ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛАЗИВУДИН

(LAZIVUDINE)

Склад:

діючі речовини: ламівудин, зидовудин;

1 таблетка містить ламівудину 150 мг та зидовудину 300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза), титану діоксид (Е 171), полісорбат 80, поліетиленгліколь 400 (макрогол 400).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки капсулоподібної, овальної форми, вкриті оболонкою, білого або майже білого кольору, з верхньою і нижньою опуклими поверхнями. На розламі під лупою видно ядро, оточене одним суцільним шаром.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Код АТХ J05A R01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ламівудин та зидовудин - це аналоги нуклеозидів, які мають активність проти ВІЛ. Крім того, ламівудин має активність проти вірусу гепатиту В (HBV). Обидва лікарські засоби метаболізуються внутрішньоклітинно в активні компоненти (ламівудин-5'-трифосфат (ТФ) та зидовудин-5'-TФ) відповідно. Їх основний механізм дії базується на порушенні нуклеотидного ланцюга під час зворотної транскрипції вірусу. Ламівудин-ТФ та зидовудин-ТФ мають селективну інгібуючу активність проти реплікації ВІЛ-1 та ВІЛ-2 in vitro; ламівудин також активний проти штамів ВІЛ, стійких до зидовудину, виділених у клінічних випробуваннях. In vitro не було виявлено антагоністичного ефекту між ламівудином та іншими антиретровірусними лікарськими засобами (досліджувані лікарські засоби: абакавір, диданозин та невірапін). In vitro не було виявлено антагоністичного ефекту між зидовудином та іншими антиретровірусними лікарськими засобами (досліджувані лікарські засоби: абакавір, диданозин та інтерферон-альфа).

Резистентність ВІЛ-1 до ламівудину пов’язана з розвитком заміни амінокислоти у положенні 184 (мутація M184V), поблизу активного центру вірусної зворотної транскриптази (ЗT). Цей варіант зустрічається як in vitro, так і у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які отримують антиретровірусну терапію, що містить ламівудин. Віруси з мутацією M184V мають дуже знижену чутливість до ламівудину та in vitro, демонструють знижену здатність до вірусної реплікації. Дослідження in vitro свідчать, що ізоляти вірусу, резистентні до зидовудину, можуть стати чутливими до зидовудину, коли вони одночасно набувають резистентності до ламівудину. Однак, клінічне значення цих спостережень залишається недостатньо визначеним.

Дані in vitro свідчать, що продовження застосування ламівудину у складі антиретровірусної терапії, незважаючи на розвиток мутації M184V, може забезпечувати залишкову антиретровірусну активність (ймовірно, внаслідок утворення зміненої форми вірусу). Клінічне значення цих даних не встановлено. У будь-якому випадку, наявні клінічні дані є дуже обмеженими і не дозволяють зробити достовірні висновки з цього питання. Водночас, початок терапії нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ), до яких вірус зберігає чутливість, завжди є кращим варіантом, ніж продовження лікування ламівудином. Тому, продовження терапії ламівудином, незважаючи на розвиток мутації M184V, слід розглядати лише у випадках, коли відсутні інші активні НІЗТ-препарати.

Перехресна резистентність, зумовлена мутацією зворотної транскриптази M184V обмежується класом нуклеозидних інгібіторів антиретровірусних засобів. Зидовудин і ставудин зберігають свою антиретровірусну активність проти штамів ВІЛ-1, резистентних до ламівудину. Абакавір також зберігає антиретровірусну активність щодо штамів ВІЛ-1, резистентних до ламівудину, які містять лише мутацію M184V. Віруси з мутацією зворотної транскриптази M184V демонструють знижену приблизно у 4 рази чутливість до диданозину; клінічне значення цих спостережень невідоме. Тести на чутливість in vitro не стандартизовані, і результати можуть відрізнятися залежно від методологічних факторів.

In vitro ламівудин проявляє низьку цитотоксичність щодо лімфоцитів периферичної крові, зрілих лімфоцитарних та моноцитарно-макрофагальних клітинних ліній, а також різноманітних клітин-попередників кісткового мозку. Резистентність до аналогів тимідину (включаючи зидовудин) добре охарактеризована. Вона зумовлена поступовим накопиченням понад шести специфічних мутацій у зворотній транскриптазі ВІЛ у кодонах 41, 67, 70, 210, 215 та 219. Віруси набувають фенотипову резистентність до аналогів тимідину через комбінацію мутацій у кодонах 41 та 215, або через накопичення щонайменше чотирьох із шести вищезгаданих мутацій. Ці мутації в аналогах тимідину самі по собі не викликають високого рівня перехресної резистентності до інших нуклеозидних аналогів, що дозволяє подальше використання інших доступних інгібіторів зворотної транскриптази.

Два типи мутацій обумовлюють стійкість до багатьох лікарських засобів. Перший характеризується мутаціями у зворотній транскриптазі ВІЛ у кодонах 62, 75, 77, 116 та 151, тоді як другий включає мутацію T69S плюс вставку шостої пари основ у тому ж положенні. Вони призводять до фенотипової стійкості до зидовудину, а також до інших доступних НІЗТ. Ці обидва типи мутацій зумовлюють множинну стійкість до нуклеозидних аналогів і представляють собою чітке обмеження для майбутніх терапевтичних варіантів.

Клінічний досвід

У клінічних дослідженнях було показано, що комбінація ламівудину та зидовудину знижує вірусне навантаження ВІЛ-1 та збільшує кількість CD-4 клітин. Клінічні результати свідчать, що застосування ламівудину в поєднанні із зидовудином призводить до значного зниження ризику прогресування захворювання та смертності.

Ламівудин та зидовудин широко застосовуються як компоненти комбінованої антиретровірусної терапії разом з іншими антиретровірусними засобами — як того самого класу НІЗТ, так і інших класів (інгібітори протеази, ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази).

Комбінована антиретровірусна терапія, що містить ламівудин, продемонструвала ефективність як у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусного лікування, так і у пацієнтів з вірусами, що містять мутації M184V.

Дані клінічних досліджень свідчать, що ламівудин у комбінації із зидовудином затримує появу вірусних штамів, резистентних до зидовудину, у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію.

У осіб, які отримують ламівудин та зидовудин з додатковою супутньою антиретровірусною терапією або без неї та які вже є носіями вірусу з мутацією M184V, також спостерігається затримка початку мутацій, що надають стійкості до зидовудину та ставудину (тимідин-аналогічні мутації - ТАМи).

Зв’язок між чутливістю ВІЛ до ламівудину in vitro та клінічною відповіддю на терапію, що містить ламівудин, залишається предметом подальшого спостереження.

Ламівудин у дозі 100 мг один раз на добу також продемонстрував ефективність у лікуванні дорослих пацієнтів із хронічною інфекцією, спричиненою вірусом гепатиту B (HBV). Однак для лікування ВІЛ-інфекції ефективність показала лише добова доза 300 мг ламівудину (у комбінації з іншими антиретровірусними засобами).

Ламівудин спеціально не досліджувався у пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ та інфекцією HBV.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Ламівудин та зидовудин добре абсорбуються зі шлунково-кишкового тракту. Біодоступність ламівудину у дорослих при застосуванні внутрішньо становить 80-85 %, зидовудину – 60-70 %.

У дослідженні біоеквівалентності порівнювали комбінований препарат ламівудину та зидовудину з ламівудином 150 мг та зидовудином 300 мг, прийнятими разом. Також вивчали вплив їжі на швидкість та ступінь абсорбції. Було показано, що досліджуваний лікарський засіб ламівудину та зидовудину є біоеквівалентним ламівудину 150 мг та зидовудину 300 мг, що приймалися окремо натщесерце.

Після одноразового застосування комбінованого лікарського засобу ламівудину та зидовудину здоровим добровольцям середні значення (CV) Cmax для ламівудину та зидовудину становили 1,6 мкг/мл (32 %) та 2,0 мкг/мл (40 %) відповідно, а відповідні значення AUC становили 6,1 мкг·• год/мл (20 %) та 2,4 мкг·• год/мл (29 %), відповідно. Медіана (діапазон) значень tmax для ламівудину та зидовудину становили 0,75 (0,50 - 2,00) години та 0,50 (0,25 - 2,00) години відповідно. Ступінь абсорбції ламівудину та зидовудину (AUC∞) та оцінки періоду напіввиведення після прийому досліджуваного комбінованого лікарського засобу з їжею були подібними порівняно з пацієнтами, які приймали лікарський засіб натщесерце, хоча швидкість абсорбції (Cmax, tmax) була знижена. Виходячи з цих даних, комбінований препарат ламівудину та зидовудину можна приймати незалежно від вживання їжі.

Застосування таблеток Лазивудин у подрібненому вигляді з невеликою кількістю їжі або рідини не буде мати впливу на фармацевтичну якість препарату і тому не буде впливати на клінічний ефект від його застосування. Такий висновок базується на фізико-хімічних та фармакокінетичних властивостях активного інгредієнта і даних профілю розчинення таблеток, що містять ламівудин і зидовудин, у воді, за умови, що пацієнт прийме 100 % подрібненої таблетки одразу після подрібнення.

Розподіл

У дослідах щодо внутрішньовенного введення ламівудину та зидовудину було показано, що середній об’єм розподілу становить 1,3 і 1,6 л/кг відповідно. У терапевтичних дозах ламівудин демонструє лінійну фармакокінетичну криву та в невеликій кількості зв’язується з основними білками плазми (менше 36 % сироваткового альбуміну in vitro).

Зв’язування зидовудину з білками плазми крові становить від 34 % до 38 %. У лікарську взаємодію, де є механізм заміни місць зв’язування з білками, препарат не вступає.

Дані показують, що ламівудин та зидовудин проникають до центральної нервової системи (ЦНС) і досягають цереброспінальної рідини (ЦСР). Середнє співвідношення кількості ламівудину та зидовудину в ЦСР/сироватці через 2-4 години після перорального прийому становить приблизно 0,12 і 0,5 відповідно. Справжній ступінь проникнення ламівудину та зидовудину до ЦНС та його зв’язок із клінічною ефективністю залишаються невідомими.

Біотрансформація

Метаболізм ламівудину є другорядним шляхом виведення. Ламівудин виводиться головним чином шляхом ниркової екскреції у незміненому стані. Імовірність метаболічної лікарської взаємодії з ламівудином низька внаслідок невисокого ступеня метаболізму в печінці (5-10 %) і низького рівня зв’язування з білками у плазмі крові. 50-80 % зидовудину виводиться шляхом ниркової екскреції у вигляді головного метаболіту 5'-глюкуронідзидовудину, який є як у сечі, так і в плазмі крові. 3'-аміно-3'-деокситимідин визначається як метаболіт зидовудину після внутрішньовенного введення.

Виведення

Спостережуваний період напіввиведення ламівудину становить від 18 до 19 годин. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг, виводиться ламівудин головним чином нирками (понад 70 %) за допомогою системи транспорту органічних катіонів. Дослідження у пацієнтів з порушеннями функції нирок показують, що на виведення ламівудину впливає порушення функції нирок. Для пацієнтів із кліренсом креатиніну ≤ 30 мл/хв необхідне зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Згідно з дослідженнями внутрішньовенного введення зидовудину, середній термінальний період напіввиведення з плазми крові становив 1,1 години, а середній системний кліренс – 1,6 л/год/кг. Нирковий кліренс зидовудину оцінюється в 0,34 л/год/кг, що свідчить про активну клубочкову фільтрацію та канальцеву секрецію нирками. Концентрація зидовудину підвищена у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю.

Фармакокінетика у дітей

У дітей віком від 5-6 місяців фармакокінетичний профіль зидовудину подібний до профілю у дорослих. Зидовудин добре всмоктується з кишечнику, і при всіх рівнях доз, що вивчалися у дорослих ^{і дітей,} біодоступність становила від 60 до 74 % із середнім значенням 65 %. Максимальний рівень CSSmax становив 4,45 мкМ (1,19 мкг/мл) після дози 120 мг зидовудину (у розчині)/м² площі поверхні тіла та 7,7 мкМ (2,06 мкг/мл) після прийому 180 мг/м² площі поверхні тіла. Дозування 180 мг/м² чотири рази на добу у дітей призводило до подібної системної експозиції (через 24 години AUC 40,0 год • мкМ або 10,7 год • мкг/мл), як і дозування 200 мг шість разів на добу у дорослих (40,7 год • мкМ або 10,9 год • мкг/мл).

У шести ВІЛ-інфікованих дітей віком від 2 до 13 років фармакокінетику зидовудину в плазмі оцінювали під час прийому 120 мг/м² зидовудину тричі на добу, а потім після переходу на 180 мг/м² двічі на добу. Системна експозиція в плазмі (добова AUC та Cmax), що виникла в результаті дворазового прийому препарату на добу, виявилася еквівалентною тій, що виникла в результаті прийому тієї ж загальної добової дози, розділеної на три прийоми [Bergshoeff, 2004].

Загалом, фармакокінетика ламівудину у дітей подібна до фармакокінетики у дорослих. Однак абсолютна біодоступність (приблизно 55-65 %) була знижена у дітей віком до 12 років.

Крім того, значення системного кліренсу були вищими у дітей молодшого віку і знижувалися зі збільшенням віку, наближаючись до значень у дорослих близько до 12 років. Враховуючи ці відмінності, рекомендована доза ламівудину для дітей (віком від трьох місяців та з масою тіла менше 30 кг) становить 4 мг/кг двічі на добу. Ця доза досягне середнього значення AUC0-12 у діапазоні приблизно від 3800 до 5300 нг • год/мл. Результати недавніх досліджень показують, що експозиція може бути знижена у дітей віком до 6 років приблизно на 30 % порівняно з іншими віковими групами. Наразі очікуються додаткові дані для підтвердження цього спостереження. Наявні дані не свідчать про те, що ламівудин є менш ефективний у цій віковій групі.

Фармакокінетика під час вагітності

Фармакокінетика ламівудину та зидовудину була подібною до такої, як у невагітних жінок.

Доклінічні дані з безпеки

Клінічно значущими ефектами комбінації ламівудину та зидовудину є анемія, нейтропенія та лейкопенія.

Мутагенність та канцерогенність

Ні ламівудин, ні зидовудин не є мутагенними в бактеріальних тестах, але, як і інші аналоги нуклеозидів, він пригнічує реплікацію клітинної ДНК в тестах in vitro на ссавцях, наприклад, у тесті на лімфому мишей.

Ламівудин не є генотоксичним in vivo у дозах, що призводять до концентрацій у плазмі крові приблизно в 40-50 разів вищих за очікувані клінічні рівні у плазмі крові. Зидовудин продемонстрував кластогенні ефекти в мікроядерному тесті на мишах після багаторазового перорального застосування. У лімфоцитах периферичної крові пацієнтів із синдромом набутого імунодефіциту (СНІД), які отримували лікування зидовудином, спостерігалася більша кількість хромосомних розривів.

Пілотне дослідження продемонструвало, що зидовудин вбудовується в ядерну ДНК лейкоцитів дорослих, включаючи вагітних жінок, які приймають зидовудин для лікування ВІЛ-1 інфекції або для запобігання передачі вірусної інфекції від матері до дитини. Зидовудин також вбудовується в ДНК лейкоцитів з пуповини немовлят, народжених матерями, які отримували зидовудин У дослідженні трансплацентарної генотоксичності, проведеному на мавпах, порівнювали монотерапію зидовудином з комбінацією зидовудину та ламівудину при рівнях експозиції, еквівалентних тим, що досягаються у людей. Це дослідження продемонструвало, що у плодів, які зазнали внутрішньоутробного впливу цієї комбінації, спостерігався вищий рівень включення нуклеозидних аналогів у ДНК різних органів та спостерігалися ознаки більшого вкорочення теломерів, порівняно з плодами мавп, які отримували лише зидовудин. Клінічне значення цих результатів невідоме.

Канцерогенний потенціал комбінації ламівудину та зидовудину не був підтверджений.

У довгострокових дослідженнях канцерогенності при пероральному застосуванні на щурах та мишах ламівудин не виявив канцерогенного потенціалу.

У дослідженнях канцерогенності на мишах та щурах при пероральному застосуванні зидовудину спостерігалося пізнє виникнення вагінальних епітеліальних пухлин. Подальше інтравагінальне дослідження канцерогенності підтвердило гіпотезу про те, що вагінальні пухлини є результатом тривалого місцевого впливу високих концентрацій неметаболізованого зидовудину в сечі на вагінальний епітелій гризунів. Жодних інших пухлин, пов’язаних із введенням зидовудину, не спостерігалося у жодної статі обох видів тварин.

Крім того, було проведено два дослідження трансплацентарної канцерогенності на мишах. У дослідженні, проведеному Національним інститутом раку США, зидовудин вводили у максимально переносимих дозах вагітним самкам мишей з 12-го по 18-й день вагітності. Через рік після народження спостерігалося збільшення частоти пухлин легень, печінки та жіночої репродуктивної системи у потомства, яке отримувало найвищу дозу (420 мг/кг маси тіла при народженні).

У другому дослідженні мишам вводили зидовудин протягом 24 місяців у дозах до 40 мг/кг, експозиція починалася у пренатальному періоді на 10-й день вагітності. Результати, пов’язані з лікуванням, були обмежені пухлинами вагінального епітелію, що виникли на пізніх стадіях, які мали таку ж частоту і час виникнення, як і в стандартному дослідженні перорального канцерогенезу. Таким чином, друге дослідження не надало жодних доказів того, що зидовудин може бути трансплацентарним канцерогеном.

Хоча клінічна значимість цих спостережень невідома, ці дані свідчать про те, що потенційна клінічна користь переважає ризик канцерогенності для людей.

У дослідженнях репродуктивної токсичності було показано, що ламівудин спричиняє збільшення ранньої ембріональної смертності у кроликів при відносно низьких системних експозиціях, порівнянних з тими, що спостерігаються у людей, але не у щурів навіть при дуже високих системних експозиціях. Зидовудин мав подібний ефект у обох видів, але лише при дуже високих системних експозиціях. У дослідженнях на тваринах не було виявлено тератогенної дії ламівудину. У дозах, токсичних для матері, зидовудин, що вводився щурам під час органогенезу, призвів до збільшення частоти вад розвитку, але при низьких дозах не спостерігалося жодних ознак аномалій плода.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лазивудин показаний у комбінованій антиретровірусній терапії для лікування інфекції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Протипоказання.

Гіперчутливість до ламівудину, зидовудину або до будь-якого з компонентів лікарського засобу.

Зидовудин протипоказаний пацієнтам із рівнем нейтрофілів нижче 0,75 х 10⁹/л або рівнем гемоглобіну нижче 7,5 г/дл, чи 4,65 ммоль/л (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

До складу лікарського засобу входять ламівудин та зидовудин, тому будь-які форми взаємодії, характерні для кожного з цих препаратів, будуть також характерні для Лазивудину. Клінічні дослідження показали, що клінічно значущі взаємодії між ламівудином та зидовудином відсутні.

Зидовудин метаболізується переважно ферментами УДФ-ГТ; одночасне застосування індукторів або інгібіторів ферментів УДФ-ГТ може змінити експозицію зидовудину. Ламівудин виводиться нирками. Активна ниркова секреція ламівудину у сечу відбувається за допомогою органічних транспортних катіонів (ОТК); застосування ламівудину разом з інгібіторами ОТК або нефротоксичними препаратами може збільшити експозицію ламівудину.

Ламівудин і зидовудин суттєво не метаболізуються за допомогою ферментів цитохрому P450 (таких як CYP 3A4, CYP 2C9 або CYP 2D6), вони не пригнічують та не індукують цю систему ферментів. Таким чином, існує незначний потенціал взаємодії з антиретровірусними інгібіторами протеази, ненуклеозидами та іншими лікарськими засобами, які метаболізуються основними ферментами Р450.

Дослідження взаємодії проводилися тільки за участю дорослих. Взаємодії, описані нижче, не є вичерпними, але включають у себе досліджувані класи лікарських засобів.

Лікарські засоби за терапевтичними групами		Взаємодія Середня геометрична зміна (%) (можливий механізм)	Рекомендації щодо одночасного застосування
АНТИРЕТРОВІРУСНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Диданозин/ламівудин		Взаємодія не вивчена.	Корекція дози не потрібна.
Диданозин/зидовудин		Взаємодія не вивчена.
Ставудин/ламівудин		Взаємодія не вивчена.	Одночасне застосування не рекомендоване.
Ставудин/зидовудин		In vitro антагонізм анти-ВІЛ активності між ставудином і зидовудином може призвести до зниження ефективності обох лікарських засобів.
АНТИБАКТЕРІАЛЬНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Атоваквон/ламівудин		Взаємодія не вивчена.	Оскільки доступні лише обмежені дані, клінічне значення невідоме.
Атоваквон/зидовудин  (750 мг 2 рази на добу з їжею/200 мг 3 рази на добу).		AUC зидовудину ­33 % AUC атоваквону «
Кларитроміцин/ламівудин		Взаємодія не вивчена.	Окреме застосування Лазивудину та кларитроміцину протягом щонайменше 2 годин.
Кларитроміцин/зидовудин (500 мг 2 рази на добу/100 мг кожні 4 години).		AUC зидовудину ¯12 %
Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/ламівудин (160 мг/800 мг 1 раз на добу протягом 5 днів/300 мг одноразово).		Ламівудин: AUC ­40 % Триметоприм: AUC « Сульфаметоксазол: AUC « (інгібування органічних транспортних катіонів).	Якщо у пацієнта немає порушення функції нирок, корекція дози Лазивудину не потрібна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При одночасному застосуванні з ко-тримоксазолом пацієнти повинні знаходитися під медичним наглядом. Застосування високих доз триметоприму/ сульфаметоксазолу для лікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (пневмоцистної пневмонії), і токсоплазмозу не вивчали, тому його слід уникати.
Триметоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/зидовудин.		Взаємодія не вивчена.
ПРОТИГРИБКОВІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Флуконазол/ламівудин	Взаємодія не вивчена			Оскільки дані обмежені, клінічне значення невідоме. Потрібно слідкувати за ознаками токсичності зидовудину (див. розділ «Побічні реакції»).
Флуконазол/зидовудин (400 мг 1 раз на добу/200 мг 3 рази на добу).	AUC зидовудину ­74 % (інгібування УДФ-глюкуронілтрансферази).

ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Рифампіцин/ламівудин	Взаємодія не вивчена.	Немає достатніх даних, щоб рекомендувати корекцію дози.
Рифампіцин/зидовудин (600 мг 1 раз на добу/200 мг 3 рази на добу).	AUC зидовудину ¯48 % (індукція УДФ-глюкуронілтрансферази).
ПРОТИСУДОМНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Фенобарбітал/ламівудин	Взаємодія не вивчена.	Немає достатніх даних, щоб рекомендувати корекцію дози.
Фенобарбітал/зидовудин	Взаємодія не вивчена. Існує ймовірність незначного зменшення концентрації зидовудину в плазмі крові через індукцію УДФ-глюкуронілтрансферази
Фенітоїн/ламівудин	Взаємодія не вивчена.	Необхідно здійснювати моніторинг рівня фенітоїну.
Фенітоїн/зидовудин	AUC фенітоїну­¯
Вальпроєва кислота/ламівудин	Взаємодія не вивчена.	Оскільки дані обмежені, клінічне значення невідоме. Потрібно слідкувати за ознаками токсичності зидовудину (див. розділ «Побічні реакції»).
Вальпроєва кислота/зидовудин (250 мг або 500 мг 3 рази на добу/100 мг 3 рази на добу).	AUC зидовудину ­80 % (Інгібування УДФ-глюкуронілтрансферази).
АНТИГІСТАМІННІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ (АНТАГОНІСТИ H1-ГІСТАМІНОВИХ РЕЦЕПТОРІВ)
Ранітидин/ламівудин	Взаємодія не вивчена. Клінічно значуща взаємодія малоймовірна. Ранітидин тільки частково виділяється шляхом активної ниркової секреції з участю органічної катіонної транспортної системи.	Корекція дози не потрібна.
Ранітидин/зидовудин	Взаємодія не вивчена.
Циметидин/ламівудин	Взаємодія не вивчена. Клінічно значуща взаємодія малоймовірна. Циметидин тільки частково виділяється шляхом активної ниркової секреції з участю органічної катіонної транспортної системи.	Корекція дози не потрібна.
Циметидин/зидовудин	Взаємодія не вивчена.

ЦИТОТОКСИЧНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Кладрибін/ламівудин	Взаємодія не вивчена. In vitro ламівудин пригнічує внутрішньоклітинне фосфорилювання кладрибіну, що може призвести до потенційного ризику втрати ефективності кладрибіну при одночасному застосуванні. Деякі клінічні спостереження підтверджують можливу взаємодію між ламівудином та кладрибіном.	Одночасне застосування ламівудину та кладрибіну не рекомендоване (див. розділ «Особливості застосування»).
ОПІОЇДИ
Метадон/ламівудин	Взаємодія не вивчена.	Оскільки дані обмежені, клінічне значення невідоме. Потрібно слідкувати за ознаками токсичності зидовудину (див. розділ «Побічні реакції»). Корекція дози метадону для більшості пацієнтів є малоймовірною, іноді може бути потрібний індивідуальний підбір доз метадону.
Метадон/зидовудин 30–90 мг 1 раз на добу/200 мг кожні 4 години.	AUC зидовудину ­43 % AUC метадону «
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО ПРИГНІЧУЮТЬ УТВОРЕННЯ СЕЧОВОЇ КИСЛОТИ
Пробенецид/ламівудин	Взаємодія не вивчена.	Оскільки дані обмежені, клінічне значення невідоме. Потрібно слідкувати за ознаками токсичності зидовудину (див. розділ «Побічні реакції»).
Пробенецид/зидовудин (500 мг 4 рази на добу/2мг/кг маси тіла 3 рази на добу).	AUC зидовудину ­106 % (інгібування УДФ↓ - глюкуронілтрансферази).
ІНШІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Розчин сорбіту (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г)/ламівудин.	Разова доза ламівудину у вигляді розчину для внутрішнього застосування становить 300 мг. Ламівудин: AUC ¯14 %, 32 %, 36 % Cmax ¯28 %, 52 %, 55 %.	По можливості необхідно уникати довготривалого одночасного застосування Лазивудину з лікарськими засобами, що містять у своєму складі сорбіт або інші поліспирти осмотичної дії або моносахаридні спирти (наприклад, ксиліт, маніт, лактит, мальтит). Потрібно розглянути можливість більш частого контролю ВІЛ-1 вірусного навантаження, якщо неможливо уникнути довготривалого одночасного застосування.

Скорочення: ­ – підвищення; ¯ – зменшення; « – без значних змін; AUC – площа під фармакокінетичною кривою «концентрація/час»; Cmax – максимальна спостережувана концентрація.

Загострення анемії, пов’язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного режиму лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього залишається нез’ясованим. Одночасне застосування рибавірину та зидовудину не рекомендується через підвищений ризик виникнення анемії (див. розділ «Особливості застосування»).

Слід розглянути питання про заміну зидовудину у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така схема терапії вже розпочата. Це особливо важливо для пацієнтів з відомою анемією, викликаною зидовудином в анамнезі.

Одночасне застосування, переважно у гострих випадках, з препаратами, які є потенційно нефротоксичними або мають мієлосупресивні властивості (наприклад, зі системним пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином і доксорубіцином), також може збільшити ризик побічних реакцій зидовудину. При необхідності одночасного застосування лікарського засобу та будь-якого з цих препаратів слід контролювати функцію нирок і показники крові та у разі необхідності зменшувати дозу одного або кількох лікарських засобів.

Обмежені дані клінічних досліджень свідчать про відсутність істотного збільшення ризику взаємодії зидовудину з ко-тримоксазолом (див. вищевказану інформацію про взаємодію, яка стосується ламівудину та ко-тримоксазолу), аерозольною формою пентамідину, піриметаміну та ацикловіру при застосуванні у профілактичних дозах.

Особливості застосування.

У цей розділ включено особливі попередження та запобіжні заходи, які стосуються і ламівудину, і зидовудину. Додаткові запобіжні заходи та попередження, які стосуються комбінованого препарату Лазивудин, відсутні.

У тих випадках, коли необхідна корекція доз діючих речовин, рекомендується застосовувати окремі форми лікарських засобів ламівудину та зидовудину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У цих випадках лікарю варто звернутися до інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Слід уникати одночасного застосування ставудину із зидовудином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Опортуністичні інфекції. У пацієнтів, які отримують Лазивудин або будь-який інший антиретровірусний засіб, можуть продовжувати розвиватися опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому ці пацієнти повинні постійно перебувати під клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Гематологічні побічні реакції. Анемія, нейтропенія, лейкопенія (зазвичай вторинна у результаті нейтропенії) можуть виникнути у хворих, які лікуються зидовудином. Найчастіше вони виникають при застосуванні високих доз зидовудину (1200–1500 мг на добу) у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-інфекції та в осіб, у яких до лікування був знижений резерв кісткового мозку. Тому у пацієнтів, які застосовують Лазивудин, необхідно ретельно контролювати гематологічні параметри (див. розділ «Протипоказання»). Ці гематологічні зміни зазвичай не спостерігаються протягом перших чотирьох-шести тижнів терапії. Пацієнтам із прогресуючою симптоматичною ВІЛ-інфекцією рекомендується здавати аналіз крові кожні 2 тижні протягом перших трьох місяців лікування та щомісяця у подальшому.

У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-інфекції гематологічні побічні реакції виникають рідко. Залежно від загального стану пацієнта аналізи крові можна робити рідше, наприклад 1 раз на один-три місяці. У випадку виникнення тяжкої анемії або мієлосупресії під час застосування лікарського засобу Лазивудин або для пацієнтів з уже існуючим порушенням функції кісткового мозку (тобто гемоглобін менше 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів менше 1,0 × 10⁹/л) може бути потрібне коригування дози зидовудину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У зв’язку з неможливістю зниження дози Лазивудину потрібно призначити окремі лікарські форми зидовудину та ламівудину. Лікарям слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування цих лікарських засобів.

Панкреатит. У пацієнтів, які лікувалися ламівудином та зидовудином, описано поодинокі випадки панкреатиту. Однак залишається нез’ясованим, чи пов’язані ці випадки з антиретровірусною терапією, чи вони є наслідком ВІЛ-інфекції пацієнта. За наявності у пацієнта клінічних ознак, симптомів, характерних для панкреатиту, або при підвищенні рівня біохімічних показників потрібно негайно відмінити Лазивудин.

Лактоацидоз. При застосуванні зидовудину повідомлялося про випадки лактоацидозу, зазвичай асоційовані з гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість).

Лактоацидоз має високу смертність та може бути пов’язаний з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає зазвичай або після перших кількох місяців лікування, або через багато місяців.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування зидовудином потрібно припинити.

З обережністю слід призначати зидовудин для лікування пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (деякі лікарські засоби та алкоголь). Групу особливого ризику становлять пацієнти, коінфіковані гепатитом С та ті, хто лікується альфа-інтерфероном і рибавірином.

За пацієнтами з підвищеним ризиком необхідне подальше пильне спостереження.

Порушення функції мітохондрій після внутрішньоутробного впливу. Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть спричиняти порушення функції мітохондрій різного ступеня, які особливо виражені при застосуванні ставудину, диданозину та зидовудину. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які піддались впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробний та/або постнатальний період; головним чином це стосувалося режимів лікування, що включали зидовудин. Головні побічні реакції, про які повідомлялося, - це гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці побічні реакції часто були тимчасовими. Рідко повідомлялося про неврологічні порушення (артеріальна гіпертензія, судоми, аномальна поведінка), що виникали після застосування препарату відстрочено. Чи є такі неврологічні порушення тимчасовими або постійними, дотепер невідомо. Ці порушення необхідно враховувати щодо кожної дитини, яка зазнала впливу нуклеозидних та нуклеотидних аналогів у внутрішньоутробний період та яка має тяжкі клінічні порушення невідомої етіології, особливо неврологічні. Ці дані не змінюють чинних національних рекомендацій щодо використання антиретровірусної терапії у вагітних жінок для запобігання вертикальній передачі ВІЛ.

Ліпоатрофія. Лікування зидовудином асоціюється із втратою підшкірного жиру, що пов’язано з мітохондріальною токсичністю. Частота і тяжкість ліпоатрофії залежать від кумулятивного впливу. Така втрата жирових відкладень, яка найбільш яскраво виражена на обличчі, кінцівках і сідницях, може бути необоротною при переході на схему лікування без зидовудину. Пацієнтів слід регулярно обстежувати на наявність ознак ліпоатрофії під час терапії зидовудином та лікарськими засобами, що містять зидовудин (Лазивудин та Тризивір). При виникненні підозри на розвиток ліпоатрофії терапію потрібно змінити на альтернативну.

Маса тіла та параметри метаболізму. Маса тіла, рівень ліпідів та глюкози сироватки крові можуть підвищуватися протягом антиретровірусної терапії. Ці зміни можуть бути частково пов’язані з контролем захворювання та способом життя. Стосовно збільшення рівня ліпідів у деяких випадках є підтвердження щодо впливу лікування, в той час як збільшення маси тіла не має такого підтвердження. Моніторинг рівня ліпідів сироватки крові та глюкози крові необхідно проводити відповідно до затверджених протоколів лікування ВІЛ. Порушення ліпідного обміну слід лікувати відповідно до клінічного стану.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку проведення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми, спричинивши тяжкі клінічні стани або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших кількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами цього є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції або пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (відома як пневмоцистна пневмонія). Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити та за необхідності розпочати лікування. Також під час імунного відновлення повідомлялося про виникнення аутоімунних захворювань (таких як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), однак їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування.

Захворювання печінки. Якщо ламівудин застосовується одночасно для лікування ВІЛ-інфекції та вірусного гепатиту В, додаткова інформація щодо застосування ламівудину для лікування вірусного гепатиту В доступна в інструкції для медичного застосування лікарського засобу Зеффікс.

Безпека та ефективність застосування зидовудину пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки не встановлені.

При комбінованій антиретровірусній терапії хворих із хронічним гепатитом В або С існує підвищений ризик серйозних та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. У разі супутнього застосування антивірусних препаратів для лікування гепатитів В або С слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування цих лікарських засобів.

Якщо лікування Лазивудином пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту В, припиняється, слід періодично контролювати функціональні печінкові проби та маркери реплікації вірусу гепатиту В протягом 4 місяців, оскільки припинення застосування ламівудину може спричинити загострення гепатиту.

Хворі з уже існуючими печінковими дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та повинні знаходитися під медичним наглядом відповідно до стандартної практики. У разі появи ознак погіршення хвороби печінки у таких пацієнтів слід розглянути можливість перерви або припинення лікування.

Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту С. Одночасне застосування рибавірину та зидовудину не рекомендується через підвищений ризик виникнення анемії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Остеонекроз. Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією та/або при довготривалому застосуванні КАРТ. Пацієнтам слід рекомендувати звернутися за медичною допомогою, якщо вони відчувають біль у суглобах, скутість суглобів або труднощі з рухами.

Лазивудин не слід приймати з іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин, або з лікарськими засобами, що містять емтрицитабін.

Не рекомендується комбіноване застосування ламівудину та кладрибіну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування пацієнтам з помірною нирковою недостатністю. У пацієнтів з кліренсом креатиніну від 30 до 49 мл/хв, які отримують лікування Лазивудином, експозиція ламівудину (AUC) може бути в 1,6-3,3 раза вищою, ніж у пацієнтів з кліренсом креатиніну ≥50 мл/хв. Немає даних щодо безпеки рандомізованих контрольованих досліджень, які б порівнювали Лазивудин з окремими компонентами у пацієнтів з кліренсом креатиніну від 30 до 49 мл/хв, які отримували ламівудин у скоригованій дозі. В первинних реєстраційних дослідженнях ламівудину в комбінації із зидовудином вищі експозиції ламівудину були пов’язані з вищими показниками гематологічної токсичності (нейтропенія та анемія), хоча припинення лікування через нейтропенію або анемію спостерігалося у <1 % пацієнтів. Можуть виникати й інші пов’язані з ламівудином побічні реакції (наприклад, шлунково-кишкові розлади та розлади з боку печінки).

Пацієнтів зі стійким кліренсом креатиніну від 30 до 49 мл/хв, які застосовують лікарський засіб Лазивудин, слід контролювати щодо побічних реакцій, пов’язаних з ламівудином, зокрема щодо гематологічної токсичності. Якщо виникає або погіршується нейтропенія або анемія, рекомендується коригування дози ламівудину відповідно до інструкції із застосуванням ламівудину, чого неможливо досягти за допомогою лікарського засобу Ламівудин. Прийом Лазивудину слід припинити, а для відновлення схеми лікування використовувати окремі компоненти.

Допоміжні речовини. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Зазвичай при прийнятті рішення щодо застосування антиретровірусних лікарських засобів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і, отже, для зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ-інфекції новонародженому слід враховувати дані досліджень на тваринах, а також клінічну практику застосування вагітним жінкам. У даному випадку було показано, що застосування зидовудину у вагітних жінок з подальшим лікуванням новонароджених знижує частоту передачі ВІЛ-інфекції від матері до дитини. Велика кількість даних про вагітних жінок, які приймали ламівудин або зидовудин, не вказують на мальформативну токсичність (більше 3000 випадків проходження курсу лікування в І триместрі, з яких понад 2000 випадків пов’язані зі застосуванням як ламівудину, так і зидовудину). Ризик розвитку мальформативних ефектів у людей є малоймовірним, що підтверджується зазначеним великим обсягом даних.

Діючі речовини лікарського засобу Лазивудин можуть інгібувати реплікацію клітинної ДНК, і в одному дослідженні на тваринах було показано, що зидовудин є трансплацентарним канцерогеном (див. розділ «Фармакологічні властивості» [«Доклінічні дані з безпеки»]). Клінічна значимість цих результатів невідома.

Для пацієнток із супутньою інфекцією гепатиту, які застосовують лікарські засоби, що містять ламівудин, наприклад Лазивудин, і згодом вагітніють, слід враховувати можливість рецидиву гепатиту, пов’язаного з припиненням прийому ламівудину.

Мітохондріальна дисфункція. Було показано, що застосування нуклеозидних і нуклеотидних аналогів in vitro та in vivo викликають різний ступінь пошкодження мітохондрій. Існують повідомлення про випадки мітохондріальної дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно та/або постнатально (див. розділ «Особливості застосування»).

Період годування груддю

I ламівудин, і зидовудин екскретуються у грудне молоко в концентраціях, подібних до тих, що виявляються в сироватці крові.

На основі даних, взятих у більш ніж 200 пар мати/дитина, які отримували лікування від ВІЛ, концентрація в сироватці крові ламівудину у немовлят на грудному вигодовуванні від матерів, які отримували лікування від ВІЛ, була дуже низькою (<4 % від концентрації в сироватці крові матерів) і поступово знижувалася до невизначеного рівня, коли немовлята на грудному вигодовуванні досягали 24-тижневого віку. Відсутні дані щодо безпеки ламівудину при застосуванні дітям віком до трьох місяців.

Після прийому одноразової дози 200 мг зидовудину у ВІЛ-інфікованих жінок середня концентрація зидовудину була однаковою у грудному молоці та сироватці крові.

ВІЛ-інфікованим жінкам рекомендується не годувати груддю немовлят за будь-яких умов, щоб уникнути передачі ВІЛ-інфекції.

Фертильність

Ні зидовудин, ні ламівудин не показали ознак порушення фертильності в дослідженнях на самцях та самках щурів. Даних про їхній вплив на фертильність у жінок немає. У людей не було показано, що зидовудин впливає на кількість, морфологію чи рухливість сперматозоїдів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводилися.

Спосіб застосування та дози.

Лікування призначає лікар, який має досвід лікування хворих на ВІЛ-інфекцію.

Лазивудин можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Для забезпечення точності дозування таблетки необхідно ковтати цілими, не подрібнюючи. Для пацієнтів, у яких є труднощі з ковтанням, рекомендується поділ і подрібнення таблеток з додаванням невеликої кількості напівтвердої їжі або рідини, яку необхідно вжити одразу після подрібнення (див. розділ «Фармакологічні властивості» [«Фармакокінетика»]).

Дорослі та діти, маса тіла яких не менше 30 кг

Рекомендована доза лікарського засобу Лазивудин – 1 таблетка 2 рази на добу.

Діти з масою тіла від 21 до 30 кг

Рекомендована доза лікарського засобу Лазивудин – половина таблетки вранці та 1 таблетка ввечері.

Діти з масою тіла від 14 до 21 кг

Рекомендована доза лікарського засобу Лазивудин – половина таблетки 2 рази на добу.

Режим дозування для дітей з масою тіла від 14 до 30 кг базується насамперед на моделюванні фармакокінетики та підтверджений даними клінічних досліджень зі застосуванням ламівудину та зидовудину як окремих компонентів. Можливе фармакокінетичне передозування зидовудином, тому для таких пацієнтів необхідно проводити ретельний моніторинг безпеки. Якщо у пацієнтів з масою тіла від 21 до 30 кг виникає шлунково-кишкова непереносимість, може бути застосований альтернативний режим дозування – половина таблетки 3 рази на добу, з метою покращення переносимості.

Діти з масою тіла менше 14 кг

Лазивудин не слід застосовувати дітям з масою тіла менше 14 кг, оскільки дози діючих речовин не можуть бути відповідним чином скориговані з урахуванням маси тіла дитини. Цим пацієнтам слід застосовувати ламівудин та зидовудин у окремих лікарських формах, згідно з призначеними рекомендаціями щодо дозування цих препаратів. Для цих пацієнтів та для пацієнтів, які не можуть ковтати таблетки, ламівудин та зидовудин доступні у вигляді розчинів для внутрішнього застосування.

У ситуаціях, коли потрібно припинити лікування одним зі складників Лазивудину або зменшити його дозу, можна скористатись окремими формами ламівудину та зидовудину, які випускаються у вигляді таблеток/капсул або розчину для внутрішнього застосування.

Порушення функції нирок

Концентрація ламівудину та зидовудину у пацієнтів із порушеннями функції нирок підвищується через зниження кліренсу (див. розділ «Особливості застосування»). Тому, оскільки може знадобитися коригування дози, рекомендується застосовувати окремі лікарські засоби ламівудину та зидовудину пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну ≤30 мл/хв). Для призначення цих лікарських засобів лікарям рекомендується звертатися до інформації про кожен з цих лікарських засобів окремо.

Порушення функції печінки

Обмежені дані щодо пацієнтів з цирозом печінки дають змогу припустити, що у пацієнтів із порушенням функції печінки можливе накопичення зидовудину через зниження rлюкуронідації. Дані, отримані від пацієнтів з помірним та тяжким порушенням функції печінки, показують, що фармакокінетика ламівудину суттєво не змінюється при порушеннях функції печінки. Однак, оскільки може знадобитися корекція дози зидовудину, рекомендується застосовувати окремі лікарські засоби ламівудину та зидовудину пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки. Лікарям потрібно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування цих лікарських засобів.

Корекція дози для пацієнтів з гематологічними побічними реакціями

Корекція дози зидовудину може бути необхідною у разі зниження гемоглобіну до рівня менше 9 г/дл чи 5,59 ммоль/л, або ж зниження кількості нейтрофілів до рівня менше 1,0 х 109/л (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Оскільки коригування дози Лазивудину неможливе, потрібно застосовувати окремі лікарські засоби ламівудину та зидовудину. Лікарям слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування кожного з цих лікарських засобів окремо.

Пацієнти літнього віку

Спеціальних даних немає, але рекомендується звертати особливу увагу на цю групу хворих у зв’язку з можливістю вікового зниження функції нирок або зміни гематологічних показників.

Діти.

Для лікування дітей з масою тіла менше 14 кг слід застосовувати окремі форми випуску ламівудину та зидовудину згідно з інструкціями для медичного застосування цих лікарських засобів.

Передозування.

Симптоми. Досвід передозування лікарським засобом Лазивудин обмежений. Після гострого передозування зидовудином та ламівудином не було виявлено жодних специфічних симптомів та ознак, окрім тих, що перелічені як побічні реакції.

Лікування. У разі передозування рекомендується контролювати стан пацієнта на наявність ознак інтоксикації (див. розділ «Побічні реакції») та за необхідності проводити відповідну стандартну підтримуючу терапію. Оскільки ламівудин виводиться за допомогою діалізу, для лікування передозування можна використовувати безперервний гемодіаліз, хоча ця практика не вивчалася. Очевидно, гемодіаліз і перитонеальний діаліз малоефективні при виведенні з організму зидовудину, але прискорюють елімінацію його глюкуронідного метаболіту. Для отримання більш детальної інформації лікарі повинні звернутися до інформації про окреме застосування ламівудину та зидовудину.

Побічні реакції.

Були повідомлення про побічні реакції під час терапії ВІЛ-інфікованих як при застосуванні окремо ламівудину і зидовудину, так і їх комбінації. Для багатьох із цих реакцій залишається нез’ясованим, пов’язані вони зі застосуванням ламівудину, зидовудину або широкого спектра інших лікарських засобів, які застосовуються при лікуванні ВІЛ-інфекції, чи є результатом основного захворювання.

Оскільки Лазивудин містить комбінацію ламівудину та зидовудину, можна очікувати тип та тяжкість побічних реакцій, пов’язаних із кожною з цих двох складників. Немає жодних ознак додаткової токсичності після одночасного застосування цих двох складників.

При застосуванні зидовудину повідомлялося про випадки виникнення лактоацидозу, іноді летальні, що зазвичай пов’язано з тяжкою формою гепатомегалії та стеатозом печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

При застосуванні зидовудину спостерігалася втрата підшкірної жирової клітковини, яка найбільш помітна на обличчі, кінцівках та сідницях. Пацієнтів, які застосовують Лазивудин, потрібно часто обстежувати на наявність ознак ліпоатрофії. Якщо такі прояви виявлено, застосування лікарського засобу Лазивудин слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Під час проведення антиретровірусної терапії у пацієнтів може збільшуватися маса тіла та підвищуватися рівень ліпідів і глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку проведення КАРТ може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Під час імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних захворювань (таких як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), однак їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, в основному у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою стадією ВІЛ-інфекції та/або тривалим впливом КАРТ. Частота випадків остеонекрозу невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Ламівудин

Побічні реакції, які вважаються принаймні можливими та пов’язаними з лікуванням, перелічені нижче за системами органів, класами органів та абсолютною частотою. Частота визначена як, дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000) та дуже рідко (<1/10000). У кожній групі частоти побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Нечасто: нейтропенія та анемія (обидві іноді тяжкі), тромбоцитопенія.

Дуже рідко: істинна еритроцитарна аплазія.

Порушення метаболізму та харчування.

Дуже рідко: лактоацидоз.

З боку нервової системи.

Часто: головний біль, безсоння.

Дуже рідко: периферична нейропатія (або парестезія).

Респіраторні, торакальні та медіастинальні (середостінні) порушення.

Часто: кашель, назальні симптоми.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: нудота, блювання, біль або спазм у животі, діарея.

Рідко: панкреатит, підвищення рівня амілази в сироватці крові.

З боку гепатобіліарної системи.

Нечасто: тимчасове підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).

Рідко: гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Часто: висипання, алопеція.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

З боку опорно-рухового апарату і сполучної тканини.

Часто: артралгія, м’язові розлади.

Рідко: рабдоміоліз.

Загальні розлади та реакції в місці введення.

Часто: втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.

Зидовудин

Профіль побічних реакцій подібний як у дорослих, так і у дітей. Найбільш серйозні побічні реакції включають анемію (яка може вимагати переливання крові), нейтропенію і лейкопенію. Вони частіше виникають при застосуванні більш високих доз препарату (1200–1500 мг на добу) та у пацієнтів з прогресуючою стадією ВІЛ-інфекції (особливо при зниженому резерві кісткового мозку до початку лікування) та переважно у пацієнтів з кількістю CD-4 клітин менше 100/мм³ (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота нейтропенії також збільшується у пацієнтів, у яких на початку лікування зидовудином були знижені кількість нейтрофілів, гемоглобіну та рівень вітаміну В12 у сироватці крові.

Побічні реакції, які вважаються принаймні можливими та пов’язаними з лікуванням, перелічені нижче за системами органів, класами органів та абсолютною частотою. Частота визначена як, дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000) та дуже рідко (<1/10000). У кожній групі частоти побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Часто: анемія, нейтропенія та лейкопенія.

Нечасто: тромбоцитопенія та панцитопенія (з гіпоплазією кісткового мозку).

Рідко: істинна еритроцитарна анемія.

Дуже рідко: апластична анемія.

Порушення метаболізму та харчування.

Рідко: лактоацидоз за відсутності гіпоксемії, анорексія.

З боку психіки.

Рідко: тривога, депресія.

З боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: запаморочення.

Рідко: безсоння, парестезія, сонливість, зниження розумової активності, судоми.

З боку серцево-судинної системи.

Рідко: кардіоміопатія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні (середостінні) порушення.

Нечасто: задишка.

Рідко: кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: нудота.

Часто: блювання, біль у животі, діарея.

Нечасто: метеоризм.

Рідко: пігментація слизової оболонки рота, зміна смаку, диспепсія, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи.

Часто: підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну в крові.

Рідко: печінкові розлади, наприклад тяжка гепатомегалія зі стеатозом.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Нечасто: висипання, свербіж.

Рідко: пігментація шкіри та нігтів, кропив’янка, підвищена пітливість.

З боку опорно-рухового апарату і сполучної тканини.

Часто: міалгія.

Нечасто: міопатія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Рідко: часте сечовиділення.

З боку репродуктивної системи та порушення з боку молочних залоз.

Рідко: гінекомастія.

Загальні розлади та реакції в місці введення.

Часто: погане самопочуття.

Нечасто: гарячка, генералізований біль, астенія.

Рідко: озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром.

Дані, отримані у плацебо-контрольованих та відкритих дослідженнях, показують, що частота нудоти та інших часто спостережуваних побічних реакцій послідовно зменшується протягом перших тижнів терапії зидовудином.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 60 таблеток у контейнері, по 1 контейнеру в пачці з картону.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ПрАТ «Технолог».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 20300, Черкаська обл., місто Умань, вулиця Стара прорізна, будинок 8.