симптоми минали після відміни блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ. Якщо діагностовано ангіоневротичний набряк кишечнику, застосування олмесартану слід припинити та розпочати відповідний моніторинг до повного зникнення симптомів.

Етнічні відмінності

Як і у всіх антагоністів рецепторів ангіотензину II, антигіпертензивний ефект олмесартану медоксомілу дещо менший у представників негроїдної раси, ніж в інших пацієнтів, можливо, через більшу поширеність низького рівня реніну у представників даної популяції з гіпертензією.

Вагітність

Антагоністи ангіотензину II не слід розпочинати приймати у період вагітності. Якщо лише продовження терапії антагоністами ангіотензину II не вважається необхідним, пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативні антигіпертензивні засоби, які мають встановлений профіль безпеки для застосування під час вагітності. Коли вагітність діагностовано, лікування антагоністами ангіотензину II слід негайно припинити і, за необхідності, розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання», «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інше

Як і при застосуванні будь-якого антигіпертензивного засобу, надмірне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або ішемічним порушенням мозкового кровообігу може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ не рекомендується під час І триместру вагітності (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування антагоністів ангіотензину II протипоказане під час ІІ та ІІІ триместру вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенного впливу інгібіторів АПФ у І триместрі вагітності непереконливі; однак деяке збільшення ризику не може бути виключеним. Хоча не існує контрольованих епідеміологічних даних щодо ризику при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II, подібні ризики можуть існувати при застосуванні цього класу препаратів. Якщо тривала терапія антагоністами рецепторів ангіотензину II вважається необхідною, пацієнткам, які планують завагітніти, рекомендується застосовувати інші антигіпертензивні препарати, які мають встановлений профіль безпеки для застосування під час вагітності. При діагностуванні вагітності слід негайно припинити застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ та призначити альтернативне лікування.

Терапія антагоністами ангіотензину ІІ під час ІІ та ІІІ триместрів індукує фетотоксичність у людини (зниження функції нирок, олігогідрамніон, затримка окостеніння черепа) та неонатальну токсичність (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія) (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Якщо вплив антагоністів ангіотензину II мав місце з ІІ триместру вагітності, рекомендується ультразвуковий контроль функції нирок та черепа у плода. Немовлята, матері яких приймали антагоністи ангіотензину II, повинні перебувати під ретельним наглядом через можливу артеріальну гіпертензію (див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Годування груддю

Олмесартан екскретується у молоко щурів, але невідомо, чи екскретується олмесартан у молоко людини. Оскільки немає інформації щодо застосування олмесартану під час годування груддю, не рекомендується застосовувати препарат Паскаль Уно. Замість Паскаль Уно можна застосовувати альтернативні методи лікування, безпека застосування яких у період годування груддю доведена, особливо при годуванні новонароджених або недоношених дітей.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Паскаль Уно має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами.

У пацієнтів, які приймають антигіпертензивну терапію, іноді можуть виникати запаморочення або втомлюваність, що може погіршити здатність реагувати.

Спосіб застосування та дози

Дозування

Дорослі

Рекомендована початкова добова доза олмесартану медоксомілу становить 10 мг 1 раз на добу. Якщо зменшення артеріального тиску недостатнє, дозу олмесартану медоксомілу слід збільшити до 20 мг 1 раз на добу, що є оптимальною дозою. Якщо є необхідність у додатковому зниженні артеріального тиску, дозу препарату можна збільшити до 40 мг 1 раз на добу (максимальна добова доза) або додати до лікування гідрохлоротіазид.

Антигіпертензивний ефект олмесартану медоксомілу спостерігається, як правило, протягом 2 тижнів після початку лікування, а максимальний ефект спостерігається через 8 тижнів після початку терапії. Це слід враховувати при розгляді зміни режиму дозування для      будь-якого пацієнта.

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

Зазвичай немає необхідності у коригуванні дози пацієнтам літнього віку (див. нижче рекомендації щодо дозування для пацієнтів із порушенням функції нирок). При підвищенні добової дози до максимальної, що становить 40 мг, слід ретельно контролювати артеріальний тиск.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Максимальна добова доза для пацієнтів із порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 20–60 мл/хв) становить 20 мг олмесартану медоксомілу, оскільки досвід застосування вищих доз у цій групі пацієнтів відсутній. Олмесартану медоксоміл не рекомендується при тяжкому порушенні функції нирок (кліренс креатиніну менше 20 мл/хв) через незначний досвід його застосування таким пацієнтам (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Пацієнтам із порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. При помірному ступені порушення початкова доза олмесартану медоксомілу становить 10 мг на добу, а максимальна не повинна перевищувати 20 мг один раз на добу. Ретельний моніторинг артеріального тиску та функції нирок рекомендується пацієнтам з печінковою недостатністю, які вже отримують діуретики та/або інші антигіпертензивні засоби. Олмесартану медоксоміл не рекомендований до застосування при тяжкому порушенні функції печінки через відсутність досвіду застосування (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Олмесартану медоксоміл не слід застосовувати пацієнтам з обструкцією жовчовивідних шляхів (див. розділ «Протипоказання»).

Діти

Діти та підлітки віком від 6 до 18 років

Рекомендована початкова доза олмесартану медоксомілу дітям віком від 6 до 18 років становить 10 мг олмесартану медоксомілу 1 раз на добу. Дітям, у яких артеріальний тиск не контролюється належним чином на цій дозі, дозу олмесартану медоксомілу можна збільшити до 20 мг 1 раз на добу. При необхідності більш вираженого зниження артеріального тиску дітям з масою тіла ≥ 35 кг дозу олмесартану медоксомілу можна підвищити до 40 мг на добу (максимальна доза). Для дітей з масою тіла < 35 кг добова доза не повинна перевищувати 20 мг.

Спосіб застосування

З метою полегшення дотримання режиму прийому рекомендується приймати лікарський засіб Паскаль Уно приблизно в один і той самий час кожен день, з їжею або без, наприклад під час сніданку. Таблетку слід ковтати, запиваючи достатньою кількістю рідини (наприклад, 1 склянкою води). Таблетку не розжовувати.

Діти

Застосовувати для лікування артеріальної гіпертензії дітям та підліткам віком від 6 до 18 років. Безпека та ефективність олмесартану медоксомілу для дітей віком від 1 до 5 років ще не встановлені. Наявна на даний час інформація наведена в розділах «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка», проте рекомендацій щодо дозування скласти неможливо. Олмесартану медоксоміл не слід застосовувати ділям віком до 1 року з міркувань безпеки та через відсутність даних для цієї вікової групи.

Передозування

Щодо передозування існує лише обмежена інформація. Найбільш ймовірним ефектом при передозуванні є артеріальна гіпотензія. У разі передозування за пацієнтом слід уважно спостерігати і проводити симптоматичну підтримувальну терапію.

Даних щодо можливості виведення олмесартану медоксомілу шляхом діалізу немає.

Побічні реакції

Побічні реакції, що найчастіше виникають у ході лікування засобом Паскаль Уно: головний біль (7,7 %), грипоподібні симптоми (4,0 %) та запаморочення (3,7 %).

У плацебо контрольованих дослідженнях монотерапії єдиною побічною реакцією, пов’язаною з лікуванням, було запаморочення (частота 2,5 % при застосуванні олмесартану медоксомілу та 0,9 % у групі плацебо).

Частота випадків виникнення гіпертригліцеридемії при застосуванні олмесартану медоксомілу порівняно з плацебо

Частота відхилень лабораторних параметрів була трохи вищою при застосуванні олмесартану медоксомілу порівняно з плацебо: гіпертригліцеридемія – 2,0 % при застосуванні олмесартану медоксомілу порівняно з 1,1 % при застосуванні плацебо, підвищення рівня креатинфосфокінази – 1,3 % при застосуванні олмесартану медоксомілу порівняно з 0,7 % при застосуванні плацебо.

Побічні реакції олмесартану медоксомілу, отримані у клінічних дослідженнях, післяреєстраційному досвіді застосування та зі спонтанних повідомлень, наведені нижче.

Побічні реакції наведені за класами систем органів Медичного словника нормативно-правової діяльності (MedDRA). У межах кожного класу системи органів побічні реакції класифіковані за частотою. Групи за частотою визначаються за такими критеріями: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути оцінена з наявних джерел).

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Нечасто: тромбоцитопенія.

Порушення з боку імунної системи

Нечасто: анафілактична реакція.

Порушення обміну речовин і харчування

Часто: гіпертригліцеридемія, гіперурикемія.

Рідко: Гіперкаліємія.

Порушення з боку нервової системи

Часто: запаморочення, головний біль.

Порушення з боку органів слуху та рівноваги

Нечасто: вертиго.

Порушення з боку серця

Нечасто: стенокардія.

Порушення з боку судинної системи

Рідко: артеріальна гіпотензія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення

Часто: бронхіт, фарингіт, кашель, риніт.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Часто: гастроентерит, діарея, біль у животі, нудота, диспепсія.

Нечасто: блювання.

Рідко: ангіоневротичний набряк кишечнику.

Дуже рідко: спру-подібна анемія (див.розділ «Особливості застосування»).

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів

Частота невідома: аутоімунний гепатит*.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Нечасто: екзантема, алергічний дерматит, кропив’янка, висипання, свербіж.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини

Часто: артрит, біль у спині, біль у кістках.

Нечасто: міалгія.

Рідко: м’язові судоми.

Порушення з боку нирок і сечовидільної системи

Часто: гематурія, інфекція сечовидільних шляхів.

Рідко: гостра ниркова недостатність, порушення функції нирок.

Загальні розлади та реакції у місці застосування

Часто: біль, біль у грудній клітині, периферичний набряк, грипоподібні симптоми, втомлюваність.

Нечасто: набряк обличчя, астенія, нездужання.

Рідко: летаргічний стан.

Відхилення від норми, виявлені у результаті лабораторних досліджень

Часто: підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня сечовини у крові, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові.

Рідко: підвищення рівня креатиніну у крові.

* У післяреєстраційному періоді повідомлялося про випадки аутоімунного гепатиту з латентним періодом від кількох місяців до років, що були оборотними після відміни застосування олмесартану.

Повідомлялося про поодинокі випадки рабдоміолізу, пов’язані з прийомом блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ.

Додаткова інформація про особливі групи пацієнтів

Діти

У ході двох клінічних досліджень з участю дітей та підлітків (361 особа) віком від 1 до 17 років був проведений моніторинг безпеки олмесартану медоксомілу. Хоча характер і тяжкість побічних реакцій такі, як і у дорослих пацієнтів, частота нижченаведених побічних реакцій у дітей була вищою, ніж у дорослих:

-        носові кровотечі у дітей є поширеною побічною реакцією ( ≥ 1/100 до < 1/10), про які не повідомляли відносно дорослих пацієнтів;

-        протягом 3 тижнів подвійного сліпого дослідження частота звернень за медичною допомогою щодо виникнення запаморочення та головного болю була майже в два рази вищою у дітей віком від 6 до 17 років у групі, що застосовувала олмесартану медоксоміл у високих дозах.

Загальний профіль безпеки олмесартану медоксомілу у пацієнтів дитячого віку не відрізнявся значною мірою від профілю безпеки дорослих пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

У пацієнтів літнього віку частота гіпотензії дещо підвищуєтсья від «рідко» до «нечасто».

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 3 блістери у картонній упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Актавіс Лімітед, Мальта /

Actavis Limited, Malta.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Blb 015-016 Булебел Індастріал Естейт, м.Зейтун, ZTN 3000, Мальта /

Blb 015-016 Bulebel Industrial Estate, Zejtun, ZTN 3000, Malta.

Заявник

СПЕРКО ІНТЕРНЕШНЛ ЛІМІТЕД /

SPERCO INTERNATIONAL LIMITED.

Місцезнаходження заявника та/або представника заявника

Спиру Кипріану, 57, БИБЛОСЕРВ БІЗНЕС-ЦЕНТР, 2-й поверх, 6051, Ларнака, Кіпр /

Spyrou Kyprianou, 57, BYBLOSERVE BUSINESS CENTER, 2nd Floor, 6051, Larnaca, Cyprus.