ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ОНТРУЗАНТ

(ONTRUZANT)

Склад:

діюча речовина: trastuzumab;

1 флакон містить трастузумабу 150 мг або 420 мг;

1 мл приготованого (відновленого) розчину містить трастузумабу 21 мг;

допоміжні речовини: L-гістидину гідрохлориду моногідрат, L-гістидин, α,α-трегалози дигідрат, полісорбат 20.

Лікарська форма. Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок від білого до блідо-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла та кон’югати антитіла з лікарським засобом. Інгібітори HER2 (рецепторів 2 епідермального фактору росту людини).

Код АТХ L01F D01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лікарський засіб Онтрузант є біосиміляром.

Трастузумаб – рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло класу IgG1 до рецептора 2 епідермального фактора росту людини (HER2). Гіперекспресія HER2 спостерігається в 20–30 % випадків первинного раку молочної залози.

Дослідження рівня позитивного статусу HER2 при раку шлунка (РШ) методом імуногістохімії (ІГХ) та флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) або хромогенної гібридизації in situ (CISH) показали, що існує широка варіабельність позитивного статусу HER2 в діапазоні від 6,8 % до 34,0 % за результатами ІГХ та від 7,1 % до 42,6 % за результатами FISH.

Дослідження за участю пацієнтів із раком молочної залози показали, що у хворих з пухлинною гіперекспресією HER2 тривалість виживаності без захворювання менша, ніж у хворих без пухлинної гіперекспресії HER2. Позаклітинний домен рецептора (ECD, p105) може злущуватися в судинне русло і визначатися в сироватці крові.

Механізм дії

Трастузумаб з високою афінністю і специфічністю зв’язується з субдоменом IV юкстамембранного регіону позаклітинного домену HER2. Зв’язування трастузумабу з HER2 пригнічує лігандозалежну передачу HER2-сигналу і попереджає протеоліз його позаклітинного домену та механізм активації HER2. У ході досліджень на тваринах та дослідів в умовах in vitro було показано, що трастузумаб інгібує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2. Трастузумаб також є потужним медіатором антитілозалежної клітинноопосередкованої цитотоксичності (ADCC). Іn vіtro продемонстровано, що трастузумабопосередкована ADCC переважно спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2 порівняно з пухлинними клітинами без гіперекспресії HER2.

Виявлення гіперекспресії HER2 або ампліфікації гена HER2

Виявлення гіперекспресії HER2 або ампліфікації гена HER2 при раку молочної залози

Трастузумаб слід застосовувати лише пацієнтам з пухлинами і гіперекспресією HER2 або ампліфікацією гена HER2, які визначаються лише за допомогою точного і валідованого методу. Гіперекспресію HER2 слід виявляти за допомогою імуногістохімічного (ІГХ) аналізу блоків фіксованих клітин пухлини (див. розділ «Особливості застосування»). Ампліфікацію гена HER2 слід виявляти за допомогою флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) або хромогенної гібридизації in situ (CISH) блоків фіксованих клітин пухлини. Трастузумаб слід застосовувати лише пацієнтам з вираженою гіперекспресією HER2 (забарвлення за ІГХ має оцінюватися на 3+) або позитивними результатами FISH або CISH.

Для того щоб отримати точні і відтворювані результати, дослідження слід проводити в спеціалізованій лабораторії із застосуванням валідованих методів.

Рекомендована система оцінки забарвлення за допомогою імуногістохімічного аналізу при раку молочної залози наведена в таблиці 1.

Таблиця 1

Рекомендована система бальної оцінки ІГХ забарвлення при раку молочної залози

Бали	Варіанти забарвлення	Оцінка гіперекспресії HER2
0	Забарвлення відсутнє або забарвлення мембрани менше ніж у 10 % клітин пухлини	Результат негативний
1+	Слабке/ледь помітне забарвлення мембрани більше ніж у 10 % клітин пухлини. Мембрани клітин забарвлені лише частково	Результат негативний
2+	Повне (слабке або помірне) забарвлення мембран більше ніж у 10 % клітин пухлини	Результат сумнівний
3+	Виражене повне забарвлення мембран більше ніж у 10 % клітин пухлини	Результат позитивний

Загалом результати FISH вважаються позитивними, якщо співвідношення кількості копій гена HER2 на клітину пухлини до кількості копій хромосоми 17 перевищує чи рівне 2 або якщо спостерігається більше 4 копій гена HER2 на клітину пухлини, якщо не використовується хромосома 17 як контроль.

Загалом результати CISH вважаються позитивними, якщо спостерігається більше 5 копій гена HER2 на ядро у більше ніж 50 % клітин пухлини.

Детальну інформацію щодо проведення аналізу і інтерпретації результатів див. в інструкціях валідованих методів FISH і CISH. Також можуть застосовуватися офіційні рекомендації щодо HER2-тестування.

Стосовно інших методів, які можна застосовувати для оцінки HER2 білка або експресії гена, аналізи слід виконувати лише у лабораторіях з належним чином валідованими методами. Такі методи мають бути чутливими і достатньо точними, щоб продемонструвати гіперекспресію HER2, а також повинні чітко розрізняти помірну (2+) і виражену (3+) гіперекспресію HER2.

Виявлення гіперекспресії HER2 або ампліфікації гена HER2 при раку шлунка

Для виявлення гіперекспресії HER2 чи ампліфікації гена HER2 потрібно застосовувати лише надійні та валідовані методи аналізу. Рекомендованим методом першого вибору вважається імуногістохімічний аналіз. Якщо потрібно також визначити статус ампліфікації гена HER2, можна використати збагачену сріблом гібридизацію in situ (SISH) або FISH. Однак рекомендується технологія SISH, оскільки вона дає змогу паралельно оцінити гістологію та морфологію пухлини. Для отримання точних та відтворюваних результатів аналіз має проводитися у спеціалізованих лабораторіях підготовленим персоналом, що забезпечує валідацію процедур аналізу. Докладні інструкції проведення аналізу та інтерпретації результатів дивіться у листках-вкладках застосованих методів дослідження HER2.

До дослідження ToGA (В018255) залучали пацієнтів з HER2-позитивними пухлинами, про що свідчив або результат ІГХ аналізу, що становить 3+, або позитивний результат FISH. За результатами клінічних досліджень сприятливий ефект спостерігався лише у пацієнтів із найвищим рівнем гіперекспресії білка HER2, тобто при результаті ІГХ аналізу 3+ або 2+ у поєднанні з позитивним результатом FISH.

У дослідженні порівняння методів (дослідження D008548) було відзначено високий ступінь відповідності (> 95 %) методів SISH та FISH при визначенні ампліфікації гена HER2 у хворих на рак шлунка.

Гіперекспресію HER2 слід виявляти за допомогою імуногістохімічного (ІГХ) аналізу блоків фіксованих клітин пухлини; ампліфікацію гена HER2 встановлюють шляхом аналізу фіксованих блоків тканин пухлини методом гібридизації in situ, наприклад FISH або SISH.

Рекомендована система бальної оцінки ІГХ забарвлення при раку шлунка наведена у таблиці 2.

Таблиця 2

Рекомендована система бальної оцінки ІГХ забарвлення при раку шлунка

Бали	Варіанти забарвлення хірургічного зразка	Варіанти забарвлення зразка біопсії	Оцінка гіперекспресії HER2
0	Реактивність відсутня, бо реактивність мембран  менше ніж у 10 % клітин пухлини	Відсутність реактивності або мембранної реактивності у будь-яких клітинах пухлини	Результат негативний
1+	Слабка⁄ ледь помітна реактивність мембран у ≥ 10 % клітин пухлини; клітини є реактивними тільки в частині їхньої мембрани	Кластер клітин пухлини зі слабкою/ ледь помітною реактивністю мембрани незалежно від відсотка забарвлених клітин пухлини	Результат негативний
2+	Слабка або помірна повна реактивність базолатеральних або латеральних мембран у   ≥ 10 % клітин пухлини	Кластер клітин пухлини зі слабкою або помірною повною реактивністю базолатеральних або латеральних мембран незалежно від відсотка забарвлених клітин пухлини	Результат сумнівний
3+	Сильна повна реактивність базолатеральних або латеральних мембран  у ≥ 10 % клітин пухлини	Кластер клітин пухлини із сильною повною реактивністю базолатеральних або латеральних мембран незалежно від відсотка забарвлених клітин пухлини	Результат позитивний

Результати аналізу FISH або SISH загалом вважаються позитивними, якщо співвідношення кількості копій гена HER2 на клітину пухлини до кількості копій хромосоми 17 більше або дорівнює 2.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику трастузумабу оцінювали у ході фармакокінетичного популяційного аналізу моделі з використанням об’єднаних даних 1582 пацієнтів, включаючи пацієнтів з HER2-позитивним раннім та метастатичним раком молочної залози, метастатичним раком шлунка або іншими типами пухлин та здорових добровольців, які отримували трастузумаб внутрішньовенно (18 досліджень І, ІІ та ІІІ фази). Профіль «концентрація – час» трастузумабу характеризувався двокомпонентною моделлю з паралельним лінійним та нелінійним виведенням із центрального компартменту. Через нелінійний характер виведення загальний кліренс збільшувався зі зменшенням концентрації. Таким чином, неможливо встановити постійне значення напіввиведення трастузумабу. Т1/2 зменшується зі зниженням концентрації в межах інтервалу дозування (див. таблицю 5). Пацієнти  з раннім та метастатичним раком молочної залози мали подібні фармакокінетичні параметри (наприклад кліренс, об’єм центрального компартменту (Vс) та прогнозовану для популяції експозицію у рівноважному стані (Cmax, Cmin та  AUC)). Лінійний кліренс становив 0,136 л/добу при метастатичному раку молочної залози, 0,112 л/добу при раку молочної залози на ранніх стадіях і 0,176 л/добу при метастатичному раку шлунка. Максимальна швидкість виведення (Vmax) при нелінійному виведенні становила 8,81 мг/добу, а константа Міхаеліса – Ментен (Km) дорівнювала 8,92 мкг/л у пацієнтів з раннім та метастатичним раком молочної залози та метастатичним раком шлунка. Об’єм центрального компартменту становив 2,62 л для пацієнтів з раннім та метастатичним раком молочної залози та 3,63 л для пацієнтів з метастатичним раком шлунка. У фінальній популяційній фармакокінетичній моделі додатково до типу первинної пухлини було визначено масу тіла, рівні аспартатамінотрансферази (АСТ) та альбуміну у сироватці крові як статистично значущі коваріати, що впливають на експозицію трастузумабу. Однак ступінь впливу цих коваріат на експозицію трастузумабу свідчить про малоймовірність їх клінічно значущого впливу на концентрації трастузумабу.

У таблицях 3 (цикл 1), 4 (рівноважний стан) і 5 (ФК (фармакокінетичні) параметри) наведено прогнозовані у популяції ФК значення експозиції (із медіаною від 5-го до 95-го перцентилів) та значення ФК параметрів при клінічно значущих концентраціях препарату (Cmax та Cmin) для пацієнтів з раннім та метастатичним раком молочної залози та метастатичним раком шлунка, які отримували лікування за схваленими схемами 1 раз на тиждень та 1 раз на 3 тижні.

Таблиця 3

Прогнозовані у популяції значення ФК експозиції у циклі 1 (з медіаною 5–95 перцентилів) для лікування трастузумабом шляхом внутрішньовенних інфузій пацієнтів з раннім та метастатичним раком молочної залози та метастатичним раком шлунка

Дозування	Тип первинної пухлини	N	Cmin (мкг/мл)	Cmax (мкг/мл)	AUC0-21 доба (мкг.добу/мл)
8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз на 3 тижні	метастатичний рак молочної залози	805	28,7 (2,9–46,3)	182 (134–280)	1376 (728–1998)
	рак молочної залози на ранніх стадіях	390	30,9 (18,7–45,5)	176 (127–227)	1390 (1039–1895)
	метастатичний рак шлунка	274	23,1 (6,1–50,3)	132 (84,2–225)	1109 (588–1938)
4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз на тиждень	метастатичний рак молочної залози	805	37,4 (8,7–58,9)	76,5 (49,4–114)	1073 (597–1584)
	рак молочної залози на ранніх стадіях	390	38,9 (25,3–58,8)	76,0 (54,7–104)	1074 (783–1502)

Таблиця 4

Прогнозовані у популяції значення ФК експозиції у рівноважному стані (з медіаною 5–95 перцентилів) для  лікування трастузумабом шляхом внутрішньовенних інфузій пацієнтів з раннім та метастатичним раком молочної залози та метастатичним раком шлунка

Дози	Тип первинної пухлини	N	Cmin,ss* (мкг/мл)	Cmax,ss** (мкг/мл)	AUCss, 0-21 доба (мкг.добу/мл)	Час досягнення рівноважного стану*** (тижні)
8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз на 3 тижні	метастатичний рак молочної залози	805	44,2 (1,8–85,4)	179 (123–266)	1736 (618–2756)	12
	рак молочної залози на ранніх стадіях	390	53,8 (28,7–85,8)	184 (134–247)	1927 (1332–2771)	15
	метастатичний рак шлунка	274	32,9 (6,1–88,9)	131 (72,5–251)	1338 (557–2875)	9
4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз на тиждень	метастатичний рак молочної залози	805	63,1 (11,7–107)	107 (54,2–164)	1710 (581–2715)	12
	рак молочної залози на ранніх стадіях	390	72,6 (46–109)	115 (82,6–160)	1893 (1309–2734)	14

* Cmin,ss – Cmin у рівноважному стані.

** Cmax,ss – Cmax у рівноважному стані.

*** Час до досягнення 90 % рівноважного стану.

Таблиця 5

Прогнозовані у популяції значення параметрів ФК у рівноважному стані для  лікування трастузумабом шляхом внутрішньовенних інфузій пацієнтів з раннім та метастатичним раком молочної залози та метастатичним раком шлунка

Дози	Тип первинної пухлини	N	Діапазон загального кліренсу від Cmax,ss до Cmin,ss (л/добу)	Діапазон t1/2 від Cmax,ss до Cmin,ss (дні)
8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз на 3 тижні	метастатичний рак молочної залози	805	0,183–0,302	15,1–23,3
	рак молочної залози на ранніх стадіях	390	0,158–0,253	17,5–26,6
	метастатичний рак шлунка	274	0,189–0,337	12,6–20,6
4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз на тиждень	метастатичний рак молочної залози	805	0,213–0,259	17,2–20,4
	рак молочної залози на ранніх стадіях	390	0,184–0,221	19,7–23,2

Виведення трастузумабу

Період виведення трастузумабу оцінювали після внутрішньовенного введення 1 раз на 3 тижні та 1 раз на тиждень, використовуючи відповідні популяційні ФК моделі. Результати цих досліджень демонструють, що принаймні у 95 % пацієнтів через 7 місяців концентрація трастузумабу становила < 1 мкг/мл (приблизно 3 % від прогнозованої у популяції Cmin,ss або близько 97 % вимивання).

Циркулюючі вивільнені HER2 ECD

Дослідницькі аналізи коваріат за даними тільки однієї підгрупи пацієнтів свідчать, що у пацієнтів із більш високим рівнем вивільнених HER2 ECD спостерігається швидший нелінійний кліренс (нижче значення Кm) (р < 0,001). Існувала кореляція між рівнями вивільнених антигенів та АСТ; частково вплив вивільнених антигенів на кліренс можна пояснити рівнями АСТ.

Вихідні рівні вивільнених HER2 ECD, що спостерігалися у пацієнтів із метастатичним раком шлунка, були порівнянними з такими у пацієнтів з метастатичним та раннім раком молочної залози, й явного впливу на кліренс трастузумабу не спостерігалося.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози

Метастатичний рак молочної залози

Онтрузант показаний для лікування дорослих пацієнтів із HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози:

·           як монотерапія для лікування тих пацієнтів, які вже одержали щонайменше дві схеми хіміотерапії з приводу метастатичної стадії захворювання. Попередня хіміотерапія повинна включати принаймні антрациклін і таксан, крім випадків, коли таке лікування не підходить цим пацієнтам. У пацієнтів з гормонпозитивним рецепторним статусом також повинна спостерігатися неефективність попередньої гормональної терапії, крім випадків, коли таке лікування не підходить цим пацієнтам;

·           у комбінації з паклітакселом для лікування тих пацієнтів, які ще не одержували хіміотерапію з приводу метастатичної стадії захворювання або яким терапія антрациклінами не підходить;

·           у комбінації з доцетакселом для лікування тих пацієнтів, які ще не одержували хіміотерапію з приводу метастатичної стадії захворювання;

·           у комбінації з інгібітором ароматази пацієнтам у постменопаузі з метастатичним раком молочної залози з гормонпозитивним рецепторним статусом, які раніше не одержували терапію трастузумабом.

Ранній рак молочної залози

Онтрузант показаний для лікування дорослих пацієнтів із HER2-позитивним раннім раком молочної залози:

·           після проведення хірургічного втручання; завершення хіміотерапії (неоад’ювантної чи ад’ювантної) та, якщо це може бути застосовне, променевої терапії;

·           у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після ад’ювантної хіміотерапії доксорубіцином і циклофосфамідом;

·           у комбінації з ад’ювантною хіміотерапією, до складу якої входить доцетаксел і карбоплатин;

·           у комбінації з неоад’ювантною хіміотерапією із подальшим застосуванням препарату Онтрузант як ад’ювантної терапії для лікування місцевопоширеного (в тому числі запального) раку молочної залози або пухлин, діаметр яких > 2 см (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарський засіб Онтрузант слід застосовувати лише пацієнтам із метастатичним або раннім раком молочної залози, у пухлинах яких спостерігається гіперекспресія HER2 або ампліфікація гена HER2, що визначається за допомогою точного і валідованого методу (див. розділ «Особливості застосування»).

Метастатичний рак шлунка

Лікарський засіб Онтрузант у комбінації з капецитабіном чи 5-фторурацилом і цисплатином показаний для лікування пацієнтів з HER2-позитивною метастатичною аденокарциномою шлунка чи гастроезофагеального з’єднання, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання.

Онтрузант слід застосовувати лише пацієнтам з метастатичним раком шлунка із пухлинною гіперекспресією HER2, тобто із рівнем експресії 2+, визначеним за методом імуногістохімічного аналізу (ІГХ), підтвердженим результатом аналізу за методом FISH або за методом гібридизації зі сріблом in situ (SISH), або з рівнем експресії 3+ за результатами ІГХ-аналізу. Слід застосовувати точні та валідовані методи аналізу (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

Протипоказання.

Гіперчутливість до трастузумабу, мишачих білків або будь-якої допоміжної речовини препарату.

Тяжка задишка у спокої, зумовлена ускладненнями поширеного злоякісного новоутворення, або яка потребує додаткової терапії киснем.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Спеціальні дослідження взаємодії не проводилися. Клінічно значущих взаємодій трастузумабу із лікарськими засобами, які одночасно застосовували у клінічних дослідженнях, не спостерігалося.

Вплив трастузумабу на фармакокінетику інших антинеопластичних засобів

Дані щодо фармакокінетики, отримані у дослідженнях BO15935 та M77004 за участю жінок із HER2‑позитивним метастатичним раком молочної залози, свідчили, що експозиція паклітакселу та доксорубіцину (та їхніх основних метаболітів 6‑α-гідроксилпаклітакселу, POH, та доксорубіцинолу, DOL) не змінювалася у присутності трастузумабу (при внутрішньовенному інфузійному введенні навантажувальної дози 8 мг/кг або 4 мг/кг із наступною інфузією 6 мг/кг 1 раз на 3 тижні або 2 мг/кг 1 раз на тиждень відповідно).

Однак трастузумаб може підвищити загальну експозицію одного метаболіту доксорубіцину (7-дезокси-13-дигідродоксорубіцинону, D7D). Біоактивність D7D та клінічний вплив підвищення рівня цього метаболіту не з’ясовані.

Дані дослідження JP16003, непорівняльного дослідження трастузумабу (навантажувальна доза 4 мг/кг внутрішньовенно інфузійно та 2 мг/кг інфузійно щотижня) та доцетакселу (60 мг/м² внутрішньовенно інфузійно) за участю японських жінок із HER2‑позитивним метастатичним раком молочної залози, свідчили, що одночасне застосування трастузумабу не впливало на фармакокінетику доцетакселу в одноразовій дозі. Дослідження JP19959 було піддослідженням BO18255 (ToGA), проведеним за участю японських пацієнтів чоловічої та жіночої статі із поширеним раком шлунка для вивчення фармакокінетики капецитабіну та цисплатину при застосуванні із трастузумабом або без нього. Результати цього піддослідження свідчили, що експозиція біоактивного метаболіту (наприклад 5‑фторурацилу) капецитабіну не змінювалася при одночасному застосуванні цисплатину або при одночасному застосуванні цисплатину та трастузумабу. Однак при комбінації з трастузумабом виявляли більш високі концентрації та більш тривалий період напіввиведення самого капецитабіну. Дані також свідчили, що фармакокінетика цисплатину не змінювалася при одночасному застосуванні з капецитабіном або при одночасному застосуванні з капецитабіном та трастузумабом.

Дані щодо фармакокінетики дослідження H4613g/GO01305 за участю пацієнтів із метастатичним або місцевопоширеним неоперабельним HER2‑позитивним раком свідчили, що трастузумаб не впливає на фармакокінетику карбоплатину.

Вплив антинеопластичних засобів на фармакокінетику трастузумабу

При порівнянні змодельованих концентрацій трастузумабу в сироватці крові після монотерапії трастузумабом (4 мг/кг навантаження/ 2 мг/кг 1 раз на тиждень внутрішньовенно інфузійно) та концентрацій, які визначалися у сироватці крові японських жінок із HER2‑позитивним метастатичним раком молочної залози (дослідження JP16003), не було виявлено фармакокінетичного впливу доцетакселу на фармакокінетику трастузумабу при одночасному застосуванні.

Порівняння результатів щодо фармакокінетики двох досліджень ІІ фази (BO15935 та M77004) та одного дослідження III фази (H0648g), в яких пацієнти отримували лікування трастузумабом одночасно з паклітакселом, а також двох досліджень II фази, в яких трастузумаб застосовували як монотерапію (W016229 та MO16982), за участю жінок із HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози свідчить, що індивідуальні та середні мінімальні концентрації трастузумабу в сироватці крові відрізняються в рамках одного дослідження та між дослідженнями, але не було продемонстровано чіткого впливу паклітакселу на фармакокінетику трастузумабу при одночасному застосуванні. Не було виявлено впливу доксорубіцину та паклітакселу на фармакокінетику трастузумабу при порівнянні даних щодо фармакокінетики трастузумабу дослідження M77004, в якому жінки з HER2‑позитивним метастатичним раком молочної залози одночасно отримували трастузумаб, паклітаксел та доксорубіцин, з аналогічними даними досліджень, в яких трастузумаб застосовували як монотерапію (H0649g) або у комбінації з антрацикліном та циклофосфамідом або паклітакселом (дослідження H0648g).

Дані щодо фармакокінетики, отримані у дослідженні H4613g/GO01305, свідчили, що карбоплатин не впливав на фармакокінетику трастузумабу.

Не виявлено впливу на фармакокінетику трастузумабу при одночасному застосуванні анастрозолу.

Особливості застосування.

Відстежування

Для полегшення відстежування біологічних лікарських засобів слід чітко вказувати назву та номер серії введеного препарату в медичних документах пацієнта.

Дослідження статусу HER2 повинно проводитися в спеціалізованій лабораторії, яка може забезпечити належну валідацію методів тестування (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Дотепер відсутні дані клінічних досліджень щодо повторного лікування пацієнтів із попереднім застосуванням трастузумабу як ад’ювантної терапії.

Серцева дисфункція

Загальні застереження

Пацієнти, які отримують лікування трастузумабом, мають підвищений ризик розвитку застійної серцевої недостатності ІІ–IV функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) або безсимптомної серцевої дисфункції. Такі явища спостерігалися під час застосування трастузумабу як монотерапії або у комбінації з  паклітакселом або доцетакселом, особливо після хіміотерапії антрацикліном (доксорубіцином або епірубіцином). Серцева недостатність може бути помірного або тяжкого ступеня та призводити до смерті (див. розділ «Побічні реакції»). Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень (наприклад пацієнтів з артеріальною гіпертензією, документованою ішемічною хворобою серця, застійною серцевою недостатністю, фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) < 55 %, пацієнтів літнього віку).

В усіх пацієнтів, яким показано лікування трастузумабом, особливо тих, кому попередньо застосовували антрациклін та циклофосфамід, слід оцінити стан серця на початковому етапі, включаючи збір анамнезу та фізикальне обстеження, електрокардіографію (ЕКГ), ехокардіографію та/або радіоізотопну вентрикулографію (MUGA) чи магнітно-резонансну томографію. За допомогою моніторингу можна виявити пацієнтів із серцевою дисфункцією. Обстеження серця, як на початковому етапі, слід повторювати кожні 3 місяці під час лікування та кожні 6 місяців після його припинення до 24 місяців після останнього введення трастузумабу. Слід ретельно оцінити співвідношення ризик/користь, перш ніж прийняти рішення про лікування трастузумабом.

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу на основі всіх наявних даних, трастузумаб може зберігатися в кровообігу до 7 місяців після припинення лікування препаратом (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнти, які отримують антрацикліни після припинення застосування трастузумабу, можуть мати підвищений ризик серцевої дисфункції. Якщо це можливо, лікарям слід уникати призначення терапії на основі антрациклінів протягом періоду до 7 місяців після припинення застосування трастузумабу. У разі застосування антрациклінів слід ретельно контролювати функцію серця пацієнта.

Слід розглянути питання про належне кардіологічне обстеження пацієнтів, стосовно серцево-судинної системи яких після початкового скринінгу виникає занепокоєння. Функцію серця слід контролювати всім пацієнтам під час лікування (наприклад, кожні 12 тижнів). За допомогою моніторингу можна виявити пацієнтів із серцевою дисфункцією. Пацієнтам із безсимптомною серцевою дисфункцією може бути корисним більш частий контроль (наприклад, кожні 6–8 тижнів). Якщо пацієнти мають тривале зниження функції лівого шлуночка, але залишаються безсимптомними, лікар повинен розглянути питання про припинення терапії, якщо клінічної користі від терапії трастузумабом не спостерігається.

Безпека продовження або відновлення застосування трастузумабу пацієнтам, у яких спостерігається серцева дисфункція, не досліджувалася проспективно. Якщо відсоток ФВЛШ зменшується на ≥ 10 пунктів від вихідного рівня та досягає рівня нижче 50 %, лікування слід призупинити та повторити оцінку ФВЛШ протягом приблизно 3 тижнів. У разі коли показник ФВЛШ не покращився або знизився більше або розвинулася симптомна застійна серцева недостатність, слід обов’язково розглянути питання про припинення застосування трастузумабу, якщо немає підстав вважати, що для даного пацієнта користь перевищує ризики. Усіх таких пацієнтів слід направити на обстеження до кардіолога та проводити їх подальше спостереження.

Якщо під час терапії трастузумабом розвивається симптомна серцева недостатність, її слід лікувати стандартними лікарськими засобами, які призначають при застійній серцевій недостатності. У більшості пацієнтів, у яких у ході базових досліджень розвинулася застійна серцева недостатність або безсимптомна серцева дисфункція, спостерігалося покращення при стандартному лікуванні застійної серцевої недостатності, що включає інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або блокатор рецепторів ангіотензину та блокатор бета-адренорецепторів. Більшість пацієнтів із симптомами з боку серця та ознаками клінічної користі від лікування трастузумабом продовжували терапію без додаткових клінічних подій з боку серця.

Метастатичний рак молочної залози

При лікуванні метастатичного раку молочної залози не слід застосовувати одночасно комбінацію трастузумабу та антрациклінів.

Пацієнти з метастатичним раком молочної залози, які раніше отримували антрацикліни, також мають підвищений ризик порушення функції серця при лікуванні трастузумабом, хоча цей ризик нижчий, ніж при одночасному застосуванні трастузумабу та антрациклінів.

Ранній рак молочної залози

Пацієнтам із раннім раком молочної залози обстеження серця, як на початковому етапі, слід повторювати кожні 3 місяці під час лікування та кожні 6 місяців після його припинення до 24 місяців після останнього введення трастузумабу. Пацієнтам, які отримують хіміотерапію, що містить антрацикліни, рекомендується подальший моніторинг, який слід проводити щорічно до 5 років після останнього введення трастузумабу або довше, якщо спостерігається тривале зниження ФВЛШ.

Пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі, стенокардією, яка потребує медикаментозного лікування, застійною серцевою недостатністю нині або в анамнезі (клас II–IV за класифікацією NYHA), ФВЛШ < 55 %, іншими кардіоміопатіями, серцевою аритмією, яка потребує медикаментозного лікування, клінічно значущими вадами серцевих клапанів, погано контрольованою артеріальною гіпертензією (допускалася артеріальна гіпертензія, контрольована стандартним медикаментозним лікуванням) та ексудатом у порожнині перикарда, що порушував гемодинаміку, були виключені з базових досліджень ад’ювантної та неоад’ювантної терапії раннього раку молочної залози трастузумабом, тому лікування не може бути рекомендовано таким пацієнтам.

Ад’ювантна терапія

При ад’ювантній терапії не слід застосовувати одночасно трастузумаб та антрацикліни у комбінації.

Збільшення частоти симптомних та безсимптомних серцевих подій спостерігалося у пацієнтів із раннім раком молочної залози при застосуванні трастузумабу після хіміотерапії, що включала антрацикліни, порівняно із застосуванням режиму доцетакселу та карбоплатину без антрациклінів; це було більш вираженим при одночасному застосуванні трастузумабу з таксанами, ніж при застосуванні окремо від таксанів. Незалежно від застосованого режиму, більшість симптомних серцевих подій спостерігалося протягом перших 18 місяців. В одному з 3 проведених базових досліджень, де медіана періоду спостереження становила 5,5 року (BCIRG 006), у пацієнтів, які отримували трастузумаб одночасно з таксаном після терапії антрациклінами, спостерігалося безперервне збільшення кумулятивної частоти симптомних серцевих або пов’язаних із ФВЛШ подій до 2,37 % порівняно з приблизно 1 % у двох групах порівняння (антрациклін та циклофосфамід із подальшим застосуванням таксану та таксану, карбоплатину і трастузумабу).

Фактори ризику серцевих подій, виявлені у чотирьох великих дослідженнях ад’ювантного лікування, включали літній вік (> 50 років), низький рівень ФВЛШ (< 55 %) на вихідному рівні, попереднє або подальше лікування паклітакселом, зниження ФВЛШ на 10–15 пунктів, попереднє або одночасне застосування гіпотензивних лікарських засобів. У пацієнтів, які отримували трастузумаб після завершення ад’ювантної хіміотерапії, ризик серцевої дисфункції був пов’язаний з більш високою кумулятивною дозою антрацикліну, отриманою до початку застосування трастузумабу, та з індексом маси тіла (ІМТ) > 25 кг/м².

Неоад’ювантна/ад’ювантна терапія

Пацієнтам із раннім раком молочної залози, яким показана неоад’ювантна/ад’ювантна терапія, слід застосовувати трастузумаб одночасно з антрациклінами лише у разі, якщо вони раніше не отримували хіміотерапії, та лише у режимі антрацикліну з низькою дозою, тобто з максимальними кумулятивними дозами доксорубіцину 180 мг/м² або епірубіцину 360 мг/м².

Якщо пацієнти одночасно отримували повний курс лікування антрациклінами у низькій дозі та трастузумаб у неоад’ювантному режимі, не слід призначати додаткову цитотоксичну хіміотерапію після операції. В інших випадках рішення про необхідність додаткової цитотоксичної хіміотерапії приймається на підставі визначення індивідуальних факторів.

Досвід одночасного застосування трастузумабу з антрацикліном у режимі низьких доз на сьогодні обмежений дослідженням MO16432.

У базовому дослідженні MO16432 трастузумаб застосовували одночасно з неоад’ювантною хіміотерапією, що включала три цикли доксорубіцину (кумулятивна доза 180 мг/м²).

Частота симптомної серцевої дисфункції у групі трастузумабу становила 1,7 %.

Клінічний досвід застосування пацієнтам віком понад 65 років обмежений.

Інфузійні реакції (ІР) та гіперчутливість

Повідомлялося про серйозні ІР, пов’язані з інфузією трастузумабу, включаючи задишку, артеріальну гіпотензію, свистяче дихання, артеріальну гіпертензію, бронхоспазм, суправентрикулярну тахіаритмію, зниження сатурації киснем, анафілаксію, респіраторний дистрес, кропив’янку та ангіоневротичний набряк (див. розділ «Побічні реакції»). З метою зниження ризику цих явищ можна застосовувати премедикацію. Більшість із цих явищ виникають під час першої інфузії або протягом 2,5 години від її початку. У разі виникнення інфузійної реакції інфузію слід припинити або зменшити її швидкість та спостерігати за станом пацієнта до зникнення всіх симптомів, що виникли (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Для лікування цих симптомів можна застосовувати знеболювальні/жарознижувальні засоби, такі як меперидин або парацетамол, або антигістамінні засоби, такі як дифенгідрамін. У більшості пацієнтів симптоми зникали, та згодом вони отримували подальші інфузії трастузумабу. Для лікування серйозних реакцій з успіхом застосовували підтримувальну терапію, таку як кисень, агоністи бета-адренорецепторів та кортикостероїди. У рідкісних випадках ці реакції пов’язані з клінічним перебігом, що завершується летальним наслідком. Пацієнти, у яких спостерігається задишка в стані спокою внаслідок ускладнення поширеного злоякісного новоутворення та супутніх захворювань, можуть мати підвищений ризик летальної інфузійної реакції. Таких пацієнтів не слід лікувати трастузумабом (див. розділ «Протипоказання»).

Також повідомлялося про початкове покращення з подальшим клінічним погіршенням та про віддалені реакції зі швидким клінічним погіршенням. Летальні наслідки спостерігалися у межах від декількох годин до одного тижня після інфузії. У дуже рідкісних випадках у пацієнтів спостерігалася поява симптомів інфузійної реакції та симптомів із боку легень більше ніж через шість годин після початку інфузії трастузумабу. Слід попередити пацієнтів про можливість такого пізнього розвитку та рекомендувати їм обов’язково звернутися до лікаря при появі цих симптомів.

Реакції з боку легень

Побічні реакції тяжкого ступеня з боку легень спостерігалися на фоні застосування трастузумабу у постмаркетинговий період (див. розділ «Побічні реакції»). Інколи ці явища мали летальні наслідки. Окрім того, відзначалися випадки інтерстиціального захворювання легень, включаючи легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, респіраторний дистрес, гострий набряк легень та дихальну недостатність.

Фактори ризику інтерстиціальної хвороби легень включають попереднє або супутнє застосування інших протипухлинних засобів, здатних призводити до розвитку інтерстиціальної хвороби легень, таких як таксани, гемцитабін, вінорелбін та променева терапія. Ці явища могли виникати як прояв інфузійної реакції та мати відстрочений початок. У пацієнтів із задишкою у спокої, зумовленою поширеною злоякісною хворобою або супутніми захворюваннями, існує підвищений ризик легеневих реакцій. Таких пацієнтів не слід лікувати трастузумабом (див. розділ «Протипоказання»). Слід дотримуватися обережності щодо пневмоніту, особливо пацієнтам, які одночасно отримують лікування таксанами.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосувати ефективні засоби контрацепції під час лікування трастузумабом та протягом 7 місяців після його закінчення (див. розділ «Фармакокінетика»).

Вагітність

Дослідження репродуктивної токсичності були проведені на яванських макаках із застосуванням доз, до 25 разів вищих, ніж щотижнева підтримувальна доза для людини 2 мг/кг препарату трастузумабу для внутрішньовенного введення. Не було виявлено ознак порушення фертильності або шкідливого впливу на плід. Спостерігалося проникнення трастузумабу через плаценту протягом раннього (20–50 днів гестації) та пізнього (120–150 днів гестації) періоду розвитку плода. Невідомо, чи може трастузумаб впливати на репродуктивну здатність. Оскільки дослідження репродуктивної токсичності на тваринах не завжди передбачають відповідь на лікування у людини, слід уникати застосування трастузумабу під час вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь для матері перевищує можливий ризик для плода.

При застосуванні трастузумабу вагітним жінкам у післяреєстраційний період повідомлялося про випадки порушення росту нирок плода та/або порушення функції нирок у поєднанні з олігогідрамніоном, деякі асоціювалися з летальною гіпоплазією легень плода. Жінок, які завагітніли, слід попереджати про можливу шкоду для плода. Бажано проводити ретельний моніторинг за участю міждисциплінарної групи, якщо лікування трастузумабом отримує вагітна жінка або якщо пацієнтка завагітніла під час лікування трастузумабом чи протягом 7 місяців після останнього введення трастузумабу.

Годування груддю

У дослідженні трастузумабу для внутрішньовенного введення, проведеному на яванських макаках з 120 по 150 день вагітності із застосуванням доз, що у 25 разів вищі щотижневої підтримувальної дози для людини (2 мг/кг), продемонстровано, що трастузумаб виділяється у грудне молоко. Експозиція трастузумабу in utero та наявність трастузумабу в сироватці крові немовлят мавпи не була пов’язана з будь-якими несприятливими наслідками для їхнього росту чи розвитку від народження до 1-місячного віку. Невідомо, чи виділяється трастузумаб у грудне молоко людини. Оскільки IgG1 людини виділяються в грудне молоко, а ризик для немовляти невідомий, жінкам не слід годувати груддю під час терапії трастузумабом та протягом 7 місяців після останнього введення препарату.

Фертильність

Дані щодо фертильності відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими     механізмами.

Онтрузант має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»). Під час лікування препаратом Онтрузант можуть виникати запаморочення та сонливість (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких спостерігаються пов’язані з інфузією симптоми (див. розділ «Особливості застосування»), слід рекомендувати не керувати транспортним засобом та не працювати з іншими механізмами до зникнення цих симптомів.

Спосіб застосування та дози.

Тестування на пухлинну експресію HER2 до початку лікування препаратом Онтрузант є обов’язковим (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»). Лікування препаратом Онтрузант має починатися під наглядом лікаря із досвідом застосування цитотоксичної хіміотерапії (див. розділ «Особливості застосування»), а введення має проводитися тільки медичним працівником.

Лікарська форма препарату Онтрузант для внутрішньовенного введення не призначена для підшкірного введення, її слід застосовувати тільки шляхом внутрішньовенної інфузії.

З метою уникнення помилок при застосуванні препарату важливо перевірити етикетки флаконів, щоб переконатися, що готується і вводиться Онтрузант (трастузумаб), а не інший трастузумабвмісний продукт (наприклад трастузумабу емтансин або трастузумабу дерукстекан).

Дозування

Метастатичний рак молочної залози

Тритижнева схема

Рекомендована початкова навантажувальна доза становить 8 мг/кг маси тіла. Рекомендована підтримувальна доза становить 6 мг/кг маси тіла, яку вводять з тритижневими інтервалами, починаючи через 3 тижні після застосування навантажувальної дози.

Щотижнева схема

Рекомендована початкова навантажувальна доза препарату Онтрузант становить 4 мг/кг маси тіла. Рекомендована щотижнева підтримувальна доза препарату Онтрузант становить 2 мг/кг маси тіла, яку починають застосовувати через один тиждень після введення навантажувальної дози.

Комбінована терапія з паклітакселом або доцетакселом

У базових дослідженнях (H0648g, M77001) паклітаксел або доцетаксел застосовували наступного дня після першого введення трастузумабу (інформацію щодо дозування див. в інструкції лікарського засобу паклітакселу або доцетакселу) та відразу після наступних введень трастузумабу, якщо попередня доза трастузумабу добре переносилася.

Застосування у комбінації з інгібіторами ароматази

У базовому дослідженні (В016216) трастузумаб та анастрозол застосовували в день 1. Не було обмежень щодо взаємопов’язаного часу введення трастузумабу та анастрозолу (інформацію щодо дозування див. в інструкції анастрозолу або інших інгібіторів ароматази).

Ранній рак молочної залози

Тритижнева та щотижнева схеми

У тритижневому режимі рекомендована початкова навантажувальна доза трастузумабу становить 8 мг/кг маси тіла. Рекомендована підтримувальна доза препарату Онтрузант становить 6 мг/кг маси тіла, яку вводять з тритижневими інтервалами, починаючи через 3 тижні після застосування навантажувальної дози.

У щотижневому режимі початкова навантажувальна доза становить 4 мг/кг із наступним введенням 2 мг/кг щотижня одночасно з паклітакселом після хіміотерапії доксорубіцином та циклофосфамідом.

Метастатичний рак шлунка

Тритижнева схема

Рекомендована початкова навантажувальна доза становить 8 мг/кг маси тіла. Рекомендована підтримувальна доза становить 6 мг/кг маси тіла, яку вводять з тритижневими інтервалами, починаючи через 3 тижні після застосування навантажувальної дози.

Рак молочної залози та рак шлунка

Тривалість лікування

Пацієнти з метастатичним раком шлунка або метастатичним раком молочної залози повинні отримувати лікування препаратом Онтрузант до прогресування захворювання. У пацієнтів із ранніми стадіями раку молочної залози тривалість лікування має становити 1 рік або до рецидиву захворювання, залежно від того, що настане раніше. Лікування ранніх стадій раку молочної залози не рекомендується проводити більше 1 року.

Зниження дози

У клінічних дослідженнях дозу трастузумабу не знижували. У період виникнення оборотної мієлосупресії, спричиненої хіміотерапією, хворі можуть продовжувати лікування препаратом за умови уважного контролю за ускладненнями, що виникли внаслідок нейтропенії. Слід звернутися до інструкцій паклітакселу, доцетакселу або інгібітора ароматази щодо інформації про зменшення дози або відстрочення введень.

Якщо відсоток фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) зменшується на ≥ 10 пунктів від вихідного рівня та досягає рівня нижче 50 %, лікування слід призупинити та повторити оцінку ФВЛШ протягом приблизно 3 тижнів. Якщо показник ФВЛШ не покращився або ще знизився або якщо розвинулася симптомна застійна серцева недостатність (ЗСН), слід обов’язково розглянути питання про припинення застосування препарату Онтрузант, якщо немає підстав вважати, що для даного пацієнта користь перевищує ризики. Усіх таких пацієнтів слід направити на обстеження до кардіолога та проводити їх подальше спостереження.

Пропущені дози

Якщо пропуск в плановому введенні трастузумабу становив один тиждень або менше, необхідно якомога скоріше ввести препарат у звичайній підтримувальній дозі (щотижнева схема дозування: 2 мг/кг маси тіла; 3-тижнева схема дозування: 6 мг/кг маси тіла). Не слід чекати наступного запланованого циклу. Подальші підтримувальні дози слід вводити через 7 днів або через 21 день у разі щотижневого або тритижневого режиму відповідно.

Якщо перерва у введенні препарату становила більше одного тижня, необхідно якомога скоріше знову ввести навантажувальну дозу трастузумабу протягом приблизно 90 хвилин (щотижнева схема дозування: 4 мг/кг маси тіла; 3-тижнева схема дозування: 8 мг/кг маси тіла). Подальші підтримувальні дози препарату Онтрузант (щотижнева схема дозування: 2 мг/кг маси тіла; 3-тижнева схема дозування: 6 мг/кг маси тіла) слід вводити через 7 днів або через 21 день у разі щотижневого або тритижневого режиму відповідно.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Спеціальних досліджень фармакокінетики за участю пацієнтів літнього віку та пацієнтів із порушеннями функції нирок або печінки не проводили. При популяційному аналізі фармакокінетики не було виявлено впливу віку та порушення функції нирок на фармакокінетику трастузумабу.

Діти

Препарат Онтрузант не застосовують дітям.

Спосіб застосування

Препарат Онтрузант призначений для внутрішньовенного введення. Навантажувальну дозу препарату слід вводити у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Не можна вводити препарат внутрішньовенно струминно або болюсно. Проводити внутрішньовенну інфузію препарату Онтрузант повинен медичний працівник, готовий надати допомогу у разі анафілактичної реакції, а також повинно бути наявним обладнання для невідкладної допомоги. Щонайменше протягом шести годин від початку першої інфузії та протягом двох годин від початку наступних інфузій слід спостерігати за пацієнтами щодо таких симптомів, як лихоманка та озноб, або інших пов’язаних з інфузією симптомів (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Переривання або зменшення швидкості інфузії може допомогти контролювати такі симптоми. Інфузію можна відновити, коли симптоми послабнуть.

Якщо початкова навантажувальна доза добре переносилася, подальші дози можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії.

Препарат Онтрузант для внутрішньовенного застосування постачається у стерильних, без консервантів, апірогенних флаконах для одноразового використання.

Для процедур відновлення і розведення слід використовувати відповідну асептичну техніку. Необхідно подбати про забезпечення стерильності приготованих розчинів. Оскільки цей лікарський засіб не містить жодних антимікробних консервантів або бактеріостатичних засобів, необхідно дотримуватися асептичної техніки.

Асептичне приготування, маніпуляції та зберігання

Приготування інфузії необхідно проводити в асептичних умовах. Приготування вимагає:

•         проведення підготовленим персоналом в асептичних умовах відповідно до правил належної практики, особливо щодо асептичного приготування парентеральних препаратів;

•         виконання із застосуванням витяжки з ламінарним потоком або боксу біологічної безпеки із дотриманням стандартних заходів безпеки щодо безпечного поводження з внутрішньовенними препаратами;

•         подальшого відповідного зберігання приготовленого розчину для внутрішньовенної інфузії з метою забезпечення асептичних умов.

Слід обережно поводитися з препаратом Онтрузант під час відновлення. Надмірне піноутворення під час відновлення або струшування відновленого розчину може спричинити проблеми із кількістю препарату Онтрузант, яку можна набрати з флакона.

Не слід заморожувати відновлений розчин.

Онтрузант 150 мг, порошок для концентрату для розчину для інфузій

150 мг препарату Онтрузант відновлюють у 7,2 мл стерильної води для ін’єкцій (не додається). Слід уникати застосування інших розчинників для відновлення.

У результаті отримують 7,4 мл розчину для одноразового застосування, що містить приблизно 21 мг/мл трастузумабу при рН близько 6,0. Надлишок об’єму 4 % гарантує, що заявлена доза 150 мг може бути набрана з кожного флакона.

Онтрузант 420 мг, порошок для концентрату для розчину для інфузій

420 мг препарату Онтрузант відновлюють у 20 мл стерильної води для ін’єкцій (не додається). Слід уникати застосування інших розчинників для відновлення.

У результаті отримують 21 мл розчину для одноразового застосування, що містить приблизно 21 мг/мл трастузумабу при рН близько 6,0. Надлишок об’єму 5 % гарантує, що заявлена доза 420 мг може бути набрана з кожного флакона.

Таблиця 6

Відновлення препарату Онтрузант

Флакон препарату Онтрузант		Об’єм стерильної води для ін’єкцій		Кінцева концентрація
150 мг у флаконі	+	7,2 мл	=	21 мг/мл
420 мг у флаконі	+	20 мл	=	21 мг/мл

Інструкції щодо асептичного відновлення

1. Використовуючи стерильний шприц, повільно ввести необхідний об’єм (як зазначено вище) стерильної води для ін’єкцій у флакон, що містить ліофілізований препарат Онтрузант, направляючи струмінь у ліофілізовану масу.

2 Акуратно обертати флакон, щоб сприяти відновленню. НЕ СТРУШУВАТИ!

Незначне піноутворення безпосередньо після відновлення є звичайним. Дати вмісту флакона відстоятися протягом приблизно 5 хвилин. Відновлений препарат Онтрузант є безбарвним або світло-жовтим прозорим розчином і не повинен містити видимі частки.

Інструкції щодо асептичного розведення відновленого розчину

Визначити необхідний об’єм розчину:

•           якщо навантажувальна доза трастузумабу 4 мг/кг маси тіла та подальша щотижнева доза трастузумабу 2 мг/кг маси тіла:

Об’єм (мл) =	Маса тіла (кг) × доза (4 мг/кг для навантаження або 2 мг/кг для підтримання)
	21 (мг/мл, концентрація відновленого розчину)

•           якщо навантажувальна доза трастузумабу 8 мг/кг маси тіла та подальша 3-тижнева доза трастузумабу 6 мг/кг маси тіла:

Об’єм (мл) =	Маса тіла (кг) × доза (8 мг/кг для навантаження або 6 мг/кг для підтримання)
	21 (мг/мл, концентрація відновленого розчину)

Відповідну кількість розчину слід набрати з флакона за допомогою стерильної голки і шприца та додати в інфузійний пакет, що містить 250 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Не застосовувати з розчинами, що містять глюкозу (див. розділ «Несумісність»). Пакет слід обережно перевернути для перемішування розчину, щоб уникнути піноутворення.

Препарати, призначені для парентерального введення, перед застосуванням потрібно перевіряти візуально на присутність твердих часток і знебарвлення.

Не спостерігалося несумісності між препаратом Онтрузант та пакетами з полівінілхлориду, поліетилену або поліпропілену.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи повинні бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

Асептичне відновлення та розведення: після асептичного відновлення стерильною водою для ін’єкцій хімічна та фізична стабільність відновленого розчину була продемонстрована протягом 7 діб при температурі 2–8 °C.

Після асептичного розведення в полівінілхлоридних, поліетиленових або поліпропіленових пакетах, що містять розчин натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій, було продемонстровано, що препарат Онтрузант є фізично та хімічно стабільним протягом періоду до 30 діб при температурі 2–8 °C і 24 години при температурі не вище 30 °С.

З мікробіологічної точки зору відновлений розчин та інфузійний розчин препарату Онтрузант слід застосувати негайно. Якщо препарат не використали відразу, за тривалістю і умовами зберігання має стежити користувач. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C, за винятком тих випадків, коли відновлення та розведення проводили у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Діти.

Препарат Онтрузант не застосовують дітям.

Передозування.

Досвід передозування у клінічних дослідженнях у людини відсутній. Одноразові дози трастузумабу вище 10 мг/кг не застосовували у клінічних дослідженнях; підтримувальна доза 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні після навантажувальної дози 8 мг/кг вивчалася у клінічному дослідженні за участю пацієнтів із метастатичним раком шлунка. Дози до цього рівня добре переносилися.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Найбільш серйозними та/або частими побічними реакціями, про які повідомляли на сьогодні при застосуванні препарату Онтрузант, є, зокрема, серцева дисфункція, інфузійні реакції, гематотоксичність (наприклад нейтропенія), інфекції та побічні реакції з боку легень.

Табличний перелік побічних реакцій

Для характеристики частоти побічних реакцій використано такі категорії: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (частоту не можна визначити на основі наявних даних). У межах кожної групи частоти побічні реакції вказано в порядку зменшення серйозності.

У таблиці 7 представлено побічні реакції, зареєстровані у базових дослідженнях та у післяреєстраційний період, які пов’язані із внутрішньовенним застосуванням тільки трастузумабу або трастузумабу в комбінації з хіміотерапією.

Усі включені терміни ґрунтуються на найвищому відсотку побічних реакцій, який спостерігався у базових клінічних дослідженнях. Крім того, до таблиці 7 включені терміни, зареєстровані у післяреєстраційний період.

Таблиця 7

Побічні реакції, зареєстровані при внутрішньовенному застосуванні трастузумабу як монотерапії або в комбінації з хіміотерапією у базових клінічних дослідженнях (n = 8386) та у післяреєстраційний період

Клас системи органів	Побічна реакція	Частота
Інфекції та інвазії	Інфекція	Дуже часто
	Назофарингіт	Дуже часто
	Нейтропенічний сепсис	Часто
	Цистит	Часто
	Грип	Часто
	Синусит	Часто
	Інфекції шкіри	Часто
	Риніт	Часто
	Інфекція верхніх дихальних шляхів	Часто
	Інфекція сечовидільних шляхів	Часто
	Фарингіт	Часто
Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти та поліпи)	Прогресування злоякісного новоутворення	Невідомо
	Прогресування новоутворення	Невідомо
Розлади з боку крові та лімфатичної системи	Фебрильна нейтропенія	Дуже часто
	Анемія	Дуже часто
	Нейтропенія	Дуже часто
	Зменшена кількість лейкоцитів/ лейкопенія	Дуже часто
	Тромбоцитопенія	Дуже часто
	Гіпопротромбінемія	Невідомо
	Імунна тромбоцитопенія	Невідомо
Розлади з боку імунної системи	Гіперчутливість	Часто
	Анафілактична реакція+	Рідко
	Анафілактичний шок+	Рідко
Розлади метаболізму та харчування	Зменшення маси тіла/ втрата маси тіла	Дуже часто
	Анорексія	Дуже часто
	Синдром лізису пухлини	Невідомо
	Гіперкаліємія	Невідомо
Психічні розлади	Безсоння	Дуже часто
	Тривожність	Часто
	Депресія	Часто
Розлади з боку нервової системи	Тремор1	Дуже часто
	Запаморочення	Дуже часто
	Головний біль	Дуже часто
	Парестезія	Дуже часто
	Дисгевзія	Дуже часто
	Периферична нейропатія	Часто
	Підвищення м’язового тонусу	Часто
	Сонливість	Часто
Розлади з боку органів зору	Кон’юнктивіт	Дуже часто
	Посилена сльозотеча	Дуже часто
	Сухість ока	Часто
	Набряк диска зорового нерва	Невідомо
	Крововилив у сітківку	Невідомо
Розлади з боку органів слуху та рівноваги	Глухота	Нечасто
Кардіологічні розлади	Зниження артеріального тиску1	Дуже часто
	Підвищення артеріального тиску1	Дуже часто
	Нерегулярне серцебиття1	Дуже часто
	Тріпотіння серця1	Дуже часто
	Зменшення фракції викиду*	Дуже часто
	Серцева недостатність (застійна) +	Часто
	Суправентрикулярна тахіаритмія+1	Часто
	Кардіоміопатія	Часто
	Пальпітація1	Часто
	Перикардіальний випіт	Нечасто
	Кардіогенний шок	Невідомо
	Наявність ритму галопу	Невідомо
Розлади з боку судин	Гарячі припливи	Дуже часто
	Артеріальна гіпотензія+1	Часто
	Розширення судин	Часто
Респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади	Задишка+	Дуже часто
	Кашель	Дуже часто
	Носова кровотеча	Дуже часто
	Ринорея	Дуже часто
	Пневмонія+	Часто
	Астма	Часто
	Захворювання легень	Часто
	Плевральний випіт+	Часто
	Свистяче дихання+1	Нечасто
	Пневмоніт	Нечасто
	Легеневий фіброз+	Невідомо
	Респіраторний дистрес+	Невідомо
	Дихальна недостатність+	Невідомо
	Інфільтрація легень+	Невідомо
	Гострий набряк легень+	Невідомо
	Гострий респіраторний дистрес-синдром+	Невідомо
	Бронхоспазм+	Невідомо
	Гіпоксія+	Невідомо
	Знижена сатурація киснем+	Невідомо
	Набряк гортані	Невідомо
	Ортопное	Невідомо
	Набряк легень	Невідомо
	Інтерстиціальне захворювання легень	Невідомо
Розлади з боку травної системи	Діарея	Дуже часто
	Блювання	Дуже часто
	Нудота	Дуже часто
	Набряк губ1	Дуже часто
	Біль у животі	Дуже часто
	Диспепсія	Дуже часто
	Запор	Дуже часто
	Стоматит	Дуже часто
	Геморой	Часто
	Сухість у роті	Часто
Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів	Гепатоцелюлярне ураження	Часто
	Гепатит	Часто
	Болісність в ділянці печінки	Часто
	Жовтяниця	Рідко
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини	Еритема	Дуже часто
	Висипання	Дуже часто
	Припухлість обличчя1	Дуже часто
	Алопеція	Дуже часто
	Ураження нігтів	Дуже часто
	Синдром долонно-підошовної еритродизестезії	Дуже часто
	Акне	Часто
	Сухість шкіри	Часто
	Екхімоз	Часто
	Гіпергідроз	Часто
	Макулопапульозне висипання	Часто
	Свербіж	Часто
	Оніхоклазія	Часто
	Дерматит	Часто
	Кропив’янка	Нечасто
	Ангіоневротичний набряк	Невідомо
Розлади з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини	Артралгія	Дуже часто
	Напруження м’язів1	Дуже часто
	Міалгія	Дуже часто
	Артрит	Часто
	Біль у спині	Часто
	Біль у кістках	Часто
	Спазми м’язів	Часто
	Біль у шиї	Часто
	Біль у кінцівках	Часто
Розлади з боку нирок та сечовидільної системи	Розлади з боку нирок	Часто
	Мембранозний гломерулонефрит	Невідомо
	Гломерулонефропатія	Невідомо
	Ниркова недостатність	Невідомо
Ускладнення вагітності, післяпологові та перинатальні стани	Маловоддя	Невідомо
	Гіпоплазія нирок	Невідомо
	Гіпоплазія легень	Невідомо
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз	Запалення молочної залози/ мастит	Часто
Загальні розлади і реакції в місці застосування	Астенія	Дуже часто
	Біль у грудній клітці	Дуже часто
	Озноб	Дуже часто
	Втомлюваність	Дуже часто
	Грипоподібні симптоми	Дуже часто
	Інфузійні реакції	Дуже часто
	Біль	Дуже часто
	Пірексія	Дуже часто
	Запалення слизових оболонок	Дуже часто
	Периферичний набряк	Дуже часто
	Нездужання	Часто
	Набряк	Часто
Травми, отруєння та ускладнення процедур	Контузія	Часто

⁺ Побічні реакції, зареєстровані у зв’язку з летальним наслідком.

¹ Побічні реакції, зареєстровані здебільшого у зв’язку з інфузійними реакціями. Конкретні значення відсотків цих явищ відсутні.

^* Спостерігалося при комбінованій терапії після застосування антрациклінів та у комбінації з таксанами.

Опис окремих побічних реакцій

Серцева дисфункція

Застійна серцева недостатність (II–IV клас за класифікацією NYHA) є частою побічною реакцією, пов’язаною із застосуванням трастузумабу, яка асоціювалася з летальним результатом (див. розділ «Особливості застосування»). У пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом, спостерігали ознаки та симптоми серцевої дисфункції, такі як задишка, ортопное, посилений кашель, набряк легень, ритм галопу (S3) або знижена фракція викиду шлуночків (див. розділ «Особливості застосування»).

У 3 базових клінічних дослідженнях ад’ювантної терапії трастузумабом у комбінації з хіміотерапією частота серцевої дисфункції 3/4 ступеня (зокрема симптомна застійна серцева недостатність) була подібною до такої у пацієнтів, яким застосовували тільки хіміотерапію (тобто не отримували трастузумаб), та у пацієнтів, яким вводили трастузумаб послідовно після таксану (0,3–0,4 %). Частота була найвищою у групі пацієнтів, яким застосовували трастузумаб одночасно з таксаном (2,0 %). Досвід одночасного застосування трастузумабу та антрацикліну у режимі низьких доз при неоад’ювантній терапії обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

У разі застосування трастузумабу після завершення ад’ювантної хіміотерапії серцева недостатність III–IV класу за класифікацією NYHA спостерігалася у 0,6 % пацієнтів у групі однорічного лікування після періоду спостереження медіаною 12 місяців. У дослідженні BO16348 після періоду спостереження медіаною 8 років частота тяжкої ЗСН (III та IV клас за класифікацією NYHA) у групі однорічного лікування трастузумабом становила 0,8 %, а частота легкої симптомної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка становила 4,6 %.

Оборотність тяжкої ЗСН (визначена внаслідок щонайменше двох послідовних значень ФВЛШ ≥ 50 % після події) була виявлена у 71,4 % пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом. Оборотність легкої симптомної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка спостерігали у 79,5 % пацієнтів. Приблизно 17 % явищ, пов’язаних із серцевою дисфункцією, розвинулися після завершення застосування трастузумабу.

У базових дослідженнях внутрішньовенного застосування трастузумабу при метастатичному захворюванні частота серцевої дисфункції коливалася між 9 % та 12 % при комбінації з паклітакселом порівняно з 1–4 % при застосуванні тільки паклітакселу. При монотерапії показник становив 6–9 %. Найвища частота серцевої дисфункції спостерігалася у пацієнтів, які отримували трастузумаб одночасно з антрацикліном/циклофосфамідом (27 %), і була значно вищою, ніж при застосуванні тільки антрацикліну/циклофосфаміду (7–10 %). У подальшому дослідженні з проспективним моніторингом функції серця частота симптомної ЗСН становила 2,2 % у пацієнтів, які отримували трастузумаб та доцетаксел, порівняно з 0 % у пацієнтів, які отримували тільки доцетаксел. У більшості пацієнтів (79 %), у яких протягом цих досліджень розвинулася серцева дисфункція, спостерігалося покращення після стандартного лікування ЗСН.

Інфузійні реакції, алергоподібні реакції та гіперчутливість

Встановлено, що приблизно 40 % пацієнтів, які отримують лікування трастузумабом, зазнають певної форми інфузійної реакції. Однак більшість інфузійних реакцій є легкими або помірними за інтенсивністю (система оцінки загальних критеріїв токсичності Національного Інституту раку, NCI-CTC) та зазвичай виникають на початку лікування, тобто під час першої, другої та третьої інфузій, і їхня частота зменшується при наступних інфузіях. Реакції включають озноб, лихоманку, задишку, артеріальну гіпотензію, свистяче дихання, бронхоспазм, тахікардію, зниження сатурації киснем, респіраторний дистрес, висипання, нудоту, блювання та головний біль (див. розділ «Особливості застосування»). Частота інфузійних реакцій усіх ступенів відрізнялася у різних дослідженнях залежно від показань, методології збору даних та застосування трастузумабу одночасно з хіміотерапією або як монотерапії.

Тяжкі анафілактичні реакції, що потребують негайного додаткового втручання, зазвичай можуть виникати під час першої або другої інфузії трастузумабу (див. розділ «Особливості застосування») та асоціюються з летальним наслідком.

Анафілактоїдні реакції спостерігали в поодиноких випадках.

Гематотоксичність

Фебрильна нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія та нейтропенія виникали дуже часто. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома. Ризик нейтропенії може бути дещо підвищеним при застосуванні трастузумабу з доцетакселом після терапії антрацикліном.

Легеневі явища

Тяжкі побічні реакції з боку легень виникають у зв’язку із застосуванням трастузумабу та асоціюються з летальним наслідком. До них, зокрема, належать інфільтрати у легенях, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонія, пневмоніт, плевральний випіт, респіраторний дистрес, гострий набряк легень та дихальна недостатність (див. розділ «Особливості застосування»).

Заходи з мінімізації ризиків, які відповідають Плану управління ризиками у країнах ЄС, докладно наведені в розділі «Особливості застосування».

Імуногенність

У дослідженні неоад’ювантної/ад’ювантної терапії раннього раку молочної залози (BO22227) при медіані періоду спостереження понад 70 місяців у 10,1 % (30 з 296) пацієнтів, які отримували трастузумаб внутрішньовенно, утворилися антитіла до трастузумабу. Нейтралізуючі антитіла до трастузумабу були виявлені у взятих після вихідного етапу зразках крові 2 з 30 пацієнтів групи внутрішньовенного застосування трастузумабу.

Клінічна значимість цих антитіл невідома. Наявність антитіл до трастузумабу не впливала на фармакокінетику, ефективність (визначену за показниками повної патоморфологічної відповіді [pCR] та виживаності без події [EFS]) та безпеку, визначену за виникненням реакцій, пов’язаних із застосуванням трастузумабу внутрішньовенно.

Дані щодо імуногенності трастузумабу при раку шлунка відсутні.

Звітність про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням:  https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С. Відновлений розчин не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Препарат Онтрузант не можна змішувати або розводити разом з іншими лікарськими препаратами, окрім вказаних у розділі «Спосіб застосування та дози».

Препарат Онтрузант несумісний з розчинами глюкози через можливу агрегацію білка.

Упаковка.

По 150 мг: порошок для концентрату для розчину для інфузій у флаконі об’ємом 15 мл з безбарвного скла (боросилікатне скло, клас І), укупорений бутилкаучуковою двосторонньою пробкою та обтиснений ковпачком типу «flip-off» з алюмінію та поліпропілену. По 1 флакону в картонній коробці.

По 420 мг: порошок для концентрату для розчину для інфузій у флаконі об’ємом 40 мл з безбарвного скла (боросилікатне скло, клас І), укупорений бутилкаучуковою двосторонньою пробкою та обтиснений ковпачком типу «flip-off» з алюмінію та поліпропілену. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Самсунг Біоепіс НЛ Б.В.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Олоф Палмештраат 10, Делфт, 2616 LR, Нідерланди.

Заявник. Самсунг Біоепіс Ко., Лтд.

Місцезнаходження заявника.

76, Сонгдогіоюк-ро, Єонсу-гу, Інчхон, 21987, Республіка Корея.