ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛ

(LEVONORGESTREL)

Склад:

діюча речовина: левоноргестрел;

1 таблетка містить левоноргестрелу (мікронізованого) 0,75 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль картопляний, тальк очищений, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі плоскі білі або майже білі таблетки зі скошеними краями, з гравіруванням «LN» з одного боку та «1» – з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Статеві гормони і модулятори статевої системи. Екстрені контрацептиви. Код АТХ G03A D01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Точний механізм дії левоноргестрелу невідомий. Вважається, що при рекомендованому режимі прийому левоноргестрел діє головним чином шляхом запобігання овуляції і заплідненню, якщо статевий акт має місце у передовуляторну фазу менструального циклу, тобто коли імовірність запліднення найвища. Левоноргестрел не ефективний, якщо процес імплантації вже розпочався.

Клінічна ефективність та безпека

У більш ранньому клінічному дослідженні (Lancet 1998; 352: 428-433), у якому левоноргестрел приймали у вигляді двох доз по 750 мкг з інтервалом у 12 годин, частота настання вагітності становила 1,1 % (11/976).

Частота настання вагітності зростала зі збільшенням часу до початку лікування після статевого акту (0,4 % [2/450] протягом 24 годин, 1,2 % [4/338] — від 25 до 48 годин, 2,7 % [5/187] – від 49 до 72 годин).

Результати рандомізованого подвійного сліпого клінічного дослідження, проведеного у 2001 році (Lancet 2002: 360: 1803-1810), продемонстрували, що при прийомі протягом 72 годин після незахищеного статевого акту 1 таблетки левоноргестрелу 1500 мкг або одночасно 2 таблеток по 750 мгк частота настання вагітності склала 1,34 % (16/1 198) (порівняно з 1,69 % [20/11 832] при прийомі двох таблеток по 750 мкг з інтервалом 12 годин). Відмінностей у частоті настання вагітності у жінок, які приймали препарат на третій чи четвертий день після незахищеного статевого акту, немає (p > 0,2).

Метааналіз трьох досліджень Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) (Von Hertzen та ін., 1998 і 2002; Dada та ін., 2010) показав, що частота настання вагітності при застосуванні левоноргестрелу становить 1,01 % (59/5 863), тобто він запобігає вагітності у 99 % випадків (порівняно з очікуваною частотою настання вагітності приблизно 8 % у разі відсутності екстреної контрацепції).

Дані щодо впливу надмірної маси тіла/високого індексу маси тіла (ІМТ) на ефективність контрацепції є обмеженими та непереконливими. У трьох дослідженнях ВООЗ не було виявлено тенденції до зниження ефективності зі збільшенням маси тіла/ІМТ (див. таблицю 1), тоді як у двох інших дослідженнях (Creinin et al., 2006 і Glasier et al., 2010) спостерігалося зниження ефективності контрацепції при збільшенні маси тіла або ІМТ (див. таблицю 2). Обидва метааналізи не включали прийом левоноргестрелу пізніше 72 годин після незахищеного статевого акту (тобто застосування не за призначенням) та випадків незахищеного статевого акту після прийому левоноргестрелу (щодо фармакокінетичних досліджень у жінок з ожирінням див. розділ «Фармакокінетика»).

Таблиця 1

Метааналіз трьох досліджень ВООЗ (Von Hertzen et al., 1998. and 2002; Dada et al., 2010)

ІМТ (кг/м2)	Низька маса тіла (0–18,5)	Нормальна маса тіла (18,5–25)	Надмірна маса тіла (25–30)	Ожиріння (≥ 30)
Загальна кількість	600	3952	1051	256
Кількість вагітностей	11	39	6	3
Частота вагітностей	1,83 %	0,99 %	0,57 %	1,17 %
Довірчий інтервал	0,92–3,26	0,70–1,35	0,21–1,24	0,24–3,39

Таблиця 2

Метааналіз досліджень (Creinin et al., 2006 та Glasier et al., 2010)

ІМТ (кг/м2)	Низька маса тіла (0–18,5)	Нормальна маса тіла (18,5–25)	Надмірна маса тіла (25–30)	Ожиріння (≥ 30)
Загальна кількість	64	933	339	212
Кількість вагітностей	1	9	8	11
Частота вагітностей	1,56 %	0,96 %	2,36 %	5,19 %
Довірчий інтервал	0,04–8,40	0,44–1,82	1,02–4,60	2,62–9,09

При рекомендованому режимі дозування левоноргестрел суттєво не впливає на фактори згортання крові, ліпідний і вуглеводний обмін.

Педіатрична популяція

У проспективному обсерваційному (спостережному) дослідженні було показано, що з 305 випадків застосування таблеток левоноргестрелу для екстреної контрацепції вагітність настала в 7 випадках, що призвело до загальної частоти неефективності 2,3 %. Частота неефективності у жінок віком до 18 років (2,6 % або 4/153) була порівнювана з частотою неефективності у жінок віком від 18 років (2,0 % або 3/152).

Фармакокінетика.

Абсорбція

При пероральному прийомі левоноргестрел швидко і практично повністю всмоктується.

Абсолютна біодоступність левоноргестрелу становила майже 100 % від прийнятої дози.

Результати фармакінетичного дослідження, проведеного за участю 16 здорових жінок, показали, що після прийому разової дози левоноргестрелу 1,5 мг максимальна концентрація (Сmax) в сироватці крові становила 18,5 нг/мл через 2 години.

Розподіл

Левоноргестрел зв'язується із сироватковим альбуміном та глобуліном, що зв'язує статеві гормони (ГЗСГ). Лише приблизно 1,5 % від загального рівня в сироватці крові знаходяться у вигляді вільного стероїду, а 65 % специфічно зв'язані з ГЗСГ.

Приблизно 0,1 % дози, прийнятої матір’ю, може потрапити через грудне молоко немовляті.

Метаболізм

Метаболізм левоноргестрелу відбувається метаболічними шляхами, характерними для стероїдів – гідроксилювання у печінці та виведення у вигляді глюкуронідних кон'югатів.

Фармакологічно активні метаболіти невідомі.

Виведення

Після досягнення максимального рівня у сироватці крові концентрація левоноргестрелу знижується, а середній період напіввиведення становить приблизно 26 годин.

Левоноргестрел виводиться у вигляді метаболітів і не виводиться у незміненому вигляді.

Метаболіти левоноргестрелу виводяться приблизно у рівних пропорціях із сечею та калом.

Фармакокінетика у жінок з ожирінням

Фармакокінетичне дослідження показало, що концентрація левоноргестрелу знижується у жінок з ожирінням (ІМТ ≥ 30 кг/м²) (зниження Cmax та AUC0-24 приблизно на 50 %) порівняно з жінками з нормальним ІМТ (< 25 кг/м²) (Praditpan et al., 2017). В іншому дослідженні також повідомлялося про зниження Cmax левоноргестрелу приблизно на 50 % у жінок з ожирінням порівняно з жінками з нормальним ІМТ, тоді як подвоєння дози (3 мг) у жінок з ожирінням забезпечувало рівень концентрації в плазмі крові, подібний до того, що спостерігався у жінок з нормальним ІМТ, які приймали 1,5 мг левоноргестрелу (Edelman et al., 2016). Клінічна значущість цих даних неясна.

Доклінічні дані з безпеки

Експерименти на тваринах з левоноргестрелом показали вірилізацію плодів жіночої статі при високих дозах.

Результати стандартних доклінічних досліджень хронічної токсичності, мутагенності та канцерогенності не виявили особливої небезпеки для людини, крім тієї інформації, яку включено до інших розділів інструкції для медичного застосування.

Клінічні характеристики.

Показання.

Екстрена контрацепція протягом 72 годин після незахищеного статевого акту або в разі, якщо використаний метод контрацепції був ненадійним.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метаболізм левоноргестрелу посилюється при одночасному застосуванні препаратів, які є індукторами печінкових ферментів, переважно індукторами ферментної системи CYP3A4. При одночасному застосуванні з ефавіренцем було виявлено зниження рівня левоноргестрелу в плазмі крові (AUC) приблизно на 50 %.

До препаратів, які, як припускається, мають подібну здатність знижувати рівень левоноргестрелу у плазмі крові, належать барбітурати (у т. ч. примідон), фенітоїн, карбамазепін, препарати звіробою (Hypericum perforatum), рифампіцин, ритонавір, рифабутин, гризеофульвін.

Жінкам, які приймали протягом останніх 4 тижнів індуктори мікросомальних печінкових ферментів, у разі необхідності екстреної контрацепції слід розглянути питання про застосування негормональних екстрених контрацептивів (наприклад, мідної ВМС). Прийом подвійної дози левоноргестрелу (наприклад, 3 мг левоноргестрелу протягом 72 годин після незахищеного статевого акту) може бути прийнятним для тих жінок, які не мають можливості або не бажають використовувати мідну ВМС, хоча ця специфічна комбінація (подвійна доза левоноргестрелу при одночасному застосуванні індукторів мікросомальних печінкових ферментів) не досліджувалася.

Лікарські засоби, що містять левоноргестрел, можуть підвищувати токсичність циклоспорину у зв'язку з можливим пригніченням його метаболізму.

Особливості застосування.

Екстрена контрацепція – це метод, який можна використовувати епізодично. Вона в жодному разі не повинна замінювати регулярну контрацепцію.

Екстрена контрацепція не у всіх випадках запобігає настанню вагітності.

Якщо є сумніви щодо часу незахищеного статевого акту або якщо з моменту незахищеного статевого акту минуло більше ніж 72 години протягом цього ж менструального циклу, то існує ймовірність того, що зачаття вже відбулося. У зв'язку з цим застосування препарату при повторному статевому акті може бути неефективним щодо запобігання вагітності. Якщо менструальний цикл затримується більше ніж на 5 днів або якщо в день очікуваної менструації спостерігається незвична кровотеча, або якщо є інші підстави припустити настання вагітності, то необхідно виключити вагітність.

Якщо вагітність настала після застосування препарату, необхідно враховувати можливість позаматкової вагітності. Абсолютна імовірність позаматкової вагітності низька, оскільки лікарський засіб запобігає овуляції та заплідненню. Позаматкова вагітність може розвиватися, незважаючи на маткову кровотечу.

Таким чином, препарат не слід застосовувати пацієнткам із ризиком розвитку позаматкової вагітності (сальпінгіт або позаматкова вагітність в анамнезі).

Препарат не рекомендується застосовувати пацієнткам із тяжкими порушенням функції печінки.

Ефективність препарату може знижуватися при тяжких синдромах мальабсорбції, таких як хвороба Крона.

Після прийому лікарського засобу зазвичай не порушується регулярність та характер менструації. Іноді менструація може починатися на кілька днів раніше чи пізніше звичайного строку. Жінкам рекомендовано відвідати лікаря, щоб підібрати і почати використовувати один з методів регулярної контрацепції. Якщо кровотеча відміни не настає протягом наступного періоду без таблеток після застосування препарату і після застосування регулярної гормональної контрацепції, то слід виключити вагітність.

Повторне застосування препарату протягом одного менструального циклу не рекомендується у зв'язку з можливістю порушення циклу.

Є обмежені та непереконливі дані про те, що контрацептивна ефективність левоноргестрелу може знижуватися зі збільшенням маси тіла або ІМТ (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»). Усім жінкам, незалежно від їх маси тіла та ІМТ, слід якомога раніше після незахищеного статевого акту прийняти засоби екстреної контрацепції.

Лікарський засіб не настільки ефективний, як засіб регулярного методу контрацепції, і його можна застосовувати тільки в екстрених випадках. Жінкам, які звертаються з приводу повторної екстреної контрацепції, слід порекомендувати використовувати довгострокові методи контрацепції.

Застосування екстреної контрацепції не замінює необхідних запобіжних заходів, пов'язаних із захистом від захворювань, що передаються статевим шляхом.

Цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам із рідкими спадковими порушеннями толерантності до галактози, непереносимістю лактози або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Препарат не слід застосовувати у період вагітності. Препарат не спричиняє переривання вагітності.

У разі продовження вагітності обмежені дані епідеміологічних досліджень свідчать про відсутність несприятливого впливу на плід, але клінічних даних про потенційні наслідки для плода при застосуванні доз, що перевищують 1,5 мг левоноргестрелу, немає.

Годування груддю

Левоноргестрел виділяється у грудне молоко. Потенційний вплив левоноргестрелу на немовлят можна знизити, якщо жінка, що годує груддю, буде приймати таблетки одразу після годування, уникаючи годування після кожного прийому лікарського засобу принаймні протягом 8 годин.

Фертильність

Левоноргестрел підвищує ймовірність порушень менструального циклу, що в деяких випадках може призвести до більш ранньої або більш пізньої овуляції. Ці зміни можуть впливати на дати зачаття, проте даних щодо фертильності у довгостроковій перспективі немає.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень з вивчення можливого впливу на здатність керувати автотранспортом або іншими робочими механізмами не проводили.

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування.

2 таблетки слід прийняти одночасно якомога швидше, бажано протягом 12 годин та не пізніше 72 годин після незахищеного статевого акту (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Якщо протягом 3 годин після прийому таблетки виникає блювання, слід негайно прийняти ще 2 таблетки одночасно.

Жінкам, які протягом останніх 4-х тижнів приймали індуктори мікросомальних печінкових ферментів і яким необхідна екстрена контрацепція, рекомендується використовувати негормональні методи екстреної контрацепції, тобто мідну ВМС, або прийняти подвійну дозу левоноргестрелу (тобто 4 таблетки одночасно) для жінок, які не можуть або не бажають використовувати мідну ВМС (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лікарський засіб можна застосовувати у будь-якій фазі менструального циклу за умови відсутності затримки менструальної кровотечі.

Після застосування екстреної контрацепції рекомендується використовувати місцевий бар’єрний метод (наприклад, презерватив, мембрану, сперміцид, цервікальний ковпачок) до початку наступної менструації. Застосування лікарського засобу не є протипоказанням для продовження регулярної гормональної контрацепції.

Діти.

Лікарський засіб не призначений для застосування дітям препубертатного віку за показанням екстрена контрацепція.

Передозування.

Даних про серйозні побічні реакції після прийому великих доз левоноргестрелу немає. Передозування може спричинити нудоту і кровотечі відміни. Специфічного антидоту немає, лікування симптоматичне.

Побічні реакції.

Найчастішим небажаним ефектом при застосуванні левоноргестрелу була нудота.

Таблиця 3

Клас системи органів	Частота
	Дуже часто (> 10 %)	Часто (від > 1 % до < 10 %)
З боку нервової системи	головний біль	запаморочення
З боку травного тракту	нудота, біль у нижніх відділах живота	діарея, блювання
З боку репродуктивної системи та молочної залози	кровотеча, не пов'язана з менструацією*	затримка менструації більше ніж на 7 днів**, нерегулярні ментруації, болючість у молочних залозах
Загальні розлади та реакції в місці введення	втомлюваність

*Характер кровотечі може дещо змінитися, однак у більшості жінок наступна менструація починається в межах 5‒7 днів від очікуваного терміну.

**Якщо наступна менструація затримується більше ніж на 5 днів, слід виключити вагітність.

За даними постмаркетингових спостережень додатково повідомлялося про такі побічні реакції:

З боку травного тракту:

дуже рідко (< 1/10000): біль у животі.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

дуже рідко (< 1/10000): висипання, кропив’янка, свербіж.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:

дуже рідко (< 1/10000): біль у ділянці таза, дисменорея.

Загальні розлади та реакції в місці введення:

дуже рідко (< 1/10000): набряк обличчя.

Повідомлення щодо підозрюваних побічних реакцій

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 2 таблетки у блістері, по 1 блістеру у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Стерил-Джен Лайф Сайєнсиз (П) Лтд.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

№ 45, Мангалам Мейн Роуд, Вілліанур Комм’юн, Пудучеррі, 605110, Індія.