ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЗОЛЕДРОНОВА КИСЛОТА-ВІСТА

(ZOLEDRONIC ACID-VISTA)

Склад:

діюча речовина: золедронова кислота;

5 мл концентрату містять 4 мг кислоти золедронової, що відповідає 4,264 мг кислоти золедронової моногідрату;

1 мл концентрату містить 0,8 мг кислоти золедронової, що відповідає 0,8528 мг кислоти золедронової моногідрату;

допоміжні речовини: маніт, натрію цитрат дигідрат, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Код АТХ М05В А08.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Золедронова кислота належить до нового класу бісфосфонатів, що специфічним чином діють на кісткову тканину. Вона є одним із найпотужніших серед відомих на сьогодні інгібіторів остеокластної кісткової резорбції.

Селективна дія бісфосфонатів на кістки базується на їхній високій спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак молекулярний механізм, що призводить до інгібіції остеокластної активності, на сьогодні не з’ясований. Дослідження на тваринах встановили, що золедронова кислота інгібує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування, мінералізацію та механічні властивості кісток.

Крім інгібіції остеокластної кісткової резорбції, золедронова кислота чинить пряму протипухлинну дію на культивовані клітини мієломи та раку молочної залози людини завдяки інгібіції проліферації клітин та індукції апоптозу. Це вказує на те, що золедронова кислота може мати антиметастатичні властивості. У доклінічних дослідженнях були продемонстровані такі властивості:

In vivo — інгібіція остеокластної кісткової резорбції, яка діє на структуру мікрокристалічного матриксу кістки, що зменшує ріст пухлини; антиангіогенна (дія на судини, що призводить до зменшення кровопостачання пухлини) та протибольова дія.

In vitro — інгібіція остеобластної проліферації, цитостатична дія, проапоптостатична дія на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект з іншими протипухлинними ліками, антиадгезивна та антиінвазивна дія.

Фармакокінетика

Дані з фармакокінетики при метастазах у кістки отримані після застосування одноразової і повторних 5- і 15-хвилинних інфузій 2, 4, 8 і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам. Фармакокінетичні параметри не залежать від дози. Після початку інфузії золедронової кислоти плазмова концентрація золедронової кислоти швидко збільшується, досягаючи піка наприкінці інфузії. Далі відбувається швидке зменшення концентрації < 10 % від пікового значення після 4 годин і < 1 % від пікового значення після 24 годин з послідовно пролонгованим періодом низьких концентрацій, що не перевищують 0,1 % від піка, до другої інфузії на 28-й день. Золедронова кислота, введена внутрішньовенно, виводиться нирками в 3 етапи: швидке двофазне виведення лікарського засобу із системної циркуляції з періодом напіввиведення t½α = 0,24 год та t½β = 1,87 год і тривала фаза з кінцевим періодом напіввиведення t½γ = 146 год. Не відзначено кумуляції лікарського засобу у плазмі при повторних введеннях кожні 28 днів. Золедронова кислота не піддається метаболізму і виводиться нирками у незміненому вигляді. Протягом перших 24 годин у сечі виявляється 39±16 % введеної дози. Решта лікарського засобу в основному зв’язується з кістковою тканиною. Потім поволі відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини у системний кровотік і її виведення нирками. Загальний кліренс лікарського засобу в організмі становить 5,04±2,5 л/год і не залежить від дози лікарського засобу, статі, віку, расової приналежності і маси тіла пацієнта. Збільшення часу інфузії з 5 до 15 хв призводить до зменшення концентрації золедронової кислоти на 30 % наприкінці інфузії, але не впливає на криву залежності концентрації від часу у плазмі крові (AUC).

Варіабельність фармакокінетичних параметрів золедронової кислоти, як і інших бісфосфонатів, у різних пацієнтів була високою.

Даних із фармакокінетики золедронової кислоти у пацієнтів з гіперкальціємією і печінковою недостатністю немає. За даними, отриманими in vitro, золедронова кислота не інгібує фермент Р450 людини і не піддається біотрансформації; за даними експериментальних досліджень, проведених на тваринах, з калом виводиться менше 3 % введеної дози, отже можна припустити, що стан функції печінки не впливає на фармакокінетику золедронової кислоти. Нирковий кліренс золедронової кислоти корелює із кліренсом креатиніну: нирковий кліренс становить 75±33 % кліренсу креатиніну, що досягав у середньому 84±29 мл/хв (діапазон 22‑143 мл/хв) у 64 онкологічних пацієнтів, залучених у дослідження. Аналіз групи пацієнтів показав, що у пацієнтів із кліренсом креатиніну 20 мл/хв (гостра ниркова недостатність) та 50 мл/хв (середня ниркова недостатність) відносний кліренс золедронової кислоти — 37 % та 72 % відповідно. Однак дані з фармакокінетики у хворих із гострою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) обмежені.

Виявлена низька спорідненість золедронової кислоти з клітинними компонентами крові. Зв’язування з білками плазми є низьким, незв’язана фракція — від 60 % при 2 нг/мл до 77 % при 2000 нг/мл золедронової кислоти.

Особливі популяції

Діти: обмежені фармакокінетичні дані щодо дітей з тяжкою формою порушення остеогенезу дають можливість припустити, що фармакокінетика золедронової кислоти у дітей віком від 3 до 17 років аналогічна такій у дорослих при застосуванні в еквівалентних дозах (мг/кг). Вік, маса, стать пацієнта і кліренс креатиніну, як виявилося, не впливають на системну експозицію золедронової кислоти.

Клінічні характеристики

Показання

- Для профілактики симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини (патологічні переломи, компресія хребетного стовпа, ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії або гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною), у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях.

- Для лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини (золедронової кислоти), інших бісфосфонатів або до будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу.

Вагітність або період годування грудьми.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Під час клінічних досліджень одночасно із золедроновою кислотою часто призначали інші лікарські засоби: протипухлинні препарати, діуретики, антибіотики, аналгетики. Жодних клінічно значущих взаємодій не відзначалося.

За даними, отриманими в ході досліджень in vitro, золедронова кислота істотно не зв’язується з білками плазми крові і не інгібує ферменти системи цитохрому Р450. Проте спеціальні клінічні дослідження лікарської взаємодії не проводилися.

Рекомендується дотримуватися обережності у разі одночасного застосування бісфосфонатів і аміноглікозидів, оскільки вони можуть виявляти адитивний вплив, унаслідок чого рівень кальцію в сироватці крові може залишатися зниженим довше, ніж потрібно. Рекомендується обережність при одночасному застосуванні бісфосфонатів і петльових діуретиків, оскільки вони можуть виявляти адитивний вплив, внаслідок чого можливий розвиток гіпокальціємії. Слід обережно призначати золедронову кислоту з іншими потенційно нефротоксичними лікарськими засобами. Потрібно також зважати на можливість розвитку гіпомагніємії протягом лікування.

У пацієнтів із множинною мієломою при внутрішньовенному введенні бісфосфонатів у комбінації з талідомідом клінічно значущих взаємодій не відзначено.

Повідомлялося про остеонекроз щелепи у пацієнтів, які отримували одночасне лікування золедроновою кислотою і антиангіогенними (зменшують кровопостачання пухлини) лікарськими засобами.

Особливості застосування

Загальні

Перед введенням золедронової кислоти слід переконатися в достатній гідратації всіх пацієнтів, зокрема пацієнтів із легким і помірним порушенням функції нирок. Варто уникати гіпергідратації у пацієнтів із ризиком розвитку серцевої недостатності. Стандартні метаболічні показники, пов’язані з гіперкальціємією, такі як рівні кальцію, фосфатів і магнію, потрібно ретельно перевірити після початку терапії. Якщо виникає гіпокальціємія, гіпофосфатемія або гіпомагніємія, може бути потрібна короткочасна коригувальна терапія. Неліковані пацієнти із гіперкальціємією зазвичай мають деякі порушення функції нирок, тому необхідний ретельний моніторинг показників функції нирок.

Пацієнти, які одержують терапію цим лікарським засобом, не повинні одночасно приймати інші препарати, що містять золедронову кислоту. Також пацієнти не повинні застосовувати будь-які інші бісфосфонати.

Порушення функції нирок

Розглядаючи питання про застосування золедронової кислоти хворим із гіперкальціємією, обумовленою злоякісною пухлиною, на тлі порушення функції нирок слід оцінити стан хворого і зробити висновок про те, чи переважає потенційна користь від лікування над можливим ризиком. При прийнятті рішення про лікування пацієнтів з метастазами в кістки з метою запобігання симптомам, пов’язаним із захворюваннями хребта, потрібно враховувати, що ефект від застосування лікарського засобу починає проявлятися через 2–3 місяці. Були повідомлення щодо ниркових дисфункцій, пов’язаних із застосуванням бісфосфонатів. Серед факторів, які збільшують ризик порушення ниркової функції, — дегідратація, вже наявне порушення функції нирок, багаторазові цикли лікування золедроновою кислотою або іншими бісфосфонатами, а також застосування нефротоксичних засобів або проведення інфузії в коротший термін, ніж було рекомендовано. Хоча при введенні золедронової кислоти в дозі 4 мг протягом не менше 15 хв ризик зменшується, погіршення функції нирок можливе. Випадки погіршення ниркових функцій, прогресування до ниркової недостатності та виникнення потреби в діалізі спостерігались у пацієнтів після введення початкової дози або однократної дози золедронової кислоти 4 мг.

Підвищення рівня креатиніну в сироватці спостерігається також у деяких пацієнтів, які постійно приймають лікарський засіб у рекомендованих дозах для запобігання виникненню симптомів, пов’язаних із захворюваннями хребта, хоча це відбувається досить рідко. Перед прийомом кожної дози золедронової кислоти у пацієнтів необхідно оцінювати рівні креатиніну в сироватці крові. Після початку лікування пацієнтам із метастазами в кістки і жінкам із ранньою стадією раку молочної залози в постменопаузному періоді під час лікування інгібіторами ароматази для запобігання втраті маси кісткової тканини та переломам кісток при незначних або помірних порушеннях функції нирок рекомендуються нижчі дози золедронової кислоти (див. таблицю у розділі «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам, у яких спостерігається погіршення ниркової функції під час лікування, прийом лікарського засобу можна відновлювати лише тоді, коли рівень креатиніну повернеться до початкового значення ±10 %. При поновленні терапії лікарський засіб застосовують у тій самій дозі, як і до тимчасового припинення. Через можливий вплив бісфосфонатів, зокрема золедронової кислоти, на функцію нирок та у зв’язку відсутністю розгорнутих даних з клінічної безпеки щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (креатинін сироватки ≥ 400 мкмоль/л, або ≥ 4,5 мг/дл, у пацієнтів із гіперкальціємією, що індукована пухлиною, та креатинін сироватки ≥ 265 мкмоль/л, або ≥ 3 мг/дл, у пацієнтів із метастазами в кістки та у жінок з ранньою стадією раку молочної залози в постменопаузному періоді під час лікування інгібіторами ароматази для запобігання втраті маси кісткової тканини та переломам кісток відповідно) і наявністю лише обмежених фармакокінетичних даних щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) застосування золедронової кислоти пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю не рекомендується.

Порушення функції печінки

Немає певних рекомендацій для пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю, оскільки доступні лише обмежені клінічні дані.

Остеонекроз

Остеонекроз щелепи. Повідомлялося про остеонекроз щелепи переважно в онкологічних пацієнтів, які одержували схеми лікування, що включали бісфосфонати, у тому числі й золедронову кислоту.

Багато з цих пацієнтів отримували також хіміотерапію і кортикостероїди. Більшість зафіксованих випадків були пов’язані зі стоматологічними процедурами, такими як видалення зуба. Багато хто з пацієнтів мав ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт. Початок лікування або новий курс лікування слід відкласти, якщо у пацієнтів наявні незагоєні відкриті ураження м’яких тканин у порожнині рота, за винятком медичних надзвичайних ситуацій. До початку лікування бісфосфонатами пацієнтам із супутніми факторами ризику рекомендується провести стоматологічний огляд з відповідним профілактичним стоматологічним лікуванням та індивідуальною оцінкою користі і ризику.

Слід враховувати нижчезазначені фактори для оцінки індивідуальних ризиків розвитку остеонекрозу щелепи:

- Активність бісфосфонатів (більший ризик при більш активних складових), спосіб введення (більший ризик при парентеральному введенні) та кумулятивна доза.

- Рак, супутні захворювання (наприклад анемія, коагулопатії, інфекція), паління.

- Супутня терапія: хіміотерапія, інгібітори ангіогенезу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), променева терапія шиї та голови, кортикостероїди.

- Дентальні захворювання в анамнезі, недостатня гігієна порожнини рота, захворювання періодонта, інвазивні дентальні процедури та неприпасований зубний протез.

До початку лікування бісфосфонатами потрібно проводити огляд порожнини рота з відповідною стоматологічною профілактикоюм. Пацієнт повинен негайно повідомляти про будь-які симптоми, що виникли в межах ротової порожнини, такі як рухливість зубів, біль, набряк, незагоювані виразки чи виділення, під час застосування золедронової кислоти.

Під час терапії цим пацієнтам по можливості слід уникати інвазивних стоматологічних процедур. Стоматологічна операція може погіршити стан пацієнтів, у яких під час терапії бісфосфонатами розвинувся остеонекроз щелепи. Відсутні дані щодо пацієнтів, які потребують стоматологічних процедур, щоб визначити, знижує ризик розвитку остеонекрозу щелепи припинення лікування бісфосфонатами чи ні. Режим лікування для пацієнтів, у яких виникає остеонекроз щелепи, повинні розробляти в тісній співпраці лікар-куратор і лікар-стоматолог або хірург-стоматолог, що мають досвід лікування пацієнтів з остеонекрозом щелепи. Слід розглянути можливість тимчасового припинення застосування золедронової кислоти до нормалізації стану та максимального зменшення факторів ризику. Остеонекроз інших анатомічних ділянок. Остеонекроз зовнішнього слухового проходу спостерігався при прийомі бісфосфонатів, в основному під час тривалої терапії. Серед факторів ризику остеонекрозу зовнішнього слухового проходу — застосування стероїдів та хіміотерапії, а також місцеві фактори ризику, такі як інфекції або травми. Можливість остеонекрозу зовнішнього слухового проходу слід розглянути у пацієнтів, які отримують бісфосфонати та скаржаться на симптоми з боку органів слуху, зокрема на хронічні інфекції вуха. Крім того, надходили спорадичні повідомлення про остеонекроз інших локалізацій, включаючи тазостегнову та стегнову кістки, переважно у дорослих хворих на рак, які отримували золедронову кислоту.

Кістково-м’язовий біль

Під час постмаркетингових досліджень повідомлялося про сильний, іноді інвалідизуючий біль у кістках, суглобах та/або м’язах у пацієнтів, які застосовували бісфосфонати, включно із золедроновою кислотою. Проте такі повідомлення були поодинокими. Час до початку появи симптомів варіював від одного дня до декількох місяців від початку лікування. У більшості пацієнтів після припинення лікування зменшувалася вираженість симптомів. У цієї категорії пацієнтів відзначали рецидив симптомів, якщо лікування відновлювали тим же лікарським засобом або іншим бісфосфонатом.

Атиповий перелом стегнової кістки

Атипові підвертлюгові і діафізарні переломи стегнової кістки були зареєстровані під час терапії бісфосфонатами, насамперед у пацієнтів, які отримували тривале лікування остеопорозу. Ці поперечні або короткі косі переломи можливі в будь-якому місці вздовж стегна від трохи нижче малого вертлюга до трохи вище надвиростків. Вони виникають після мінімальної травми чи без неї, і деякі пацієнти відчувають біль у стегні або паху, що часто супроводжується рентгенологічними ознаками стрес-перелому, за кілька тижнів або місяців до виникнення повного перелому стегна. Переломи часто двосторонні, тому потрібно обстежити другу стегнову кістку у пацієнтів, які отримують бісфосфонатну терапію і які перенесли перелом стегнової кістки. Також повідомлялося про погане зрощення таких переломів. Слід розглянути питання про припинення бісфосфонатної терапії для пацієнтів з підозрою на атипові переломи стегна на підставі індивідуальної оцінки ризику і користі. Під час лікування бісфосфонатами пацієнти повинні повідомляти лікаря про будь-який біль у тазу, стегні або паху. Кожного пацієнта з такими симптомами потрібно обстежити на наявність неповного перелому стегнової кістки.

Гіпокальціємія

Повідомлялося про гіпокальціємію у пацієнтів, що застосовували золедронову кислоту. Спостерігалися серцеві аритмії та неврологічні реакції (включаючи епілептичні напади, заціпеніння та тетанію), вторинні до тяжкої гіпокальціємії. Відомо про випадки тяжких гіпокальціємій, що потребували госпіталізації. Інколи гіпокальціємія може загрожувати життю (див. розділ «Побічні реакції»).

Рекомендується з обережністю застосовувати золедронову кислоту з лікарськими засобами, які спричиняють гіпокальціємію, оскільки вони можуть мати синергічний ефект, що призводить до тяжкої гіпокальціємії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Перед початком терапії слід виміряти рівень кальцію в сироватці крові і відкоригувати гіпокальціємію. Пацієнти повинні отримувати достатню кількість кальцію та вітаміну D.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Лікарський засіб протипоказаний у період вагітності і грудного годування.

Період вагітності. Немає достатніх даних про застосування золедронової кислоти вагітним жінкам. Дослідження репродуктивної функції у тварин показали репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Жінкам дітородного віку слід рекомендувати уникати вагітності.

Грудне годування. Невідомо, чи потрапляє золедронова кислота у грудне молоко. Лікарський засіб протипоказаний жінкам, які годують грудьми (див. розділ «Особливості застосування»).

Фертильність. Можливий негативний вплив золедронової кислоти на фертильність оцінювали у дослідженнях на щурах. Препарат спричиняв виражені фармакологічні ефекти, які, як вважають, пов’язані з інгібуванням метаболізму кальцію в скелеті. Це призводило до гіпокальціємії після пологів (ефект класу бісфосфонатів), дистокії та передчасного припинення цих досліджень. Отримані результати не дозволяють повною мірою оцінити остаточний вплив золедронової кислоти на фертильність у людей.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Побічні реакції на лікарський засіб, такі як запаморочення та сонливість, можуть впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Тому в період застосування золедронової кислоти необхідна обережність під час керування автотранспортом або роботи зі складними механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікарський засіб повинні вводити тільки лікарі, які мають досвід внутрішньовенного введення бісфосфонатів.

Перед введенням 5 мл концентрату лікарського засобу, що містить 4 мг золедронової кислоти, розвести у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Готовий розчин для інфузій вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 15 хв.

Лікарський засіб не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера, і слід вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії з використанням окремої інфузійної системи.

Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

Дорослі і пацієнти літнього віку

Рекомендована доза золедронової кислоти становить 4 мг у вигляді інфузії кожні 3–4 тижні. Пацієнтам також необхідне щоденне застосування препаратів кальцію перорально у дозі 500 мг і 400 МО вітаміну D на добу.

Приймаючи рішення про лікування пацієнтів з метастатичним ураженням кісток з метою запобігання симптомам, пов’язаним з ураженням кісткової тканини, слід враховувати, що початок ефекту від лікування настає через 2–3 місяці.

Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною

Дорослі і пацієнти літнього віку

При застосуванні лікарського засобу у зв’язку із гіперкальціємією (вміст кальцію в сироватці крові із коригуванням на альбумін ≥ 12 мг/дл, або 3 ммоль/л) рекомендоване одноразове введення 4 мг золедронової кислоти.

Порушення функції нирок

Гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною

Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною, у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок можливе після ретельної оцінки ризику застосування лікарського засобу й очікуваної користі. Клінічного досвіду застосування лікарського засобу пацієнтам із рівнем креатиніну в сироватці крові > 400 мкмоль/л, або > 4,5 мг/дл, немає. Пацієнтам із гіперкальціємією, обумовленою злоякісною пухлиною, з рівнем креатиніну в сироватці крові < 400 мкмоль/л, або < 4,5 мг/дл, корекція дози не потрібна.

Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

На початку лікування у пацієнтів із множинною мієломою або метастатичним ураженням кісток внаслідок солідної пухлини слід визначити рівень креатиніну в сироватці крові і кліренс креатиніну. Кліренс креатиніну розраховується за формулою Кокрофта — Голта. Золедронова кислота не рекомендується пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок до початку терапії (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Клінічні дослідження щодо застосування золедронової кислоти пацієнтам із рівнем креатиніну в сироватці крові > 265 мкмоль/л, або ≥ 3 мг/дл, не проводилися.

Пацієнтам із метастатичним ураженням кісток при порушенні функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості до початку терапії (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв) рекомендуються такі дози лікарського засобу:

Початковий кліренс креатиніну (мл/хв)	Рекомендована доза *
> 60	4 мг золедронової кислоти
50–60	3,5 мг золедронової кислоти*
40–49	3,3 мг золедронової кислоти*
30–39	3 мг золедронової кислоти*

*Дози розраховано з припущеним значенням AUC = 0,66 мг·год/л (кліренс креатиніну 75 мл/хв). Для пацієнтів із порушенням функції нирок передбачається зменшення дози до рівня, при якому досягається така AUC, як і в пацієнтів із кліренсом креатиніну 75 мл/хв.

Після початку терапії рівень креатиніну в сироватці крові потрібно вимірювати перед введенням кожної дози золедронової кислоти. У разі порушення функції нирок лікування слід припинити.

У ході клінічних досліджень порушення функції нирок визначалося за такими ознаками: – для пацієнтів з нормальним початковим рівнем креатиніну в сироватці крові (< 1,4 мг/дл, або < 124 мкмоль/л) — підвищення на 0,5 мг/дл, або 44 мкмоль/л;

– для пацієнтів зі зміненим початковим рівнем креатиніну в сироватці крові (> 1,4 мг/дл, або > 124 мкмоль/л) — підвищення на 1 мг/дл, або 88 мкмоль/л.

Під час клінічних досліджень терапію золедроновою кислотою відновлювали після повернення рівня креатиніну до початкового значення ±10 %. Терапію золедроновою кислотою слід відновлювати у тій же дозі, що й до переривання лікування.

Педіатричні популяції

Безпека та ефективність застосування золедронової кислоти для дітей віком від 1 року до 17 років не з’ясовані. Немає рекомендацій щодо способу застосування дітям.

Приготування доз золедронової кислоти

Для внутрішньовенного введення.

5 мл концентрату лікарського засобу, що містить 4 мг золедронової кислоти, слід розвести у 100 мл стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % глюкози для внутрішньовенної інфузії.

Пацієнтам із порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості рекомендовані знижені дози лікарського засобу.

Приготування знижених доз лікарського засобу:

набрати відповідний об’єм концентрату:

– 4,4 мл відповідає 3,5 мг;

– 4,1 мл відповідає 3,3 мг;

– 3,8 мл відповідає 3 мг.

Перед введенням золедронової кислоти і після цього потрібно забезпечити достатню гідратацію пацієнта.

Діти. Безпека та ефективність застосування золедронової кислоти дітям не встановлені.

Передозування

Симптоми. Клінічний досвід терапії гострого передозування золедронової кислоти обмежений. Повідомлялося про помилкове застосування золедронової кислоти у дозі до 48 мг. Лікування. Пацієнти, яким застосували дозу лікарського засобу, що перевищує рекомендовану, повинні бути під постійним медичним наглядом, оскільки можливе порушення функції нирок (зокрема ниркова недостатність), зміна електролітного складу сироватки (в т. ч. концентрацій кальцію, фосфатів і магнію). У разі виникнення гіпокальціємії показано проведення інфузії кальцію глюконату за клінічними показниками. Лікування симптоматичне.

Побічні реакції

Короткий опис профілю безпеки

Протягом 3 днів після застосування золедронової кислоти зазвичай виникали гострофазні реакції, симптоми яких включали біль у кістках, гарячку, слабкість, артралгії, міальгії, озноб і артрити з набряками суглобів. Ці симптоми, як правило, зникають протягом декількох днів. Під час застосування золедронової кислоти виявлено такі серйозні побічні реакції: порушення ниркової функції, некроз щелепи, гострофазні реакції, гіпокальціємія, порушення зору, фібриляція передсердь, анафілаксія, інтерстиціальна хвороба легенів.

Інформація про частоту небажаних реакцій під час застосування золедронової кислоти у дозі 4 мг ґрунтується головним чином на даних, отриманих при проведенні тривалої терапії. Небажані реакції, пов’язані із застосуванням золедронової кислоти, подібні до тих, про які повідомлялося при застосуванні інших бісфосфонатів, і можуть розвиватися приблизно в однієї третини всіх пацієнтів.

Перелік побічних реакцій

Нижчевказані побічні реакції спостерігали під час клінічних досліджень переважно після тривалого лікування золедроновою кислотою.

Всі побічні реакції приведено за системами органів та частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними).

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто — анемія; нечасто — тромбоцитопенія, лейкопенія; рідко — панцитопенія.

З боку імунної системи: нечасто — реакції гіперчутливості; рідко — ангіоневротичний набряк. З боку психіки: нечасто — занепокоєність, розлади сну; рідко — сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: часто — головний біль; нечасто — парестезії, запаморочення, смакові розлади, гіпестезія, гіперестезія, тремор, сонливість; дуже рідко — епілептичні напади, судоми, заціпеніння та тетанія (вторинні до гіпокальціємії).

З боку органів зору: часто — кон’юнктивіти; нечасто — помутніння зору, склерит та запалення очниці; рідко — увеїт; дуже рідко — епісклерит.

З боку серцево-судинної системи: нечасто — артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, фібриляція передсердь, артеріальна гіпотензія, що спричинює синкопе та циркуляторний колапс; рідко — брадикардія, дуже рідко — серцева аритмія (вторинна до гіпокальціємії). З боку шлунково-кишкового тракту: часто — нудота, блювання, анорексія, зміна апетиту; нечасто — діарея, запор, абдомінальний біль, диспепсія, стоматити, сухість у роті.

З боку дихальної системи: нечасто — диспное, кашель, бронхоконстрикція; рідко — інтерстиціальна хвороба легенів.

З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто — свербіж, висипання (зокрема еритематозні та макулярні висипання), підвищена пітливість.

З боку скелетно-м’язової системи, сполучної тканини: часто — біль у кістках, міалгія, артралгія, генералізований біль; нечасто — м’язові судоми, остеонекроз щелепи; дуже рідко — остеонекроз зовнішнього слухового проходу (побічні реакції, типові для бісфосфонатів) та інших анатомічних ділянок, включаючи стегнову кістку та стегно.

З боку нирок та сечостатевої системи: часто — ниркові порушення; нечасто — гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія; рідко — набутий синдром Фанконі; частота невідома — тубулоінтерстиціальний нефрит.

Загальні порушення і реакції у місці введення: часто — гарячка, грипоподібний стан (включаючи стомленість, озноб, нездужання і припливи); нечасто — реакції у місці ін’єкції (включаючи біль, подразнення, припухлість, затвердіння), астенія, периферичний набряк, біль у грудях, збільшення маси тіла, анафілактичні реакції/шок, кропив’янка; рідко — артрити та набряки суглобів як симптоми гострофазної реакції.

Відхилення лабораторних показників: дуже часто — гіпофосфатемія; часто — підвищення рівня креатиніну і сечовини в крові, гіпокальціємія; нечасто — гіпомагніємія, гіпокаліємія; рідко — гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Опис окремих побічних реакцій

Порушення функції нирок

При застосуванні золедронової кислоти повідомлялося про погіршення функції нирок. На підставі аналізу даних з безпеки, отриманих у ході реєстраційних досліджень золедронової кислоти, щодо запобігання небажаним явищам, пов’язаним з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів із поширеними злоякісними захворюваннями частота порушень функції нирок, які вважалися пов’язаними з золедроновою кислотою, була такою: при множинній мієломі — 3,2 %, при раку простати — 3,1 %, при раку молочної залози — 4,3 %, при раку легень та інших солідних пухлинах — 3,2 %. Фактори, що підвищують ризик порушення функції нирок, включають: дегідратацію, попереднє порушення функції нирок, багаторазові курси лікування золедроновою кислотою або іншими бісфосфонатами, одночасне застосування інших нефротоксичних засобів або скорочення рекомендованого часу інфузії. Повідомлялося про випадки погіршення функції нирок, прогресування ниркової недостатності і виникнення необхідності проведення гемодіалізу при першому або одноразовому застосуванні золедронової кислоти у дозі 4 мг (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз щелепи

Випадки остеонекрозу (в основному щелепи) спостерігалися переважно у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували золедронову кислоту (див. розділ «Особливості застосування»). Багато хто з цих пацієнтів мав прояви місцевої інфекції, включаючи остеомієліт. Більшість випадків були пов’язані зі стоматологічними процедурами, такими як видалення зуба.

Фібриляція передсердь

У ході рандомізованого подвійно сліпого контрольованого клінічного дослідження, в якому оцінювали ефективність і безпеку застосування золедронової кислоти пацієнткам із постменопаузним остеопорозом, загальна частота розвитку фібриляції передсердь становила 2,5 % (96 з 3 862) у групі пацієнток, які отримували золедронову кислоту в дозі 5 мг, і 1,9 % (75 з 3 852) у групі плацебо. Частота випадків фібриляції передсердь із серйозними клінічними наслідками становила 1,3 % (51 з 3 862) і 0,6 % (22 з 3 852) у пацієнтів, які отримували золедронову кислоту 5 мг і плацебо відповідно. Дисбаланс у частоті виникнення фібриляції передсердь, помічений у цьому дослідженні, не спостерігався в інших дослідженнях, де застосовували золедронову кислоту онкологічним пацієнтам. Причина підвищення частоти розвитку фібриляції передсердь невідома.

Гострофазні реакції

Серед гострофазних небажаних реакцій, які можуть проявитися протягом перших 3 днів після інфузії золедронової кислоти, — гарячка, міалгія, головний біль, біль у кінцівках, нудота, блювання, діарея, артралгія, а також артрит, асоційований із опуханням суглобів. Зазначені реакції називають «грипоподібним» синдромом або синдромом «після отримання препарату». Атипові переломи стегнової кістки

Протягом постреєстраційного застосування рідко повідомлялося про такі реакції, як гострі підвертлюгові та діафізарні переломи стегнової кістки (небажана реакція на бісфосфонати). Побічні реакції, зумовлені гіпокальціємією

Гіпокальціємія є важливим ідентифікованим ризиком при застосуванні золедронової кислоти за зареєстрованими показаннями. Дані клінічних та постмаркетингових досліджень свідчать про зв’язок між терапією золедроновою кислотою, повідомленнями про гіпокальціємію і розвитком вторинних серцевих аритмій. Крім того, є дані про зв’язок між гіпокальціємією і вторинними неврологічними реакціями, включаючи епілептичні напади, заціпеніння та тетанію (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності. 3 роки.

Після розведення в стерильному 0,9 % розчині натрію хлориду чи 5 % розчині глюкози лікарський засіб стабільний протягом 24 годин при температурі зберігання 2–8 ºС. Після асептичного розведення потрібно використати готовий лікарський засіб негайно.

Умови зберігання

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Несумісність

Концентрат золедронової кислоти підлягає розведенню у стерильному 0,9 % розчині натрію хлориду або 5 % розчині глюкози. Концентрат лікарського засобу не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера, і необхідно вводити у вигляді одноразової інфузії з використанням окремої системи для інфузій. Дослідження зі скляними флаконами, а також кількома типами інфузійних пакетів та інфузійних систем, виготовлених із полівінілхлориду, поліетилену та поліпропілену (попередньо заповнених 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози), показали відсутність несумісності з вищезазначеними пакувальними матеріалами.

Упаковка. По 5 мл у флаконі, по 1 флакону з концентратом у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Пліва Хорватія Лімітед.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Прілаз Баруна Філіповича 25, Загреб, Град Загреб, 10000, Хорватія.