ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БУСУЛЬФАН МІЛІ

(BUSULFAN MILI)

Склад:

діюча речовина: бусульфан;

1 мл концентрату містить: 6 мг бусульфану (60 мг/10 мл);

після розведення: 1 мл розчину містить 0,5 мг бусульфану;

допоміжні речовини: диметилацетамід, поліетиленгліколь 400.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулювальні засоби. Антинеопластичні засоби. Алкілувальні сполуки. Алкілсульфонати. Бусульфан.

Код АТХ L01A B01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Бусульфан — сильний цитотоксичний засіб і дифункціональний алкілувальний засіб.

У водному середовищі вивільнення метансульфонатних груп призводить до утворення карбонат-іонів, які можуть спричинити алкілування ДНК, що вважається важливим біологічним механізмом цитотоксичної дії цього засобу.

Клінічна ефективність і безпека

Бусульфан у поєднанні з циклофосфамідом

Дорослі. Дані щодо безпеки та ефективності застосування бусульфану в поєднанні із застосуванням циклофосфаміду протягом 2 днів (схема БуЦи2) перед проведенням стандартної алогенної та/або автологічної трансплантації гемопоетичних клітин-попередників (ТГКП) отримані у двох клінічних дослідженнях (OMC-BUS-4 і OMC-BUS-3).

Два проспективних тимчасових відкритих неконтрольованих дослідження II фази були проведені у групі пацієнтів із гематологічним захворюванням, здебільшого на пізній стадії.

У дослідження були залучені пацієнти з гострим лейкозом після першої ремісії, під час першого або наступного рецидиву, під час першої ремісії (високий ризик) або після невдалої індукції; із хронічним мієлолейкозом у хронічній або запущеній стадії; з первинною рефрактерною або рецидивною рефрактерною хворобою Ходжкіна або неходжкінською лімфомою, а також із мієлодиспластичним синдромом.

Пацієнти отримували бусульфан 0,8 мг / кг маси тіла у вигляді інфузії кожні 6 годин, усього 16 доз, а потім циклофосфамід у дозі 60 мг / кг маси тіла один раз на добу протягом двох днів (режим БуЦи2). Основними параметрами ефективності в цих дослідженнях були пригнічення кісткового мозку, прийом трансплантата, рецидив і виживання.

В обох дослідженнях всі пацієнти отримували бусульфан за схемою 16/16 доз. Жоден пацієнт не був виключений з дослідження через побічні ефекти, пов’язані із застосуванням бусульфану.

У всіх пацієнтів спостерігалося глибоке пригнічення кісткового мозку. Час до підвищення абсолютного числа нейтрофілів (АЧН) понад 0,5 × 10⁹/л становив 13 днів (діапазон 9–29 днів) у пацієнтів після алогенних трансплантацій (OMC-BUS-4) і 10 днів (діапазон 8–19 днів) у пацієнтів після автологічних трансплантацій (OMC-BUS-3). Усі пацієнти, яких оцінювали, були направлені на трансплантацію. Первинного або вторинного відторгнення трансплантата не спостерігалося. Загальна летальність з будь-яких причин і безрецидивна летальність через більш як 100 днів після алогенної трансплантації становили 13 % (8/61) і 10 % (6/61) відповідно. У реципієнтів автологічної трансплантації летальних наслідків за той же період не спостерігалося.

Діти. Дані щодо безпеки застосування та ефективності бусульфану у поєднанні із застосуванням циклофосфаміду протягом 4 днів (режим БуЦи4) або мелфаланом (режим БуМел) перед проведенням стандартної алогенної та/або автогенної ТГКП отримані з клінічного дослідження F60002 IN 101 G0.

Пацієнти отримували схему дозування, описану в розділі «Спосіб застосування та дози».

У всіх пацієнтів спостерігалося глибоке пригнічення кісткового мозку. Час до підвищення абсолютного числа нейтрофілів (АЧН) понад 0,5 × 10⁹/л становив 21 день (діапазон 12–47 днів) у пацієнтів після алогенних трансплантацій та 11 днів (діапазон 10–15 днів) у пацієнтів після автогенних трансплантацій. У всіх дітей трансплантати були прийняті.

Первинного або вторинного відторгнення трансплантата не спостерігалося. Повний химеризм спостерігався у 93 % пацієнтів після алогенних трансплантацій. За перші 100 днів і до року після трансплантації летальних наслідків, пов’язаних із лікуванням, не виявлено.

Бусульфан у поєднанні з флударабіном

Дорослі. Дані щодо безпеки застосування та ефективності бусульфану в комбінації з флударабіном (ФБ) перед алогенною ТГКП отримані з опублікованих результатів 7 досліджень з участю 731 пацієнта з мієлоїдними і лімфоїдними пухлинами, в яких бусульфан вводили внутрішньовенно один раз на добу замість чотирьох доз на добу.

Пацієнти отримували режим кондиціонування, що передбачав введення флударабіну з прямим наступним введенням одноразової дози бусульфану 3,2 мг/кг протягом 2 або 3 днів поспіль. Загальна доза бусульфану для пацієнта варіювала від 6,4 мг/кг до 9,6 мг/кг. Комбіноване введення флударабіну забезпечило достатню абляцію кісткового мозку, інтенсивність якої модулювалася режимом кондиціонування шляхом зміни кількості днів інфузії бусульфану. У більшості досліджень швидка і повна імплантація була досягнута у 80–100 % пацієнтів. У більшості публікацій повідомляли про повний химеризм на +30 день у 90–100 % пацієнтів. Довгострокові результати підтвердили, що ефективність зберігалася без несподіваних ефектів.

Дані нещодавно завершеного багатоцентрового проспективного дослідження II фази з участю 80 пацієнтів у віці від 18 до 65 років, у яких були діагностовані різні гематологічні злоякісні новоутворення і які отримали флударабін і триденний курс бусульфану перед алогенною трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (ало-ТГКП), показали можливість зниження інтенсивності режиму кондиціонування. У цьому дослідженні всі пацієнти, крім одного, отримали трансплантат у середньому через 15 (10–23) днів після ало-ТГКП. Кумулятивна частота регенерації нейтрофілів на 28 день становила 98,8 % (95 % ДІ [довірчий інтервал] 85,7–99,9). Імплантація тромбоцитів відбувалася в середньому через 9 (від 1 до 16) днів після ало-ТГКП.

Загальна дворічна виживаність становила 61,9 % (95 % ДІ 51,1–72,7). Через 2 роки кумулятивна летальність без рецидивів становила 11,3 % (95 % ДІ 5,5–19,3), а частота рецидивів або прогресування після ало-ТГКП становила 43,8 % (9,5 ДІ 31,1–55,7). Показник безрецидивної виживаності за Капланом — Меєром через 2 роки становив 49,9 % (95 % ДІ 32,6–72,7).

Фармакокінетика

Фармакокінетичні властивості бусульфану досліджені. Представлена інформація про метаболізм і виведення базується на результатах досліджень перорального застосування бусульфану.

Дорослі

Абсорбція. Фармакокінетика бусульфану при внутрішньовенному введенні була вивчена у 124 пацієнтів після двогодинної внутрішньовенної інфузії — загалом 16 доз протягом 4 днів. Після внутрішньовенної інфузії біодоступність дози бусульфану є негайною і повною. Концентрації бусульфану у плазмі крові у дорослих пацієнтів, які отримували препарат перорально (у дозі 1 мг / кг маси тіла) і внутрішньовенно (в дозі 0,8 мг / кг маси тіла), були подібні. У популяційному фармакокінетичному аналізі, проведеному у 102 пацієнтів, після впливу бусульфану спостерігалася невелика міжсуб’єктна (КВ [коефіцієнт варіабельності] = 21 %) і внутрішньосуб’єктна варіабельність реакції (КВ = 12 %).

Розподіл. Кінцевий об’єм розподілу VZ коливається від 0,62 до 0,85 л/кг.

Концентрації бусульфану у спинномозковій рідині порівнянні з концентраціями у плазмі крові, проте вони, ймовірно, не є достатніми для забезпечення протипухлинної активності. Оборотне зв’язування бусульфану з білками плазми крові становить приблизно 7 %, водночас необоротне зв’язування, в основному з альбуміном, становить приблизно 32 %.

Метаболізм. Бусульфан метаболізується переважно шляхом кон’югації з глутатіоном (спонтанно або за участі глутатіон-S-трансферази). Потім продукт кон’югації з глутатіоном метаболізується у печінці шляхом окислення. Вважається, що жоден із метаболітів істотно не впливає на ефективність або токсичність бусульфану.

Виведення. Повний плазмовий кліренс становить 2,25–2,74 мл/хв/кг. Період напіввиведення становить від 2,8 до 3,9 години.

Приблизно 30 % введеної дози виводиться із сечею протягом 48 годин, з яких 1 % залишається незміненим. Виведення з каловими масами є мінімальним. Неповне виведення препарату може бути зумовлене його необоротним зв’язуванням з білками плазми крові. Не виключена і роль метаболітів тривалої дії.

Лінійність. Після внутрішньовенного введення бусульфану в дозах до 1 мг / кг маси тіла продемонстровано пропорційне дозі збільшення експозиції бусульфану.

Порівняно зі схемами прийому чотири рази на добу, у разі прийому один раз на добу спостерігається більш виражене зростання концентрації, відсутність накопичення препарату і фаза вимивання (коли бусульфан не циркулює у плазмі крові) між введеннями. Порівняння даних фармакокінетичних досліджень, як у рамках одного дослідження, так і даних з різних досліджень, показало, що фармакокінетичні параметри бусульфану залишаються незмінними, незалежно від дози або схеми прийому. Рекомендована доза бусульфану для внутрішньовенного введення, яку вводили у вигляді одноразової інфузії (3,2 мг/кг) або розподіляли на 4 інфузії (0,8 мг/кг), імовірно, забезпечувала порівнянний рівень концентрації у плазмі крові з аналогічною міжсуб’єктною і внутрішньосуб’єктною варіабельністю.

Як результат, AUC внутрішньовенного бусульфану в межах терапевтичного вікна не змінюється, і цільова ефективність обох режимів схожа.

Фармакокінетично-фармакодинамічні зв’язки. За даними наукових публікацій, терапевтичне вікно бусульфану за AUC становить 900–1500 ммоль/л·хв на одне введення (що відповідає добовій експозиції у межах 3600–6000 ммоль/л·хв). У клінічних випробуваннях із внутрішньовенним введенням бусульфану в дозі 0,80 мг/кг чотири рази на добу у 90 % пацієнтів значення AUCS було нижче верхньої межі (1500 ммоль/л·хв) і принаймні у 80 % пацієнтів — у межах цільового терапевтичного вікна (900–1500 ммоль/л·хв). При внутрішньовенному введенні бусульфану в дозі 3,2 мг / кг маси тіла один раз на добу спостерігається аналогічний рівень добової експозиції (3600–6000 ммоль/л·хв).

Особливі групи пацієнтів

Розлади з боку функції печінки або нирок. Вплив розладів з боку нирок або печінки на фармакокінетику бусульфану при внутрішньовенному введенні не вивчали.

Проте в цій популяції може бути підвищений ризик гепатотоксичності.

Немає даних про вплив віку на кліренс бусульфану, що вводиться внутрішньовенно, у пацієнтів віком від 60 років.

Діти

Встановлено постійну варіабельність кліренсу в діапазоні 2,52–3,97 мл/хв/кг у дітей віком від < 6 місяців до 17 років. Кінцевий період напіввиведення був у межах 2,24–2,5 години.

Міжсуб’єктна варіабельність експозиції у плазмі крові становила менше 20 %, а внутрішньосуб’єктна — менше 10 %. Популяційний фармакокінетичний аналіз був проведений у когорті з 205 дітей із рівномірним розподілом маси тіла (від 3,5 до 62,5 кг), біологічних характеристик та основних захворювань (злоякісних і доброякісних), що забезпечує репрезентативність різнорідної групи пацієнтів, що проходять ТГКП. У цьому дослідженні було встановлено, що маса тіла є основною коваріатою, яка впливає на варіабельність фармакокінетики бусульфану у дітей, тоді як площа поверхні тіла або вік не мають значного впливу.

Рекомендоване дозування для дітей забезпечувало концентрацію у межах терапевтичного вікна (900–1500 ммоль/л·хв) у більш як 70–90 % пацієнтів із масою тіла ≥9 кг. Однак у дітей з масою тіла <9 кг спостерігалася значна варіабельність, через що концентрація у межах терапевтичного вікна (900–1500 ммоль/л·хв) досягалася лише у приблизно 60 % випадків. У 40 % дітей із масою тіла <9 кг концентрація виходила за межі цільового діапазону, причому значення AUC були рівномірно розподілені: у 20 % пацієнтів вони становили <900 ммоль/л·хв, а у 20 % — >1500 ммоль/л·хв після введення дози 1 мг/кг. Отже, у дітей із масою тіла <9 кг моніторинг рівнів бусульфану у плазмі крові (терапевтичний моніторинг лікарського засобу) і відповідне корегування дози сприятиме досягненню цільових концентрацій лікарського засобу, особливо у дуже маленьких дітей і новонароджених.

Фармакокінетично-фармакодинамічні зв’язки. Успішна трансплантація у всіх пацієнтів у дослідженнях II фази підтверджує достовірність прийнятих значень AUCS. Зв’язок між фармакокінетикою і фармакодинамікою було продемонстровано через зв’язок між частотою стоматиту і значеннями AUCS у пацієнтів з автологічною трансплантацією, а також між збільшенням рівня білірубіну і AUCS у пацієнтів з автологічною та алогенною трансплантаціями. При цьому виникнення венооклюзійної хвороби не було пов’язано з передозуванням.

Клiнiчнi характеристики

Показання

Застосування лікарського засобу Бусульфан Мілі з подальшим застосуванням циклофосфаміду (БуЦи2) показано у межах кондиціонувальної терапії перед класичною трансплантацією гемопоетичних клітин-попередників (ТГКП) у дорослих пацієнтів, коли ця комбінація вважається найкращим доступним варіантом лікування.

Застосування лікарського засобу Бусульфан Мілі показано після застосування флударабіну у межах кондиціонувальної терапії перед трансплантацією гемопоетичних клітин-попередників (ТГКП) у дорослих пацієнтів, які є кандидатами на режим кондиціонування низької інтенсивності (КНІ).

Застосування лікарського засобу Бусульфан Мілі із подальшим застосуванням циклофосфаміду (БуЦи2) або у комбінації з мелфаланом (БуМел) показано у межах кондиціонувальної терапії перед стандартною трансплантацією клітин-попередників кісткового мозку (ТКПКМ) у дітей.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Вагітність.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Жодних конкретних клінічних досліджень для оцінки лікарської взаємодії між бусульфаном для внутрішньовенного введення і ітраконазолом не проводили. Згідно з опублікованими даними досліджень у дорослих, застосування ітраконазолу пацієнтам, які отримують високі дози бусульфану, може призвести до зниження кліренсу бусульфану. Також повідомляли про випадки збільшення рівня бусульфану в плазмі крові після застосування метронідазолу. При застосуванні ітраконазолу для протигрибкової профілактики у поєднанні із внутрішньовенним введенням бусульфану пацієнти повинні перебувати під наглядом лікаря для виявлення ознак токсичності бусульфану.

Опубліковані результати досліджень, що проводилися у дорослих, показують, що кетобемідон (протибольовий засіб) може підвищувати концентрацію бусульфану у плазмі крові. Отже, слід дотримуватися обережності у разі одночасного застосування цих лікарських засобів.

Повідомляли, що під час лікування за схемою БуЦи2 у дорослих перерва між останньою пероральною дозою бусульфану і першою дозою циклофосфаміду може призвести до розвитку токсичності. Спостерігалося послаблення венооклюзійної хвороби печінки та інших токсичних ефектів, пов’язаних із цією схемою лікування У пацієнтів, у яких інтервал між останньою пероральною дозою бусульфану і першою дозою циклофосфаміду був більше 24 годин, спостерігалося зменшення тяжкості венооклюзійної хвороби печінки та інших токсичних ефектів, пов’язаних із цією схемою лікування.

Бусульфан і флударабін не мають спільного метаболічного шляху.

Дослідження у дорослих із використанням режиму ФБ не виявили взаємодії між бусульфаном для внутрішньовенного введення і флударабіном.

У дітей під час застосування схеми БуМел було виявлено, що введення мелфалану менш як через 24 години після останньої пероральної дози бусульфану може спричиняти токсичність.

Парацетамол знижує рівні глутатіону в крові і тканинах і, отже, може призвести до зниження кліренсу бусульфану при застосуванні в комбінованій терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних випробуваннях бусульфану для внутрішньовенного введення пацієнтам вводили фенітоїн або бензодіазепіни для запобігання судомам (див. розділи «Спосіб застосування та дози» й «Особливості застосування»). Одночасне застосування фенітоїну пацієнтам, які отримували високі дози бусульфану перорально, збільшувало кліренс бусульфану через індукцію глутатіон-S-трансферази. Не було виявлено взаємодій при застосуванні бензодіазепінів, таких як діазепам, клоназепам і лоразепам, для профілактики судом під час лікування високими дозами бусульфану.

Дані про бусульфан не містять доказів індукційного ефекту фенітоїну. Клінічне випробування II фази було проведено для оцінки впливу профілактичної протисудомної терапії на фармакокінетику бусульфану при внутрішньовенному введенні. У цьому дослідженні 24 дорослі пацієнти отримували клоназепам (0,025–0,03 мг / кг маси тіла / добу шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії) як протисудомну терапію. Фармакокінетичні дані цих пацієнтів порівнювали з даними анамнезу, зібраними у пацієнтів, які отримували фенітоїн. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних не виявив відмінностей у кліренсі бусульфану при внутрішньовенному введенні під час лікування фенітоїном і клоназепамом, отже, незалежно від типу застосовуваного протисудомного профілактичного лікування, концентрації бусульфану у плазмі крові були подібні.

Не виникало жодної взаємодії при застосуванні бусульфану у поєднанні з протиблювотними засобами, що впливають на 5-HT3, такими як ондансетрон і гранісетрон.

У разі одночасного застосування бусульфану і деферасіроксу спостерігався підвищений вплив бусульфану. Механізм, що лежить в основі цієї взаємодії, повністю не з’ясований. У пацієнтів, які отримують або нещодавно отримували деферасірокс, рекомендовано регулярно контролювати концентрацію бусульфану у плазмі крові і, якщо потрібно, корегувати дозу бусульфану.

Особливості застосування

Лікування бусульфаном у рекомендованій дозі і згідно з рекомендованою схемою призводить до вираженої мієлосупресії у всіх пацієнтів. Можуть з’являтися важка гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, анемія. Протягом усього лікування і до моменту одужання слід часто виконувати загальний аналіз крові з визначенням кількості лейкоцитів і тромбоцитів.

Слід розглянути можливість профілактичного або емпіричного застосування протиінфекційних препаратів (антибактеріальних, протигрибкових, противірусних) для профілактики та лікування інфекцій, пов’язаних із нейтропенією. Залежно від медичних показань, можна застосовувати препарати тромбоцитів і еритроцитів, а також фактори росту, такі як гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор (Г-КСФ).

У дорослих пацієнтів загальна кількість нейтрофілів у середньому через 4 дні після трансплантації становила < 0,5 × 10⁹/л у 100 % і нормалізувалася в середньому через 10 і 13 днів відповідно після автологічної та алогенної трансплантації (середня тривалість нейтропенії становила відповідно 6 і 9 днів). Тромбоцитопенія (< 25 × 10⁹/л або яка вимагає переливання тромбоцитів) виникала в середньому через 5–6 днів у 98 % пацієнтів. Анемія (гемоглобін <8,0 г/дл) виникала у 69 % пацієнтів.

У дітей абсолютна кількість нейтрофілів у середньому через 3 дні після трансплантації становила < 0,5 × 10⁹/л у 100 % пацієнтів і нормалізувалася в середньому через 5 і 18,5 дня після автологічної та алогенної трансплантації відповідно. У дітей тромбоцитопенія (< 25 × 10⁹/л або яка вимагає переливання тромбоцитів) виникала у 100 % пацієнтів. Анемія (гемоглобін <8,0 г/дл) виникала у 100 % пацієнтів.

В окремих випадках може бути потрібен терапевтичний моніторинг лікарських засобів у дітей з масою тіла <9 кг, особливо у дуже маленьких дітей і новонароджених (див. розділ «Фармакокінетика»).

Клітини анемії Фанконі надчутливі до зшивальних агентів.

Клінічний досвід застосування бусульфану як кондиціонувальної терапії перед трансплантацією кісткового мозку у дітей з анемією Фанконі обмежений. Отже, лікарський засіб Бусульфан Мілі  слід застосовувати з обережністю в цій групі пацієнтів.

Дисфункція печінки

Застосування бусульфану у пацієнтів із порушенням функції печінки не вивчали. Оскільки бусульфан в основному метаболізується у печінці, слід обережно призначати його пацієнтам з уже наявним порушенням функції печінки, особливо при тяжкому порушенні функції печінки. Для раннього діагностування гепатотоксичності потрібно регулярно вимірювати активність амінотрансаміназ, лужної фосфатази і білірубіну в сироватці крові протягом 28 днів після трансплантації.

Оклюзійне захворювання печінкової вени — серйозне ускладнення, яке може виникнути під час застосування лікарського засобу Бусульфан Мілі. Пацієнти, які раніше отримали променеву терапію, три і більше курси хіміотерапії або пройшли трансплантацію клітин-попередників, мають підвищений ризик цього захворювання (див. розділ «Побічні реакції»).

Слід з обережністю застосовувати парацетамол протягом 72 годин до або під час застосування лікарського засобу Бусульфан Мілі, оскільки метаболізм бусульфану може бути сповільнений (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У клінічних дослідженнях не спостерігалося тампонади серця або іншої специфічної кардіотоксичності, пов’язаної з бусульфаном. Однак у пацієнтів, які отримують бусульфан, слід регулярно контролювати серцеву функцію (див. розділ «Побічні реакції»).

У дослідженнях з бусульфаном був зареєстрований один летальний випадок гострого респіраторного дистрес-синдрому з подальшою дихальною недостатністю, пов’язаною з інтерстиціальним фіброзом легень, але етіологія в цьому випадку не з’ясована. Крім того, бусульфан може спричиняти легеневу токсичність, що може посилювати дію інших цитотоксичних агентів. Тому слід звертати увагу на будь-які респіраторні симптоми у пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію середостіння або легень (див. розділ «Побічні реакції»).

Під час застосування лікарського засобу Бусульфан Мілі  слід розглянути можливість періодичного моніторингу функції нирок (див. розділ «Побічні реакції»).

Повідомляли про випадки судом під час застосування високих доз бусульфану. При призначенні рекомендованих доз лікарського засобу Бусульфан Мілі пацієнтам із судомами в анамнезі слід проявляти особливу обережність. Потрібно призначити відповідну протисудомну профілактику. Всі дані досліджень щодо профілактики судом при лікуванні бусульфаном у дорослих і дітей стосуються фенітоїну або бензодіазепіну. Вплив цих протисудомних засобів на фармакокінетику бусульфану оцінювався в дослідженнях II фази (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти повинні бути проінформовані про підвищений ризик розвитку вторинного неопластичного захворювання. Міжнародне агентство з вивчення раку (IARC), ґрунтуючись на даних досліджень, отриманих у людей, класифікувало бусульфан як канцероген для людини. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) визнала причинний зв’язок між впливом бусульфану і раком. У пацієнтів з лейкемією, які отримували бусульфан, спостерігалося безліч різних цитологічних відхилень, а в деяких розвинувся рак. Бусульфан вважається лейкемогенним.

Фертильність

Бусульфан може знизити фертильність.

Чоловікам, які застосовують лікарський засіб Бусульфан Мілі, рекомендовано не планувати батьківство під час лікування і впродовж 6 місяців після його завершення. Також слід розглянути можливість кріоконсервації сперми перед початком терапії через ризик необоротного безпліддя внаслідок лікування бусульфаном.

У жінок пременопаузного віку, що отримували бусульфан, часто виникали пригнічення функції яєчників, аменорея і менопауза. У дівчаток препубертатного віку лікування бусульфаном уповільнювало дозрівання через недостатність функції яєчників. Також повідомляли про чоловічу імпотенцію, безпліддя, втрати сперми і атрофії яєчок.

Розчинник диметилацетамід також може погіршити фертильність. Відомо, що диметилацетамід знижує фертильність у самців і самок гризунів (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

ТГКП протипоказана вагітним жінкам; тому застосування лікарського засобу Бусульфан Мілі у період вагітності протипоказано. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (загибель ембріона і плода та виникнення вад розвитку) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Даних про застосування  бусульфану і диметилацетаміду вагітним жінкам немає або вони обмежені. Відомо про декілька випадків вроджених аномалій при пероральному застосуванні низьких доз бусульфану, але зв’язок з активною речовиною встановлено не було. Також був зроблений висновок, що вплив у ІІІ триместрі вагітності може спричинити порушення внутрішньоутробного розвитку плода.

Жінки репродуктивного віку

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції як під час лікування, так і протягом 6 місяців після припинення лікування.

Годування груддю

Невідомо, чи проникають бусульфан і диметилацетамід у грудне молоко. З огляду на канцерогенний потенціал бусульфану, підтверджений дослідженнями на тваринах і даними клінічних досліджень у людей, під час лікування бусульфаном слід припинити грудне годування.

Фертильність

Бусульфан і диметилацетамід можуть погіршити чоловічу і жіночу фертильність. З цієї причини чоловікам рекомендується використовувати засоби контрацепції під час лікування і протягом 6 місяців після завершення лікування, а також розглянути можливість кріоконсервації сперми перед початком лікування через можливість необоротного безпліддя (див. розділ «Особливості застосування»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Не застосовувати.

Спосіб застосування та дози

Лікарський засіб Бусульфан Мілі застосовувати під наглядом лікаря, який має досвід проведення кондиціонувальної терапії перед трансплантацією гемопоетичних клітин-попередників.

Лікарський засіб Бусульфан Мілі призначати перед трансплантацією гемопоетичних клітин-попередників (ТГКП).

Дозування

Бусульфан Мілі у поєднанні з циклофосфамідом або мелфаланом

Дорослі

Рекомендована доза і схема застосування:

- 0,8 мг / кг маси тіла бусульфану у вигляді двогодинної інфузії кожні 6 годин протягом  4 днів поспіль, загалом 16 доз;

- потім циклофосфамід у дозі 60 мг / кг маси тіла / добу протягом 2 днів, починаючи не раніше ніж через 24 години після 16-ї дози лікарського засобу Бусульфан Мілі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти (від 0 до 17 років)

Рекомендована доза лікарського засобу Бусульфан Мілі:

Фактична маса тіла (кг)	Бусульфан Мілі — доза в мг/кг
< 9	1,0
Від 9 до < 16	1,2
Від 16 до 23	1,1
Від > 23 до 34	0,95
> 34	0,8

Далі:

- циклофосфамід у 4 циклах у дозі 50 мг / кг маси тіла

або

- разова доза мелфалану 140 мг / м² площі тіла,

починаючи не раніше ніж через 24 години після 16-ї дози лікарського засобу Бусульфан Мілі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Бусульфан Мілі вводити протягом 2 годин кожні 6 годин протягом 4 днів поспіль — усього 16 доз — перед введенням циклофосфаміду або мелфалану і трансплантацією гемопоетичних клітин-попередників (ТГКП).

Літні пацієнти

У пацієнтів віком від 50 років (n = 23) терапія лікарським засобом Бусульфан Мілі була успішною без коригування дози. Однак щодо пацієнтів віком від 60 років є лише обмежена інформація про безпеку застосування лікарського засобу Бусульфан Мілі.

Пацієнтам віком від 50 років слід застосовувати такі самі дози, як і пацієнтам віком до < 50 років (див. розділ «Фармакокінетика»).

Бусульфан Мілі у поєднанні з флударабіном

Дорослі

Рекомендована доза і схема прийому:

- флударабін вводити у вигляді одноразової одногодинної інфузії у дозі 30 мг/м² протягом 5 днів поспіль або у дозі 40 мг / м² площі тіла протягом 4 днів поспіль;

- Бусульфан Мілі застосовувати у дозі 3,2 мг / кг маси тіла у вигляді одноразової тригодинної інфузії одразу після флударабіну протягом 2 або 3 днів поспіль.

Діти (від 0 до 17 років)

Безпека та ефективність використання схеми ФБ у дітей не встановлені.

Літні пацієнти

Застосування схеми ФБ у пацієнтів літнього віку не вивчали. Однак, згідно з опублікованими даними, у понад 500 пацієнтів віком ≥ 55 років, які отримували кондиціонувальну терапію з ФБ, результати ефективності були аналогічні результатам у більш молодих пацієнтів. Коригування дози не було потрібним.

Пацієнти з ожирінням

Дорослі

Для пацієнтів з ожирінням слід розглянути можливість дозування на основі скоригованого індексу маси тіла (СІМТ).

Індекс маси тіла (ІМТ) розраховується так:

ІМТ для чоловіків [кг] = 50 + 0,91 × (ріст [см] – 152);

ІМТ для жінок [кг] = 45 + 0,91 × (ріст [см] – 152).

Скоригований індекс маси тіла (СІМТ) розраховується так:

СІМТ = ІМТ + 0,25 × (фактична маса тіла [кг] – ІМТ)

Діти

Цей лікарський засіб не рекомендовано застосовувати дітям, які мають ожиріння, з індексом маси тіла > 30 кг/м² [вага (кг) / площа тіла (м²)], поки не будуть доступні додаткові дані.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Досліджень у пацієнтів із порушенням функції нирок не проводили. Оскільки бусульфан виводиться із сечею в помірній кількості, корекція дози для цих пацієнтів не потрібна. Однак під час застосування рекомендовано дотримуватися обережності (див. розділ «Побічні реакції» і розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Застосування бусульфану у пацієнтів із порушенням функції печінки не вивчали.

Рекомендується дотримуватися обережності, особливо щодо  пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Концентрат для розчину для інфузій Бусульфан Мілі слід розвести перед введенням. Кінцева концентрація бусульфану повинна становити приблизно 0,5 мг/мл. Лікарський засіб Бусульфан Мілі слід вводити внутрішньовенно через центральний катетер.

Заходи безпеки при поводженні з лікарським засобом

Слід додержувати процедури належного приготування та утилізації протиракових лікарських засобів.

Всі етапи приготування повинні проходити із суворим дотриманням правил асептики, переважно з використанням витяжної шафи з вертикальним ламінарним потоком.

Як і у випадку з іншими цитотоксичними сполуками, слід бути обережним під час приготування і застосування бусульфану:

- рекомендовано використовувати рукавички і захисний одяг,

- при попаданні концентрату або розведеного розчину бусульфану на шкіру або слизові оболонки слід негайно ретельно промити всю ділянку водою.

Розрахунок кількості лікарського засобу Бусульфан Мілі для розчинення і кількості розчинника

Перед введенням лікарський засіб Бусульфан Мілі необхідно розвести 0,9 % розчином натрію хлориду (9 мг/мл) для ін’єкцій або 5 % розчином глюкози для ін’єкцій.

Об’єм розчинника повинен бути в 10 разів більшим від об’єму лікарського засобу Бусульфан Мілі, щоб досягти кінцевої концентрації бусульфану приблизно 0,5 мг/мл.

Приклад розрахунку кількості лікарського засобу Бусульфан Мілі і розчинника:

• Кількість лікарського засобу Бусульфан Мілі (А):

Y (кг) × D (мг/кг)	= А (мл)
6 (мг/мл)

де Y — маса тіла пацієнта, D — доза бусульфану

• Кількість розчинника (В):

А (мл) × 10 = В (мл)

Щоб приготувати остаточний розчин для інфузій, слід додати (A) мл лікарського засобу Бусульфан Мілі до (B) мл розчинника (розчин натрію хлориду для ін’єкцій 0,9 % [9 мг/мл] або розчин глюкози для ін’єкцій 5 %).

Приготування розчину для інфузій

Приготування лікарського засобу Бусульфан Мілі повинні здійснювати медичні працівники з використанням стерильного обладнання.

Для приготування розчину для інфузій використовувати шприц не з полікарбонату з голкою:

- шприцом набрати з флакона розрахований об’єм лікарського засобу Бусульфан Мілі;

- ввести вміст шприца в інфузійний мішок (або шприц), який вже містить розрахований об’єм розчинника.

Завжди слід додавати лікарський засіб Бусульфан Мілі до розчинника, а не навпаки. Лікарський засіб Бусульфан Мілі не можна вводити в інфузійний мішок, який не містить 0,9 % (9 мг/мл) розчину натрію хлориду для ін’єкцій або 5 % розчину глюкози для ін’єкцій.

Розведений розчин потрібно ретельно перемішати, перевернувши інфузійний мішок кілька разів.

Після розведення в 1 мл розчину для інфузій міститься 0,5 мг бусульфану.

Після розведення лікарський засіб Бусульфан Мілі повинен бути прозорим безбарвним розчином.

Інструкції з використання

Слід промивати постійний венозний катетер приблизно 5 мл 0,9 % (9 мг/мл) розчину натрію хлориду для ін’єкцій або 5 % розчину глюкози для ін’єкцій до і після кожної інфузії.

Лікарський засіб, що залишився в трубці, не можна змивати, оскільки швидка інфузія бусульфану не вивчена і не рекомендована.

Всю вказану дозу лікарського засобу Бусульфан Мілі слід вводити протягом двох або трьох годин залежно від схеми кондиціонувальної терапії.

Невеликі об’єми препарату можна вводити протягом 2 годин за допомогою електричного шприца. У цьому разі слід використовувати інфузійні набори з мінімальною місткістю для заповнення (наприклад, 0,3–0,6 мл), попередньо заповнені розчином лікарського засобу до початку фактичної інфузії, а потім промити 0,9 % розчином хлориду натрію для ін’єкцій (9 мг/мл) або 5 % розчином глюкози для ін’єкцій.

Бусульфан Мілі не можна вводити одночасно з іншими внутрішньовенними розчинами.

Шприци з полікарбонату не можна використовувати для введення лікарського засобу Бусульфан Мілі.

Лікарський засіб Бусульфан Мілі призначений тільки для одноразового використання. Використовувати тільки прозорий розчин, без помутніння.

Розведений розчин

Хімічна і фізична стабільність лікарського засобу після розведення 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій (9 мг/мл) підтверджена на період:

- протягом 4 годин (включно з часом інфузії) після розведення — у разі зберігання при температурі 20–25 °C;

- протягом 15 годин після розведення — у разі зберігання при температурі 2–8 °C, а далі — протягом 3 годин при температурі 20–25 °C (включно з часом інфузії).

З мікробіологічної точки зору препарат слід використовувати негайно. Якщо його не застосували одразу, відповідальність за час і умови зберігання перед використанням несе користувач.

Невикористаний лікарський засіб та його відходи потрібно утилізувати відповідно до чинних нормативних вимог щодо цитотоксичних препаратів.

Лікарський засіб Бусульфан Мілі не слід застосовувати шляхом болюсного внутрішньовенного введення або ін’єкції в периферичні вени.

Кожен пацієнт повинен отримати премедикацію протисудомним лікарським засобом для запобігання судомам, що можуть виникати при прийомі високих доз бусульфану.

Протисудомні препарати слід вводити перед першою дозою лікарського засобу Бусульфан Мілі та продовжувати їх застосування за стандартною схемою відповідно до чинних рекомендацій протягом усього періоду лікування.

Рекомендовано починати вводити протисудомні препарати за 12 годин до початку лікування, продовжувати вводити під час лікування і ще протягом періоду до 24 годин після останньої дози лікарського засобу Бусульфан Мілі.

Під час досліджень дорослі пацієнти, а також діти для профілактики судом отримували фенітоїн або бензодіазепіни (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти. Дітям застосовувати лікарський засіб Бусульфан Мілі із подальшим застосуванням циклофосфаміду (БуЦи2) або із застосуванням мелфалану (БуМел) у межах кондиціонувальної терапії перед стандартною трансплантацією клітин-попередників кісткового мозку (ТКПКМ) відповідно до розділу «Спосіб застосування та дози».

Безпека та ефективність лікарського засобу Бусульфан Мілі у поєднанні з флударабіном у дітей не встановлені.

Передозування

Основними токсичними ефектами передозування є абляція кісткового мозку і панцитопенія значного ступеня, але також можуть виникати розлади з боку центральної нервової системи (ЦНС), печінки, легенів і шлунково-кишкового тракту.

На сьогодні не відомо жодного специфічного антидоту для бусульфану, крім трансплантації гемопоетичних клітин-попередників (ТГКП). Якщо не проводиться ТГКП, рекомендована доза лікарського засобу Бусульфан Мілі може призвести до передозування бусульфану. Слід уважно стежити за гематологічним статусом пацієнта і проводити інтенсивну підтримувальну терапію за вказівками лікаря.

У двох повідомленнях зазначалося, що бусульфан піддається діалізу, і тому його слід розглядати як можливий засіб у разі передозування. Оскільки бусульфан метаболізується шляхом кон’югації з глутатіоном, можна розглянути введення глутатіону.

Слід пам’ятати, що передозування лікарського засобу Бусульфан Мілі також призводить до збільшення впливу диметилацетаміду. Серед основних токсичних ефектів диметилацетаміду у людей — гепатотоксичність і вплив на ЦНС. Розлади з боку ЦНС можуть передувати виникненню інших, більш серйозних побічних ефектів. Не існує відомого специфічного антидоту для диметилацетаміду. У разі передозування слід проводити загальні підтримувальні заходи.

Побічні реакції

Резюме результатів дослідження безпечності лікарського засобу

Бусульфан у поєднанні з циклофосфамідом або мелфаланом

Дорослі

Дані про побічні реакції ґрунтуються на результатах двох клінічних досліджень (n = 103) із застосуванням бусульфану.

Важка серцево-судинна, печінкова і респіраторна токсичність вважалася очікуваним наслідком режиму кондиціонування (абляції) і процесу трансплантації. До них відносяться інфекція і реакція «трансплантат проти господаря» (РТПГ), які, хоча і не пов’язані безпосередньо, але були ключовими причинами захворюваності і летальності, особливо після алогенної ТГКП.

З боку крові та лімфатичної системи. Пригнічення кісткового мозку та імуносупресія є бажаними терапевтичними ефектами у межах кондиціонувальної терапії. Отже, значна цитопенія спостерігалася у всіх пацієнтів: лейкопенія — у 96 %, тромбоцитопенія — у 94 %, анемія — у 88 %. Середній час до настання нейтропенії становив 4 дні як у пацієнтів з аутологічною, так і з алогенною трансплантацією. Середня тривалість нейтропенії становила 6 днів і 9 днів при аутологічних і алогенних трансплантаціях відповідно.

З боку імунної системи. Дані щодо частоти виникнення гострої реакції «трансплантат проти господаря» (г-РТПГ) були отримані в дослідженні OMC-BUS-4 (алогенні трансплантації) (n = 61). г-РТПГ була виявлена в 11 пацієнтів (18 %). Частота г-РТПГ III ступеня становила 13 % (8/61), а III-IV ступенів — 5 % (3/61). Гостра РТПГ вважалася важкою у 3 пацієнтів. Повідомляли про хронічну РТПГ (х-РТПГ), якщо вона була важкою або летальною (3 випадки закінчилися летальним наслідком).

Інфекції та паразитарні інфекції. Один або кілька епізодів інфекції мали 39 % пацієнтів (40/103), з яких 83 % (33/40) були класифіковані як легкі або помірні. Пневмонія мала летальний наслідок в 1 % (1/103) і вважалася небезпечною для життя у 3 % пацієнтів. Інші інфекції вважалися тяжкими у 3 % пацієнтів. Гарячка була зареєстрована у 87 % пацієнтів, з них 84 % випадків були класифіковані як легкі/помірні, а 3 % — як важкі. Озноб був зареєстрований у 47 % пацієнтів, він був легким/помірним у 46 % і важким в 1 %.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів. Гепатотоксичні реакції становили 15 % від тяжких побічних реакцій. VOD вважається потенційним ускладненням кондиціонувальної терапії після трансплантації. VOD була виявлена в 6 із 103 пацієнтів (6 %). VOD виникала у 8,2 % (5/61) пацієнтів з алотрансплантатом (летальний наслідок у 2 пацієнтів) і у 2,5 % (1/42) пацієнтів з аутологічною трансплантацією. Також спостерігалося підвищення рівня білірубіну (n = 3) і аспартатамінотрансферази (АсАт) (n = 1). Двоє з чотирьох вищезазначених пацієнтів із симптомами гепатотоксичності належали до групи пацієнтів з діагнозом VOD.

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння. У дослідженнях із застосуванням бусульфану в одного пацієнта було діагностовано гострий респіраторний дистрес-синдром, що призвів до летальної дихальної недостатності на тлі інтерстиціального легеневого фіброзу.

Діти

Дані про побічні реакції отримані в ході клінічного дослідження у дітей (n = 55). Тяжкі токсичні реакції, що впливають на печінку та дихальну систему, розглядалися як очікувані наслідки кондиціонувальної терапії та процесу трансплантації.

З боку імунної системи. Дані про частоту виникнення гострої реакції «трансплантат проти господаря» (г-РТПГ) були отримані у реципієнтів алотрансплантата (n = 28). У 14 пацієнтів (50 %) розвинулася г-РТПГ. Частота виникнення г-РТПГ I–II ступеня становила 46,4 % (13/28), а III–IV ступеня — 3,6 % (1/28). Про хронічну РТПГ повідомляли тільки тоді, коли вона була причиною летального наслідку: один пацієнт помер через 13 місяців після трансплантації.

Інфекції та паразитарні інфекції. Інфекції (задокументована і незадокументована нейтропенія з гарячкою) виникали у 89 % пацієнтів (49/55). Легка/помірна гарячка відзначалася у 76 % пацієнтів.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів. Підвищення рівня трансаміназ 3 ступеня було виявлено у 24 % пацієнтів.

Оклюзійне захворювання печінкової вени (VOD) було зареєстровано у 15 % (4/27) і 7 % (2/28) аутологічних і алогенних трансплантатів відповідно. Захворювання не призводило до летальних наслідків, не мало важкого перебігу і піддавалося лікуванню в усіх випадках.

Бусульфан у комбінації з флударабіном

Дорослі

Оцінка профілю безпеки бусульфану в комбінації з флударабіном ґрунтується на опублікованих даних клінічних досліджень, у яких загалом 1 574 пацієнти отримували ФБ як кондиціонувальну терапію зниженої інтенсивності (RIC) перед трансплантацією гематопоетичних клітин-попередників.

Пригнічення кісткового мозку та імуносупресія були бажаними терапевтичними ефектами кондиціонувальної терапії, і тому не вважалися побічними ефектами.

Інфекції та паразитарні інфекції. Наявність інфекцій або активація умовно-патогенних інфекційних агентів відображає стан імунної системи пацієнта, який отримує кондиціонувальну терапію.

Найчастіше проявлялися такі інфекційні побічні ефекти, як: активація цитомегаловірусу (30,7–80,0 %), активація вірусу Епштейна — Барр  (2,3–61 %), бактеріальні інфекції (32,0–38,9 %) і вірусні інфекції (1,3–17,2 %).

З боку шлунково-кишкового тракту. Найвища частота проявів нудоти і блювання становила 59,1 %, а найвища частота стоматиту — 11 %.

З боку нирок та сечовидільної системи. Припускалося, що схеми кондиціонувального лікування, що містять флударабін, пов’язані з більш високою частотою опортуністичних інфекцій після трансплантації через імуносупресивну дію флударабіну. Пізній геморагічний цистит через 2 тижні після трансплантації, можливо, пов’язаний з вірусною інфекцією / активацією інфекції. Повідомляли про геморагічний цистит, зокрема спричинений вірусною інфекцією, з частотою 16–18,1 %.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів. Оклюзійне захворювання печінкової вени було зареєстровано з частотою від 3,9 % до 15,4 %.

Летальність, пов’язана з лікуванням / безрецедивна летальність (TRM/NRM), про яку повідомляли до 100 днів після трансплантації, також була проаналізована на основі огляду опублікованих даних клінічних випробувань. Вважалося, що летальний наслідок пов’язаний з вторинними небажаними явищами після РТПГ і не був пов’язаний з рецидивом/прогресуванням злоякісних новоутворень системи кровотворення.

Найчастішими причинами TRM/NRM були інфекція/сепсис, РТПГ, захворювання легенів і відмова органів.

Перелік побічних реакцій

Частота нижчезазначених побічних реакцій визначається за такими категоріями: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), рідко (≥1/1000 до <1/100), частота невідома (неможливо визначити за наявними даними).

Небажані реакції, про які повідомлялося після виходу лікарського засобу на ринок, наведені у графі «Частота невідома».

Бусульфан у поєднанні з циклофосфамідом або мелфаланом

Нижче перераховані небажані реакції, зареєстровані у дорослих і дітей у більш ніж поодиноких випадках, згідно з класифікацією систем органів та частоти їх виявлення. У межах кожної групи частоти небажані реакції наведені у порядку зменшення їх проявів та ступеня тяжкості.

Класифікація органів та систем	Дуже часто	Часто	Рідко	Частота невідома
Інфекції та інвазії	Риніт, фарингіт
З боку крові і лімфатичної системи	Нейтропенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія, анемія, панцитопенія
З боку імунної системи	Алергічна реакція
З боку ендокринної системи				Гіпогонадизм **
Розлади метаболізму і харчування	Анорексія, гіперглікемія, гіпокальціємія, гіпокаліємія,  гіпомагніємія, гіпофосфатемія	Гіпонатріємія
Психічні порушення	Переляк, депресія, безсоння	Спантеличеність	Несамовитість, нервовість, галюцинації, збудження
З боку нервової системи	Головний біль, запаморочення		Судоми, енцефалопатія, церебральний параліч
З боку органів зору				Катаракта, стоншення рогівки, ураження кришталика ***
З боку серця	Тахікардія	Порушення ритму, миготлива аритмія, кардіомегалія, перикардіальний випіт, перикардит	Додаткові скорочення шлуночків, брадикардія
З боку судинної системи	Гіпертензія, гіпотензія, тромбоз, розширення судин		Тромбоз стегнової артерії, синдром системного капілярного витоку
З боку органів дихальної системи, грудної клітки і середостіння	Задишка, епістаксис, кашель, гикавка	Гіпервентиляція, дихальна недостатність, альвеолярні крововиливи, астма, ателектаз, плевральний випіт	Гіпоксія	Інтерстиціальне захворювання легенів **, легенева гіпертензія
З боку шлунково-кишкового тракту	Інфекція ротової порожнини, діарея, біль у животі, нудота, блювання, порушення травлення, асцит, запор, анальний дискомфорт	Блювання з кров’ю, оклюзія, запалення стравоходу	Шлунково-кишкові кровотечі	Гіпоплазія    зубів **
З боку гепатобіліарної системи	Гепатомегалія, жовтяниця	Оклюзійне захворювання печінкової вени *
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Висипання, свербіж, алопеція	Лущення шкіри, еритема, порушення пігментації
З боку опорно-рухової системи і сполучної тканини	Біль у м’язах, біль у спині, біль у суглобах
З боку нирок і сечовидільної системи	Дизурія, олігурія	Гематурія, ниркова недостатність середнього ступеня
З боку репродуктивної системи і молочних залоз				Передчасна менопауза, порушення функції яєчників **
Загальні розлади та реакції у місці введення	Астенія, озноб, гарячка, біль у грудях, набряк, генералізована припухлість, біль, біль або запалення у місці ін’єкції, запалення слизових оболонок
Лабораторні дослідження	Зростання активності амінотрансаміназ, підвищення рівня білірубіну, збільшення активності гамма-глутаміл-трансферази (ГГТ), підвищення активності лужної фосфатази, збільшення маси тіла, незвичайні звуки дихання, підвищення рівня креатиніну	Збільшення активності м’язової креатинкінази, зменшення фракції викиду

* оклюзійне захворювання печінкової вени частіше виникає у дітей

** повідомляли після виходу на ринок бусульфану для внутрішньовенного введення

*** повідомляли після виходу на ринок бусульфану для перорального застосування

Бусульфан у поєднанні з флударабіном

Нижче перераховані небажані реакції, зареєстровані у дорослих і дітей у більш ніж поодиноких випадках, згідно з класифікацією систем органів та частоти їх виявлення. Частота окремих побічних реакцій визначена за найбільшою частотою, зафіксованою в опублікованих клінічних випробуваннях з використанням схем RIC, у яких чітко визначена популяція пацієнтів, що отримували ФБ, незалежно від схем дозування бусульфану і кінцевих точок. 

Класифікація органів та систем	Дуже часто	Часто	Частота невідома
Інфекції та інвазії	Вірусні інфекції, активація цитомегаловірусу, активація вірусу Епштейна — Барр, бактеріальні інфекції	Інвазивні грибкові інфекції, легеневі інфекції	Абсцес головного мозку, целюліт, сепсис
З боку крові і лімфатичної системи			Нейтропенія з гарячкою
Розлади метаболізму і харчування	Гіпоальбумінемія, електролітні порушення, гіперглікемія		Анорексія
Психічні порушення			Спантеличеність, стан сплутаності свідомості, галюцинації
З боку нервової системи		Головний біль, розлади нервової системи	Крововилив у мозок, енцефалопатія
З боку серця			Миготлива аритмія
З боку судинної системи		Гіпертензія
З боку органів дихальної системи, грудної клітки і середостіння		Легенева кровотеча	Дихальна недостатність
З боку шлунково-кишкового тракту	Нудота, блювання, діарея, запалення стравоходу		Шлунково-кишкова кровотеча, гіпоплазія    зубів*
З боку гепатобіліарної системи	Оклюзійне захворювання печінкової вени		Жовтяниця, порушення функції печінки
З боку шкіри та підшкірної клітковини		Висипання
З боку нирок і сечовидільної системи	Геморагічний     цистит **	Захворювання нирок	Олігурія
Загальні розлади та реакції у місці введення	Запалення слизових оболонок		Астенія, набряк, біль
Лабораторні дослідження	Зростання активності амінотрансаміназ, підвищення рівня білірубіну, підвищення активності лужної фосфатази	Підвищення рівень креатиніну	Підвищення рівня лактатдегідрогенази, підвищення рівня сечової кислоти, підвищення рівня сечовини, збільшення активності ГГТ, збільшення маси тіла

* повідомлялося в постмаркетинговому періоді

** зокрема геморагічний цистит, спричинений вірусною інфекцією

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2–8 °С у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Оскільки досліджень сумісності не проводили, бусульфан не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Не використовувати полікарбонатні шприци для введення лікарського засобу Бусульфан Мілі.

Упаковка. По 10 мл у флаконі, по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Шилпа Медікеа Лімітед / Shilpa Medicare Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт 4, Фармасьютікал Формулейшинс СЕЗ, Ділянка від S-20 до S-26, Фарма СЕЗ, TSIIC, Грін Індастріал Парк, Полепаллі, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Індія /

Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabооbnagar, Telangana, 509301, India.

Заявник

Мілі Хелскере Лімітед.

Місцезнаходження заявника

2-й поверх, офісне приміщення, 4 Чартфілд Хаус, Касл Стріт, Тонтон, Сомерсет, Англія,                  TA1 4AS, Велика Британія.