ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Еторикоксиб-Тева

(Etoricoxib-Teva)

Склад:

діюча речовина: еторикоксиб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить еторикоксибу 60 мг або 90 мг, або 120 мг;

допомiжнi речовини:

ядро: кальцію гідрофосфат безводний, целюлоза мікрокристалічна (Тип 101), целюлоза мікрокристалічна (Тип 102), кросповідон (Тип А), повідон (К25), магнію стеарат;

плівкова оболонка:

таблетки по 60 мг, по 120 мг: гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза, тальк, тригліцериди середнього ланцюга, титану діоксид (E 171), діамантовий синій (синій 1) алюмінієвий лак (E 133), індигокармін (синій 2) алюмінієвий лак (E 132), заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид чорний (E 172);

таблетки по 90 мг: гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза, тальк, тригліцериди середнього ланцюга, титану діоксид (E 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 60 мг: темно-зелені круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «60» з однієї сторони та гладкі – з іншої;

таблетки по 90 мг: білі круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «90» з однієї сторони та гладкі – з іншої;

таблетки по 120 мг: блідо-зелені круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «120» з однієї сторони та гладкі – з іншої.

Фармакотерапевтична група. Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби. Коксиби. Код АТХ M01A H05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Еторикоксиб є пероральним селективним інгібітором циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) у межах клінічного діапазону доз. У клінічних фармакологічних дослідженнях еторикоксиб дозозалежно інгібував ЦОГ-2 без інгібування циклооксигенази-1 (ЦОГ-1) у дозах до 150 мг на добу. Еторикоксиб не інгібує синтез простагландинів шлунка та не впливає на функцію тромбоцитів.

Циклооксигеназа відповідає за утворення простагландинів. Ідентифіковано дві ізоформи – ЦОГ-1 та ЦОГ-2. ЦОГ-2 є ізоформою ферменту, що індукується імпульсом прозапалення та розглядається як основний фактор, що відповідає за синтез простаноїдних медіаторів болю, запалення та гарячки. ЦОГ-2 також задіяна у процесах овуляції, імплантації та закриття артеріальної протоки, регуляції функції нирок та центральної нервової системи (індукція гарячки, відчуття болю, когнітивна функція); також може брати участь у процесі загоєння виразок. ЦОГ-2 було ідентифіковано у тканині навколо виразки шлунка у людини, але значення для загоєння виразки не встановлено.

Ефективність. У пацієнтів з остеоартритом (ОА) еторикоксиб у дозі 60 мг 1 раз на добу значно покращує стан при болях та оцінку пацієнта щодо стану захворювання. Ці позитивні ефекти спостерігалися вже на 2-й день лікування і зберігалися протягом періоду до 52 тижнів. У дослідженнях із застосуванням еторикоксибу в дозі 30 мг 1 раз на добу ефективність цього лікарського засобу переважала плацебо протягом 12 тижнів лікування (використовувалися оцінки, що застосовувалися в інших дослідженнях). Під час дослідження підбору дози еторикоксиб у дозі 60 мг демонстрував значно більш виражене покращення, ніж у дозі 30 мг, щодо усіх трьох основних кінцевих точок після 6 тижнів лікування. Застосування дози 30 мг при остеоартриті кисті не вивчалося.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом (РА) еторикоксиб у дозі 60 мг та 90 мг 1 раз на добу призводив до суттєвого полегшення болю, зменшення запалення, а також до покращення рухливості. У дослідженнях з оцінки застосування доз 60 мг та 90 мг позитивні ефекти зберігалися протягом 12-тижневого періоду лікування. У дослідженні, в якому порівнювалися застосування еторикоксибу в дозі 60 мг та 90 мг, обидва дозування еторикоксибу – 60 мг 1 раз на добу та 90 мг 1 раз на добу – були більш ефективні, ніж плацебо. Доза 90 мг була більш ефективною, ніж доза 60 мг, відповідно до методу Загальної оцінки болю пацієнтів (0–100 мм візуальна аналогова шкала), із середнім покращенням -2,71 мм (95 % ДІ: -4,98 мм, -0,45 мм).

У пацієнтів з нападами гострого подагричного артриту еторикоксиб у дозі 120 мг 1 раз на добу протягом 8 днів полегшував біль у суглобах середнього та тяжкого ступеня та зменшував запалення порівняно з індометацином у дозі 50 мг 3 рази на добу. Зменшення вираженості болю спостерігалося вже через 4 години після початку лікування.

У пацієнтів з анкілозуючим спондилітом еторикоксиб у дозі 90 мг 1 раз на добу забезпечує значне покращення при болю у хребті, запаленні та обмеженні рухів, а також покращує функціональну здатність. Клінічні переваги еторикоксибу спостерігалися на 2-й день після початку терапії і зберігалися упродовж 52-тижневого періоду лікування. У другому дослідженні з оцінки дози 60 мг порівняно з дозою 90 мг, еторикоксиб у дозі 60 мг 1 раз на добу та 90 мг 1 раз на добу продемонстрував схожу ефективність порівняно з напроксеном у дозі 1000 мг щоденно. У пацієнтів, які не демонстрували адекватної відповіді під час застосування дози 60 мг щоденно протягом 6 тижнів, підвищення дози до 90 мг щоденно покращувало оцінку інтенсивності болю у спині (0–100 мм візуальна аналогова шкала) порівняно з продовженням прийому 60 мг щоденно, зі середнім покращенням -2,70 мм (95 % ДІ: -4,88 мм, -0,52 мм).

У клінічному дослідженні лікування післяопераційного зубного болю еторикоксиб застосовувався у дозі 90 мг 1 раз на добу до 3 діб. У підгрупі пацієнтів з помірним болем на початковому етапі еторикоксиб 90 мг продемонстрував аналгезивну дію, подібну до дії ібупрофену 600 мг (16,11 порівняно з 16,39; Р=0,722), і вищу за дію парацетамолу/кодеїну 600 мг/60 мг (11,00; Р<0,001) та плацебо (6,84; Р<0,001), що визначалася за шкалою повного полегшення болю впродовж перших 6 годин (TOPAR6). Протягом перших 24 годин препарати екстреного знеболення застосовували 40,8 % пацієнтів після прийому еторикоксибу 90 мг, 25,5 % – після прийому ібупрофену 600 мг кожні 6 годин, 46,7 % – після прийому парацетамолу/кодеїну 600 мг/60 мг кожні 6 годин і 76,2 % – після прийому плацебо. У цьому дослідженні медіана настання знеболення (відчутне полегшення болю) при застосуванні еторикоксибу в дозі 90 мг становила 28 хвилин після прийому лікарського засобу.

Безпека

Міжнародна програма досліджень тривалого застосування еторикоксибу та диклофенаку у терапії артритів (MEDAL)

Програма MEDAL – проспективна програма з аналізу показників безпеки з боку серцево-судинної системи за зведеними даними трьох рандомізованих подвійних сліпих, контрольованих активним препаратом порівняння досліджень (дослідження MEDAL, EDGE II і EDGE).

У дослідженні MEDAL з визначення впливу на серцево-судинну систему взяли участь 17804 пацієнти з ОА і 5700 ‒ з РА, які застосовували еторикоксиб у дозі 60 мг (ОА) чи 90 мг (ОА і РА) або диклофенак у дозі 150 мг на добу протягом у середньому 20,3 місяця (максимально ‒ 42,3 місяця, медіана ‒ 21,3 місяця). У цьому дослідженні були зафіксовані тільки серйозні побічні реакції і припинення прийому лікарського засобу через виникнення будь-яких побічних реакцій.

У дослідженнях EDGE і EDGE II порівнювали шлунково-кишкову переносимість еторикоксибу і диклофенаку. У дослідженні EDGE взяли участь 7111 пацієнтів з ОА, які застосовували еторикоксиб у дозі 90 мг на добу (у 1,5 раза вище рекомендованої дози для лікування ОА), або диклофенак у дозі 150 мг на добу протягом у середньому 9,1 місяця (максимум ‒ 16,6 місяця, медіана ‒ 11,4 місяця). У дослідженні EDGE II брали участь 4086 пацієнтів з РА, які застосовували еторикоксиб у дозі 90 мг на добу або диклофенак у дозі 150 мг на добу протягом у середньому 19,2 місяця (максимум ‒ 33,1 місяця, медіана ‒ 24 місяці).

В об'єднаній програмі MEDAL брали участь 34701 пацієнт з ОА і РА, які отримували лікування упродовж у середньому 17,9 місяця (максимум ‒ 42,3 місяця, медіана ‒ 16,3 місяця); приблизно 12800 пацієнтів отримували лікування понад 24 місяці. На момент залучення до програми у пацієнтів були різні початкові фактори ризику щодо серцево-судинної системи і шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Пацієнти з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, аортокоронарним шунтуванням або черезшкірною коронарною ангіопластикою упродовж 6 місяців до реєстрації в дослідженні були виключені з дослідження. У дослідженнях було дозволено застосування гастропротекторних засобів і ацетилсаліцилової кислоти у низьких дозах.

Загальна безпека. Не було суттєвих відмінностей у частоті тромботичних серцево-судинних ускладнень при застосуванні еторикоксибу і диклофенаку. Кардіоренальні побічні реакції частіше спостерігалися при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку; цей ефект був дозозалежним (детально про результати див. нижче). Побічні реакції з боку ШКТ і печінки виникали значно частіше при застосуванні диклофенаку, ніж еторикоксибу. Частота виникнення побічних реакцій у дослідженнях EDGE і EDGE II, а також побічних реакцій, що розглядалися як серйозні або такі, що призводять до відміни препарату в дослідженні MEDAL, була вищою при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку.

Безпека щодо серцево-судинної системи. Частота підтверджених тромботичних серцево-судинних серйозних побічних реакцій (включаючи реакції з боку серця, цереброваскулярні реакції і реакції з боку периферичних судин) була порівнянною в еторикоксибу і диклофенаку (дані підсумовано в таблиці 1). Не було статистично значущих відмінностей у показниках частоти тромботичних ускладнень при застосуванні еторикоксибу і диклофенаку в усіх проаналізованих підгрупах, включаючи пацієнтів із початковим кардіоваскулярним ризиком. При окремому розгляді відносний ризик виникнення підтверджених серйозних тромботичних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи при застосуванні еторикоксибу в дозі 60 мг або 90 мг і диклофенаку в дозі 150 мг був однаковим.

Показники підтверджених тромботичних ускладнень з боку серцево-судинної системи (об'єднана програма MEDAL)

 Таблиця 1

Ускладнення	Еторикоксиб (N=16819) 25836 пацієнто-років	Диклофенак (N=16483) 24766 пацієнто-років	Порівняння між групами лікування
	Показник† (95 % ДІ)	Показник† (95 % ДІ)	Відносний ризик (95 % ДІ)
Підтверджені серйозні тромботичні побічні реакції з боку серцево-судинної системи
За протоколом	1,24 (1,11; 1,38)	1,30 (1,17; 1,45)	0,95 (0,81; 1,11)
За наміром лікуватися	1,25 (1,14; 1,36)	1,19 (1,08; 1,30)	1,05 (0,93; 1,19)
Підтверджені ускладнення з боку серця
За протоколом	0,71 (0,61; 0,82)	0,78 (0,68; 0,90)	0,90 (0,74; 1,10)
За наміром лікуватися	0,69 (0,61; 0,78)	0,70 (0,62; 0,79)	0,99 (0,84; 1,17)
Підтверджені цереброваскулярні ускладнення
За протоколом	0,34 (0,28; 0,42)	0,32 (0,25; 0,40)	1,08 (0,80; 1,46)
За наміром лікуватися	0,33 (0,28; 0,39)	0,29 (0,24; 0,35)	1,12 (0,87; 1,44)
Підтверджені ускладнення з боку периферичних судин
За протоколом	0,20 (0,15; 0,27)	0,22 (0,17; 0,29)	0,92 (0,63; 1,35)
За наміром лікуватися	0,24 (0,20; 0,30)	0,23 (0,18; 0,28)	1,08 (0,81; 1,44)
†Ускладнень на 100 пацієнто-років; ДІ – довірчий інтервал. N – загальна кількість пацієнтів у популяції за протоколом. За протоколом: усі ускладнення під час досліджуваної терапії або впродовж 14 днів після її припинення (за винятком пацієнтів, які прийняли < 75 % досліджуваного лікарського засобу або приймали недосліджувані нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) > 10 % всього періоду). За наміром лікуватися: всі підтверджені ускладнення до закінчення дослідження (у т. ч. у пацієнтів, які могли зазнати втручання, не пов'язаного з дослідженням, з подальшим припиненням прийому досліджуваного лікарського засобу). Загальна кількість рандомізованих пацієнтів: 17412 у групі еторикоксибу і 17289 у групі диклофенаку.

Показник серцево-судинної летальності, як і загальної летальності, був подібним у групах лікування еторикоксибом і диклофенаком.

Кардіоренальні ускладнення. Приблизно 50 % пацієнтів, прийнятих у дослідження MEDAL, на початку дослідження мали артеріальну гіпертензію в анамнезі. У дослідженні частота припинення лікування унаслідок виникнення побічних дій, пов'язаних з артеріальною гіпертензією, була статистично значно вищою для еторикоксибу, ніж для диклофенаку. Частота такої побічної реакції, як застійна серцева недостатність (припинення прийому лікарського засобу і серйозні реакції), була аналогічною як при прийомі еторикоксибу 60 мг, так і при прийомі диклофенаку 150 мг, проте частота виникнення цих реакцій була вищою при прийомі еторикоксибу 90 мг порівняно з диклофенаком 150 мг (статистично значуща різниця при прийомі еторикоксибу 90 мг порівняно зі 150 мг диклофенаку в групі ОА MEDAL). Частота підтверджених побічних реакцій, пов'язаних із застійною серцевою недостатністю (явища, що були серйозними і вимагали госпіталізації або невідкладної допомоги), була незначно вищою при прийомі еторикоксибу порівняно з прийомом диклофенаку 150 мг, і цей ефект залежав від дози. Частота припинення лікування унаслідок виникнення побічних реакцій, пов'язаних з набряками, була значно вищою при прийомі еторикоксибу порівняно з прийомом диклофенаку 150 мг, і цей ефект залежав від дози (статистично значуща різниця при прийомі еторикоксибу 90 мг, але не еторикоксибу 60 мг).

Кардіоренальні результати, отримані в дослідженнях EDGE і EDGE II, відповідали даним, описаним у дослідженні MEDAL. В окремих дослідженнях програми MEDAL абсолютна частота припинення лікування в будь-якій групі лікування еторикоксибом (60 мг або 90 мг) становила до 2,6 % при артеріальній гіпертензії, до 1,9 % при набряках і до 1,1 % при застійній серцевій недостатності, при цьому вища частота відміни лікарського засобу спостерігалася у разі прийому 90 мг еторикоксибу, ніж 60 мг.

Результати шлунково-кишкової переносимості у програмі MEDAL. Значно менший показник відміни лікарського засобу внаслідок виникнення будь-якого клінічного ускладнення з боку ШКТ (наприклад, диспепсії, абдомінального болю, виразки) спостерігався при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку, в кожному з трьох досліджень програми MEDAL. Показники відміни препарату внаслідок клінічних реакцій з боку ШКТ на 100 пацієнто‑років за весь період дослідження були такими: 3,23 для еторикоксибу і 4,96 для диклофенаку в дослідженні MEDAL; 9,12 для еторикоксибу і 12,28 для диклофенаку в дослідженні EDGE; 3,71 для еторикоксибу і 4,81 для диклофенаку в дослідженні EDGE II.

Результати програми MEDAL щодо безпеки для ШКТ. Загальні реакції з боку верхнього відділу ШКТ були визначені як перфорації, виразки і кровотечі. Підгрупа загальних реакцій з боку верхнього відділу ШКТ, які вважалися ускладненими, включала перфорації, обструкції і ускладнені кровотечі; підгрупа загальних реакцій з боку верхнього відділу ШКТ, які вважалися неускладненими, включала неускладнені кровотечі і неускладнені виразки. Значно менший показник частоти загальних реакцій з боку верхніх відділів ШКТ спостерігався при застосуванні еторикоксибу, ніж диклофенаку. Не було суттєвої різниці між еторикоксибом і диклофенаком щодо частоти ускладнених реакцій. Для підгрупи таких реакцій як кровотеча у верхньому відділі ШКТ (об'єднані ускладнені і неускладнені), не було суттєвої відмінності між еторикоксибом і диклофенаком. Перевага еторикоксибу щодо впливу на верхній відділ ШКТ порівняно з диклофенаком не була статистично значущою у пацієнтів, які одночасно застосовували аспірин у низьких дозах (приблизно 33 % пацієнтів).

Показник частоти на 100 пацієнто-років підтверджених ускладнених і неускладнених клінічних реакцій з боку верхнього відділу ШКТ (перфорації, виразки і кровотечі) становив 0,67 (95 % ДІ 0,57; 0,77) при прийомі еторикоксибу і 0,97 (95 % ДІ 0,85; 1,10) при прийомі диклофенаку, при цьому відносний ризик становив 0,69 (95 % ДІ 0,57; 0,83).

Визначався показник частоти підтверджених реакцій з боку верхнього відділу ШКТ у пацієнтів літнього віку; найбільше зниження спостерігалося у пацієнтів віком ≥ 75 років (1,35 [95 % ДІ 0,94; 1,87] реакцій на 100 пацієнтів-років при прийомі еторикоксибу порівняно з 2,78 [95 % ДІ 2,14; 3,56] при прийомі диклофенаку).

Частота підтверджених клінічних реакцій з боку нижнього відділу ШКТ (перфорація тонкого або товстого кишечнику, обструкція або кровотеча) статистично не відрізнялися при застосуванні еторикоксибу і диклофенаку.

Результати програми MEDAL щодо безпеки для печінки. Еторикоксиб асоціювався зі статистично значно меншою частотою відміни лікарського засобу внаслідок виникнення побічних реакцій з боку печінки, ніж диклофенак. У об'єднаній програмі MEDAL 0,3 % пацієнтів, які застосовували еторикоксиб, і 2,7 % пацієнтів, які застосовували диклофенак, припинили застосування лікарського засобу внаслідок виникнення побічних реакцій з боку печінки. Показник на 100 пацієнто-років становив 0,22 при застосуванні еторикоксибу і 1,84 при застосуванні диклофенаку (р-значення було < 0,001 для еторикоксибу порівняно з диклофенаком). Проте у програмі MEDAL більшість побічних реакцій з боку печінки були несерйозними.

Додаткові дані з безпеки для серцево-судинної системи щодо тромботичних ускладнень

У клінічних дослідженнях, поза рамками досліджень програми MEDAL, приблизно 3100 пацієнтів отримували еторикоксиб у дозах ≥ 60 мг на добу упродовж 12 тижнів і довше. Не було значущої відмінності частоти підтверджених серйозних тромботичних серцево-судинних ускладнень у пацієнтів, які приймали еторикоксиб у дозі ≥ 60 мг, плацебо або інші НПЗЗ (за винятком напроксену). Проте частота таких реакцій була вищою у пацієнтів, які отримували еторикоксиб, порівняно з тими, хто отримував напроксен у дозі 500 мг 2 рази на добу. Відмінність антитромботичної активності між деякими НПЗЗ, що інгібують ЦОГ-1, і селективними інгібіторами ЦОГ-2 може бути клінічно значущою у пацієнтів групи ризику виникнення тромбоемболічних ускладнень. Селективні інгібітори ЦОГ-2 знижують утворення системного (і тому, можливо, ендотеліального) простацикліну без впливу на тромбоцитарний тромбоксан. Клінічне значення цих даних не встановлене.

Додаткові дані щодо безпеки для ШКТ

У двох 12-тижневих подвійних сліпих ендоскопічних дослідженнях кумулятивна частота виникнення гастродуоденальних виразок була значно нижчою у пацієнтів, які застосовували еторикоксиб у дозі 120 мг 1 раз на добу, ніж у пацієнтів, які отримували лікування напроксеном у дозі 500 мг 2 рази на добу або ібупрофеном у дозі 800 мг 3 рази на добу. Частота виникнення виразок була вищою при застосуванні еторикоксибу, ніж плацебо.

Дослідження функції нирок у пацієнтів літнього віку

У рандомізованому подвійному сліпому плацебоконтрольованому дослідженні з паралельними групами оцінювався вплив 15-денного лікування еторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг 2 рази на добу), напроксеном (500 мг 2 рази на добу) і плацебо на виведення натрію з сечею, артеріальний тиск та інші показники функції нирок у пацієнтів віком від 60 до 85 років, які дотримувалися дієти із вмістом солі 200 мЕкв/добу. Еторикоксиб, целекоксиб і напроксен мали подібний вплив на виведення натрію із сечею при двотижневому лікуванні. Усі активні препарати порівняння показали підвищення відносно плацебо систолічного артеріального тиску, проте еторикоксиб асоціювався зі статистично значущим підвищенням на 14-й день порівняно з целекоксибом і напроксеном (середня зміна систолічного тиску порівняно з початковим рівнем: еторикоксиб 7,7 мм рт. ст., целекоксиб 2,4 мм рт. ст., напроксен 3,6 мм рт. ст.).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Еторикоксиб добре всмоктується при пероральному прийомі. Абсолютна біодоступність становить приблизно 100 %. Після прийому 120 мг 1 раз на добу до досягнення рівноважного стану максимальна концентрація у плазмі крові (середнє геометричне значення Cmax=3,6 мкг/мл) спостерігається приблизно через 1 годину (Tmax) після прийому дорослими натще. Середнє геометричне значення AUC0‑24hr становить 37,8 мкг×год/мл. У діапазоні клінічного дозування фармакокінетика еторикоксибу є лінійною.

При прийомі лікарського засобу в дозі 120 мг під час їди (їжа з високим вмістом жирів) не спостерігалося впливу на ступінь абсорбції еторикоксибу. Швидкість абсорбції змінювалася, що характеризувалося зниженням Сmax на 36 % та збільшенням Тmax на 2 години. Такі дані не розглядаються як клінічно значущі. Під час клінічних досліджень еторикоксиб застосовували незалежно від вживання їжі.

Розподіл. Еторикоксиб приблизно на 92 % зв'язується з білками плазми крові людини в діапазоні концентрацій від 0,05 до 5 мкг/мл. Об'єм розподілу при рівноважному стані (Vdss) становить приблизно 120 л у людини. Еторикоксиб проникає через плацентарний бар'єр у щурів та кролів, а також через гематоенцефалічний бар'єр у щурів.

Метаболізм. Еторикоксиб активно метаболізується, менше 1 % дози виділяється із сечею у вигляді незміненого препарату. Основний шлях метаболізму ‒ це утворення похідної 6'-гідроксиметилу шляхом каталізації ферментами цитохрому CYP. CYP3A4 сприяє метаболізму еторикоксибу in vivo. Дослідження in vitro вказують на те, що CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 та CYP2C19 також можуть каталізувати основний шлях метаболізму, але їх кількісні характеристики не вивчали in vivo.

У людини ідентифіковано 5 метаболітів. Основним метаболітом є 6'-карбоксилової кислоти дериват еторикоксибу, що утворюється при подальшій оксидації похідної 6'-гідроксиметилу. Ці основні метаболіти або не виявляють активності, або є слабоактивними інгібіторами ЦОГ-2. Жоден із цих метаболітів не інгібує ЦОГ-1.

Виведення. Після одноразового внутрішньовенного введення здоровим добровольцям 25 мг еторикоксибу, міченого радіоізотопом, 70 % радіоактивного препарату виводиться із сечею і 20 % ‒ з калом, головним чином у вигляді метаболітів. Менше 2 % виводиться у вигляді незміненого препарату.

Виведення еторикоксибу відбувається майже повністю шляхом метаболізму з подальшим виведенням нирками. Рівноважні концентрації еторикоксибу досягаються через 7 днів при застосуванні у дозі 120 мг 1 раз на добу з показником кумуляції приблизно 2, що відповідає періоду напіввиведення приблизно 22 години. Кліренс плазми крові після внутрішньовенного введення 25 мг становить приблизно 50 мл/хв.

Окремі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) є подібною до фармакокінетики у молодших пацієнтів.

Стать. Фармакокінетика еторикоксибу є подібною у чоловіків та жінок.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки (5‒6 балів за шкалою Чайлда ‒ П'ю) при застосуванні еторикоксибу в дозі 60 мг 1 раз на добу середній показник AUC приблизно на 16 % більший, ніж у здорових добровольців при такому ж дозуванні лікарського засобу.

У пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки (7‒9 балів за шкалою Чайлда ‒ П'ю) при застосуванні еторикоксибу в дозі 60 мг через добу середній показник AUC був подібний до показника у здорових добровольців, які приймали препарат у дозі 60 мг 1 раз на добу щоденно; застосування еторикоксибу в дозі 30 мг 1 раз на добу не вивчали у цій групі пацієнтів. Немає клінічних або фармакокінетичних даних щодо пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (≥ 10 балів за шкалою Чайлда ‒ П'ю).

Порушення функції нирок. Фармакокінетика разової дози еторикоксибу 120 мг у пацієнтів із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок, а також у пацієнтів із захворюваннями нирок термінальної стадії, яким проводять гемодіаліз, не відрізняється значним чином від фармакокінетики у здорових добровольців. При гемодіалізі лікарський засіб майже не виводиться (кліренс діалізу ‒ приблизно 50 мл/хв).

Діти. Фармакокінетику еторикоксибу у дітей (віком до 12 років) не вивчали.

У фармакокінетичному дослідженні (n=16), що проводилося з участю підлітків (віком від 12 до 17 років), фармакокінетика у пацієнтів з масою тіла 40‒60 кг, яким призначали еторикоксиб у дозі 60 мг 1 раз на добу, та у пацієнтів з масою тіла більше 60 кг, яким призначали препарат у дозі 90 мг 1 раз на добу, була подібною до фармакокінетики у дорослих, які застосовували еторикоксиб у дозі 90 мг 1 раз на добу. Безпека та ефективність застосування еторикоксибу дітям не встановлені.

Клінічні характеристики.

Показання.

Симптоматична терапія при остеоартриті, ревматоїдному артриті, анкілозуючому спондиліті, а також при болю і ознаках запалення, пов'язаних із гострим подагричним артритом.

Короткотривале лікування помірного післяопераційного болю, пов'язаного зі стоматологічними операціями.

Рішення про призначення селективного інгібітора ЦОГ-2 повинно ґрунтуватися на оцінці всіх індивідуальних ризиків у пацієнта.

Протипоказання.

·        Гіперчутливість до діючої або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

·        Активна пептична виразка або активна шлунково-кишкова кровотеча.

·        Пацієнтам, у яких виникав бронхоспазм, гострий риніт, назальні поліпи, ангіоневротичний набряк, кропив'янка або інші алергічні реакції після застосування ацетилсаліцилової кислоти або НПЗЗ, включаючи інгібітори ЦОГ-2.

·        Період вагітності або годування груддю.

·        Тяжкі порушення функції печінки (альбумін сироватки крові < 25 г/л або ≥10 балів за шкалою Чайлда ‒ П'ю).

·        Розрахований нирковий кліренс креатиніну < 30 мл/хв.

·        Діти віком до 16 років.

·        Запальні захворювання кишечнику.

·        Застійна серцева недостатність [II–IV функціонального класу за класифікацією NYHA (Нью-Йоркська кардіологічна асоціація)].

·        Пацієнтам з артеріальною гіпертензією, у яких показники артеріального тиску постійно вищі за 140/90 мм рт. ст. та недостатньо контролюються.

·        Діагностована ішемічна хвороба серця, захворювання периферичних артерій та/або цереброваскулярні захворювання.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

Пероральні антикоагулянти. У пацієнтів, стан яких стабілізований постійним застосуванням варфарину, прийом еторикоксибу в дозі 120 мг на добу супроводжується збільшенням приблизно на 13 % протромбінового часу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Тому у пацієнтів, які застосовують пероральні антикоагулянти, слід часто перевіряти показники протромбінового часу МНВ, особливо у перші кілька днів прийому еторикоксибу або при зміні його дозування.

Діуретики, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) та антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. НПЗЗ можуть послаблювати ефект діуретиків та інших антигіпертензивних засобів. У деяких пацієнтів із порушенням функції нирок (наприклад, у пацієнтів з дегідратацією або у пацієнтів літнього віку з ослабленою функцією нирок) одночасне застосування інгібітора АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ і лікарських засобів, що інгібують ЦОГ, може призводити до подальшого погіршення функції нирок, включаючи можливу гостру ниркову недостатність, зазвичай оборотного характеру. Слід пам'ятати про можливість таких взаємодій у пацієнтів, які застосовують еторикоксиб одночасно з інгібіторами АПФ або з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ. Такі комбінації потрібно призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Слід провести належну гідратацію та розглянути питання про проведення моніторингу функції нирок на початку комбінованого лікування, а також з певною періодичністю надалі.

Ацетилсаліцилова кислота. У дослідженні з участю здорових добровольців в умовах рівноважного стану застосування еторикоксибу в дозі 120 мг 1 раз на добу не впливало на антиагрегантну активність ацетилсаліцилової кислоти (81 мг 1 раз на добу). Еторикоксиб можна призначати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою в дозах, що застосовуються для профілактики серцево-судинних захворювань (застосування ацетилсаліцилової кислоти в низьких дозах). Однак одночасне застосування низьких доз ацетилсаліцилової кислоти та еторикоксибу може збільшувати частоту виникнення виразки ШКТ та інших ускладнень порівняно з монотерапією еторикоксибом. Не рекомендовано одночасне застосування еторикоксибу з ацетилсаліциловою кислотою, дози якої вищі за профілактичні, а також з іншими НПЗЗ.

Циклоспорин та такролімус. Хоча взаємодію еторикоксибу з цими лікарськими засобами не вивчали, одночасне застосування будь-якого НПЗЗ із циклоспорином або такролімусом може посилювати нефротоксичний вплив останніх. Слід контролювати функцію нирок при одночасному застосуванні еторикоксибу з будь-яким із цих лікарських засобів.

Фармакокінетичні взаємодії         

Вплив еторикоксибу на фармакокінетику інших лікарських засобів.

Літій. НПЗЗ знижують виведення літію нирками, тим самим підвищуючи рівень літію у плазмі крові. Якщо необхідно, проводять ретельний контроль рівня літію у крові та коригують дозу літію протягом одночасного застосування цих лікарських засобів, а також при припиненні застосування НПЗЗ.

Метотрексат. У двох дослідженнях вивчалися ефекти еторикоксибу при застосуванні у дозах 60 мг, 90 мг або 120 мг 1 раз на добу протягом 7 днів пацієнтами, які одержували 1 раз на тиждень метотрексат у дозі від 7,5 до 20 мг при ревматоїдному артриті. Еторикоксиб у дозі 60 мг і 90 мг не впливав на концентрацію у плазмі крові або нирковий кліренс метотрексату. В одному дослідженні при застосуванні еторикоксибу в дозі 120 мг не спостерігалося впливу на концентрацію у плазмі крові та нирковий кліренс метотрексату, тоді як в іншому дослідженні при застосуванні еторикоксибу в дозі 120 мг концентрація метотрексату у плазмі крові підвищувалася на 28 %, а нирковий кліренс метотрексату знижувався на 13 %. При одночасному призначенні еторикоксибу та метотрексату слід проводити відповідний моніторинг щодо появи токсичного впливу метотрексату.

Пероральні контрацептиви. Еторикоксиб у дозі 60 мг при одночасному застосуванні з пероральними контрацептивами, що містять 35 мкг етинілестрадіолу (ЕЕ) та 0,5–1 мг норетиндрону, протягом 21 дня призводив до підвищення показника AUC0-24hr у рівноважному стані для ЕЕ на 37 %. Еторикоксиб у дозі 120 мг при застосуванні з вищевказаними пероральними контрацептивами одночасно або через 12 годин підвищував у рівноважному стані значення AUC0-24hr ЕЕ на 50–60 %. Про таке підвищення концентрації ЕЕ слід пам'ятати при виборі перорального контрацептиву, який застосовуватиметься одночасно з еторикоксибом. Підвищення експозиції ЕЕ може збільшувати частоту виникнення побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням пероральних контрацептивів (наприклад, тромбоемболії вен у жінок групи ризику).

Гормонозамісна терапія (ГЗТ). Прийом 120 мг еторикоксибу з гормонозамісними препаратами, що включають кон'юговані естрогени (0,625 мг Премарину™), протягом 28 днів збільшує середній показник AUC0-24hr у рівноважному стані некон'югованого естрону (на 41 %), еквіліну (на 76 %) і 17-β-естрадіолу (на 22 %). Впливу доз еторикоксибу, рекомендованих для тривалого застосування (30 мг, 60 мг і 90 мг), не вивчали. Порівняно зі збільшенням дозування з 0,625 до 1,25 мг при монотерапії лікарським засобом Премарин™, вплив еторикоксибу в дозах 120 мг на експозицію (AUC0-24hr) естрогенних компонентів препарату Премарин™ був меншим, ніж на половину. Клінічне значення такого підвищення невідоме, а прийом високих доз лікарського засобу Премарин™ одночасно з еторикоксибом не вивчався. Слід брати до уваги таке збільшення концентрації естрогену при виборі гормонального препарату для застосування у період постменопаузи при одночасному застосуванні з еторикоксибом, оскільки зростання експозиції естрогену підвищує ризик виникнення побічних реакцій при ГЗТ.

Преднізон/преднізолон. У дослідженнях взаємодії еторикоксиб не виявляв клінічно значущого впливу на фармакокінетику преднізону/преднізолону.

Дигоксин. При застосуванні еторикоксибу в дозі 120 мг 1 раз на добу протягом 10 днів здоровим добровольцям не спостерігався вплив на показник AUC0-24hr у рівноважному стані та на виведення дигоксину нирками. Спостерігалося збільшення показника Сmax дигоксину (приблизно на 33 %). Таке підвищення зазвичай не є суттєвим у більшості пацієнтів. Однак слід спостерігати за станом пацієнтів з високим ризиком токсичної дії дигоксину при одночасному призначенні еторикоксибу та дигоксину.

Вплив еторикоксибу на лікарські засоби, що метаболізуються сульфотрансферазами. Еторикоксиб є інгібітором активності людської сульфотрансферази, зокрема SULT1E1, а також може підвищувати концентрацію етинілестрадіолу в сироватці крові. Оскільки на цей час даних про вплив численних сульфотрансфераз недостатньо, а клінічні ефекти багатьох препаратів досі вивчаються, доцільно з обережністю призначати еторикоксиб одночасно з іншими лікарськими засобами, що метаболізуються головним чином людськими сульфотрансферазами (наприклад, пероральний сальбутамол та міноксидил).

Вплив еторикоксибу на лікарські засоби, що метаболізуються ізоферментами CYP. За даними досліджень in vitro, не очікується пригнічення цитохромів Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 або 3А4. У дослідженнях з участю здорових добровольців щоденне застосування еторикоксибу в дозі 120 мг не впливало на активність печінкового CYP3A4, що встановлено за еритроміциновим дихальним тестом.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику еторикоксибу. Основний шлях обміну еторикоксибу залежить від ферментів CYP. CYP3A4 сприяє метаболізму еторикоксибу in vivo. Дослідження in vitro вказують на те, що CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 та CYP2C19 також можуть каталізувати основний шлях обміну, але їх кількісні характеристики не вивчались in vivo.

Кетоконазол. Кетоконазол, потужний інгібітор CYP3A4, при застосуванні здоровими добровольцями у дозах 400 мг 1 раз на добу протягом 11 днів не чинив клінічно значущого впливу на фармакокінетику еторикоксибу в разовій дозі 60 мг (збільшення AUC на 43 %).

Вориконазол і міконазол. Одночасне застосування перорального вориконазолу або міконазолу у вигляді орального гелю для місцевого застосування (потужні інгібітори CYP3A4) з еторикоксибом спричиняло невелике підвищення експозиції еторикоксибу, що, однак, не вважалося клінічно значущим згідно з опублікованими даними.

Рифампіцин. Одночасне застосування еторикоксибу та рифампіцину (потужного індуктора ферментів CYP) призводило до зниження концентрації еторикоксибу у плазмі крові на 65 %. Ця взаємодія може супроводжуватися повторним проявом симптомів при одночасному застосуванні з еторикоксибом. Хоча такі дані можуть вказувати на необхідність збільшення дози, не рекомендовано застосовувати еторикоксиб у дозах, що перевищують вказані для кожного показання, оскільки комбіноване застосування рифампіцину та еторикоксибу в таких дозах не вивчалося.

Антациди. Антацидні засоби не чинять клінічно значущого впливу на фармакокінетику еторикоксибу.

Особливості застосування.

Вплив на ШКТ. Повідомлялося про ускладнення з боку верхніх відділів ШКТ (перфорації, виразки або кровотечі), іноді з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували еторикоксиб.

З обережністю слід призначати НПЗЗ пацієнтам із підвищеним ризиком ускладнень з боку ШКТ; пацієнтам літнього віку, пацієнтам, які застосовують будь-який інший НПЗЗ або ацетилсаліцилову кислоту одночасно, або пацієнтам зі захворюваннями ШКТ в анамнезі, а саме – виразками та шлунково-кишковими кровотечами в анамнезі.

Існує додатковий ризик розвитку побічних ефектів з боку ШКТ (шлунково-кишкова виразка або інші ускладнення з боку ШКТ) при одночасному застосуванні еторикоксибу та ацетилсаліцилової кислоти (навіть у низьких дозах). У тривалих клінічних дослідженнях не спостерігалося вираженої відмінності у безпеці щодо ШКТ при застосуванні селективного інгібітора ЦОГ-2 + ацетилсаліцилова кислота проти НПЗЗ + ацетилсаліцилова кислота.

Вплив на серцево-судинну систему. Клінічні дослідження вказують на те, що застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2 може бути пов'язано з ризиком виникнення тромботичних ускладнень (особливо інфаркту міокарда та інсульту) порівняно з плацебо та деякими НПЗЗ. Оскільки ризик серцево-судинних ускладнень зростає при збільшенні дози та тривалості застосування еторикоксибу, лікарський засіб слід призначати на якомога коротший період часу та в найнижчих ефективних добових дозах. Необхідно періодично переглядати потребу пацієнтів у симптоматичному полегшенні болю та реакцію на лікування, особливо у пацієнтів з остеоартритом.

Пацієнтам із вираженими факторами ризику розвитку серцево-судинних ускладнень (наприклад, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, паління) призначати еторикоксиб слід лише після ретельної оцінки ризику розвитку ускладнення.

Селективні інгібітори ЦОГ-2 не замінюють застосування ацетилсаліцилової кислоти для профілактики тромбоемболічних серцево-судинних захворювань, оскільки не чинять антиагрегантної дії. Тому не слід відміняти антиагрегантні засоби.

Вплив на нирки. Ниркові простагландини можуть відігравати компенсаторну роль у підтримці перфузії нирок. Тому при станах, що супроводжуються погіршенням ниркової перфузії, застосування еторикоксибу може призводити до зменшення утворення простагландинів і, як наслідок, ниркового кровотоку, тим самим погіршуючи функцію нирок. Високий ризик розвитку такої реакції існує у пацієнтів з уже наявним вираженим порушенням функції нирок, некомпенсованою серцевою недостатністю або цирозом. У таких пацієнтів слід контролювати функцію нирок.

Затримка рідини, набряки та артеріальна гіпертензія. Як і при застосуванні інших інгібіторів синтезу простагландинів, затримка рідини, набряки та артеріальна гіпертензія спостерігалися у пацієнтів, яким застосовували еторикоксиб. Всі НПЗЗ, включаючи еторикоксиб, можуть призводити до розвитку або рецидиву застійної серцевої недостатності. Інформацію про дозозалежну реакцію див. у розділі «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка».

З обережністю еторикоксиб слід призначати пацієнтам із серцевою недостатністю, порушенням функції лівого шлуночка або артеріальною гіпертензією в анамнезі, а також пацієнтам з набряками, що виникли з будь-яких інших причин. При клінічних ознаках погіршення стану таких пацієнтів слід вжити відповідних заходів, включаючи відміну еторикоксибу.

Еторикоксиб, особливо у високих дозах, може призводити до частішої та тяжчої артеріальної гіпертензії порівняно з деякими іншими НПЗЗ та селективними інгібіторами ЦОГ-2. Тому артеріальну гіпертензію слід контролювати до початку лікування еторикоксибом, особливу увагу потрібно приділити контролю за артеріальним тиском під час лікування еторикоксибом. Артеріальний тиск слід контролювати протягом 2 тижнів після початку лікування, а потім – періодично. Якщо артеріальний тиск суттєво підвищується, необхідно розглянути можливість альтернативного лікування.

Вплив на печінку. Підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ) (приблизно в 3 або більше разів порівняно з верхньою межею норми [ВМН]) спостерігалося приблизно у 1 % пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях та застосовували еторикоксиб у дозах 30 мг, 60 мг та 90 мг на добу протягом періоду до 1 року. Слід спостерігати за станом усіх пацієнтів із симптомами чи ознаками порушення функції печінки, а також пацієнтів із патологічними показниками функції печінки. При ознаках порушення функції печінки та при стійких патологічних змінах показників функції печінки (у 3 рази вище за ВМН) еторикоксиб слід відмінити.

Загальні вказівки. Якщо протягом лікування у пацієнта спостерігаються погіршення функції будь-якої з систем органів, зазначених вище, слід вжити відповідних заходів та розглянути питання про відміну еторикоксибу. Необхідно забезпечити відповідне медичне спостереження при застосуванні еторикоксибу пацієнтам літнього віку та пацієнтам із порушенням функції нирок, печінки або серця.

З обережністю слід розпочинати лікування еторикоксибом пацієнтів із дегідратацією. Рекомендовано провести регідратацію до початку застосування еторикоксибу.

Про розвиток серйозних шкірних реакцій, у деяких випадках з летальним наслідком, у тому числі ексфоліативного дерматиту, синдрому Стівенса ‒ Джонсона і токсичного епідермального некролізу, дуже рідко повідомляли при застосуванні НПЗЗ та деяких селективних інгібіторів ЦОГ-2 під час постмаркетингового спостереження (див. розділ «Побічні реакції»). Найвищий ризик розвитку таких реакцій у пацієнтів ‒ на початку терапії, а початок їх проявів у більшості випадків ‒ протягом першого місяця лікування. Серйозні реакції гіперчутливості (такі як анафілаксія та ангіоневротичний набряк) спостерігалися у пацієнтів, які застосовували еторикоксиб. Деякі селективні інгібітори ЦОГ-2 підвищують ризик виникнення шкірних реакцій у пацієнтів з алергічною реакцією до будь-якого лікарського засобу в анамнезі. Еторикоксиб слід відмінити при перших проявах висипів на шкірі, ушкоджень слизової оболонки або інших ознаках гіперчутливості.

При застосуванні еторикоксибу можуть маскуватися прояви гарячки та інші ознаки запального процесу.

З обережністю призначати одночасно еторикоксиб та варфарин або інші пероральні антикоагулянти.

Застосування еторикоксибу, як і інших лікарських засобів, що інгібують циклооксигеназу/синтез простагландинів, не рекомендовано жінкам, які планують вагітність.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Немає клінічних даних про застосування еторикоксибу у період вагітності. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для вагітних невідомий. Застосування еторикоксибу протягом останнього триместру вагітності, як і інших лікарських засобів, що інгібують синтез простагландинів, може призводити до відсутності скорочень матки та передчасного закриття артеріальної протоки. Повідомляли про випадки порушення функції нирок плода, що призводило до зменшення об'єму амніотичної рідини (олігогідрамніон) у вагітних жінок, які приймали нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) на двадцятому тижні вагітності або пізніше. В деяких випадках це може призводити до порушення функції нирок у новонароджених. Зазначені ефекти можуть виникати незабаром після початку лікування НПЗЗ; олігогідрамніон зазвичай є оборотним після припинення лікування. Застосування еторикоксибу протипоказано у період вагітності. Якщо жінка завагітніла під час лікування, еторикоксиб необхідно відмінити.

Годування груддю. Невідомо, чи проникає еторикоксиб у грудне молоко людини. У щурів еторикоксиб виводиться з молоком. Жінки, які застосовують еторикоксиб, не повинні годувати груддю.

Фертильність. Застосування еторикоксибу, як і інших лікарських засобів, що інгібують ЦОГ-2, не рекомендовано жінкам, які планують вагітність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб може виявляти помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Пацієнти, у яких під час застосування еторикоксибу виникає запаморочення, вертиго або сонливість, не повинні керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб Еторикоксиб-Тева застосовувати перорально, незалежно від вживання їжі. Початок ефекту лікарського засобу настає швидше при прийомі перед їдою. Це потрібно враховувати при необхідності швидкого послаблення симптомів.

Оскільки ризик виникнення серцево-судинних порушень на тлі застосування еторикоксибу зростає при підвищенні дози та тривалості лікування, слід проводити найкоротші курси терапії з застосуванням найнижчих ефективних добових доз. Необхідно періодично оцінювати потребу пацієнта у полегшенні симптомів і відповідь на терапію, особливо у пацієнтів з остеоартритом.

Остеоартрит

Рекомендована доза становить 30 мг 1 раз на добу. У деяких пацієнтів при недостатньому полегшенні симптомів збільшення дози до 60 мг 1 раз на добу може підвищити ефективність. За відсутності поліпшення терапевтичного ефекту слід розглянути питання про інші можливі методи лікування.

Ревматоїдний артрит

Рекомендована доза становить 60 мг 1 раз на добу. У деяких пацієнтів при недостатньому полегшенні симптомів збільшення дози до 90 мг 1 раз на добу може покращувати терапевтичний ефект. Після стабілізації клінічного стану пацієнта доцільно зменшити дозу до 60 мг 1 раз на добу. Якщо терапевтичний ефект не збільшується, слід розглянути можливість використання інших варіантів лікування.

Анкілозуючий спондиліт

Рекомендована доза становить 60 мг 1 раз на добу. У деяких пацієнтів при недостатньому полегшенні симптомів збільшення дози до 90 мг 1 раз на добу може покращувати терапевтичний ефект. Після стабілізації клінічного стану пацієнта доцільно зменшити дозу до 60 мг 1 раз на добу. Якщо терапевтичний ефект не збільшується, слід розглянути можливість використання інших варіантів лікування.

Гострий біль

При появі гострого болю еторикоксиб застосовувати лише у гострий симптомний період.

Гострий подагричний артрит

Рекомендована доза становить 120 мг 1 раз на добу. У клінічних дослідженнях еторикоксиб застосовували для лікування гострого подагричного артриту впродовж 8 днів.

Післяопераційний біль, пов'язаний зі стоматологічним оперативним втручанням Рекомендована доза – 90 мг на 1 раз на добу протягом максимум 3 днів. Деякі пацієнти протягом триденного періоду можуть потребувати додаткового післяопераційного знеболювання.

Дози, що перевищують рекомендовані для кожного показання, не мають додаткової ефективності або не вивчалися. Тому:

·                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          доза при остеоартриті не повинна перевищувати 60 мг на добу;

·                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          доза при ревматоїдному артриті та анкілозуючому спондиліті не повинна перевищувати 90 мг на добу;

·                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          доза при гострій подагрі не повинна перевищувати 120 мг на добу впродовж максимального періоду лікування 8 днів;

·                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          доза при гострому болю після стоматологічного оперативного втручання не повинна перевищувати 90 мг на добу впродовж максимального триденного періоду.

Пацієнти літнього віку. Немає необхідності в коригуванні дозування для пацієнтів літнього віку. Лікарський засіб слід з обережністю призначати пацієнтам літнього віку.

Порушення функції печінки. Незалежно від показання пацієнтам із порушенням функції печінки легкого ступеня (5‒6 балів за шкалою Чайлда ‒ П'ю) не слід перевищувати дозу 60 мг 1 раз на добу. Пацієнтам із порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості (7‒9 балів за шкалою Чайлда – П'ю) незалежно від показання не слід перевищувати дозу 30 мг 1 раз на добу.

Клінічний досвід застосування обмежений, особливо щодо пацієнтів із порушенням функції печінки помірного ступеня, тому лікарський засіб слід призначати з обережністю. Відсутній клінічний досвід застосування еторикоксибу пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки (≥ 10 балів за шкалою Чайлда ‒ П'ю), тому лікарський засіб протипоказаний таким пацієнтам.

Порушення функції нирок. Коригування дози не потрібне пацієнтам із кліренсом креатиніну ≥ 30 мл/хв. Застосування еторикоксибу пацієнтам із кліренсом креатиніну < 30 мл/хв протипоказано.

Діти.

Еторикоксиб протипоказаний дітям віком до 16 років.

Передозування.

У клінічних дослідженнях застосування разової дози еторикоксибу до 500 мг або багаторазовий прийом до 150 мг на добу протягом 21 дня не спричиняли істотних токсичних ефектів. Повідомляли про гостре передозування еторикоксибом, хоча в більшості випадків побічні реакції не спостерігалися. Побічні реакції, що спостерігалися найчастіше, відповідали профілю безпеки еторикоксибу (реакції з боку ШКТ, серця та нирок).

У разі передозування доцільно вжити звичайних підтримувальних заходів, наприклад видалення неабсорбованого препарату із ШКТ, клінічне спостереження, у разі необхідності ‒ проведення підтримувального лікування. Еторикоксиб не виводиться при гемодіалізі; невідомо, чи виводиться при проведенні перитонеального діалізу.

Побічні реакції.

Безпека застосування еторикоксибу оцінювалася у клінічних дослідженнях з участю 9295 пацієнтів, включаючи 6757 пацієнтів з остеоартритом, ревматоїдним артритом, хронічним болем у нижній частині спини або анкілозуючим спондилітом (приблизно 600 пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним артритом отримували лікування протягом 1 року або довше).

У клінічних дослідженнях профіль побічних реакцій був однаковим у пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним артритом, які застосовували еторикоксиб протягом 1 року або довше.

У клінічному дослідженні з участю пацієнтів із гострим подагричним артритом еторикоксиб призначали в дозі 120 мг 1 раз на добу протягом 8 днів. Профіль побічних реакцій у цьому дослідженні був у цілому подібним як у дослідженнях з участю пацієнтів з остеоартритом, ревматоїдним артритом та хронічним болем у нижній частині спини.

У програмі оцінки безпеки щодо серцево-судинної системи за даними трьох контрольованих досліджень з активним препаратом порівняння 17412 пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним артритом застосовували еторикоксиб (у дозах 60 мг або 90 мг) у середньому впродовж приблизно 18 місяців. Дані про безпеку та більш детальна інформація щодо програми представлені в розділі «Фармакологічні властивості».

У клінічних дослідженнях з лікування гострого болю після стоматологічних операцій взяли участь 614 пацієнтів, які отримували еторикоксиб (у дозі 90 мг або 120 мг), профіль побічних реакцій був загалом подібним до профілю, який спостерігався у дослідженнях з участю пацієнтів з остеоартритом, ревматоїдним артритом та хронічним болем у нижній частині спини.

Про нижчезазначені побічні реакції повідомлялося з більшою частотою при застосуванні лікарського засобу, ніж плацебо, у клінічних дослідженнях з участю пацієнтів з остеоартритом, ревматоїдним артритом, хронічним болем у нижній частині спини або анкілозуючим спондилітом, які застосовували еторикоксиб у дозі 30 мг, 60 мг або 90 мг протягом 12 тижнів (дослідження за програмою MEDAL, короткострокові дослідження щодо гострого болю та у постмаркетинговий період).

Категорія частоти визначається для кожного терміну побічного явища за частотою в базі даних клінічних досліджень: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000).

Інфекції та інвазії. Часто: альвеолярний остит. Нечасто: гастроентерит, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідного тракту.

З боку крові і лімфатичної системи. Нечасто: анемія (переважно в результаті шлунково-кишкової кровотечі), лейкопенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи. Нечасто: гіперчутливість^‡ß. Рідко: ангіоневротичний набряк, анафілактичні/анафілактоїдні реакції, у тому числі шок^‡.

Розлади метаболізму і харчування. Часто: набряки/затримка рідини. Нечасто: зниження або посилення апетиту, збільшення маси тіла.

Психічні порушення. Нечасто: тривожність, депресія, погіршення розумової діяльності, галюцинації^‡. Рідко: сплутаність свідомості^‡, неспокійний стан^‡.

З боку нервової системи. Часто: запаморочення, головний біль. Нечасто: дисгевзія, безсоння, парестезія/гіпестезія, сонливість.

З боку органів зору. Нечасто: нечіткість зору, кон'юнктивіт.

З боку органів слуху і вестибулярного апарату. Нечасто: шум у вухах, запаморочення.

З боку серцево-судинної системи. Часто: відчуття серцебиття, аритмія^‡, гіпертензія. Нечасто: фібриляція передсердь, тахікардія^‡, застійна серцева недостатність, неспецифічні зміни на ЕКГ, стенокардія^‡, інфаркт міокарда^§, припливи крові, порушення мозкового кровообігу^§, транзиторна ішемічна атака, гіпертонічний криз^‡, васкуліт^‡.

З боку органів дихальної системи, грудної клітки і середостіння. Часто: бронхоспазм^‡. Нечасто: кашель, диспное, носова кровотеча.

З боку шлунково-кишкового тракту. Дуже часто: біль у животі. Часто: запор, метеоризм, гастрит, печія/кислотний рефлюкс, діарея, диспепсія/дискомфорт у епігастральній ділянці, нудота, блювання, езофагіт, виразки в ротовій порожнині. Нечасто: здуття живота, зміна характеру перистальтики кишечнику, сухість у роті, гастродуоденальні виразки, пептичні виразки, у тому числі перфорація і кровотеча ШКТ, синдром подразненого кишечнику, панкреатит^‡.

З боку гепатобіліарної системи. Часто: підвищення АЛТ, підвищення АСТ. Рідко: гепатит^‡, печінкова недостатність^‡†, жовтяниця^‡†.

З боку шкіри і підшкірної клітковини. Часто: екхімоз. Нечасто: набряк обличчя, свербіж, висип, еритема^‡, кропив'янка^‡. Рідко^†: синдром Стівенса ‒ Джонсона^‡, токсичний епідермальний некроліз^‡, стійка медикаментозна еритема^‡.

З боку опорно-рухової системи і сполучної тканини. Нечасто: спазми/судоми м'язів, скелетно-м'язовий біль/скутість.

З боку нирок і сечовидільної системи. Нечасто: протеїнурія, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, ниркова недостатність/дисфункція^‡ (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення загального стану та порушення, пов'язані зі способом застосування. Часто: астенія/втома, грипоподібні симптоми. Нечасто: біль у грудній клітині.

Лабораторні дослідження. Нечасто: підвищення рівня азоту сечовини крові, підвищення рівня креатинфосфокінази, гіперкаліємія, підвищення рівня сечової кислоти. Рідко: зниження рівня натрію в крові.

^‡ Побічна реакція ідентифікована у постмаркетингових спостереженнях. Частота визначалася за максимальною частотою у клінічних дослідженнях (дані зібрані за затвердженими показаннями та дозами).

^† Категорія частоти «рідко» визначалася відповідно до Guideline on summary of product characteristics (SmPC) (2-й перегляд, вересень 2009) на підставі розрахованої верхньої межі 95 % довірчого інтервалу для 0 явищ з урахуванням кількості учасників, які застосовували еторикоксиб, в аналізі даних III фази, об'єднаних за дозою і показанням (n=15470).

^ß Гіперчутливість включає поняття: алергія, медикаментозна алергія, медикаментозна гіперчутливість, гіперчутливість, гіперчутливість неуточнена, реакція гіперчутливості і неуточнена алергія.

^§ За результатами аналізу тривалих, контрольованих за допомогою плацебо і активного препарату порівняння клінічних досліджень, селективні інгібітори ЦОГ-2 були пов'язані зі збільшенням ризику виникнення серйозних артеріальних тромботичних подій, включаючи інфаркт міокарда та інсульт. Базуючись на наявних даних, малоймовірно, що збільшення абсолютного ризику виникнення таких явищ перевищить 1 % на рік (нечасто).

При застосуванні НПЗЗ повідомлялося про такі серйозні побічні реакції: нефротоксичність, включаючи інтерстиціальний нефрит і нефротичний синдром, тому не можна виключати їх виникнення при застосуванні еторикоксибу.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Лікарський засіб не потребує спеціальних температурних умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 7 таблеток у блістері; по 1 або 4 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. АТ Фармацевтичний завод Тева.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Дільниця 1; Н-4042 Дебрецен, вул. Паллагі 13, Угорщина.