ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВЕРДАЙ

(VERDYE)

Склад:

діюча речовина: індоціанін зелений;

1 флакон містить індоціаніну зеленого 25 мг.

Лікарська форма. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок темно-зеленого кольору.

Фармакотерапевтична група. Діагностичні засоби. Індоціанін зелений. Код АТХ V04С Х01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Піки поглинання та випромінювання індоціаніну зеленого знаходяться в області (від 800 до 850 нм), де передача енергії світла пігментним епітелієм є інтенсивнішою, ніж у межі видимої енергії світла. Індоціанін зелений має властивість майже на 98 % зв’язуватися з білками плазми крові, завдяки чому не відбувається надмірне проникнення барвника у фенестровані капіляри хоріоїдного сплетіння. Тому він є доречним як для абсорбційної, так і для флуоресцентної інфрачервоної ангіографії хоріоїдного сплетіння при використанні відповідних фільтрів і плівки у фундус-камері.

Повідомлялося, що показник фракційної екскреції з плазми крові при рекомендованій дозі 0,5 мг/кг маси тіла був значно вищим у жінок, ніж у чоловіків, однак істотної різниці в розрахунковому кліренсі не було.

Фармакокінетика

Індоціанін зелений дозволяє зчитувати криві розведення барвника як для діагностичних, так і для дослідницьких цілей, незалежно від коливань насичення киснем. Після внутрішньовенної ін’єкції індоціанін зелений швидко зв’язується з білками плазми крові, основним носієм яких є альбумін (95 %). Індоціанін зелений не потрапляє до екстрагепатичної або ентерогепатичної циркуляції у значній кількості. Одночасні дослідження артеріальної та венозної крові показали незначне поглинання барвника нирковим, периферичним, легеневим або спинномозковим кровообігом. Індоціанін зелений виводиться з плазми крові виключно печінковими паренхіматозними клітинами і повністю секретується в жовч. Після закупорки жовчних протоків барвник з’являється в печінковій лімфі незалежно від жовчі, що свідчить про те, що слизова оболонка жовчного міхура є достатньо інтактною для запобігання дифузії барвника, проте вона не перешкоджає дифузії білірубіну. Ці властивості індоціаніну зеленого є доречними для дослідження функції печінки.

Клінічні характеристики

Показання

Визначення серцевого викиду, дослідження функції печінки та печінкового кровообігу.

Ангіографія в офтальмології.

Протипоказання

Індоціанін зелений протипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю до діючої речовини.

Індоціанін зелений містить натрію йодид, тому лікарський засіб слід з обережністю застосовувати пацієнтам з алергією на йодиди в анамнезі через ризик анафілаксії.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Лікарські засоби, що містять у своєму складі натрію бісульфіт, зокрема деякі препарати гепарину, знижують пік поглинання індоціаніну зеленого у крові, тому їх не використовують як антикоагулянти при відборі зразків крові для аналізу.

Дослідження з використанням радіоактивного йоду не слід проводити принаймні протягом тижня після застосування індоціаніну зеленого.

Особливості застосування

Під час катетеризації серця після введення індоціаніну зеленого було зареєстровано випадок смерті від анафілактичного шоку.

Індоціанін зелений є нестабільним у водному розчині, тому його слід використати протягом 6 годин після приготування. Однак барвник є стабільним у плазмі та цільній крові, тому зразки, отримані через певні проміжки часу, можна зчитувати годинами пізніше. Під час роботи з розчином барвника, а також при виконанні кривих розведень необхідно дотримуватися методів стерильності. Розчин не використовують, якщо в ньому наявний осад.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Дослідження щодо репродуктивної функції у тварин не проводилися. Також немає даних щодо шкідливого впливу індоціаніну зеленого на розвиток плода. Індоціанін зелений слід застосовувати в період вагітності лише за призначенням лікаря.

Годування груддю

Не встановлено, чи виділяється цей препарат у грудне молоко. Оскільки багато лікарських засобів виділяється у грудне молоко, індоціанін зелений слід з обережністю застосовувати під час годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Препарат не впливає на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Метод розведення барвника

Під час кривих розведень барвника відому кількість барвника вводять болюсно та якомога швидше за допомогою серцевого катетера до обраних ділянок судинної системи. Прилад для зчитування (оксиметр або денситометр) прикріплюють до голки або катетера для відбору зразка суміші барвник-кров у місці відбору із системної артерії.

У стерильних умовах порошок індоціаніну зеленого розчиняють водою для ін’єкцій. Розчин слід використати протягом 6 годин після розведення. Розчин не можна використовувати, якщо в ньому наявний осад.

Звичайні дози індоціаніну зеленого для кривих розведень:

- дорослі (у тому числі пацієнти літнього віку) і діти віком від 12 років – 5,0 мг;

- діти віком від 2 до 12 років – 2,5 мг;

- діти віком від 0 до 2 років – 1,25 мг.

Ці дози барвника зазвичай вводять в об’ємі 1 мл.

Для виконання діагностичної катетеризації серця рекомендовано в середньому п’ять кривих розведень. Загальна доза введеного барвника має бути нижчою за 2 мг/кг маси тіла.

Для промивання шприца використовують воду для ін’єкцій.

Для вимивання залишків барвника із серцевого катетера в кровообіг слід використовувати ізотонічний фізіологічний розчин, щоб уникнути гемолізу.

Також слід використовувати фізіологічний розчин на всіх інших етапах процедури катетеризації, за винятком промивання шприца для ін’єкції барвника.

Калібрування кривих барвника

Для кількісного визначення барвника методом кривих розведень стандартні розведення індоціаніну зеленого в цільній крові проводять наступним чином.

Необхідно використовувати той самий барвник, який був використаний для ін’єкцій, для приготування стандартних розведень. Найбільш концентрований розчин барвника готують шляхом точного розведення 1 мл барвника з концентрацією 5 мг/мл у 7 мл дистильованої води. Потім концентрацію послідовно зменшують удвічі, розбавляючи 4 мл отриманого розчину 4 мл дистильованої води.

Якщо для кривих розведень використовували концентрацію 2,5 мг/мл, то до 1 мл барвника з концентрацією 2,5 мг/мл додають 3 мл дистильованої води для отримання найбільш концентрованого стандартного розчину. Потім цю концентрацію послідовно зменшують удвічі, розбавляючи 2 мл отриманого розчину 2 мл дистильованої води. Потім порції по 0,2 мл (точно виміряні за допомогою каліброваного шприца) цих розчинів барвника додають до 5 мл аліквоти крові пацієнта, що дає кінцеві концентрації барвника в крові, починаючи з 24,0 мг/л (фактична концентрація залежить від точного об’єму доданого барвника). Ця концентрація зазвичай зменшується удвічі в наступних аліквотах досліджуваної крові. Ці аліквоти крові, що містять відому кількість барвника, а також холостий розчин, до якого додавали 0,2 мл фізіологічного розчину, який не містить барвника, пропускають через детекторний прилад і будують калібрувальну криву із зчитаних відхилень.

Дослідження функції печінки

Завдяки своєму спектру поглинання зміну концентрації індоціаніну зеленого в крові контролюють, використовуючи денситометрію з вушним датчиком або шляхом відбору зразків крові через певні проміжки часу. Методика для обох методів полягає в наступному.

Дослідження пацієнта повинно проводитися натще. Пацієнта необхідно зважити та розрахувати дозу, виходячи з концентрації 0,5 мг/кг маси тіла.

У стерильних умовах порошок індоціаніну зеленого слід розчинити водою для ін’єкцій.

5 мл води для ін’єкцій точно відмірюють та додають у флакон з 25 мг індоціаніну зеленого, що дає 5 мг барвника в 1 мл розчину.

Розраховану кількість барвника (0,5 мг/кг маси тіла) вводять у просвіт вени руки якомога швидше, не дозволяючи барвнику вийти за межі вени. Якщо використовують фотометричний метод, перед ін’єкцією індоціаніну зеленого відбирають 6 мл венозної крові з руки пацієнта для отримання холостої сироватки та побудови стандартної кривої. Необхідну кількість барвника вводять, використовуючи ту саму голку.

Денситометрія з вушним датчиком

Також використовують оксиметрію з вушним датчиком, яка дозволяє контролювати появу і зникнення індоціаніну зеленого без необхідності відбору і спектрофотометричного аналізу зразків крові для калібрування. Слід використовувати денситометр, який представляє собою компенсаційний фотоелектричний елемент для корекції змін об’єму крові та гематокриту та фотоелектричний елемент, який реєструє рівні. Цей пристрій дозволяє одночасно вимірювати серцевий викид, об’єм крові та печінковий кліренс індоціаніну зеленого. Метод використовують у новонароджених, здорових дорослих та дітей, а також у дорослих із захворюваннями печінки. У нормі швидкість виведення становить 18–24 % за хвилину. У зв’язку з відсутністю позапечінкового виведення, індоціанін зелений підходить для послідовного вивчення тяжких форм хронічного захворювання печінки та забезпечує стабільне вимірювання печінкового кровообігу. У більш високих дозах є особливо важливим при виявленні індукованих лікарськими засобами змін функції печінки та для виявлення легкого ураження печінки.

При використанні денситометра з вушним датчиком дозування 0,5 мг/кг у нормі дає наступну криву.

Фотометричний метод

Визначення з використанням відсотка утримування барвника

Показано типову криву, отриману шляхом побудови графіка залежності концентрації барвника від оптичної густини. Відсоток утримування можна зчитати з цього графіка. Для більш точних результатів криву з використанням крові пацієнта і флакона індоціаніну зеленого, що використовується у визначенні, можна побудувати наступним чином:

1. Беруть 6 мл венозної крові, яка не містить барвника, з руки пацієнта, переносять у пробірку і дають крові згорнутися. Сироватку відокремлюють за допомогою центрифугування.

2. 1 мл отриманої сироватки поміщають піпеткою у мікрокювету.

3. Встановлюють першу довжину хвилі (λ) 805 нм для зчитування водного розчину стерильного індоціаніну зеленого з концентрацією 5 мг/мл у сироватці, яка дає розведення 5 мг/мл, стандартне для 50 % утримування. (2-га довжина хвилі (λ) 835 нм водного розчину індоціаніну зеленого з концентрацією 5 мг/мл дає стандартне утримування 100 %, однак ця концентрація не може бути зчитана спектрофотометром).

4. Вимірюють оптичну густину отриманого розчину за довжини хвилі 805 нм, використовуючи сироватку здорового добровольця як холостий розчин.

5. Будують графік для 50 % утримування на міліметровому папері, як зображено на ілюстрації, використовуючи результати, отримані в п. 4. Проводять пряму, що з’єднує цю точку з нульовими координатами.

Визначення відсотка утримування

Через 20 хв після введення індоціаніну зеленого забирають зразок крові, взятий з вени протилежної руки, до тієї, у яку вводився препарат. Дають крові згорнутися, центрифугують її та визначають оптичну густину отриманої сироватки за довжини хвилі 805 нм, використовуючи сироватку здорового добровольця як холостий розчин. Концентрацію барвника визначають, використовуючи вищенаведену криву. Зразок сироватки, відібраний через 20 хв після введення індоціаніну зеленого, у здорових добровольців повинен містити не більше 4 % від початкової концентрації барвника. Метод визначення відсотка утримування є менш точним, ніж метод визначення з використанням відсотка утримування барвника. Гемоліз не має заважати визначенню.

Визначення з використанням швидкості зникнення барвника

Для обчислення швидкості зникнення барвника у відсотках забирають зразки через 5, 10, 15 і 20 хв після ін’єкції індоціаніну зеленого. Готують зразки, використовуючи методику попереднього розділу, та вимірюють оптичну густину за довжини хвилі 805 нм, використовуючи сироватку здорового добровольця як холостий розчин. Концентрацію кожного досліджуваного зразка індоціаніну зеленого визначають за допомогою проілюстрованої концентраційної кривої. Значення повинні бути нанесені на напівлогарифмічний папір.

Оптичну густину зразків, що містять індоціанін зелений, слід вимірювати при однаковій температурі, оскільки коливання температури можуть впливати на результати.

Стандартні значення: відсоткова швидкість зникнення у здорових добровольців становить від 18 до 24 % за хвилину. Стандартний біологічний період напіввиведення становить від 2,5 до 3,0 хв.

Офтальмологічна ангіографія

Спектри збудження та випромінювання (див. рис. 3) та спектри поглинання (див. рис. 4) індоціаніну зеленого є доречними в офтальмологічній ангіографії.

Слід застосовувати дозування до 40 мг індоціаніну зеленого у 2 мл води для ін’єкцій залежно від обладнання для візуалізації та методики. Індоціанін зелений слід вводити болюсно в ліктьову вену, після чого необхідно негайно болюсно ввести 5 мл фізіологічного розчину.

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу дітям встановлені. Для отримання конкретної інформації щодо дозування дітям див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Передозування

Немає даних, що описують ознаки, симптоми або лабораторні показники передозування. LD50 після внутрішньовенного введення коливається в межах 60–80 мг/кг у мишей, 50–70 мг/кг у щурів та 50–80 мг/кг у кролів. З урахуванням площі поверхні тіла ці дози у 2,4–13 разів перевищують максимально рекомендовану дозу для людини (MRHD), що становить 2 мг/кг для проведення досліджень методом розведення барвника, у 10–52 рази перевищують MRHD, що становить 0,5 мг/кг для проведення досліджень функції печінки, та у 7–39 разів перевищують MRHD, що становить 0,67 мг/кг для проведення досліджень офтальмологічної ангіографії.

Побічні реакції

Незалежно від наявності в анамнезі алергії на йодиди, у пацієнтів були зареєстровані кропив’янка або анафілактичні реакції. У разі виникнення таких реакцій слід провести специфічну терапію, наприклад адреналіном, антигістамінними препаратами та кортикостероїдами.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

5 років.

Пропонований термін придатності після розведення 6 годин.

Умови зберігання

Зберігати при температурі від 20 ºС до 25 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Лікарські засоби, що містять у своєму складі натрію бісульфіт, зокрема деякі препарати гепарину, знижують пік поглинання індоціаніну зеленого у крові, тому їх не використовують як антикоагулянти при відборі зразків крові для аналізу.

Упаковка

По 25 мг у флаконі з темного скла; по 5 флаконів у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Ренью Фармасьютікалз Лтд.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Атлон Бізнес енд Текнолоджі Парк, Гаррікасл, Атлон, графство Західний Міт, N37 F680, Ірландія.

Заявник

ДІАГНОСТИК ГРІН ЛІМІТЕД.

Місцезнаходження заявника

Атлон Бізнес енд Текнолоджі Парк, Гаррікасл, Атлон, ЗАХІДНИЙ МІТ, N37 F786, Ірландія.