ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КАРНЕЛІУС

(CARNELIUS)

Склад:

діюча речовина: левокарнітин;

1 мл розчину містить левокарнітину 200 мг;

допоміжні речовини: кислота хлористоводнева 10 %, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або злегка жовтуватий розчин, практично вільний від частинок.

Фармакотерапевтична група. Амінокислоти та їх похідні. Левокарнітин.

Код АТХ А16А А01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Левокарнітин — речовина природного походження, необхідна для енергетичного обміну у ссавців. Доведено, що ця речовина полегшує надходження довголанцюгових жирних кислот у клітинні мітохондрії, тим самим доставляючи субстрат для окиснення і подальшого вироблення енергії. Жирні кислоти використовуються як енергетичний субстрат у всіх тканинах, крім мозку. У скелетному та серцевому м’язах жирні кислоти є основним субстратом для вироблення енергії. Первинний системний дефіцит карнітину характеризується низькою концентрацією левокарнітину у плазмі крові, еритроцитах та/або тканинах. Не вдалося встановити, які симптоми пов’язані з дефіцитом карнітину, а які — з основною органічною ацидемією, оскільки застосування левокарнітину може посилювати симптоми обох патологій. Згідно з оприлюдненими даними, карнітин здатний стимулювати виведення надлишку органічних або жирних кислот у пацієнтів із порушеннями метаболізму жирних кислот та/або специфічними органічними ацидопатіями, які призводять до біоакумуляції складних ефірів ацил-КоА. Вторинний дефіцит карнітину може бути наслідком вроджених порушень обміну речовин або ятрогенних чинників, таких як гемодіаліз. Левокарнітин може полегшити метаболічні порушення у пацієнтів з вродженими вадами, які призводять до накопичення токсичних органічних кислот. Цей ефект був продемонстрований у таких умовах: глутарова ацидурія II типу, метилмалонова ацидурія, пропіонова ацидемія і дефіцит середньоланцюгової жирної ацил-КоА-дегідрогенази. У таких пацієнтів відбувається автоінтоксикація через накопичення сполук ацил-КоА, які порушують проміжний обмін речовин. Подальший гідроліз сполуки ацил-КоА до його вільної кислоти призводить до ацидозу, який може бути небезпечним для життя. Левокарнітин виводить ацил-КоА шляхом утворення ацилкарнітину, який швидко виводиться з організму. Дефіцит карнітину визначається біохімічно як аномально низький вміст вільного карнітину у плазмі крові, менше 20 мкмоль/л — через один тиждень після пологів, і може бути пов’язаний з його низькою концентрацією у тканинах та/або сечі. Крім того, цей стан може бути пов’язаний з підвищенням співвідношення концентрацій ацилкарнітин/левокарнітин у плазмі крові (більше 0,4) або аномально підвищеною концентрацією ацилкарнітину в сечі. У недоношених дітей і новонароджених вторинний дефіцит визначається за концентрацією левокарнітину у плазмі крові нижче вікових показників норми. У пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (ТНН), які перебувають на підтримувальному гемодіалізі, може бути низька концентрація карнітину у плазмі крові і підвищене співвідношення ацилкарнітин/карнітин. Це може бути зумовлено зниженим споживанням м’ясних і молочних продуктів, ослабленням процесів синтезу в нирках і втратами через діалізну рідину. Деякі клінічні симптоми, що часто виникають у пацієнтів на гемодіалізі, такі як нездужання, м’язова слабкість, кардіоміопатія і порушення ритму серця, можуть бути пов’язані з порушенням метаболізму карнітину. У процесі досліджень із застосуванням левокарнітину було показано, що його введення пацієнтам з ТНН на гемодіалізі призводить до підвищення концентрації левокарнітину у плазмі крові.

Фармакокінетика

Профілі концентрації левокарнітину у плазмі крові після повільного 3-хвилинного внутрішньовенного болюсного введення дози 20 мг/кг описані за допомогою двокамерної моделі. Після одноразового внутрішньовенного введення приблизно 76 % дози левокарнітину було виведено з організму із сечею протягом перших 24 годин. Як було визначено на основі концентрацій у плазмі крові, нескорегованих щодо ендогенного левокарнітину, середній період напіврозподілу становив 0,585 години, а середній очевидний кінцевий період напіввиведення — 17,4 години. Загальний кліренс левокарнітину (доза / площа під фармакокінетичною кривою «концентрація — час» (AUC), враховуючи ендогенні фонові концентрації) становив у середньому 4 л/год. Левокарнітин не зв’язувався з білками плазми крові або альбуміном у дослідженнях, незалежно від концентрації або виду організму, включно з організмом людини. Незважаючи на те, що ефективність лікарського засобу у підвищенні концентрації карнітину для пацієнтів з ТНН, які перебувають на діалізі, була підтверджена, вплив додаткового введення карнітину на ознаки і симптоми дефіциту карнітину і на клінічні наслідки в цій популяції залишається невизначеним.

Клінічні характеристики

Показання

Для невідкладного та тривалого лікування пацієнтів із вродженим порушенням метаболізму, що призводить до вторинного дефіциту карнітину.

Для профілактики і лікування дефіциту карнітину у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, які проходять діаліз.

Протипоказання. Підвищена чутливість до будь-яких компонентів лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Одночасне застосування глюкокортикоїдів призводить до накопичення левокарнітину у тканинах організму (окрім печінки). Інші анаболічні засоби посилюють ефект лікарського засобу. У пацієнтів, які отримували одночасно з левокарнітином антикоагулянти кумаринового ряду (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»), спостерігалися дуже рідкісні випадки підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). У разі одночасного застосування левокарнітину з такими антикоагулянтами у пацієнта слід проводити визначення МНВ або інший відповідний коагуляційний тест щотижня до моменту, поки показники не стануть стабільними, і щомісяця після цього.

Особливості застосування

Реакції гіперчутливості. Повідомлялося про серйозні реакції гіперчутливості, зокрема про анафілаксію, набряк гортані та бронхоспазм, після введення лікарського засобу, переважно у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності на діалізі. Деякі реакції виникали протягом декількох хвилин після внутрішньовенного введення лікарського засобу. Якщо виникає серйозна реакція гіперчутливості, потрібно припинити застосування лікарського засобу та розпочати відповідне лікування. У разі повторного призначення лікарського засобу слід врахувати ризики і користь від повторного введення окремим пацієнтам після важкої реакції гіперчутливості. Якщо прийнято рішення про повторне введення лікарського засобу, потрібно спостерігати за пацієнтами щодо повторної появи ознак і симптомів тяжкої реакції гіперчутливості.

Безпека та ефективність перорального застосування левокарнітину була оцінена у пацієнтів з нирковою недостатністю. Тривале застосування перорально високих доз левокарнітину пацієнтам із вираженими порушеннями функції нирок або пацієнтам із ТНН на діалізі може призвести до накопичення потенційно токсичних метаболітів, триметиламіну (ТМА) та триметиламін-N-оксиду (ТМАО), оскільки ці метаболіти зазвичай виводяться з організму із сечею.

Левокарнітин покращує засвоєння глюкози, тому застосування лікарського засобу пацієнтам із цукровим діабетом, які отримують лікування цукрознижувальними лікарськими засобами, може призвести до гіпоглікемії. Рівень глюкози у плазмі крові у таких випадках необхідно регулярно контролювати для своєчасної корекції терапії.

Спостерігалися дуже рідкісні випадки підвищення МНВ у пацієнтів, які одночасно приймали левокарнітин та антикоагулянти кумаринового ряду (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Дослідження репродуктивної функції на щурах і кроликах, яким вводили левокарнітин у дозах, що в 3,8 раза перевищували дозу для людини у перерахунку на площу поверхні тіла, не виявили ознак порушення фертильності або ембріотоксичної дії. Оскільки за результатами досліджень репродуктивної функції на тваринах не завжди можна передбачити вплив на людину, застосування лікарського засобу можливе лише у разі крайньої потреби. Однак достатні і добре контрольовані дослідження за участю вагітних жінок не проводилися. Період грудного годування. Спеціальних досліджень щодо застосування левокарнітину жінкам у період годування грудьми не проводили. Левокарнітин — звичайний компонент грудного молока. З огляду на серйозні наслідки карнітинової недостатності для вагітної жінки ризик переривання лікування левокарнітином для матері вважається більшим, ніж теоретичний ризик для плода у разі продовження лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Невідомо, чи впливає лікарський засіб на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікарський засіб вводити внутрішньовенно повільно протягом 2–3 хвилин.

Препарати для парентерального застосування перед введенням слід перевіряти візуально на наявність твердих часток і зміну кольору, якщо це дозволяють розчин і контейнер. Метаболічні порушення

Рекомендована доза становить 50 мг/кг і вводиться у вигляді повільної болюсної ін’єкції протягом 2–3 хвилин або інфузії. Пацієнтам із тяжким метаболічним кризом зазвичай призначають навантажувальну дозу, після якої протягом наступних 24 годин потрібно ввести еквівалентну дозу. Лікарський засіб слід вводити шляхом інфузії або внутрішньовенної ін’єкції кожні 3 або 4 години, і в жодному разі інтервал не повинен перевищувати 6 годин. Рекомендується, щоб всі наступні добові дози були в діапазоні 50 мг/кг або залежно від терапевтичної потреби. Максимальна допустима доза становить 300 мг/кг.

Бажано, щоб концентрація карнітину у плазмі крові була досягнута до початку цієї парентеральної терапії. Також рекомендовано щотижневий і щомісячний моніторинг. Цей моніторинг повинен включати біохімічний аналіз крові, показники життєво важливих функцій, показники концентрації карнітину у плазмі крові (концентрація вільного карнітину у плазмі крові повинна становити від 35 до 60 мкмоль/л) і загальний клінічний стан. Дозування визначається залежно від конкретного вродженого порушення метаболізму та тяжкості проявів під час лікування. У разі гострої декомпенсації рекомендовані дози до 100 мг/кг/добу, розділені на 3–4 прийоми. Використовувалися і вищі дози, хоча можливе збільшення побічних реакцій, насамперед діареї.

Пацієнти з ТНН на гемодіалізі

Рекомендована початкова доза становить 10–20 мг / кг маси тіла у вигляді повільної 2–3-хвилинної болюсної ін’єкції у венозну систему кровообігу після кожного сеансу діалізу. Терапія може бути розпочата, якщо мінімальні концентрації левокарнітину у плазмі крові (до діалізу) нижчі за норму (40–50 мкмоль/л). Коригувати дозу необхідно на підставі показників концентрації левокарнітину (до діалізу), а корекцію в бік зниження дози (наприклад, до 5 мг/кг після діалізу) можна проводити вже на третьому або четвертому тижні терапії. Сумісність, стабільність. Левокарнітин сумісний і стабільний при змішуванні з розчинами для парентерального введення — 0,9 % розчином хлориду натрію або розчином Рінгера з лактатом — у концентраціях від 250 мг / 500 мл (0,5 мг/мл) до 4200 мг / 500 мл (8 мг/мл).

Діти. Лікарський засіб можна застосовувати дітям із першого дня життя.

Передозування

Симптоми.

Немає підтверджених даних про токсичність левокарнітину при передозуванні. Великі дози левокарнітину можуть спричинити діарею.

Лікування.

У разі прийому всередину вжити заходів для видалення лікарського засобу з травного тракту. Провести симптоматичну та підтримувальну терапію. Левокарнітин легко видаляється з плазми крові шляхом діалізу. На цей час не зареєстровано випадків передозування, що загрожували життю.

Побічні реакції

Побічні реакції приведено за системами органів.

Усі нижчезазначені побічні реакції виникали дуже рідко (< 1/10000).

З боку шлунково-кишкового тракту: різні помірні шлунково-кишкові розлади спостерігалися при тривалому прийомі перорального левокарнітину, зокрема швидкоплинна нудота та блювання, біль у животі та діарея. Також у пацієнтів проявлявся специфічний запах тіла. Зниження дози часто зменшує або усуває шлунково-кишкові симптоми та специфічний запах тіла.

З боку системи крові та лімфатичної системи: у дуже рідкісних випадках відзначали підвищення у пацієнтів МНВ (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).

З боку нервової системи: судоми виникали у пацієнтів зі судомною активністю в анамнезі або без неї при введенні левокарнітину як перорально, так і внутрішньовенно. У пацієнтів з наявністю судомної активності в анамнезі зареєстровано збільшення частоти нападів та/або їх тяжкості.

З боку імунної системи: отримано офіційні дані про серйозні реакції підвищеної чутливості, включаючи анафілаксію, набряк гортані і бронхоспазм, після введення левокарнітину, в основному у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності на діалізі. Деякі реакції проявилися протягом декількох хвилин після внутрішньовенного введення левокарнітину. Якщо виникає сильна реакція підвищеної чутливості, слід припинити застосування лікарського засобу і розпочати оптимальне медичне лікування. Для пацієнтів, у яких виникла тяжка реакція підвищеної чутливості до левокарнітину, потрібно індивідуально оцінити ризики і переваги повторного введення лікарського засобу. Якщо прийнято рішення про повторне застосування лікарського засобу, необхідно стежити за появою ознак і симптомів реакції підвищеної чутливості у пацієнтів. Слід ретельно контролювати переносність протягом першого тижня прийому та після будь-якого збільшення дози. Внутрішньовенне застосування левокарнітину зазвичай переноситься добре.

Загальні розлади та реакції у місці введення: специфічний запах тіла.

Лабораторні показники: підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення. Повідомлялося про легку міастенію у пацієнтів з уремією.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність. Лікарський засіб можна змішувати тільки з розчинами, зазначеними в розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка. По 5 мл в ампулі, по 5 ампул в касеті в коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ХЕЛП С.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. Педіні Йоннінон, Йонніна, 45500, Греція