ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Дексмедетомідин-Дарниця

(Dexmedetomidine-Darnytsia)

Склад:

діюча речовина: дексмедетомідин;

1 мл концентрату містить дексмедетомідину гідрохлориду 118 мкг, що еквівалентно 100 мкг дексмедетомідину;

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Психолептики. Інші снодійні та седативні засоби.

Код АТХ N05C M18.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дексмедетомідин є селективним агоністом α2-адренорецепторів з широким спектром фармакологічних властивостей. Він чинить симпатолітичний ефект завдяки зниженню вивільнення норадреналіну із симпатичних нервових закінчень. Седативні ефекти зумовлені зниженням збудження у блакитній плямі (locus coeruleus (L.) – ядрі з переважанням норадренергічних нейронів, яке знаходиться у стовбурі головного мозку.

Дексмедетомідин чинить аналгетичну дію і сприяє зниженню доз використовуваних анестетиків та аналгетиків. Серцево-судинні ефекти мають дозозалежний характер, при низькій швидкості інфузії переважають центральні ефекти, що призводить до зниження частоти серцевих скорочень і артеріального тиску. При застосуванні вищих доз переважають периферичні судинозвужувальні ефекти, що призводить до підвищення системного судинного опору та артеріального тиску, а також подальшого посилення брадикардії. Дексмедетомідин практично не пригнічує дихання при його застосуванні як монопрепарату у здорових добровольців.

Седація дорослих пацієнтів, які перебувають у відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ).

У плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів, які перебували у відділенні інтенсивної терапії після перенесеного оперативного втручання із проведенням інтубації та седації за допомогою мідазоламу або пропофолу, дексмедетомідин значно знижував потребу як у резервній седації (мідазоламом або пропофолом), так і опіоїдах протягом седації на період до 24 годин. Більшість пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, не потребували додаткової седативної терапії. Пацієнти могли бути успішно екстубовані без припинення інфузії дексмедетомідину. У дослідженнях, проведених за межами відділення інтенсивної терапії, підтвердили, що дексмедетомідину гідрохлорид можна безпечно вводити пацієнтам без ендотрахеальної інтубації за умови належного моніторингу.

Дексмедетомідин був подібний до мідазоламу (співвідношення середніх 1,07; 95 % довірчий інтервал (ДІ) 0,971, 1,176) і пропофолу (співвідношення середніх 1,00; 95 % ДІ 0,922, 1,075) за часом перебування у цільовому діапазоні седації у переважно терапевтичних пацієнтів відділення інтенсивної терапії, які потребували тривалої седації від легкої до помірної глибини (від 0 до -3 балів за шкалою збудження-седації Річмонда (RASS)) період до 14 днів; скорочував тривалість штучної вентиляції легень порівняно з мідазоламом і зменшував час до екстубації трахеї порівняно з мідазоламом і пропофолом. Пацієнти, які отримували дексмедетомідин, легше прокидалися, були більш контактні і краще повідомляли про наявність болю порівняно з пацієнтами, які отримували мідазолам або пропофол. У пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, частіше розвивалися артеріальна гіпотензія і брадикардія, але рідше – тахікардія порівняно з пацієнтами, які отримували мідазолам. Порівняно з групою, яка отримувала пропофол, частота розвитку тахікардії у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, була вищою, а частота розвитку артеріальної гіпотензії – приблизно однаковою. Оцінка за шкалою CAM-ICU показала, що частота розвитку делірію у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, була нижчою порівняно з мідазоламом, а небажані явища, пов’язані з делірієм, розвивалися рідше в групі дексмедетомідину порівняно з пропофолом. Ті пацієнти, яким припинили терапію дексмедетомідином через недостатню глибину седації, були переведені на пропофол або мідазолам. Ризик недостатнього рівня седації був вищим у пацієнтів, яких було складно седувати стандартними засобами безпосередньо перед переведенням на інший засіб для седації.

Докази ефективності у педіатричній групі були отримані в дозоконтрольованому дослідженні у дітей віком від 1 місяця до  ≤ 17 років, які перебували у ВІТ після перенесеного оперативного втручання. Приблизно 50 % пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, не потребували вимушеної резервної седації мідазоламом протягом лікувального періоду тривалістю з медіаною тривалості 20,3 години, але не більше 24 годин. Дані щодо лікування препаратом дітей понад 24 години відсутні. Дані для новонароджених (28–44 тижнів гестації) дуже обмежені і стосуються лише низьких доз (≤ 0,2 мкг/кг/год) (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»). Новонароджені можуть бути особливо чутливими до брадикардичних ефектів дексмедетомідину при наявності гіпотермії і при станах, коли серцевий викид залежить від частоти серцевих скорочень.

У подвійних сліпих контрольованих дослідженнях у ВІТ частота пригнічення вироблення кортизолу у пацієнтів, які отримували дексмедетомідин (n=778), становила 0,5 % порівняно з 0 % у пацієнтів, які отримували мідазолам (n=338) або пропофол (n=275). Цей ефект був відзначений як легкий в 1 випадку і помірної тяжкості у 3 випадках.

Процедурна седація / седація зі збереженням свідомості.

Безпеку і ефективність дексмедетомідину для седації пацієнтів, яким не проводилася інтубація, до та/або під час хірургічних і діагностичних процедур оцінювали у двох рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих багатоцентрових клінічних дослідженнях.

У дослідження 1 рандомізували пацієнтів, яким проводили планові хірургічні операції/процедури під контрольованою анестезією і місцевою/регіонарною анестезією, після отримання навантажувальної інфузії дексмедетомідину в дозі 1 мкг/кг (n = 129) або 0,5 мкг/кг (n = 134) або плацебо (фізіологічний розчин; n = 63) впродовж 10 хвилин, після чого проводилася підтримувальна інфузія, яка починалася з дози 0,6 мкг/кг/год.

Дозу підтримувальної інфузії досліджуваного лікарського засобу титрували від 0,2 мкг/кг/год до 1 мкг/кг/год. Частка пацієнтів, які досягли цільового рівня седації (≤ 4 за шкалою оцінки активності і седації) без потреби проведення вимушеної резервної седації мідазоламом, становила 54 % у групі застосування дексмедетомідину у дозі 1 мкг/кг і 40 в % у групі застосування дексмедетомідину у дозі 0,5 мкг/кг порівняно з 3 % у групі плацебо. Відмінність ризиків для частки пацієнтів, рандомізованих до групи застосування дексмедетомідину в дозах 1 мкг/кг і 0,5 мкг/кг, які не потребували вимушеної резервної седації мідазоламом, становила 48 % (95 % ДІ: 37–57 %) і 40 % (95 % ДІ: 28–48 %) відповідно порівняно з плацебо. Медіана (діапазон) дози вимушеної резервної седації мідазоламу становила 1,5 (0,5–7,0) мг у групі дексмедетомідину 1,0 мкг/кг, 2,0 (0,5–8,0) мг у групі дексмедетомідину 0,5 мкг/кг і 4,0 (0,5–14,0) мг у групі плацебо. Різниця середніх значень дози вимушеної резервної седації мідазоламом у групах дексмедетомідину 1 мкг/кг і 0,5 мкг/кг порівняно з плацебо була -3,1 мг (95 % ДІ: -3,8 – -2,5) і -2,7 мг (95 % ДІ: -3,3 – -2,1) відповідно на користь дексмедетомідину. Медіана часу до введення першої дози вимушеної резервної седації становила 114 хвилин у групі дексмедетомідину 1,0 мкг/кг, 40 хвилин у групі дексмедетомідину 0,5 мкг/кг і 20 хвилин у групі плацебо.

У дослідження 2 рандомізували пацієнтів, яким проводили фіброоптичну інтубацію трахеї у свідомості під місцевою анестезією, для отримування навантажувальної інфузії дексмедетомідину у дозі 1 мкг/кг (n = 55) або плацебо (фізіологічний розчин) (n = 50) впродовж 10 хвилин з подальшою фіксованою підтримувальною інфузією у дозі 0,7 мкг/кг/год. Для підтримання рівня > 2 балів за шкалою седації Рамсея 53 % пацієнтів, яким вводили дексмедетомідин, не була потрібна вимушена резервна седація мідазоламом порівняно з 14 % пацієнтів у групі плацебо. Відмінність ризиків для частки пацієнтів, рандомізованих до групи дексмедетомідину, які не потребували вимушеної резервної седації мідазоламом, становила 43 % (95 % ДІ: 23–57 %) порівняно з плацебо. Середня доза мідазоламу для вимушеної резервної седації становила 1,1 мг у групі дексмедетомідину і 2,8 мг у групі плацебо. Різниця середніх значень дози вимушеної резервної седації мідазоламом становила -1,8 мг (95 % ДІ: -2,7 – -0,86) на користь дексмедетомідину.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані, отримані у стандартних дослідженнях фармакології безпеки, токсичності при одноразовому та повторних введеннях та генотоксичності свідчать про відсутність особливої небезпеки для людини.

У дослідженнях репродуктивної токсичності дексмедетомідин не впливав на фертильність самців або самок щурів, а тератогенних ефектів у щурів або кроликів не спостерігалося. У дослідженні на кроликах у разі внутрішньовенного введення у максимальній дозі

96 мкг/кг/добу досягалася експозиція, подібна до тих, що спостерігалися клінічно. У щурів при підшкірному введенні у максимальній дозі 200 мкг/кг/добу спричиняло збільшення ембріофетальної летальності та зниження маси тіла плода. Ці ефекти були пов'язані з явною материнською токсичністю. Зниження маси тіла плода виявлено також у дослідженні фертильності у щурів при дозі 18 мкг/кг/добу і супроводжувалося затримкою термінів окостеніння при дозі 54 мкг/кг/добу. Виявлені у щурів концентрації були нижчими за діапазон клінічної експозиції.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику дексмедетомідину вивчали у здорових добровольців при короткостроковому внутрішньовенному введенні і у пацієнтів відділення інтенсивної терапії при тривалому інфузійному введенні препарату.

Розподіл.

Фармакокінетика дексмедетомідину описується двокамерною моделлю розподілу. У здорових добровольців лікарський засіб має швидку фазу розподілу з центральним значенням періоду напіввиведення на фазі розподілу (t1/2α) приблизно 6 хвилин. Середній період напіввиведення у термінальній фазі (t1/2) становить приблизно 1,9–2,5 години (мінімальне значення 1,35 години, максимальне – 3,68 години), а середній рівноважний об’єм розподілу (Vss) – приблизно 1,16–2,16 л/кг (90–151 л). Середній плазмовий кліренс (Cl) становить 0,46–0,73 л/год/кг (35,7–51,1 л/год). Середня маса тіла пацієнтів, для розрахунку показників Vss і Cl, становила 69 кг.

Плазмова фармакокінетика дексмедетомідину у пацієнтів ВІТ при інфузійному введенні тривалістю понад 24 години була подібною. Розрахункові фармакокінетичні параметри становили: t1/2 – приблизно 1,5 години, Vss – приблизно 93 л і Cl – приблизно 43 л/годину. В діапазоні доз від 0,2 до 1,4 мкг/кг/годину фармакокінетика дексмедетомідину є лінійною, він не кумулює при застосуванні тривалістю до 14 днів. 94 % дексмедетомідину зв’язується з білками плазми крові. Ступінь зв’язування з білками плазми крові незмінний у діапазоні концентрацій від 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомідин зв’язується як із сироватковим альбуміном людини, так і з α1-кислим глікопротеїном, при цьому сироватковий альбумін є основним білком, з яким дексмедетомідин зв’язується у плазмі крові.

Біотрансформація і виведення.

Дексмедетомідин виводиться з організму шляхом інтенсивного метаболізму в печінці. Існує три типи початкових метаболічних реакцій: безпосереднє N-глюкуронування, безпосереднє N‑метилювання і каталізоване цитохромом Р450 окиснення.

Найбільш поширеними метаболітами дексмедетомідину у крові є два ізомерних N-глюкуроніди. Метаболіт H-1 (N-метил-3-гідроксиметилдексмедетомідину О-глюкуронід) також є важливим продуктом біотрансформації дексмедетомідину. Ферменти системи цитохрому Р450 каталізують утворення двох другорядних циркулюючих метаболітів: 3-гідроксиметилдексмедетомідину (утворюється шляхом гідроксилювання 3-метильної групи дексмедетомідину) і Н-3 (утворюється шляхом окиснення імідазольного кільця). Наявні дані свідчать, що утворення окиснених метаболітів відбувається з участю ряду ізоферментів цитохрому Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 і CYP2C19). Вказані метаболіти не мають суттєвої фармакологічної активності.

Через 9 днів після внутрішньовенного введення міченого радіоактивним ізотопом дексмедетомідину приблизно 95 % радіоактивності було виявлено у сечі і 4 % – у фекаліях. Головними метаболітами у сечі є два ізомерних N-глюкуроніди, на які разом припадає приблизно 34 % введеної дози, і N-метил-3-гідроксиметилдексмедетомідину О-глюкуронід, на який припадає 14,51 % дози. Другорядні метаболіти дексмедетомідин-карбонова кислота, 3‑гідроксиметилдексмедетомідин і його О-глюкуронід, кожен окремо, становлять 1,11–7,66 % дози. Менше 1 % дексмедетомідину виявляється у сечі у незміненому вигляді. Близько 28 % метаболітів у сечі є неідентифікованими другорядними метаболітами.

Особливі групи пацієнтів.

Не відмічено суттєвих фармакокінетичних відмінностей залежно від статі чи віку. Зв’язування дексмедетомідину з білками плазми крові є зниженим в осіб з печінковою недстатністю порівняно зі здоровими добровольцями. Середня частка незв’язаного дексмедетомідину у плазмі крові варіювала від 8,5 % у здорових добровольців до 17,9 % у хворих із тяжкою печінковою недостатністю. У пацієнтів з різним ступенем печінкової недостатності (класів A, B або C за шкалою Чайлда–П’ю) печінковий кліренс дексмедетомідину був знижений, а період напіввиведення з плазми крові (t1/2) – триваліший. Середні значення плазмового кліренсу незв’язаного дексмедетомідину у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого, помірного та тяжкого ступеня становили відповідно 59 %, 51 % і 32 % від показників у здорових добровольців. Середній період напіввиведення з плазми крові (t1/2) у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого, помірного та тяжкого ступеня подовжувався відповідно до 3,9, 5,4 і 7,4 години. Незважаючи на те, що підбір дози дексмедетомідину здійснюється за ступенем досягнення ефекту, слід розглянути доцільність зниження початкової або підтримувальної дози препарату для пацієнтів з печінковою недостатністю залежно від ступеня недостатності та вираженості клінічної відповіді на терапію.

Фармакокінетика дексмедетомідину у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) не змінюється порівняно зі здоровими добровольцями.

Дані щодо застосування у новонароджених (28–44 тижнів гестації) і дітей віком до 17 років обмежені. Період напіввиведення дексмедетомідину у дітей (віком від 1 місяця до 17 років) подібний відповідному показнику у дорослих, але у новонароджених (віком до 1 місяця) він дещо довший.

У вікових групах від 1 місяця до 6 років плазмовий кліренс з поправкою на масу тіла був вищим, але у дітей старшого віку знижувався. Внаслідок незрілості у новонароджених дітей (віком до 1 місяця) плазмовий кліренс з поправкою на масу тіла є нижчим (0,9 л/год/кг), ніж у старших вікових групах. Доступні дані узагальнено в таблиці нижче.

		Середнє значення (95 % ДІ)
Вік	N	Cl (л/год/кг)	t1/2 (год)
до 1 місяця	28	0,93 (0,76, 1,14)	4,47 (3,81, 5,25)
від 1 до < 6 місяців	14	1,21 (0,99, 1,48)	2,05 (1,59, 2,65)
від 6 до < 12 місяців	15	1,11 (0,94, 1,31)	2,01 (1,81, 2,22)
від 12 до < 24 місяців	13	1,06 (0,87, 1,29)	1,97 (1,62, 2,39)
від 2 до < 6 років	26	1,11 (1,00, 1,23)	1,75 (1,57, 1,96)
від 6 до < 17 років	28	0,80 (0,69, 0,92)	2,03 (1,78, 2,31)

Клінічні характеристики.

Показання.

Седація дорослих пацієнтів, які перебувають у відділеннях інтенсивної терапії і потребують рівня седації не глибше, ніж пробудження у відповідь на голосову стимуляцію (відповідає діапазону від 0 до -3 балів за шкалою збудження-седації Річмонда (RASS)).

Седація неінтубованих дорослих пацієнтів перед та/або під час діагностичних або хірургічних процедур, які потребують седації, тобто процедурна седація (седація зі збереженням свідомості).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до дексмедетомідину або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Атріовентрикулярна блокада II–III ступеня (при відсутності штучного водія ритму).

Неконтрольована артеріальна гіпотензія.

Гостра цереброваскулярна патологія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводили тільки у дорослих.

Сумісне застосування дексмедетомідину з анестетиками, седативними, снодійними засобами та опіоїдами скоріш за все призведе до посилення їх дії, включаючи седативну, анестезуючу та кардіореспіраторну дію. В окремих дослідженнях підтверджено посилення ефекту ізофлурану, пропофолу, альфентанілу та мідазоламу.

Фармакокінетичних взаємодій між дексмедетомідином та ізофлураном, пропофолом, альфентанілом і мідазоламом не спостерігалося. Проте через можливі фармакодинамічні взаємодії при одночасному застосуванні таких засобів з дексмедетомідином може бути необхідним зниження дози дексмедетомідину або супутнього анестетика, седативного, снодійного засобу або опіоїду.

У дослідженнях на інкубованих мікросомах печінки людини досліджено властивість дексмедетомідину інгібувати цитохром P450 включно з ізоферментом CYP2B6. Згідно з результатами дослідження in vitro існує потенційна можливість взаємодії in vivo між дексмедетомідином і субстратами, що переважно метаболізуються ізоферментом CYP2B6.

In vitro спостерігалася індукція дексмедетомідином ізоферментів CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 і CYP3A4, тому не виключена ймовірність такої індукції in vivo. Клінічне значення вказаної індукції невідоме.

Слід враховувати можливість посилення гіпотензивних та брадикардичних ефектів у пацієнтів, які отримують інші лікарські засоби, що спричиняють вказані ефекти (наприклад β-адреноблокатори), хоча додаткові ефекти у дослідженні взаємодії із застосуванням есмололу були помірними.

Особливості застосування.

Дексмедетомідин-Дарниця призначений для застосування у відділеннях інтенсивної терапії, операційних та під час діагностичних процедур. Застосування дексмедетомідину в інших умовах не рекомендується. Під час інфузії дексмедетомідину у всіх пацієнтів слід безперервно контролювати функцію серця.

Через ризик пригнічення дихання та окремі випадки апное у неінтубованих пацієнтів слід контролювати дихальну функцію (див. розділ «Побічні реакції»).

За наявними даними, час відновлення після застосування дексмедетомідину становить приблизно 1 годину. При застосуванні лікарського засобу в амбулаторних умовах ретельний моніторинг стану пацієнта має здійснюватися щонайменше протягом 1 години (або довше залежно від стану пацієнта), після чого, для забезпечення безпеки пацієнта, він має перебувати під медичним наглядом ще принаймні 1 годину.

Загальні застереження

Лікарський засіб не слід вводити болюсно. У відділеннях інтенсивної терапії застосування навантажувальної дози не рекомендується. Тому медичний персонал має бути готовий до використання альтернативних седативних засобів для негайного контролю збудження або протягом процедур, особливо протягом перших годин застосування препарату.

Під час процедурної седації, якщо потрібно швидко підвищити рівень седації, дозволяється застосування невеликого болюса іншого седативного засобу.

У деяких пацієнтів, які отримують дексмедетомідин, спостерігалося легке пробудження і повернення притомності у відповідь на стимуляцію.

При відсутності інших клінічних проявів ця ознака окремо не повинна розглядатися як свідчення неефективності препарату.

Зазвичай дексмедетомідин не спричиняє глибоку седацію і пацієнти легко просинаються. Через це дексмедетомідин не рекомендується пацієнтам, яким не підходить такий профіль ефектів, наприклад тим, хто вимагає тривалої глибокої седації.

Дексмедетомідин-Дарниця не слід застосовувати як засіб індукції загальної анестезії при інтубації або для забезпечення седації при застосуванні міорелаксантів.

Дексмедетомідин не має протисудомної дії, характерної для деяких інших седативних засобів, тому не пригнічуватиме наявну судомну активність.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні дексмедетомідину з лікарськими засобами, що мають седативний ефект або впливають на серцево-судинну систему, у зв’язку з можливим адитивним ефектом.

Дексмедетомідин не рекомендується застосовувати для седації, контрольованої пацієнтом. Достатні дані відсутні.

При застосуванні лікарського засобу в амбулаторних умовах пацієнтів зазвичай слід передавати під нагляд відповідної третьої сторони. Пацієнтам слід порадити утримуватися від керування автотранспортом або виконання інших небезпечних робіт і, за можливості, уникати застосування інших засобів із седативним ефектом (наприклад, бензодіазепінів, опіоїдів, алкоголю) протягом відповідного періоду часу, залежно від ефектів дексмедетомідину, що спостерігалися, процедури, супутніх лікарських засобів, віку та стану пацієнта.

Слід бути обережним при застосуванні дексмедетомідину пацієнтам літнього віку. Пацієнти віком від 65 років можуть бути більш схильні до розвитку гіпотензії при застосуванні дексмедетомідину при проведенні процедур, у тому числі при введенні навантажувальної дози. Слід розглянути можливість зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Смертність пацієнтів віком ≤ 65 років у відділенні інтенсивної терапії.

У прагматичному рандомізованому контрольованому дослідженні SPICE III з участю 3 904 важкохворих дорослих пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії дексмедетомідин застосовували як основний седативний засіб і порівнювали зі звичайним лікуванням. Не було виявлено відмінностей у 90-денній смертності в цілому між групою дексмедетомідину та групою звичайного лікування (смертність 29,1 % в обох групах), але спостерігалася неоднорідність впливу віку на смертність.

Дексмедетомідин асоціювався з підвищеною смертністю у віковій групі ≤ 65 років (відношення шансів 1,26; 95% байєсівський довірчий інтервал від 1,02 до 1,56) порівняно з альтернативними седативними засобами. Хоча механізм незрозумілий, неоднорідність впливу на смертність залежно від віку була найбільш помітною у пацієнтів, госпіталізованих з інших причин, ніж післяопераційний догляд, і збільшувалася зі зростанням балів за шкалою APACHE II та зі зниженням віку. Ці дані слід зважувати з очікуваною клінічною користю дексмедетомідину порівняно з альтернативними седативними засобами у пацієнтів молодшого віку.

Серцево-судинні ефекти та застереження

Дексмедетомідин знижує частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск (за рахунок центральної симпатолітичної дії), але в більш високих концентраціях спричиняє периферичну вазоконстрикцію, що призводить до підвищення артеріального тиску. Тому лікарський засіб не підходить пацієнтам із тяжкими серцево-судинними захворюваннями.

При введенні дексмедетомідину пацієнтам із супутньою брадикардією слід дотримуватися обережності. Дані щодо впливу лікарського засобу на пацієнтів з частотою серцевих скорочень < 60 уд/хв обмежені, тому таким пацієнтам потрібен особливий догляд. Брадикардія, як правило, не потребує лікування, але зазвичай добре купірується введенням антихолінергічних засобів або зниженням дози лікарського засобу за необхідності. Пацієнти, які займаються спортом і мають низьку частоту серцевих скорочень у стані спокою, можуть бути особливо чутливі до брадикардитичного ефекту агоністів альфа-2-адренорецепторів; були описані випадки транзиторної зупинки синусового вузла. Також повідомлялося про випадки зупинки серця, яким часто передувала брадикардія або атріовентрикулярна блокада (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів із супутньою артеріальною гіпотензією (особливо рефрактерною до вазоконстрикторів), гіповолемією хронічною артеріальною гіпотензією або зниженим функціональним резервом, як-то пацієнти з тяжкою шлуночковою дисфункцією і пацієнти літнього віку, гіпотензивний ефект дексмедетомідину може бути більш вираженим, що вимагає особливого догляду за такими пацієнтами. Зниження артеріального тиску, як правило, не вимагає лікування, але при необхідності слід бути готовим до зниження дози, введення засобів для поповнення об’єму циркулюючої крові та/або вазоконстрикторів.

У пацієнтів з ураженням периферичної автономної нервової системи (наприклад, внаслідок травми спинного мозку) гемодинамічні ефекти після початку введення дексмедетомідину можуть бути більш вираженими і вимагати особливого догляду за пацієнтом.

При введенні навантажувальної дози дексмедетомідину спостерігалося транзиторне підвищення артеріального тиску з одночасною периферичною вазоконстрикцією, тому введення навантажувальної дози для седації в госпітальних умовах (у відділеннях інтенсивної терапії, анестезіології та реанімації) не рекомендується.

Лікування артеріальної гіпертензії, як правило, не потрібне, однак слід розглянути можливість зниження швидкості введення лікарського засобу.

Місцева вазоконстрикція при підвищеній концентрації лікарського засобу може бути більш значущою у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або тяжкими цереброваскулярними захворюваннями; за станом таких пацієнтів слід ретельно наглядати.

При розвитку у пацієнтів з ознаками ішемії міокарда або головного мозку слід розглянути можливість зниження дози лікарського засобу або його відміни.

Слід бути обережним при введенні дексмедетомідину разом зі спінальною або епідуральною анестезією через можливий підвищений ризик гіпотензії і брадикардії.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю слід дотримуватися обережності, оскільки в результаті зниженого кліренсу дексмедетомідину перевищення дози лікарського засобу може призвести до підвищення ризику побічних реакцій і надмірної седації або подовження ефекту.

Пацієнти з неврологічними розладами

Досвід застосування лікарського засобу при таких важких неврологічних станах як черепно-мозкова травма і післяопераційний період після нейрохірургічних операцій обмежений, тому його слід застосовувати при таких станах з обережністю, особливо у разі необхідності глибокої седації. При виборі терапії слід враховувати, що дексмедетомідин може знижувати церебральний кровообіг і внутрішньочерепний тиск.

Інші застереження

При різкій відміні агоністів альфа-2-адренорецепторів після їх тривалого застосування в рідкісних випадках виникав синдром відміни. При розвитку збудження та підвищенні артеріального тиску одразу після відміни дексмедетомідину слід враховувати можливість виникнення такого стану.

Дексмедетомідин може спричиняти гіпертермію, яка може бути стійкою до традиційних методів охолодження. Слід припинити застосування дексмедетомідину при розвитку стійкої гарячки нез’ясованої етіології. Дексмедетомідин не рекомендується застосовувати пацієнтам, схильним до злоякісної гіпертермії.

Невикористаний лікарський засіб та/або відходи використаного лікарського засобу слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Важлива інформація про допоміжні речовини

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) в 1 мл, тобто практично вільний від натрію. Повідомлялося про розвиток нецукрового діабету у зв’язку із застосуванням дексмедетомідину. При виникненні поліурії рекомендується припинити прийом дексмедетомідину та перевірити рівень натрію в сироватці крові та осмоляльність сечі.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані про застосування дексмедетомідину у вагітних жінок відсутні або обмежені. У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність. Лікарський засіб не слід застосовувати у період вагітності, якщо клінічний стан жінки не вимагає застосування дексмедетомідину.

Період годування груддю. Дексмедетомідин проникає у грудне молоко людини, проте його рівні знаходяться нижче межі виявлення через 24 години після припинення введення лікарського засобу. Ризик для немовляти не може бути виключений. Рішення про припинення грудного годування або припинення терапії дексмедетомідином має бути прийнято з урахуванням користі грудного вигодовування для немовляти і користі застосування дексмедетомідину для матері.

Фертильність. У дослідженнях фертильності на щурах не виявлено впливу дексмедетомідину на фертильність самців або самок. Дані щодо впливу на фертильність людини відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтам рекомендується утриматися від керування транспортними засобами або виконання інших небезпечних робіт протягом певного часу після введення дексмедетомідину для процедурної седації.

Спосіб застосування та дози.

Для седації дорослих пацієнтів у відділеннях інтенсивної терапії, анестезіології та реанімації, які потребують рівня седації, не глибшого, ніж пробудження у відповідь на голосову стимуляцію (відповідає діапазону від 0 до -3 балів за шкалою збудження-седації Річмонда (RASS)).

Тільки для госпітального застосування. Лікарський засіб повинен вводитися медичними працівниками, які мають досвід ведення пацієнтів, що потребують інтенсивної терапії.

Дозування для дорослих

Пацієнтів, яким вже проведена інтубація та які знаходяться у стані седації, можна переводити на дексмедетомідин із початковою швидкістю інфузії 0,7 мкг/кг/год, яку в подальшому можна поступово корегувати з огляду на клінічну відповідь пацієнта в діапазоні доз 0,2–1,4 мкг/кг/год для досягнення бажаного рівня седації.

Для ослаблених пацієнтів слід розглянути доцільність застосування більш низької початкової швидкості інфузії. Слід зазначити, що дексмедетомідин є дуже сильнодіючим, отже, швидкість інфузії вказується на одну годину. Після корекції дози новий стабільний рівень седації може бути досягнутий не раніше ніж через 1 годину.

Максимальна доза

Не можна перевищувати максимальну дозу 1,4 мкг/кг/год. Пацієнтів, у яких не вдається досягнути належного рівня седації при максимальній дозі дексмедетомідину, необхідно перевести на альтернативний седативний засіб.

Використання навантажувальної дози дексмедетомідину для седації в умовах ВІТ не рекомендується, оскільки це пов’язано з підвищеним рівнем побічних ефектів. За необхідності можна застосовувати пропофол або мідазолам до досягнення клінічного ефекту дексмедетомідину.

Тривалість

Немає досвіду застосування дексмедетомідину протягом періоду більше 14 днів. При застосуванні дексмедетомідину довше 14 днів необхідно регулярно оцінювати доцільність продовження введення цього лікарського засобу.

Для седації неінтубованих пацієнтів перед та/або під час діагностичних або хірургічних процедур, для яких потрібна процедурна седація/седація зі збереженням свідомості.

Лікарський засіб повинні вводити лише медичні працівники, які володіють необхідною кваліфікацією у проведенні анестезії пацієнтам в операційних або під час діагностичних процедур. Якщо лікарський засіб вводити для седації зі збереженням свідомості, пацієнти повинні постійно знаходитися під контролем осіб, не задіяних у виконанні діагностичної або хірургічної процедури. Необхідно здійснювати постійний нагляд за пацієнтами для виявлення ранніх ознак артеріальної гіпотензії, гіпертензії, брадикардії, пригнічення дихання, обструкції дихальних шляхів, апное, задишки та/або зниження сатурації киснем (див. розділ «Побічні реакції»).

Система забезпечення киснем повинна бути доступна і готова для негайного використання за наявності показань. Сатурацію киснем потрібно контролювати за допомогою пульсової оксиметрії.

Лікарський засіб слід вводити у вигляді навантажувальної інфузії, за якою слідує підтримувальна інфузія. Залежно від процедури може знадобитися супутня місцева анестезія або аналгезія для досягнення бажаного клінічного ефекту.

Рекомендується застосовувати додаткову аналгезію або седативні засоби (наприклад, опіоїди, мідазолам або пропофол) у разі проведення болісних процедур або за необхідності збільшення глибини седації. Фармакокінетичний період напіввиведення дексмедетомідину у фазі розподілу становить приблизно 6 хвилин, що необхідно враховувати разом з ефектами інших застосованих лікарських засобів для оцінки відповідного часу, необхідного для титрування до бажаного клінічного ефекту дексмедетомідину.

Ініціювання процедурної седації.

Навантажувальна інфузія 1,0 мкг/кг впродовж 10 хвилин. У разі менш інвазивних процедур, таких як офтальмологічні хірургічні втручання, можна застосовувати навантажувальну інфузію 0,5 мкг/кг впродовж 10 хвилин.

Підтримання процедурної седації.

Підтримувальну інфузію загалом слід розпочинати з 0,6–0,7 мкг/кг/год і титрувати для досягнення бажаного клінічного ефекту у діапазоні доз від 0,2 до 1 мкг/кг/год. Швидкість підтримувальної інфузії потрібно коригувати до досягнення цільового рівня седації.

Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів літнього віку зазвичай коригування дози не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»). У пацієнтів літнього віку можливий підвищений ризик розвитку артеріальної гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»), однак наявні обмежені дані щодо результатів процедурної седації свідчать про відсутність чіткої залежності від дози.

Порушення функції нирок. Пацієнтам з порушенням функції нирок корегування дози зазвичай не потрібне.

Порушення функції печінки. Дексмедетомідин метаболізується в печінці, тому його слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функції печінки. Слід розглянути доцільність застосування зниженої підтримувальної дози (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Дексмедетомідин повинні вводити особи, які мають досвід лікування пацієнтів, що потребують інтенсивної терапії. Лікарський засіб слід застосовувати лише у вигляді розведеної внутрішньовенної інфузії із застосуванням контрольованого інфузійного пристрою.

Ампули та флакони призначені тільки для індивідуального застосування одному пацієнту.

Приготування розчину

Перед застосуванням лікарський засіб можна розбавляти у 5 % (50 мг/мл) розчині глюкози, розчині Рінгера, манітолі або 0,9 % (9 мг/мл) розчині натрію хлориду для досягнення бажаної концентрації 4 мкг/мл або 8 мкг/мл. У таблиці нижче наведено об’єми, необхідні для приготування інфузії.

Для отримання необхідної концентрації 4 мкг/мл:

Об’єм лікарського засобу Дексмедетомідин-Дарниця, 100 мкг/мл, концентрат для розчину для інфузій, мл	Об’єм розчинника, мл	Загальний об’єм інфузії, мл
2	48	50
4	96	100
10	240	250
20	480	500

Для отримання необхідної концентрації 8 мкг/мл:

Об’єм лікарського засобу Дексмедетомідин-Дарниця, 100 мкг/мл, концентрат для розчину для інфузій, мл	Об’єм розчинника, мл	Загальний об’єм інфузії, мл
4	46	50
8	92	100
20	230	250
40	460	500

Обережно струсити, щоб добре перемішати розчин.

Перед введенням лікарського засобу його слід візуально перевірити на наявність сторонніх часток та зміни кольору.

Лікарський засіб Дексмедетомідин-Дарниця сумісний з такими внутрішньовенними рідинами та лікарськими засобами: лактатний розчин Рінгера, 5 % розчин глюкози, 0,9 % (9 мг/мл) розчин натрію хлориду, 20 % (200 мг/мл) манітол, тіопентал натрію, етомідат, векуронію бромід, панкуронію бромід, сукцинілхолін, атракурію бесилат, мівакурію хлорид, рокуронію бромід, глікопіролату бромід, фенілефрину гідрохлорид, атропіну сульфат, допамін, норадреналін, добутамін, мідазолам, морфіну сульфат, фентанілу цитрат і замінник плазми (Haemaccel^®).

Діти.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Дексмедетомідин-Дарниця дітям (віком від 0 до 18 років) не встановлені. Дані щодо застосування дітям наведено у розділах «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції», але рекомендації щодо дозування не можуть бути надані.

Передозування.

У клінічних та у постмаркетингових дослідженнях повідомлялося про кілька випадків передозування дексмедетомідину. Швидкість інфузій дексмедетомідину, про яку повідомлялося в цих випадках, сягала 60 мкг/кг/год протягом 36 хвилин та 30 мкг/кг/год протягом 15 хвилин у 20-місячної дитини та у дорослого відповідно. Найчастіші побічні реакції, про які повідомлялося у зв’язку з передозуванням, включають брадикардію, артеріальну гіпотензію, артеріальну гіпертензію, надмірну седацію, пригнічення дихання та зупинку серця.

У разі передозування з клінічними симптомами інфузію лікарського засобу Дексмедетомідин-Дарниця слід сповільнити або припинити. Переважно очікуються серцево-судинні ефекти, які слід коригувати за клінічними показаннями. При високій концентрації артеріальна гіпертензія може бути більш вираженою, ніж артеріальна гіпотензія. У клінічних дослідженнях випадки зупинки синусового вузла минали самостійно або відповідали на лікування атропіном або глікопіролатом. Реанімаційні заходи були потрібні у поодиноких випадках тяжкого передозування, що призвело до зупинки серця.

Побічні реакції.

Седація дорослих пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії.

Побічними реакціями, про які найчастіше повідомлялося при застосуванні дексмедетомідину в умовах відділення інтенсивної терапії, є артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія та брадикардія, які виникали приблизно у 25%, 15 % та 13 % пацієнтів відповідно. Артеріальна гіпотензія та брадикардія також були найчастішими серйозними побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням дексмедетомідину, що виникали відповідно в 1,7 % та 0,9 % рандомізованих пацієнтів відділень інтенсивної терапії відповідно.

Процедурна седація/седація зі збереженням свідомості.

Побічні реакції, про які найчастіше повідомлялося при застосуванні дексмедетомідину при процедурній седації, перераховано нижче (у протоколах дослідження III фази містились попередньо визначені граничні рівні змін артеріального тиску, частоти дихання і частоти серцевих скорочень, що належать до побічних явищ):

-         гіпотензія (55 % у групі дексмедетомідину порівняно з 30 % у групі плацебо, які отримували вимушену резервну седацію мідазоламом і фентанілом);

-         пригнічення дихання (38 % у групі дексмедетомідину порівняно з 35 % у групі плацебо, які отримували вимушену резервну седацію мідазоламом і фентанілом);

-         брадикардія (14 % у групі дексмедетомідину порівняно з 4 % у групі плацебо, які отримували вимушену резервну седацію мідазоламом і фентанілом).

Частота виникнення побічних реакцій має таку класифікацію: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000).

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто: пригнічення дихання^2,3; нечасто: задишка, апное.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто: нудота², блювання, сухість у роті²; нечасто: здуття живота.

З боку обміну речовин, метаболізму: часто: гіперглікемія, гіпоглікемія; нечасто: метаболічний ацидоз, гіпоальбумінемія; частота невідома: нецукровий діабет.

З боку психіки: часто: збудження; нечасто: галюцинації.

З боку серцево-судинної системи: дуже часто: брадикардія^1,2; артеріальна гіпотензія^1,2, артеріальна гіпертензія^1,2; часто: ішемія або інфаркт міокарда, тахікардія; нечасто: атріовентрикулярна блокада¹, зменшення серцевого викиду, зупинка серця¹.

Загальні розлади та реакції у місці введення: часто: синдром відміни, гіпертермія; нечасто: відсутність ефективності лікарського засобу, спрага.

¹Опис окремих побічних реакцій.

²Побічна реакція, що спостерігалася також у дослідженнях процедурної седації.

³Частота «часто» у дослідженнях в умовах відділення інтенсивної терапії.

Опис окремих побічних реакцій

Клінічно значущу артеріальну гіпотензію або брадикардію необхідно купірувати згідно з рекомендаціями у розділі «Особливості застосування».

У відносно здорових осіб, які не перебували у ВІТ і отримували дексмедетомідин, брадикардія іноді супроводжувалася зупинкою або паузою активності синусового вузла.

Симптоми усувалися шляхом підйому ніг та застосування антихолінергічних засобів, таких як атропін або глікопіролат. У поодиноких випадках у пацієнтів з наявною брадикардією вона прогресувала до епізодів асистолії. Також повідомлялося про випадки зупинки серця, яким часто передувала брадикардія або атріовентрикулярна блокада.

При введенні навантажувальної дози дексмедетомідину відзначалася артеріальна гіпертензія. Для зниження частоти цієї побічної реакції слід уникати навантажувальної дози, зменшувати швидкість інфузії або знижувати навантажувальну дозу лікарського засобу.

Побічні реакції у дітей

Профіль безпеки дексмедетомідину за введення впродовж до 24 годин дітям віком від 1 місяця, які перебували у ВІТ переважно після перенесеного оперативного втручання, був подібний до профілю безпеки у дорослих. Дані для новонароджених (28–44 тижнів гестації) дуже обмежені і стосуються лише підтримувальних доз (< 0,2 мкг/кг/год). У літературних джерелах описаний один випадок розвитку гіпотермічної брадикардії у новонародженого.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу мають важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та/або відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Продемонстрована фізична та хімічна стабільність під час застосування впродовж 24 годин при температурі 25 °C.

З мікробіологічної точки зору цей препарат слід застосувати негайно. Якщо не застосувати його негайно, термін зберігання та умови зберігання під час застосування є відповідальністю медичного персоналу та зазвичай не перевищують 24 годин при температурі від 2 °C до 8 °C, за винятком випадків, коли розведення відбувається в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Дослідження сумісності виявили потенційно можливу адсорбцію дексмедетомідину деякими видами натуральної гуми. Незважаючи на те, що доза дексмедетомідину підбирається з огляду на вираженість ефекту, рекомендується використовувати інфузійні системи з компонентами із синтетичної гуми або натуральної гуми з покриттям.

Упаковка.

По 2 мл в ампулі; по 5 ампул у контурній чарунковій упаковці; по 1 контурній чарунковій упаковці в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 02093, м. Київ, вул. Бориспiльська, 13.        

Заявник.

ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».

Місцезнаходження заявника.

Україна, 02093, м. Київ, вул. Бориспільська, 13.