ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛІГАТО^®

(LYGATO)

Склад:

діюча речовина: прегабалін;

1 капсула містить 75 мг або 150 мг, або 300 мг прегабаліну;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; тальк;

оболонка капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), патентований синій V (E 131) (для капсул по 75 мг); желатин, титану діоксид (Е 171) (для капсул по 150 мг); титану діоксид (Е 171), еритрозин   (Е 127), кармоїзин (Е 122), діамантовий синій FCF (E 133), желатин (для капсул по 300 мг).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

тверді капсули по 75 мг: синьо-білі тверді желатинові капсули розміром «4», заповнені порошком майже білого кольору;

тверді капсули по 150 мг: білі-білі тверді желатинові капсули розміром «2», заповнені порошком майже білого кольору;

тверді капсули по 300 мг: коричнево-білі тверді желатинові капсули розміром «0», заповнені порошком майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Анальгетики. Інші анальгетики та антипіретики. Габапентиноїди. Прегабалін. Код АТХ N02ВF02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Діюча речовина — прегабалін, що є аналогом гамма-аміномасляної кислоти [(S)-3-(амінометил)-5-метилгексанова кислота].

Механізм дії. Прегабалін зв’язується з допоміжною субодиницею (α2-δ білок) потенціалзалежних кальцієвих каналів у центральній нервовій системі.

Клінічна ефективність і безпека

Нейропатичний біль. Під час досліджень було продемонстровано ефективність препарату для лікування діабетичної нейропатії, постгерпетичної невралгії та ураження спинного мозку. Ефективність препарату при інших видах нейропатичного болю не вивчали. Прегабалін вивчали під час 10 контрольованих клінічних досліджень тривалістю до 13 тижнів із режимом прийому препарату двічі на добу та під час досліджень тривалістю до 8 тижнів із режимом прийому тричі на добу. Загалом профілі безпеки та ефективності режимів прийому двічі й тричі на добу були подібними. У ході клінічних досліджень тривалістю до 12 тижнів, в яких прегабалін застосовували для лікування нейропатичного болю, зменшення болю периферичного та центрального походження спостерігалося після першого тижня та зберігалося протягом усього періоду лікування.

Під час контрольованих клінічних досліджень периферичного нейропатичного болю у 35 % пацієнтів, яким застосовували прегабалін, та у 18 % пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалося покращання на 50 % за шкалою оцінки болю. Серед пацієнтів, у яких не виникала сонливість, таке покращання спостерігалося у 33 % пацієнтів, яким застосовували прегабалін, та у 18 % пацієнтів із групи плацебо. Серед пацієнтів, у яких виникала сонливість, частка пацієнтів, що відповіли на терапію, становила 48 % у групі прегабаліну та 16 % у групі плацебо.

У ході контрольованого клінічного дослідження нейропатичного болю центрального походження у 22 % пацієнтів, яким застосовували прегабалін, та у 7 % пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалося покращання на 50 % за шкалою оцінки болю.

Епілепсія. Додаткове лікування. Прегабалін вивчали під час 3 контрольованих клінічних досліджень тривалістю 12 тижнів із режимом прийому двічі або тричі на добу. Загалом профілі безпеки та ефективності режимів прийому двічі й тричі на добу були подібними. Зменшення частоти судомних нападів спостерігалося вже на першому тижні.

Діти. Ефективність та безпека прегабаліну як допоміжного засобу при епілепсії для дітей віком до 12 років та для підлітків не встановлені. Побічні реакції, що спостерігалися в дослідженні з вивчення фармакокінетики та переносимості, до якого були включені пацієнти віком від 3 місяців до 16 років (n = 65) із парціальними судомними нападами, були подібні до побічних реакцій у дорослих. Результати 12-тижневого плацебоконтрольованого дослідження за участю 295 дітей віком від 4 до 16 років та 14-денного плацебоконтрольованого дослідження за участю 175 дітей віком від 1 місяця до <4 років, метою яких була оцінка ефективності та безпеки прегабаліну як додаткової терапії парціальних судомних нападів, а також результати двох відкритих досліджень безпеки тривалістю 1 рік з участю 54 та 431 дитини відповідно  віком від 3 місяців до 16 років з епілепсією вказують на те, що такі побічні реакції, як пірексія та інфекції верхніх дихальних шляхів, у дітей спостерігаються частіше, ніж у дорослих пацієнтів з епілепсією (див. розділи «Фармакокінетика», «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»). У 12-тижневому плацебоконтрольованому дослідженні дітям (віком від 4 до 16 років) призначали прегабалін по 2,5 мг/кг/добу (максимум 150 мг/добу), прегабалін по 10 мг/кг/добу (максимум 600 мг/добу) або плацебо. Принаймні 50 % зменшення парціальних судомних нападів, порівняно з вихідним рівнем, спостерігалося у 40,6 % пацієнтів, які отримували прегабалін у дозі 10 мг/кг на добу (р = 0,0068 порівняно з плацебо), 29,1 % пацієнтів, які отримували прегабалін у дозі 2,5 мг/кг/добу (р = 0,2600 порівняно з плацебо), та у 22,6 % тих, хто отримував плацебо. У 14-денному плацебоконтрольованому дослідженні дітям (віком від 1 місяця до <4 років) призначали прегабалін 7 мг/кг/добу, прегабалін 14 мг/кг/добу або плацебо. Медіанна добова частота судом на вихідному рівні і під час заключного візиту становила відповідно 4,7 і 3,8 при застосуванні прегабаліну в дозі 7 мг/кг/добу, 5,4 і 1,4 при застосуванні прегабаліну в дозі 14 мг/кг/добу та 2,9 і 2,3 у разі прийому плацебо. Прегабалін у дозі 14 мг/кг/добу значно зменшував логарифмічно перетворену частоту парціальних судомних нападів порівняно з плацебо (p = 0,0223); прегабалін у дозі 7 мг/кг/добу не продемонстрував покращення порівняно з плацебо. У 12‑тижневому плацебоконтрольованому дослідженні пацієнтів із первинними генералізованими тоніко-клонічними (ПГТК) нападами 219 пацієнтам віком від 5 до 65 років (з них 66 осіб віком від 5 до 16 років) було призначено прегабалін у дозі 5 мг/кг/добу (максимум 300 мг/добу) або 10 мг/кг/добу (максимум 600 мг/добу) чи плацебо як допоміжну терапію. Принаймні 50 % зменшення частоти ПГТК нападів спостерігалося у 41,3 %, 38,9 % та 41,7 % пацієнтів, які отримували прегабалін у дозі 5 мг/кг/добу, прегабалін у дозі 10 мг/кг/добу та плацебо відповідно.

Монотерапія (для пацієнтів з уперше діагностованим захворюванням). Прегабалін вивчали в ході 1 контрольованого клінічного дослідження тривалістю 56 тижнів з режимом прийому двічі на добу. При застосуванні прегабаліну не було досягнуто меншої ефективності порівняно зі застосуванням ламотриджину, згідно з оцінкою через 6 місяців за кінцевою точкою — відсутністю судомних нападів. Прегабалін і ламотриджин були однаково безпечними та добре переносилися.

Генералізований тривожний розлад. Прегабалін вивчали під час 6 контрольованих досліджень тривалістю 4–6 тижнів, одного дослідження тривалістю 8 тижнів за участю пацієнтів літнього віку та одного тривалого дослідження профілактики рецидиву з подвійно сліпою фазою профілактики рецидиву тривалістю 6 місяців. Зменшення симптомів генералізованого тривожного розладу відповідно до шкали Гамільтона для оцінки тривожності (HAM-A) спостерігалося вже на тижні 1. У ході контрольованих клінічних досліджень (тривалістю 4–8 тижнів) у 52 % пацієнтів, яким застосовували прегабалін, та у 38 % пацієнтів із групи плацебо спостерігалося покращання не менше ніж на 50 % за загальною кількістю балів за шкалою HAM-A від початкового рівня до кінцевої точки. Під час контрольованих досліджень нечіткість зору частіше спостерігалася у пацієнтів, яким застосовували прегабалін, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків це явище зникало при продовженні терапії. Офтальмологічне обстеження (включаючи перевірку гостроти зору, формальну перевірку поля зору та дослідження очного дна при розширеній зіниці) у рамках контрольованих клінічних досліджень виконувалося у понад 3600 пацієнтів. Серед цих пацієнтів гострота зору погіршилася у 6,5 % пацієнтів у групі прегабаліну та у 4,8 % пацієнтів у групі плацебо. Зміни поля зору виявлено у 12,4 % пацієнтів, яким застосовували прегабалін, та у 11,7 % пацієнтів із групи плацебо. Зміни на очному дні виявлені у 1,7 % пацієнтів, які отримували прегабалін, та у 2,1 % пацієнтів у групі плацебо.

Фіброміалгія. Ефективність прегабаліну була встановлена в одному 14-тижневому подвійно сліпому плацебоконтрольованому мультицентровому дослідженні (F1) та в одному 6‑тижневому рандомізованому дослідженні відміни (F2). У ці дослідження залучалися пацієнти з діагнозом «фіброміалгія» на основі критеріїв Американського коледжу ревматології (поширений біль протягом 3 місяців в анамнезі та біль у щонайменше 11 з 18 специфічних больових точок). Дослідження продемонстрували зниження болю за візуальною аналоговою шкалою. Покращення додатково було продемонстровано за загальною оцінкою пацієнта та за опитуванням щодо впливу фіброміалгії.

Діти. Було проведено плацебоконтрольоване дослідження тривалістю 15 тижнів за участю 107 дітей віком 12–17 років з фіброміалгією, яким застосовували прегабалін у дозі 75–450 мг на добу. За результатами оцінки первинної кінцевої точки ефективності (зміна загальної інтенсивності болю від базового рівня до тижня 15; розраховано за допомогою 11‑бальної шкали оцінювання) було продемонстровано чисельно більше покращення стану пацієнтів, яким застосовували прегабалін, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо, але це покращення не досягло статистичної значущості. Найчастішими побічними реакціями, які спостерігалися у клінічних дослідженнях, були запаморочення, нудота, головний біль, збільшення маси тіла та стомлюваність. Загальний профіль безпеки у підлітків був подібним до такого у дорослих із фіброміалгією.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні показники прегабаліну у рівноважному стані були подібними у здорових добровольців, пацієнтів з епілепсією, які приймали протиепілептичні препарати, та у пацієнтів із хронічним болем.

Абсорбція. Прегабалін швидко всмоктується при прийомі натще і досягає максимальних концентрацій у плазмі крові протягом 1 години після однократного або багатократного застосування. Розрахована біодоступність прегабаліну при пероральному застосуванні становить ≥ 90 % і не залежить від дози. При багатократному застосуванні рівноважний стан досягається через 24–48 годин. Швидкість всмоктування прегабаліну знижується при одночасному прийомі з їжею, що призводить до зменшення максимальної концентрації (Cmax) приблизно на 25–30 % і подовження значень tmax приблизно до 2,5 години. Однак прийом прегабаліну одночасно з їжею не мав клінічно значущого впливу на ступінь його абсорбції.

Розподіл. Під час доклінічних досліджень було показано, що прегабалін проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр у мишей, щурів і мавп. Встановлено, що прегабалін проникає крізь плаценту у щурів і виділяється в молоко щурів у період лактації. У людини об’єм розподілу прегабаліну після перорального застосування становить приблизно 0,56 л/кг. Прегабалін не зв’язується з білками плазми крові.

Метаболізм. У людини прегабалін зазнає незначного метаболізму. Після введення дози міченого радіоактивною міткою прегабаліну приблизно 98 % радіоактивної речовини виводилося з сечею у вигляді незміненого прегабаліну. Частка N-метильованої похідної прегабаліну — основного метаболіту препарату, що визначався у сечі, — становила 0,9 % від введеної дози. Під час доклінічних досліджень не відбувалося рацемізації S-енантіомера прегабаліну в R-енантіомер.

Виведення. Прегабалін виводиться зі системного кровотоку у незміненому вигляді, переважно нирками. Середній період напіввиведення прегабаліну становить 6,3 години. Плазмовий та нирковий кліренс прегабаліну прямо пропорційні до кліренсу креатиніну (див. підрозділ «Ниркова недостатність» нижче). Пацієнтам із порушенням функції нирок або пацієнтам на гемодіалізі необхідна корекція дози препарату (див. таблицю у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Лінійність/нелінійність. Фармакокінетика прегабаліну є лінійною для усього рекомендованого діапазону доз. Варіабельність фармакокінетики прегабаліну серед пацієнтів є низькою (<20 %). Фармакокінетика при багатократному застосуванні є передбачуваною на підставі даних, отриманих при застосуванні однократної дози. Таким чином, немає потреби у плановому контролі концентрацій прегабаліну у плазмі крові.

Стать. Результати клінічних досліджень свідчать про відсутність клінічно значущого впливу статі на концентрацію прегабаліну у плазмі крові.

Ниркова недостатність. Кліренс прегабаліну прямо пропорційний до кліренсу креатиніну. Крім цього, прегабалін ефективно видаляється з плазми крові за допомогою гемодіалізу (після 4 годин гемодіалізу концентрація прегабаліну у плазмі крові зменшується приблизно на 50 %). Оскільки препарат виводиться в основному нирками, пацієнтам з нирковою недостатністю необхідно зменшувати дозу препарату, а після гемодіалізу застосовувати додаткову дозу (див. таблицю у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність. Спеціальних фармакокінетичних досліджень у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводили. Оскільки прегабалін не зазнає значного метаболізму та виводиться зі сечею переважно в незміненому вигляді, то малоймовірно, щоб порушення функції печінки мало значущий вплив на концентрацію прегабаліну в плазмі крові.

Діти. Фармакокінетику прегабаліну оцінювали у дітей з епілепсією (вікові групи: від 1 до 23 місяців, від 2 до 6 років, від 7 до 11 років і від 12 до 16 років) при застосуванні доз 2,5 мг/кг/добу, 5 мг/кг/добу, 10 мг/кг/добу та 15 мг/кг/добу в ході дослідження фармакокінетики та переносимості. Після перорального застосування прегабаліну дітям натще час досягнення максимальної концентрації у плазмі крові був у цілому аналогічним у всіх вікових групах і становив від 0,5 години до 2 годин після прийому. Значення Cmax і площі під кривою залежності концентрації від часу (AUC) прегабаліну зростали лінійно зі збільшенням дози в кожній віковій групі. У дітей з масою тіла до 30 кг значення AUC були нижчими на 30 %, що зумовлено збільшенням на 43 % кліренсу, скоригованого за масою тіла, у цих пацієнтів, порівняно з пацієнтами з масою тіла ≥ 30 кг. Кінцевий період напіввиведення прегабаліну становив у середньому приблизно 3–4 години у дітей віком до 6 років та 4–6 годин у дітей віком від 7 років.

У результаті популяційного фармакокінетичного аналізу доведено, що кліренс креатиніну був значущою коваріатою для кліренсу перорального прегабаліну, а маса тіла була значущою коваріатою для уявного об’єму розподілу перорального прегабаліну, і цей зв’язок був аналогічним у дітей і дорослих пацієнтів.

Фармакокінетику прегабаліну у пацієнтів віком до 3 місяців не вивчали (див. розділи «Фармакодинаміка», «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку. Кліренс прегабаліну має тенденцію до зменшення з віком. Таке зменшення кліренсу прегабаліну при його застосуванні перорально узгоджується зі зменшенням кліренсу креатиніну, пов’язаним зі збільшенням віку. Пацієнтам із порушенням функції нирок, пов’язаним з віком, може бути потрібне зменшення дози прегабаліну (див. таблицю у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Годування груддю. Фармакокінетику прегабаліну при його застосуванні у дозі 150 мг кожні 12 годин (добова доза 300 мг) оцінювали у 10 жінок, які годували груддю, щонайменше через 12 тижнів після пологів. Лактація не впливала або мала незначний вплив на фармакокінетику прегабаліну. Прегабалін потрапляв у грудне молоко, при цьому його середні концентрації у рівноважному стані становили приблизно 76 % від концентрацій у плазмі крові матері. Розрахована доза, яку отримує немовля з грудним молоком (при середньому споживанні молока 150 мл/кг/добу) від жінки, яка приймає прегабалін у дозі 300 мг/добу або у максимальній дозі 600 мг/добу, становить 0,31 або 0,62 мг/кг/добу відповідно. Ці розраховані дози становлять приблизно 7 % від загальної добової дози у матері в перерахунку на мг/кг.

Клінічні характеристики

Показання

Нейропатичний біль. Препарат показаний для лікування нейропатичного болю периферичного або центрального походження у дорослих.

Епілепсія. Препарат показаний дорослим у якості додаткового лікування при парціальних судомних нападах із вторинною генералізацією або без неї.

Генералізований тривожний розлад. Препарат показаний для лікування генералізованого тривожного розладу у дорослих.

Фіброміалгія.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад».

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Оскільки прегабалін екскретується переважно у незміненому вигляді з сечею, зазнає незначного метаболізму в організмі людини (≤ 2 % дози виділяється із сечею у формі метаболітів), не інгібує метаболізм інших препаратів in vitro і не зв’язується з білками плазми крові, то малоймовірно, що цей лікарський засіб може спричиняти фармакокінетичну взаємодію або бути об’єктом такої взаємодії.

Дослідження in vivo та популяційний фармакокінетичний аналіз. У дослідженнях in vivo не спостерігалося клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії між прегабаліном і фенітоїном, карбамазепіном, вальпроєвою кислотою, ламотриджином, габапентином, лоразепамом, оксикодоном або етанолом. Популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував, що пероральні протидіабетичні засоби, діуретики, інсулін, фенобарбітал, тіагабін і топірамат не мають клінічно значущого впливу на кліренс прегабаліну.

Пероральні контрацептиви, норетистерон та (або) етинілестрадіол. Одночасне застосування прегабаліну з пероральними контрацептивами, норетистероном та (або) етинілестрадіолом не впливає на фармакокінетику рівноважного стану жодного з цих лікарських засобів.

Лікарські засоби, що впливають на ЦНС. Прегабалін може потенціювати ефекти етанолу та лоразепаму. У період постмаркетингового нагляду повідомлялося про випадки дихальної недостатності, коми та смерті у пацієнтів, які приймали прегабалін разом з опіоїдами та/або іншими лікарськими засобами, що пригнічують функцію центральної нервової системи (ЦНС). Прегабалін, імовірно, посилює порушення когнітивних та основних моторних функцій, що спричинені оксикодоном.

Взаємодії у пацієнтів літнього віку. Спеціальних досліджень фармакодинамічної взаємодії за участю добровольців літнього віку не проводили. Дослідження взаємодії лікарських засобів проводили лише у дорослих пацієнтів.

Особливості застосування

Пацієнти з цукровим діабетом. Відповідно до чинної клінічної практики, деякі пацієнти з цукровим діабетом, маса тіла яких збільшилася під час терапії прегабаліном, можуть потребувати корекції дози цукрознижувальних лікарських засобів.

Реакції гіперчутливості. Після виходу препарату на ринок повідомляли про розвиток реакцій гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк. При виникненні таких симптомів ангіоневротичного набряку, як набряк обличчя, періоральний набряк або набряк верхніх дихальних шляхів, застосування прегабаліну слід негайно припинити.

Важкі шкірні реакції. Під час лікування прегабаліном рідко повідомлялося про важкі шкірні побічні реакції, включаючи синдром Стівенса — Джонсона і токсичний епідермальний некроліз, які можуть загрожувати життю або бути летальними. Під час призначення прегабаліну пацієнтам потрібно повідомити про характерні ознаки та симптоми й уважно стежити за шкірними реакціями. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що вказують на ці реакції, слід негайно припинити застосування прегабаліну і розглянути альтернативне лікування (у разі необхідності).

Запаморочення, сонливість, втрата свідомості, сплутаність свідомості та порушення психіки. Застосування прегабаліну супроводжувалося появою запаморочення та сонливості, що збільшує ризик виникнення травматичних випадків (падіння) у пацієнтів літнього віку. Також після виходу препарату на ринок повідомляли про випадки втрати свідомості, сплутаності свідомості та порушення психіки. У зв’язку з цим пацієнтам слід рекомендувати бути обережними, доки їм не стануть відомі можливі ефекти цього лікарського засобу.

Розлади зору. Під час контрольованих досліджень нечіткість зору частіше спостерігалася у пацієнтів, які приймали прегабалін, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків це явище зникало при продовженні терапії. Під час клінічних досліджень, в яких проводили офтальмологічне обстеження, частота випадків погіршення гостроти зору та зміни поля зору була вищою у пацієнтів, які застосовували прегабалін, порівняно з пацієнтами з групи плацебо; частота виникнення змін на очному дні була вищою у пацієнтів із групи плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Після виходу препарату на ринок також повідомляли про побічні реакції з боку органів зору, включаючи втрату зору, нечіткість зору або інші зміни гостроти зору, багато з яких були тимчасовими. Після припинення застосування прегабаліну ці симптоми з боку органів зору можуть зникнути або зменшитися.

Ниркова недостатність. Зафіксовано випадки розвитку ниркової недостатності, яка іноді була оборотною після припинення застосування прегабаліну.

Відміна супутніх протиепілептичних препаратів. Наразі недостатньо даних щодо того, чи можна відміняти супутні протиепілептичні препарати після того, як у результаті додавання прегабаліну до терапії буде досягнуто контролю за судомами, щоб перейти до монотерапії прегабаліном.

Застійна серцева недостатність. Після виходу прегабаліну на ринок повідомлялося про застійну серцеву недостатність у деяких пацієнтів, які приймали прегабалін. Така реакція спостерігалася здебільшого під час лікування прегабаліном нейропатичного болю у пацієнтів літнього віку з уже існуючими серцево-судинними порушеннями. Таким пацієнтам прегабалін слід застосовувати з обережністю. При припиненні застосування прегабаліну це явище може зникнути.

Лікування нейропатичного болю центрального походження внаслідок ураження спинного мозку. Під час лікування нейропатичного болю центрального походження, викликаного ураженням спинного мозку, збільшувалася частота побічних реакцій у цілому, а також побічних реакцій з боку ЦНС, особливо сонливості. Це може бути пов’язано з адитивною дією супутніх лікарських засобів (наприклад, антиспастичних препаратів), необхідних для лікування цього стану. Цю обставину слід брати до уваги, призначаючи прегабалін при такому стані.

Пригнічення дихання. Повідомлялося про випадки важкого пригнічення дихання у зв’язку зі застосуванням прегабаліну. Пацієнти з порушеною дихальною функцією, респіраторними або неврологічними захворюваннями, нирковою недостатністю, а також пацієнти, які одночасно приймають депресанти ЦНС, та особи літнього віку можуть мати більший ризик виникнення цієї тяжкої побічної реакції. Для цих пацієнтів може бути потрібне коригування дози.

Суїцидальне мислення та поведінка. Повідомляли про випадки суїцидального мислення та поведінки у пацієнтів, які отримували терапію протиепілептичними препаратами за деякими показаннями. За результатами метааналізу даних рандомізованих плацебоконтрольованих досліджень протиепілептичних препаратів також виявлено невелике підвищення ризику появи суїцидального мислення та поведінки. Механізм виникнення цього ризику невідомий. Після виходу прегабаліну на ринок повідомлялося про випадки суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували прегабалін (див. розділ «Побічні реакції»). Епідеміологічне дослідження з використанням дизайну самостійного контролю (порівняння періодів лікування з періодами без лікування у окремого пацієнта) продемонструвало підвищений ризик нових проявів суїцидальної поведінки та летальних випадків внаслідок самогубства у пацієнтів, які отримували прегабалін. Пацієнтам (та особам, які їх доглядають) слід звернутися по медичну допомогу у разі появи ознак суїцидальних думок або поведінки. Пацієнти повинні перебувати під наглядом для виявлення ознак суїцидальних думок та поведінки. У разі появи у пацієнта суїцидальних думок та поведінки слід розглянути можливість відповідного лікування або скасування прийому прегабаліну.

Погіршення функції нижніх відділів шлунково-кишкового тракту. Після виходу прегабаліну на ринок повідомлялося про явища, пов’язані з погіршенням функції нижніх відділів шлунково-кишкового тракту (такі як непрохідність кишечнику, паралітична непрохідність кишечнику, запор), при застосуванні прегабаліну разом із лікарськими засобами, що можуть викликати запор, наприклад з опіоїдними анальгетиками. При одночасному застосуванні прегабаліну й опіоїдів слід вжити заходів для профілактики запорів (особливо у жінок та пацієнтів літнього віку).

Одночасне застосування з опіоїдами. Рекомендується дотримуватися обережності при призначенні прегабаліну одночасно з опіоїдами через ризик пригнічення функції ЦНС (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У дослідженні «випадок — контроль» серед осіб, які приймали опіоїди, підвищений ризик смерті, пов’язаної з опіоїдами, був у пацієнтів, яким застосовували прегабалін одночасно з опіоїдом, порівняно з таким при застосуванні лише опіоїдів (скориговане відношення шансів [сВШ] 1,68 [95 % довірчий інтервал [ДІ] 1,19–2,36]). Такий підвищений ризик спостерігався при низьких дозах прегабаліну (≤ 300 мг, сВШ 1,52 [95 % ДІ, 1,04–2,22]) з тенденцією до збільшення ризику при високих дозах прегабаліну (> 300 мг, сВШ 2,55 [95 % ДІ 1,24–5,06]).

Неправильне застосування, зловживання або залежність. Прегабалін може спричиняти лікарську залежність, навіть у разі застосування терапевтичних доз. Повідомлялося про випадки зловживання та неправильного застосування. Пацієнти, у яких  в анамнезі є зловживання психоактивними речовинами, мають вищий ризик неправильного застосування прегабаліну, зловживання та залежності, тому таким пацієнтам прегабалін слід застосовувати з обережністю. Перш ніж призначати прегабалін, варто ретельно оцінити ризик неправильного застосування, зловживання або залежності. За пацієнтами, які отримують прегабалін, слід спостерігати для виявлення ознак та симптомів неправильного застосування, зловживання або залежності від прегабаліну, таких як розвиток звикання, перевищення дози та поведінка, спрямована на отримання препарату.

Симптоми відміни. У деяких пацієнтів після припинення короткострокової або тривалої терапії прегабаліном спостерігалися симптоми відміни препарату. Повідомлялося про такі симптоми: безсоння, головний біль, нудота, тривожність, діарея, грипоподібний синдром, нервозність, депресія, суїцидальні думки, біль, судоми, гіпергідроз і запаморочення. Поява симптомів відміни після припинення прийому прегабаліну може вказувати на лікарську залежність (див. розділ «Побічні реакції»). Цю інформацію слід повідомити пацієнту перед початком терапії. Якщо виникає потреба  припинити застосування прегабаліну, рекомендується це робити поступово, протягом щонайменше 1 тижня незалежно від показання (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Судоми, зокрема епілептичний статус та великі судомні напади, можуть виникати під час терапії прегабаліном або невдовзі після його відміни. Дані щодо відміни прегабаліну після тривалого застосування вказують на те, що частота виникнення та ступінь тяжкості симптомів відміни можуть залежати від дози.

Енцефалопатія. Повідомляли про випадки енцефалопатії, що виникали переважно у пацієнтів зі супутніми захворюваннями, що можуть спровокувати енцефалопатію.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція. Застосування прегабаліну у першому триместрі вагітності може спричиняти значні вроджені дефекти у плода. Прегабалін не слід застосовувати в період вагітності, якщо користь для вагітної явно не перевищує потенційний ризик для плода. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Непереносимість лактози. Лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, лактазна недостатність або синдром мальабсорбції глюкози та галактози не слід застосовувати цей препарат.

Лікарський засіб містить кармоїзин (Е 122), який може спричиняти алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку / засоби контрацепції для жінок. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Вагітність. Під час досліджень на тваринах була продемонстрована репродуктивна токсичність. Було виявлено, що прегабалін проникає через плаценту щурів (див. розділ «Фармакокінетика»). Прегабалін може проникати через плаценту людини.

Значні вроджені вади розвитку. У процесі обсерваційного дослідження, проведеного в країнах Скандинавії, під час якого спостерігали за більш ніж 2700 вагітностями, при застосуванні прегабаліну в першому триместрі була продемонстрована більша поширеність значних вроджених вад розвитку (ЗВВР) у популяції дітей (живих або мертвонароджених), які піддавалися впливу прегабаліну, порівняно з популяцією, яка не піддавалася такому впливу (5,9 % порівняно з 4,1 %). Ризик розвитку ЗВВР у дітей, матері яких приймали прегабалін у першому триместрі вагітності, був дещо вищим порівняно з дітьми, які не піддавалися такому впливу внутрішньоутробно [скоригований коефіцієнт поширеності та 95 % довірчий інтервал: 1,14 (0,96–1,35)], та порівняно з дітьми, які піддавалися впливу ламотриджину [1,29 (1,01–1,65)] або дулоксетину [1,39 (1,07–1,82)]. Аналіз конкретних вад розвитку показав більш високий ризик виникнення вад розвитку нервової системи, очей, орофаціальних розщілин, вад розвитку сечовидільних шляхів та статевих органів, але кількість таких вад була невеликою, а оцінки неточними. Лікарський засіб не слід застосовувати в період вагітності без нагальної потреби (застосування допускається, тільки коли очікувана користь для матері явно перевищує можливий ризик для плода).

Годування груддю. Невелика кількість прегабаліну була виявлена у молоці жінок. Слід повідомити жінкам, які годують груддю, що грудне годування не рекомендується під час застосування прегабаліну.

Фертильність. Клінічні дані щодо впливу прегабаліну на фертильність жінок відсутні. Під час клінічного дослідження впливу прегабаліну на рухливість сперматозоїдів здорові добровольці чоловічої статі приймали прегабалін у дозі 600 мг/добу. Після застосування препарату протягом 3 місяців жодного впливу на рухливість сперматозоїдів не виявлено. У ході дослідження фертильності у самиць щурів спостерігався небажаний вплив на репродуктивну функцію. Під час дослідження фертильності у самців щурів спостерігався небажаний вплив на репродуктивну функцію та розвиток. Клінічна значущість цих результатів невідома.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Лікарський засіб може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Прегабалін може спричиняти запаморочення і сонливість і таким чином впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. У зв’язку з цим пацієнтам слід рекомендувати утримуватися від керування транспортними засобами, від роботи зі складною технікою чи від іншої потенційно небезпечної діяльності, доки не стане відомо, чи впливає цей лікарський засіб на їхню здатність до такої діяльності.

Спосіб застосування та дози

Спосіб застосування. Препарат можна приймати незалежно від прийому їжі. Даний лікарський засіб призначений виключно для перорального застосування.

Дози. Діапазон доз препарату може змінюватися у межах 150–600 мг на добу. Добову дозу треба розподілити на 2 або 3 прийоми.

Нейропатичний біль. Терапію прегабаліном можна розпочати з дози 150 мг на добу, розподіленої на 2 або 3 прийоми. Залежно від індивідуальної відповіді та переносимості препарату пацієнтом дозу можна збільшити до 300 мг на добу через 3–7 днів, а при необхідності — до максимальної дози 600 мг на добу ще через 7 днів.

Епілепсія. Терапію прегабаліном можна розпочати з дози 150 мг на добу, розподіленої на 2 або 3 прийоми. Залежно від індивідуальної відповіді та переносимості препарату пацієнтом дозу можна збільшити до 300 мг на добу після першого тижня лікування. Ще через 1 тиждень дозу можна збільшити до максимальної — 600 мг на добу.

Генералізований тривожний розлад. Доза, яку розподіляють на 2 або 3 прийоми, може змінюватися у межах 150–600 мг на добу. Періодично слід переглядати необхідність продовження терапії. Терапію прегабаліном можна розпочати з дози 150 мг на добу. Залежно від індивідуальної відповіді та переносимості препарату пацієнтом дозу можна збільшити до 300 мг на добу після першого тижня лікування. Після ще одного тижня прийому дозу можна збільшити до 450 мг на добу. Ще через один тиждень дозу можна збільшити до максимальної — 600 мг на добу.

Фіброміалгія. Рекомендована доза препарату для лікування фіброміалгії становить від 300 до 450 мг на добу. Лікування слід розпочинати із застосування дози 75 мг двічі на добу (150 мг на добу). Залежно від ефективності та переносимості, дозу можна збільшувати до 150 мг двічі на добу (300 мг на добу) протягом одного тижня. Для пацієнтів, для яких застосування дози 300 мг на добу є недостатньо ефективним, можна збільшити дозу до 225 мг двічі на добу (450 мг на добу). Хоча існує дослідження застосування дози 600 мг на добу, доказів того, що застосування цієї дози буде мати додаткову перевагу, немає; також така доза мала гіршу переносимість. Беручи до уваги дозозалежні побічні реакції, застосування доз вище 450 мг на добу не рекомендується. Оскільки препарат виводиться головним чином нирками, слід коригувати дозу препарату пацієнтам із порушеннями функції нирок.

Відміна прегабаліну. Відповідно до діючої клінічної практики, припиняти терапію прегабаліном рекомендується поступово, протягом щонайменше одного тижня, незалежно від показань (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Порушення функції нирок. Прегабалін виводиться зі системного кровотоку у незміненому вигляді, переважно нирками. Оскільки кліренс прегабаліну прямо пропорційний до кліренсу креатиніну (див. розділ «Фармакокінетика»), зменшувати дозу пацієнтам із порушеннями функції нирок слід індивідуально, як зазначено в таблиці нижче, відповідно до кліренсу креатиніну (CLcr), який визначають за формулою:

CLcr (мл/хв) =[	1,23 × (140 – вік (роки) × маса тіла (кг))	] (× 0,85 для жінок)
	рівень креатиніну у плазмі крові (ммоль/л)

Прегабалін ефективно видаляється з плазми крові за допомогою гемодіалізу (50 % препарату протягом 4 годин). Для пацієнтів на гемодіалізі добову дозу прегабаліну слід коригувати відповідно до функції нирок. Крім добової дози, одразу після кожної 4-годинної процедури гемодіалізу необхідно застосовувати додаткову дозу препарату (див. таблицю).

Корекція дози прегабаліну відповідно до функції нирок.

Кліренс креатиніну (CLcr) (мл/хв)	Загальна добова доза прегабаліну*		Режим прийому
	Початкова доза (мг/добу)	Максимальна доза (мг/добу)
≥ 60	150	600	2 або 3 рази на добу
≥ 30 – < 60	75	300	2 або 3 рази на добу
≥ 15 – < 30	25–50**	150	1 або 2 рази на добу
< 15	25	75	1 раз на добу
Додаткова доза після гемодіалізу (мг)
	25**	100	Однократна доза+

* Загальну добову дозу (мг/добу) слід розподілити на декілька прийомів відповідно до режиму прийому, щоб отримати дозу для однократного прийому (мг/дозу).

** Застосовувати прегабалін у відповідному дозуванні.

⁺ Додаткова доза — це додаткова однократна доза.

Печінкова недостатність. Для пацієнтів із порушеннями функції печінки необхідності в корекції дози немає (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів літнього віку через погіршення функції нирок може бути потрібне зменшення дози прегабаліну (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Безпека та ефективність лікарського засобу Лігато^® при його застосуванні дітям (віком до 18 років) не встановлені. Доступна на цей час інформація наведена в розділі «Побічні реакції», а також у розділах «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика», однак, спираючись на неї, неможливо надати жодних рекомендацій щодо дозування для цієї категорії пацієнтів.

Передозування

Після виходу препарату на ринок повідомляли, що найчастішими побічними реакціями при передозуванні прегабаліну були сонливість, сплутаність свідомості, збудження та неспокій. Також надходили повідомлення про судоми. Рідко повідомлялося про випадки коми. Лікування передозування прегабаліну полягає у загальних підтримувальних заходах та за потреби може включати гемодіаліз (див. таблицю у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Побічні реакції

У клінічній програмі дослідження прегабаліну його отримували понад 8900 пацієнтів, з них 5600 — учасники подвійно сліпих плацебоконтрольованих досліджень. Найчастішими зареєстрованими побічними реакціями були запаморочення та сонливість. Побічні реакції зазвичай були легкого або помірного ступеня. В усіх контрольованих дослідженнях показник відміни препарату через побічні реакції становив 12 % серед пацієнтів, які приймали прегабалін, та 5 % серед пацієнтів, які отримували плацебо. Найчастішими побічними реакціями, що призводили до припинення застосування прегабаліну були запаморочення та сонливість.

Нижче наведені всі побічні реакції, що виникали частіше, ніж при застосуванні плацебо, та більше ніж в одного пацієнта; ці побічні реакції перелічені за системами органів та за частотою: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути оцінена на основі наявних даних). У кожній групі за частотою виникнення побічні реакції представлені у порядку зниження ступеня їхньої серйозності. Зазначені побічні реакції також можуть бути пов’язані з перебігом основного захворювання та/або супутнім застосуванням інших лікарських засобів. Під час лікування нейропатичного болю центрального походження, спричиненого ураженням спинного мозку, збільшувалася частота побічних реакцій у цілому, частота побічних реакцій з боку ЦНС, особливо сонливість (див. розділ «Особливості застосування»). Побічні реакції, про які повідомлялося додатково після виходу препарату на ринок, наведені нижче й позначені курсивом.

Інфекції та інвазії.  Часто: назофарингіт.

З боку крові та лімфатичної системи. Нечасто: нейтропенія.

З боку імунної системи. Нечасто: гіперчутливість. Рідко: ангіоневротичний набряк, алергічні реакції, анафілактоїдні реакції.

Порушення обміну речовин, метаболізму. Часто: підвищення апетиту. Нечасто: втрата апетиту, гіпоглікемія.

З боку психіки. Часто: ейфоричний настрій, сплутаність свідомості, дратівливість, дезорієнтація, безсоння, зниження лібідо. Нечасто: галюцинації, панічні атаки, неспокій, збудження, депресія, пригнічений настрій, піднесений настрій, агресія, зміни настрою, деперсоналізація, утруднений добір слів, патологічні сновидіння, посилення лібідо, аноргазмія, апатія. Рідко: розгальмовування, суїцидальні думки, суїцидальна поведінка. Частота невідома: лікарська залежність.

З боку нервової системи. Дуже часто: запаморочення, сонливість, головний біль. Часто: атаксія, порушення координації, тремор, дизартрія, амнезія, погіршення пам’яті, порушення уваги, парестезія, гіпестезія, седативний ефект, порушення рівноваги, летаргія. Нечасто: синкопе, ступор, міоклонія, втрата свідомості, психомоторна гіперактивність, дискінезія, постуральне запаморочення, інтенційний тремор, ністагм, порушення когнітивних функцій, порушення психіки, розлади мовлення, гіпорефлексія, гіперестезія, відчуття печіння, агевзія, загальне нездужання, апатія, навколоротова парестезія, міоклонус. Рідко: судоми, паросмія, гіпокінезія, дисфагія, паркінсонізм, гіпалгезія, залежність, мозочковий синдром, синдром зубчастого колеса, кома, делірій, енцефалопатія, екстрапірамідний синдром, синдром Гієна — Барре, внутрішньочерепна гіпертензія, маніакальні реакції, параноїдні реакції, розлади сну.

З боку органів зору. Часто: нечіткість зору, диплопія, кон’юнктивіт. Нечасто: втрата периферичного зору, порушення зору, набряк очей, дефекти поля зору, зниження гостроти зору, біль в очах, астенопія, фотопсія, сухість в очах, підвищене сльозовиділення, подразнення очей, блефарит, порушення акомодації, крововилив в око, світлобоязнь, набряк сітківки. Рідко: втрата зору, кератит, осцилопсія, зміна зорового сприйняття глибини, мідріаз, страбізм, яскравість зору, анізокорія, виразки рогівки, екзофтальм, параліч очного м’яза, ірит, кератокон’юнктивіт, міоз, нічна сліпота, офтальмоплегія, атрофія зорового нерва, набряк диска зорового нерва, птоз, увеїт.

З боку органів слуху та рівноваги. Часто: вертиго. Нечасто: гіперакузія.

З боку серця. Нечасто: тахікардія, атріовентрикулярна блокада першого ступеня, синусова брадикардія, застійна серцева недостатність. Рідко: подовження інтервалу QT, синусова тахікардія, синусова аритмія.

З боку судин. Нечасто: артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, припливи, гіперемія, відчуття холоду в кінцівках.

З боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння. Часто: фаринголарингеальний біль. Нечасто: задишка, носова кровотеча, кашель, закладеність носа, риніт, хропіння, сухість слизової оболонки носа. Рідко: набряк легень, стиснення в горлі, ларингоспазм, апное, ателектаз, бронхіоліт, гикавка, фіброз легенів, позіхання. Частота невідома: пригнічення дихання.

З боку шлунково-кишкового тракту. Часто: блювання, нудота, запор, діарея, метеоризм, здуття живота, сухість у роті, гастроентерит. Нечасто: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, гіперсекреція слини, гіпестезія ротової порожнини, холецистит, холелітіаз, коліт, шлунково-кишкова кровотеча, мелена, набряк язика, ректальна кровотеча. Рідко: асцит, панкреатит, набряк язика, дисфагія, афтозний стоматит, виразка стравоходу, періодонтальний абсцес.

Гепатобіліарні порушення. Нечасто: підвищений рівень печінкових ферментів*. Рідко: жовтяниця. Дуже рідко: печінкова недостатність, гепатит.

З боку шкіри та підшкірної тканини. Часто: пролежні. Нечасто: папульозне висипання, кропив’янка, гіпергідроз, свербіж, алопеція, сухість шкіри, екзема, гірсутизм, виразки шкіри, везикуло-бульозний висип. Рідко: синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, холодний піт, ексфоліативний дерматит, ліхеноїдний дерматит, меланоз, розлади з боку нігтів, петехіальний висип, пурпура, пустулярний висип, атрофія шкіри, некроз шкіри, шкірні та підшкірні вузлики.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Часто: м’язові судоми, артралгія, біль у спині, біль у кінцівках, спазми м’язів шиї. Нечасто: набряк суглобів, міалгія, посіпування м’язів, біль у шиї, скутість м’язів. Рідко: рабдоміоліз.

З боку нирок та сечовивідних шляхів. Нечасто: нетримання сечі, дизурія, альбумінурія, гематурія, утворення каменів у нирках, нефрит. Рідко: ниркова недостатність, олігурія, затримка сечі, гостра ниркова недостатність, гломерулонефрит, пієлонефрит.

З боку статевої системи та молочних залоз. Часто: еректильна дисфункція, імпотенція. Нечасто: статева дисфункція, затримка еякуляції, дисменорея, біль у молочних залозах, лейкорея, менорагія, метрорагія. Рідко: аменорея, виділення з молочних залоз, збільшення молочних залоз, гінекомастія, цервіцит, баланіт, епідидиміт.

Загальні розлади та реакції у місці введення. Часто: периферичний набряк, набряк, порушення ходи, падіння, відчуття сп’яніння, незвичайні відчуття, підвищена втомлюваність. Нечасто: генералізований набряк, набряк обличчя, скутість у грудях, біль, жар, спрага, озноб, загальна слабкість, нездужання, абсцес, запалення жирової тканини, реакції фоточутливості. Рідко: гранульома, умисне заподіяння шкоди, заочеревинний фіброз, шок.

Лабораторні дослідження. Часто: збільшення маси тіла. Нечасто: збільшення рівня креатинфосфокінази у крові, збільшення рівня глюкози в крові, зменшення кількості тромбоцитів, збільшення рівня креатиніну в крові, зменшення рівня калію в крові, зменшення маси тіла. Рідко: зменшення рівня лейкоцитів у крові.

* Збільшення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ).

У деяких пацієнтів після припинення короткострокової або тривалої терапії прегабаліном спостерігалися симптоми відміни препарату. Повідомляли про такі реакції: безсоння, головний біль, нудота, тривожність, діарея, грипоподібний синдром, судоми, нервозність, депресія, суїцидальні думки, біль, гіпергідроз і запаморочення, які вказують на фізичну залежність. Цю інформацію слід повідомити пацієнту перед початком терапії.

Дані щодо відміни прегабаліну після тривалого застосування вказують на те, що частота виникнення та ступінь тяжкості симптомів відміни можуть бути дозозалежними.

Діти. Профіль безпеки прегабаліну, встановлений у процесі п’яти досліджень з участю педіатричних пацієнтів із парціальними судомними нападами із вторинною генералізацією або без неї (12-тижневе дослідження ефективності та безпеки у пацієнтів віком від 4 до 16 років, n = 295; 14-денне дослідження ефективності й безпеки у пацієнтів віком від 1 місяця до менше 4 років, n = 175; дослідження фармакокінетики та переносимості препарату, n = 65; відкрите дослідження з вивчення безпеки тривалістю 1 рік, n = 54 та n = 431), був подібний до профілю, який спостерігався у дослідженнях у дорослих з епілепсією. Найпоширенішими побічними реакціями, що спостерігались у 12-тижневому дослідженні терапії прегабаліном, були сонливість, пірексія, інфекції верхніх дихальних шляхів, підвищення апетиту, збільшення маси тіла та назофарингіт. Найпоширенішими побічними реакціями, що спостерігались у 14‑денному дослідженні терапії прегабаліном, були сонливість, інфекції верхніх дихальних шляхів і пірексія (див. розділи «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика» і «Спосіб застосування та дози»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 7 капсул у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Медокемі ЛТД (Центральний Завод) / Medochemie LTD (Central Factory).

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

1-10 вул. Константинуполес, Лімассол, 3011, Кіпр / 1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus.