ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Будесонід Комбі-Тева

(Budesonide Combi-Teva)

Склад:

діючі речовини: будесонід та формотеролу фумарату дигідрат;

Кожна доза, що доставляється, містить будесоніду 160 мкг та формотеролу фумарату дигідрату 4,5 мкг. Це еквівалентно відміряній дозі: будесоніду 200 мкг та формотеролу фумарату дигідрату 6 мкг;

допомiжна речовина: лактози моногідрат.

Лікарська форма. Порошок для інгаляцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий порошок у багатодозовому порошковому інгаляторі. Видимі агрегати або забруднення відсутні.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що діють на респіраторну систему. Засоби для лікування обструктивних захворювань дихальних шляхів. Адренергічні засоби інгаляційного застосування в комбінації з кортикостероїдами або іншими препаратами, за винятком антихолінергічних засобів. Формотерол та будесонід. Код ATX R03A K07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізми дії та фармакодинамічні ефекти

До складу лікарського засобу Будесонід Комбі-Тева входять формотерол та будесонід, що мають різний механізм дії та виявляють адитивний ефект щодо зниження частоти загострень бронхіальної астми. Специфічні властивості будесоніду і формотеролу дозволяють застосовувати цю комбінацію як підтримувальну терапію та для полегшення симптомів астми або як підтримувальну терапію при астмі.

Будесонід

Будесонід – це глюкокортикостероїд, що при інгаляції чинить дозозалежну протизапальну дію у дихальних шляхах, призводячи до зменшення симптомів та зниження частоти загострень бронхіальної астми. Інгаляційний будесонід має менш виражені побічні реакції порівняно із системними кортикостероїдами. Точний механізм протизапального ефекту глюкокортикостероїдів невідомий.

Формотерол

Формотерол – це селективний β2-адренергічний агоніст, що при інгаляційному застосуванні призводить до швидкої та довготривалої релаксації бронхіальної гладкої мускулатури у пацієнтів з оборотною обструкцією дихальних шляхів. Бронхорозширювальний ефект є дозозалежним з початком дії протягом 1–3 хвилин. Тривалість дії становить щонайменше 12 годин після застосування одноразової дози.

Клінічна ефективність та безпека

Бронхіальна астма

Підтримувальна терапія із застосуванням будесоніду/формотеролу

Клінічні дослідження у дорослих пацієнтів показали, що комбінація формотеролу та будесоніду полегшує симптоми астми, покращує функцію легень та знижує частоту загострень. У двох 12-тижневих дослідженнях вплив будесоніду/формотеролу на функцію легень був еквівалентним впливу вільної комбінації будесоніду та формотеролу та перевищував вплив тільки будесоніду. Всі групи терапії використовували за потреби агоніст β2-адренорецепторів короткої дії. Ознак послаблення протиастматичного ефекту з часом виявлено не було. Було проведено два 12-тижневі дослідження за участю педіатричних пацієнтів, у яких 265 осіб віком 6–11 років отримували лікування підтримувальними дозами будесоніду/формотеролу (2 інгаляції по 80 мкг/4,5 мкг/інгаляцію 2 рази/добу) та агоністом β2-адренорецепторів короткої дії в міру необхідності. В обох дослідженнях спостерігалося покращення функції легень і лікування переносилося належним чином порівняно із застосуванням відповідної дози будесоніду при застосуванні будесоніду як монотерапії.

Підтримувальна терапія та полегшення симптомів за допомогою будесоніду/формотеролу

Загалом 12076 пацієнтів з бронхіальною астмою були включені у 5 подвійних сліпих клінічних досліджень (4447 пацієнтів були рандомізовані для отримання підтримувальної терапії та полегшення симптомів за допомогою будесоніду/формотеролу) тривалістю 6 або 12 місяців. Було взято до уваги таку умову: пацієнти мали відповідні симптоми попри використання інгаляційних глюкокортикостероїдів.

Підтримувальна терапія та лікування, направлене на полегшення симптомів, із застосуванням будесоніду/формотеролу показали статистично значуще і клінічно значиме зниження частоти випадків загострень бронхіальної астми тяжкого ступеня щодо всіх груп порівняно з усіма іншими терапіями.

Подібна ефективність та безпека у підлітків та дорослих пацієнтів були продемонстровані в 6 подвійних сліпих досліджень, що включали 5 згаданих вище досліджень, а також додаткове дослідження, в якому застосовувалася вища підтримувальна доза 160 мкг/4,5 мкг, по дві інгаляції 2 рази/добу. Ці оцінки загалом ґрунтувалися на даних 14385 пацієнтів із астмою, з них 1847 – підлітки. Число пацієнтів підліткового віку, які робили більше 8 інгаляцій як мінімум за одну добу в рамках підтримувальної терапії будесонідом/формотеролом та для полегшення симптомів, було обмеженим, і таке застосування було нечастим. У дослідженнях із пацієнтами, які зверталися за допомогою з приводу гострих симптомів астми, будесонід/формотерол давав швидке й ефективне полегшення бронхоконстрикції аналогічно сальбутамолу і формотеролу.

Хронічні обструктивні захворювання легень (ХОЗЛ)

У двох 12-місячних дослідженнях оцінювався вплив лікарського засобу на функцію легень та частоту загострень (визначалися як курс пероральних стероїдів та/або курс антибіотиків, та/або госпіталізація) у пацієнтів із помірним або тяжким ХОЗЛ. Об'єм форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) при включенні у дослідження складав < 50 % від прогнозованої норми. Медіана ОФВ1 після застосування бронходилататора на момент включення у дослідження становила 42 % від прогнозованої норми.

Середня кількість загострень на рік (як визначено вище) була значно нижче для будесоніду/формотеролу порівняно із застосуванням тільки формотеролу або плацебо (середня частота 1,4 проти 1,8–1,9 у групі плацебо/формотеролу). Середня кількість днів прийому пероральних кортикостероїдів/пацієнта протягом 12 місяців була дещо нижчою у групі будесоніду/формотеролу (7–8 днів/пацієнта/рік проти 11–12 і 9–12 відповідно у групах плацебо і формотеролу). Щодо змін параметрів легеневої функції, таких як ОФВ1, терапія будесонідом/формотеролом не була більш ефективною порівняно з формотеролом.

Максимальна швидкість потоку повітря на вдиху для інгалятора Будесонід Комбі-Тева

Було проведено відкрите рандомізоване плацебоконтрольоване дослідження за участю дітей та підлітків з астмою (віком 6–17 років), дорослих з астмою (віком 18–45 років), дорослих із ХОЗЛ (віком > 50 років) і здорових добровольців (віком 18–45 років) для оцінки пікової швидкості вдиху (PIFR) та інших пов'язаних параметрів інгаляції після інгаляції через інгалятор Будесонід Комбі-Тева (містить плацебо), порівняно з багатодозовим інгаляційним пристроєм із сухим порошком, який вже представлено на ринку (містить плацебо). У цих групах також оцінювався вплив активного навчання методиці застосування інгаляцій сухим порошком на швидкість та об'єм інгаляції. Результати цього дослідження свідчать, що, незалежно від віку та тяжкості основного захворювання діти, підлітки та дорослі з астмою, а також пацієнти з ХОЗЛ могли досягати швидкості потоку повітря на вдиху через інгалятор, подібної до швидкості для багатодозового порошкового інгалятора, який вже є на ринку. Середній показник PIFR, якого досягали пацієнти з астмою або ХОЗЛ, становив понад 60 л/хв, тобто швидкість потоку повітря для обох досліджених пристроїв була такою, при якій, за відомими даними, вони могли доставляти в легені співставний обсяг препарату. У дуже незначної кількості пацієнтів показник PIFR був менше 40 л/хв, у таких випадках не було виявлено окремих груп за віком або тяжкістю захворювання.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Комбінація фіксованих доз будесоніду і формотеролу та відповідні монопрепарати виявилися біоеквівалентними з огляду на системні експозиції будесоніду та формотеролу. Попри це, після застосування комбінації фіксованих доз спостерігалося невелике зростання пригнічення секреції кортизолу порівняно із застосуванням лікарських засобів окремо. Різниця була визнана незначущою з огляду на клінічну безпеку.

Доказів фармакокінетичної взаємодії будесоніду з формотеролом не було.

Фармакокінетичні показники відповідних речовин були подібними після застосування будесоніду та формотеролу як монопрепаратів та у складі комбінації фіксованих доз. AUC будесоніду, швидкість всмоктування та максимальна концентрація в плазмі крові були дещо вищими після застосування комбінованого лікарського засобу. Максимальна концентрація в плазмі крові формотеролу після застосування фіксованої комбінації була подібною до такої після застосування як монопрепарату. Інгаляційний будесонід швидко всмоктується, максимальна концентрація в плазмі крові досягається протягом 30 хвилин після інгаляції. У дослідженнях середня легенева депозиція будесоніду після інгаляції через порошковий інгалятор коливалася від 32 % до 44 % доставленої дози. Системна біодоступність становить приблизно 49 % доставленої дози. У дітей віком 6–16 років легенева депозиція коливається в тому ж інтервалі, що й у дорослих при тих самих дозах. Відповідні концентрації у плазмі крові не визначалися.

Інгаляційний формотерол швидко всмоктується, максимальна концентрація в плазмі крові досягається протягом 10 хвилин після інгаляції. У дослідженнях середня легенева депозиція формотеролу після інгаляції через порошковий інгалятор коливалася від 28 % до 49 % доставленої дози. Системна біодоступність становить приблизно 61 % доставленої дози.

Розподіл. З білками плазми крові зв'язується приблизно 50 % формотеролу та 90 % будесоніду. Об'єм розподілу формотеролу становить приблизно 4 л/кг, будесоніду – 3 л/кг. Формотерол інактивується шляхом реакцій кон'югації (утворюються активні О-деметильовані та деформільовані метаболіти, але вони наявні переважно у вигляді інактивованих кон'югатів). Будесонід зазнає значної (приблизно 90 %) біотрансформації при першому проходженні через печінку з утворенням метаболітів з низькою глюкокортикостероїдною активністю. Глюкокортикостероїдна активність основних метаболітів, 6-β-гідроксибудесоніду та 16-α-гідроксипреднізолону, не перевищує 1 % аналогічної активності будесоніду. Ознак метаболічної взаємодії або реакцій заміщення між формотеролом та будесонідом немає.

Виведення. Більша частина дози формотеролу зазнає печінкового метаболізму та в подальшому виводиться нирками. Після інгаляції від 8 % до 13 % отриманої дози формотеролу виводиться із сечею у незміненому вигляді. Формотерол має високий системний кліренс (приблизно 1,4 л/хв), його термінальний період напіввиведення становить у середньому 17 годин.

Будесонід виводиться шляхом метаболізму, переважно за допомогою ферменту CYP3A4. Метаболіти будесоніду виводяться із сечею в незміненій або в кон'югованій формі. У сечі визначається лише незначна кількість незміненого будесоніду. Будесонід має високий системний кліренс (приблизно 1,2 л/хв), період його напіввиведення із плазми крові після внутрішньовенного введення становить приблизно 4 години.

Фармакокінетична/фармакодинамічна залежність

Фармакокінетика будесоніду і формотеролу у дітей та пацієнтів із нирковою недостатністю невідома. Експозиція будесоніду і формотеролу може підвищуватись у пацієнтів із захворюваннями печінки.

Фармакокінетичний профіль лікарського засобу Будесонід Комбі-Тева

У фармакокінетичних дослідженнях з і без блокади із застосуванням активованого вугілля проводилася оцінка Будесонід Комбі-Тева шляхом порівняння з альтернативним схваленим інгаляційним засобом – комбінацією фіксованих доз з такими ж активними речовинами (будесонід і формотерол), було продемонстровано еквівалентність як системної експозиції (безпеки), так і розподіл у легенях (ефективності).

Лінійність/нелінійність

Системна експозиція як для будесоніду, так і для формотеролу корелює лінійно залежно від застосованої дози.

Клінічні характеристики.

Показання.

Бронхіальна астма

Будесонід Комбі-Тева призначають дорослим та дітям віком від 12 років для регулярного лікування бронхіальної астми у разі доцільності застосування комбінованої терапії (інгаляційного кортикостероїду та агоніста β2-адренорецепторів тривалої дії):

– якщо їхній стан недостатньо контролюється інгаляційними кортикостероїдами та швидкодіючими агоністами β2-адренорецепторів, що застосовуються у разі потреби, або

– якщо їхній стан належно контролюється інгаляційними кортикостероїдами та агоністами β2-адренорецепторів тривалої дії.

Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ)

Будесонід Комбі-Тева призначають для симптоматичного лікування дорослим пацієнтам віком від 18 років із ХОЗЛ з об'ємом форсованого видиху за 1 секунду (ОФВ1) < 70 % прогнозованої норми (після застосування бронходилататора) та наявністю в анамнезі загострень попри регулярну терапію бронходилататорами.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючих або допоміжної речовин, перелічених у розділі «Склад».

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакокінетичні взаємодії

Потужні інгібітори CYP3A4 (такі як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, посаконазол, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон та інгібітори протеази ВІЛ) можуть значно підвищувати рівень будесоніду в плазмі крові, тому слід уникати їхнього одночасного застосування. Якщо цього уникнути неможливо, часовий інтервал між прийомом інгібітора та будесоніду має бути якомога довшим (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтам, які приймають потужні інгібітори CYP3A4, прийом комбінації фіксованих доз будесоніду і формотеролу фумарату дигідрату, як підтримувальної терапії та для полегшення симптомів не рекомендується.

Потужний інгібітор CYP3A4 кетоконазол у дозі 200 мг 1 раз на добу підвищував рівні перорального будесоніду в плазмі крові (одноразова доза 3 мг) у середньому в 6 разів при їх одночасному застосуванні. Коли кетоконазол застосовувався через 12 годин після будесоніду, концентрація будесоніду в середньому підвищувалася лише втричі, це свідчить про те, що рознесення у часі прийому може знизити зростання плазмової концентрації будесоніду.

Обмежені дані щодо цієї взаємодії при застосуванні високих доз інгаляційного будесоніду показують, що у разі одночасного застосування ітраконазолу в дозі 200 мг 1 раз на добу та інгаляційного будесоніду (1000 мкг як одноразова доза) плазмові рівні будесоніду можуть помітно підвищуватися (у середньому в 4 рази).

Очікується, що сумісна терапія з інгібіторами CYP3A, включаючи препарати, що містять кобіцистат, підвищує ризик розвитку системних побічних ефектів. Слід уникати такої комбінації, якщо тільки користь не переважає підвищений ризик системних побічних ефектів кортикостероїдів; у такому випадку пацієнти повинні перебувати під наглядом для виявлення системних побічних ефектів кортикостероїдів.

Фармакодинамічні взаємодії

β-адренергічні блокатори можуть послаблювати або пригнічувати ефект формотеролу. Тому не слід застосовувати Будесонід Комбі-Тева разом із β-адренергічними блокаторами (включаючи очні краплі), якщо тільки не існують серйозні підстави для такого застосування.

Супутнє лікування із застосуванням хінідіну, дизопіраміду, прокаїнаміду, фенотіазину, антигістамінних засобів (терфенадину) та трициклічних антидепресантів може подовжити інтервал QTc і підвищити ризик шлуночкових аритмій.

Крім того, L-допа, L-тироксин, окситоцин та алкоголь можуть порушувати серцеву толерантність до β2-симпатоміметиків.

Одночасне застосування інгібіторів моноаміноксидази, включаючи лікарські засоби з подібними властивостями, такі як фуразолідон та прокарбазин, може провокувати гіпертонічні реакції.

У пацієнтів, які одночасно отримують анестезію за допомогою галогенізованих вуглеводнів, існує підвищений ризик аритмії. Одночасний прийом інших β-адренергічних засобів та антихолінергічних лікарських засобів може потенційно викликати адитивний бронходилатаційний ефект. У пацієнтів, які застосовують глікозиди наперстянки, гіпокаліємія може викликати схильність до аритмій. Гіпокаліємія може виникати внаслідок терапії β2-агоністами і потенціюватися при супутньому застосуванні похідних ксантину, кортикостероїдів та діуретиків (див. розділ «Особливості застосування»).

Не було виявлено взаємодії будесоніду та формотеролу з іншими лікарськими засобами, що застосовуються для лікування астми.

Педіатрична популяція

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих пацієнтів.

Особливості застосування.

Рекомендації щодо дозування

При припиненні лікування дозу рекомендується поступово знижувати, а не одразу відміняти. Повну відміну інгаляційних кортикостероїдів слід розглядати лише як тимчасову, для підтвердження діагнозу астми.

Якщо лікування пацієнта виявляється неефективним або пацієнти перевищують максимальну рекомендовану дозу лікарського засобу Будесонід Комбі-Тева, пацієнту слід звернутися до лікаря (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Несподіване і прогресуюче погіршення контролю астми чи ХОЗЛ може загрожувати життю, такий пацієнт повинен бути негайно оглянутий лікарем. У такій ситуації слід розглянути потребу в посиленні терапії кортикостероїдами, наприклад призначення курсу оральних кортикостероїдів або лікування антибіотиками при наявності інфекції.

Пацієнтам слід рекомендувати завжди мати при собі інгалятор «швидкої допомоги» Будесонід Комбі-Тева (для пацієнтів з астмою, які використовують Будесонід Комбі-Тева як підтримувальну терапію та для полегшення симптомів) або окремий бронходилататор швидкої дії (для пацієнтів з астмою, які використовують Будесонід Комбі-Тева лише як підтримувальну терапію).

Пацієнтам слід нагадувати про необхідність застосування призначеної підтримувальної дози навіть за відсутності симптомів.

При досягнені контролю симптомів астми можна розглянути питання поступового зниження дози Будесонід Комбі-Тева. Важливо проводити регулярні обстеження пацієнта в процесі зниження дози. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу лікарського засобу Будесонід Комбі-Тева.

Погіршення захворювання

Пацієнти не повинні розпочинати лікування Будесонід Комбі-Тева під час загострення або якщо у них спостерігається значне погіршення стану чи значне загострення астми. У період лікування Будесонід Комбі-Тева можуть виникати тяжкі побічні реакції, пов'язані з бронхіальною астмою, і загострення захворювання. Пацієнтам слід рекомендувати продовжувати лікування, але звертатися до лікаря, якщо не забезпечується належний контроль симптомів астми або він погіршується після початку застосування лікарського засобу Будесонід Комбі-Тева.

Пацієнти з ХОЗЛ

На сьогоднішній день відсутні дані клінічних досліджень щодо застосування лікарського засобу пацієнтам із ХОЗЛ із значенням ОФВ1 > 50 % від прогнозованої норми до застосування бронходилататора і ОФВ1 < 70 % від прогнозованої норми після застосування бронходилататора (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Парадоксальний бронхоспазм

Парадоксальний бронхоспазм може спостерігатися після прийому лікарського засобу як негайне посилення хрипів і задишки. Якщо у пацієнта стався парадоксальний бронхоспазм, прийом Будесонід Комбі-Тева слід негайно припинити, стан пацієнта оцінити і за необхідності розпочати альтернативне лікування. Парадоксальний бронхоспазм може полегшити інгаляційний бронходилататор швидкої дії, який слід негайно застосувати (див. розділ «Побічні реакції»).

Системні ефекти

Системні ефекти можуть виникати при застосуванні будь-яких інгаляційних кортикостероїдів, особливо при прийомі високих доз протягом тривалого часу. Ймовірність таких ефектів набагато менша при інгаляційному застосуванні, ніж при пероральному прийомі кортикостероїдів.

Можливі системні ефекти включають синдром Кушинга, кушингоїдні симптоми, пригнічення функції надниркових залоз, затримку росту у дітей і підлітків, зниження мінеральної щільності кісток, катаракту і глаукому, затуманення зору, рідше – низку психологічних або поведінкових ефектів, включаючи психомоторну гіперактивність, розлади сну, тривожність, депресію або агресію, особливо у дітей (див. розділ «Побічні реакції»).

Вплив на щільність кісток

Можливий вплив на мінеральну щільність кісток необхідно враховувати, особливо у пацієнтів, які застосовують високі дози протягом тривалого періоду, що є додатковим фактором ризику остеопорозу. У довготривалих дослідженнях інгаляційного будесоніду при середній добовій дозі 400 мкг (відміряна доза) у дітей або 800 мкг (відміряна доза) у дорослих не було помічено значного впливу на мінеральну щільність кісток. Інформації щодо впливу фіксованої комбінації будесоніду/формотеролу фумарату у більш високих дозах немає.

Перехід від терапії із застосуванням пероральних препаратів

Якщо існують будь-які причини вважати, що на функцію надниркових залоз негативно вплинула попередня терапія системними стероїдами, слід виявляти обережність при переведенні пацієнта на лікування із застосуванням комбінації фіксованих доз будесоніду/формотеролу фумарату.

Переваги інгаляційної терапії будесонідом зазвичай зводять до мінімуму потребу в оральних стероїдах, проте пацієнти, яких переводять з оральних стероїдів, можуть тривалий час стикатися з ризиком порушень адреналового резерву. Відновлення може зайняти багато часу після припинення терапії пероральними стероїдами, тому у пацієнтів із залежністю від оральних стероїдів після переходу на інгаляційний будесонід може зберігатися протягом тривалого часу ризик розладів функції надниркових залоз. За таких обставин слід забезпечити регулярний моніторинг осі гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози.

При переході від терапії пероральними препаратами до комбінації фіксованих доз будесоніду/формотеролу фумарату загалом буде спостерігатися більш низька системна дія стероїдів, що може викликати появу симптомів алергії чи артриту, таких як риніт, екзема і біль у м'язах та суглобах. При таких станах слід розпочати спеціальне лікування. Можна припустити загальний ефект недостатності глюкокортикостероїдів, якщо у рідкісних випадках виникають такі симптоми, як втомлюваність, головний біль, нудота і блювання. У таких випадках іноді доцільним буде тимчасове підвищення дози оральних глюкокортикостероїдів.

Функція надниркових залоз

Тривале лікування із застосуванням високих доз інгаляційних кортикостероїдів, особливо вищих, ніж рекомендовані, також може призвести до клінічно значущого пригнічення функції надниркових залоз. Тому слід розглянути можливість додаткового застосування системних кортикостероїдів у такі періоди, як тяжкі інфекції або планові хірургічні втручання. Різке зниження дози стероїдів може викликати гострий адреналовий криз. Симптоми й ознаки при гострому адреналовому кризі можуть бути слабко вираженими, але також можуть включати анорексію, біль у животі, втрату маси тіла, втомлюваність, головний біль, нудоту, блювання, зниження рівня свідомості, судоми, артеріальну гіпотензію і гіпоглікемію. Не можна різко припиняти лікування додатковими системними стероїдами або інгаляційним будесонідом.

Оральні інфекції

Для зведення до мінімуму ризику кандидозу ротової порожнини та горла пацієнту слід радити ополіскувати рот водою після кожної інгаляції. При виникненні кандидозу ротової порожнини та горла пацієнти також повинні ополіскувати рот водою після інгаляцій за потреби (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Слід уникати супутнього застосування ітраконазолу, ритонавіру або інших потужних інгібіторів CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо це не можливо, потрібно максимально подовжити інтервал між застосуванням лікарських засобів, що взаємодіють. Пацієнтам, які приймають потужні інгібітори CYP3A4, комбінація фіксованих доз будесоніду/формотеролу фумарату не рекомендована одночасно для підтримувальної терапії та полегшення симптомів.

Обережність при окремих захворюваннях

З обережністю слід застосовувати лікарський засіб пацієнтам із тиреотоксикозом, феохромоцитомою, цукровим діабетом, нелікованою гіпокаліємією, гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією, ідіопатичним підклапанним аортальним стенозом, тяжкою гіпертензією, аневризмами або іншими тяжкими серцево-судинними розладами, такими як ішемічна хвороба серця, тахіаритмія або тяжка серцева недостатність.

Слід виявляти обережність при застосуванні лікарського засобу пацієнтам із подовженням інтервалу QTc. Формотерол може спричиняти подовження інтервалу QTc.

Необхідно переглянути потребу і дозування інгаляційних кортикостероїдів у пацієнтів із активним або неактивним туберкульозом легень, грибковими та вірусними інфекціями дихальних шляхів.

У пацієнтів з цукровим діабетом слід розглянути необхідність додаткового контролю рівня глюкози в крові.

Агоністи β2-адренорецепторів

Внаслідок прийому високих доз агоністів β2-адренорецепторів можливий розвиток потенційно тяжкої гіпокаліємії. Одночасне застосування агоністів β2-адренорецепторів із лікарськими засобами, які можуть індукувати гіпокаліємію або потенціювати гіпокаліємічний ефект, такими як ксантинові похідні, стероїди і діуретики, може підсилювати гіпокаліємічний ефект агоністів β2-адренорецепторів.

Рекомендується особлива обережність при нестабільній астмі, що потребує частого застосування бронходилататорів для зняття симптомів, і при гострій тяжкій бронхіальній астмі, оскільки відповідний ризик може посилюватися на тлі гіпоксії та інших станів, коли підвищується ймовірність розвитку гіпокаліємії. За цих обставин рекомендується проводити моніторинг рівня калію в сироватці крові.

Розлади зору

Розлади зору можуть спостерігатися при системному або місцевому застосуванні кортикостероїдів. Якщо пацієнт скаржиться на такі симптоми, як затуманений зір або інші розлади зору, такого пацієнта слід направити на огляд до офтальмолога для оцінки можливих причин, які можуть включати катаракту, глаукому або рідкісні захворювання, такі як центральна серозна хоріоретинопатія, про які повідомлялося у пацієнтів при застосуванні системних і місцевих кортикостероїдів.

Пневмонія

У пацієнтів із ХОЗЛ, які отримували інгаляційні кортикостероїди, відмічалося підвищення частоти розвитку пневмонії, включаючи пневмонію, що потребувала госпіталізації. Існують деякі дані щодо підвищеного ризику розвитку пневмонії при збільшенні дози стероїдів, проте це не було однозначно продемонстровано в усіх дослідженнях.

На даний момент відсутні переконливі клінічні дані про внутрішньокласові відмінності у ступенях ризику пневмонії для різних інгаляційних стероїдних засобів.

Лікарі повинні уважно слідкувати за можливим розвитком пневмонії у пацієнтів із ХОЗЛ, оскільки клінічні характеристики таких інфекцій є подібними із симптомами загострення ХОЗЛ. Фактори ризику розвитку пневмонії у пацієнтів із ХОЗЛ включають куріння, літній вік, низький індекс маси тіла та тяжкий перебіг ХОЗЛ.

Діти

Рекомендується регулярно перевіряти зріст дітей, які тривалий час застосовують інгаляційні кортикостероїди. Якщо ріст дитини уповільнюється, лікування слід оцінити заново з метою зниження дози інгаляційного кортикостероїду до найнижчої, яка дозволить забезпечити ефективний контроль симптомів астми, якщо це можливо. Слід ретельно зважити користь терапії кортикостероїдами і можливі ризики пригнічення росту. Окрім цього, слід розглянути можливість направлення пацієнта до дитячого фахівця з респіраторних захворювань.

Обмежені дані довгострокових досліджень свідчать про те, що більшість дітей та підлітків, які проходили терапію із застосуванням інгаляційного будесоніду, зрештою досягають цільового дорослого зросту. Проте відмічалося початкове незначне і транзиторне зниження росту (приблизно на 1 см). Це зазвичай спостерігається в перший рік лікування.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими порушеннями непереносимості галактози, тотальним дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні застосовувати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Відсутні клінічні дані про вплив лікарського засобу або одночасного застосування будесоніду і формотеролу на вагітність. Дані дослідження ембріонів та плодів щурів не виявили жодних ознак будь-яких додаткових ефектів цієї комбінації.

Достатніх даних про застосування формотеролу вагітними жінками немає. У дослідженнях на тваринах формотерол викликав шкідливі ефекти, як було виявлено в репродуктивних дослідженнях, при дуже високих рівнях системної експозиції.

Дані щодо приблизно 2000 вагітностей не вказують на підвищення тератогенного ризику при застосуванні інгаляційного будесоніду. Дослідження на тваринах продемонстрували, що глюкокортикостероїди спричиняють вади плода. Проте ці дані, ймовірно, не є релевантними для людей при застосуванні препарату в рекомендованих дозах.

Дослідження на тваринах також виявили, що надлишок пренатальних глюкокортикоїдів причетний до підвищення ризику затримки внутрішньоутробного росту, серцево-судинних захворювань у дорослих тварин і постійних змін у щільності глюкокортикоїдних рецепторів, метаболізмі та профілі нейротрансмітерів при експозиції нижче діапазону тератогенних доз.

Під час вагітності комбінацію фіксованих доз будесоніду і формотеролу фумарату дигідрату слід застосовувати, тільки тоді, коли користь перевищує потенційні ризики. Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу будесоніду, необхідну для контролю симптомів астми.

Годування груддю. Будесонід проникає у грудне молоко, проте при застосуванні терапевтичних доз жодного впливу на немовля не очікується. Невідомо чи проникає формотерол у грудне молоко людини. У щурів малі кількості формотеролу були виявлені у материнському молоці. Можливість застосування лікарського засобу жінкам, які годують груддю, слід розглядати, лише тоді, коли очікувана користь для матері перевищує будь-який можливий ризик для дитини.

Фертильність. Даних щодо потенційного впливу будесоніду на фертильність немає. Репродуктивні дослідження формотеролу на тваринах виявили деяке зниження фертильності у самців щурів при високій системній експозиції.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб Будесонід Комбі-Тева не впливає або незначним чином впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб призначений виключно для інгаляційного застосування.

Дозування

Бронхіальна астма

Будесонід Комбі-Тева не призначений для початкового лікування астми. 

Доза лікарського засобу підбирається індивідуально, її слід коригувати залежно від ступеня тяжкості захворювання. Це слід брати до уваги не лише на початку комбінованого лікування, а також і при корекції підтримувальної дози. Якщо пацієнту потрібна комбінація доз, що відрізняється від наявних у комбінованому інгаляторі, йому слід призначати відповідні дози агоністів β2-адренорецепторів та/або кортикостероїдів у окремих інгаляторах.

Після досягнення контролю симптомів астми слід розглянути можливість поступового зменшення дози лікарського засобу Будесонід Комбі-Тева. Дозу лікарського засобу слід титрувати до найнижчої дози, яка дозволяє досягати контролю симптомів. Пацієнтам необхідно регулярно проходити повторні обстеження у лікаря, який призначає їм лікарські засоби, таким чином, щоб доза препарату залишалася оптимальною. Після досягнення довготривалого контролю симптомів за допомогою найменшої рекомендованої дози, наступним кроком буде спробувати контролювати симптоми лише за допомогою інгаляційного кортикостероїду.

Існують два варіанти застосування Будесонід Комбі-Тева:

Застосування Будесонід Комбі-Тева для підтримувальної терапії: лікарський засіб застосовується для регулярної підтримувальної терапії із додатковим бронходилататором швидкої дії для полегшення симптомів астми.

Застосування Будесонід Комбі-Тева для підтримувальної терапії і полегшення симптомів: лікарський засіб застосовується для регулярної підтримувальної терапії, а також, у разі потреби, − для полегшення симптомів.

Застосування Будесонід Комбі-Тева для підтримувальної терапії

Пацієнтам слід рекомендувати завжди мати з собою свій окремий інгалятор із бронходилататором швидкої дії для полегшення симптомів.

Рекомендовані дози:

Дорослі (віком від 18 років): 1–2 інгаляції 2 рази/добу. Деякі пацієнти можуть потребувати до максимум 4 інгаляцій 2 рази/добу.

Підлітки (віком від 12–17 років): 1–2 інгаляції 2 рази/добу.

У звичайній практиці, коли контроль симптомів досягається при застосуванні лікарського засобу 2 рази на добу, титрування до найнижчої ефективної дози може включати застосування Будесонід Комбі-Тева 1 раз/добу, коли на думку лікаря, який призначає препарат, пацієнт потребує підтримувальної терапії бронходилататором тривалої дії в комбінації із інгаляційним кортикостероїдом.

Збільшення застосування окремого бронходилататора швидкої дії свідчить про погіршення основного стану і вимагає повторної оцінки лікування бронхіальної астми.

Застосування Будесонід Комбі-Тева для підтримувальної терапії та полегшення симптомів

Пацієнтам слід приймати добову підтримувальну дозу Будесонід Комбі-Тева, а також застосовувати Будесонід Комбі-Тева у разі потреби для полегшення симптомів. Слід порадити пацієнтам завжди мати препарат Будесонід Комбі-Тева при собі як рятівний засіб.

Пацієнтам, які застосовують Будесонід Комбі-Тева для полегшення симптомів астми, слід обговорити з лікарем можливість профілактичного застосування Будесонід Комбі-Тева при бронхоконстрикції, викликаній алергеном чи фізичним навантаженням; рекомендоване застосування повинно враховувати частоту такої потреби. При частій потребі бронходилатації без відповідної потреби в підвищенні дози інгаляційних кортикостероїдів слід використовувати альтернативний засіб для полегшення симптомів.

При застосуванні Будесонід Комбі-Тева для підтримувальної терапії та полегшення симптомів

слід звертати особливу уваги на такі стани у пацієнтів:

·         неналежний контроль астми і часта потреба в інгаляторі для полегшення симптомів;

·         загострення астми в минулому, що потребувало медичного втручання.

Необхідно забезпечити ретельний моніторинг дозозалежних побічних реакцій у пацієнтів, які часто за потребою застосовують високі дози Будесонід Комбі-Тева.

Рекомендовані дози:

Дорослі та підлітки (віком від 12 років): рекомендована підтримувальна доза становить 2 інгаляції на добу, що вводяться по одній інгаляції вранці та ввечері, або по 2 інгаляції лише вранці або лише ввечері. Для деяких пацієнтів може бути доцільною доза 2 інгаляції 2 рази на добу. Пацієнти можуть застосовувати 1 додаткову інгаляцію за потреби для полегшення симптомів. Якщо симптоми не усуваються впродовж кількох хвилин, слід застосувати ще одну інгаляцію. За один раз можна вводити не більше 6 інгаляцій.

Загальна доза на добу більше 8 інгаляцій зазвичай не потрібна, проте протягом обмеженого часу можна застосовувати загальну добову дозу до 12 інгаляцій. Пацієнтам, які застосовують більше 8 інгаляцій, слід наполегливо рекомендувати звертатися до лікаря. Стан таких пацієнтів слід повторно оцінити і переглянути їхнє підтримувальне лікування.

Діти віком до 12 років: дітям не рекомендується застосовувати препарат для підтримувальної терапії та полегшення симптомів.

ХОЗЛ

Рекомендовані дози:

Дорослі: 2 інгаляції 2 рази/добу.

Особливі групи пацієнтів:

Пацієнти похилого віку (≥ 65 років). Спеціальні вимоги до дозування у пацієнтів похилого віку відсутні.

Пацієнти з порушеннями функції нирок або печінки. Відсутні дані про застосування комбінації фіксованих доз будесоніду і формотеролу фумарату дигідрату у пацієнтів із порушеннями функції нирок або печінки. Оскільки будесонід та формотерол метаболізуються печінкою, у пацієнтів із тяжким цирозом печінки слід очікувати підвищення експозиції.

Метод застосування

Пристрій для введення – це інгалятор, який активується вдихом і управляється потоком повітря, що вдихається. Це означає, що активні речовини потрапляють у повітряні шляхи, коли пацієнт вдихає через мундштук. Було продемонстровано, що пацієнти із помірною та тяжкою астмою при використанні інгалятора могли створювати швидкість повітряного потоку при вдиху, яка була достатньою, щоб доставити терапевтичну дозу лікарського засобу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Будесонід Комбі-Тева слід правильно використовувати для забезпечення ефективного лікування. Тому пацієнтам слід рекомендувати уважно прочитати і дотримуватися інструкцій із застосування, наведених нижче.

Використання Будесонід Комбі-Тева включає три кроки: відкрити, вдихнути і закрити, як описано нижче. Також важливо рекомендувати пацієнтам не струшувати інгалятор перед використанням і не видихати через пристрій для введення, щоб не заблокувати вихід повітря при підготовці до етапу «Вдихнути».

Підготовка до використання нової упаковки Будесонід Комбі-Тева

Перед тим, як перший раз використати новий Будесонід Комбі-Тева, пацієнту слід підготувати пристрій таким чином:

·        Відкрити пакет з фольги, відірвавши за виріз зверху, і вийняти інгалятор.

·        Перевірити індикатор доз, щоб впевнитися, що інгалятор містить 120 інгаляцій.

·        На етикетці на інгаляторі записати дату відкриття пакета з фольги.

·        Не струшувати інгалятор перед використанням.

Як робити інгаляцію

Щоразу коли вам потрібно зробити інгаляцію, слід дотримуватися інструкцій нижче.

	1. Тримайте інгалятор напівпрозорим винно-червоним мундштуком донизу.
	2. Відкрийте кришку мундштука, відгинаючи її донизу, доки не почуєте одне голосне клацання. Ваш препарат буде відмірюватися при застосуванні. Тепер інгалятор готовий до використання.
	3. Обережно видихніть (наскільки можливо). Не видихайте через інгалятор. 4. Помістіть мундштук між зубами. Не прикушуйте мундштук. Закрийте мундштук губами. Будьте обережні, щоб не блокувати вихід повітря. Вдихніть через рот якомога глибше і сильніше. 5. Вийміть інгалятор з рота. Під час інгаляції ви можете відчути сторонній смак. 6. Затримайте дихання на 10 секунд або наскільки вам буде комфортно.
	7. Потім обережно видихніть (не видихайте через інгалятор). Закрийте кришку мундштука.

Якщо ви робите другу інгаляцію, повторіть кроки від 1 до 7.

Після кожної дози ополіскуйте рот водою і випльовуйте її. Не намагайтеся розібрати інгалятор, зняти або зсунути кришку мундштука, вона приєднана до інгалятора і її не слід знімати. Не застосовуйте Будесонід Комбі-Тева, якщо пристрій пошкоджений або якщо від нього відпав мундштук. Не відкривайте і не закривайте кришку мундштука, якщо тільки ви не збираєтеся скористатися інгалятором.

Очищення пристрою.

Тримайте інгалятор сухим і чистим. За необхідності після використання ви можете витерти мундштук сухою серветкою або тканиною.

Коли починаєте використовувати новий пристрій для введення

Індикатор доз показує скільки доз (інгаляцій) залишилося в інгаляторі, починаючи від 120 інгаляцій у наповненому вигляді до 0 (нуля) інгаляцій, коли пристрій порожній.

Індикатор доз на задній панелі пристрою показує число інгаляцій, що залишились, як парні числа. Простір між парними числами відображає непарне число інгаляцій, що залишились.

Коли інгаляцій залишилось менше 20 до «8», «6», «4», «2», числа будуть червоного кольору на білому фоні. Коли у віконці числа стають червоними, вам потрібно звернутися до лікаря й отримати новий інгалятор.

Примітка:

·         Мундштук продовжить клацати, навіть коли інгалятор порожній.

·         Якщо ви відкриєте і закриєте мундштук, не зробивши інгаляцію, індикатор доз зареєструє це як прийняту дозу. Ця доза буде утримуватися в інгаляторі до наступної інгаляції. Неможливо випадково прийняти більшу дозу чи подвійну дозу за одну інгаляцію.

·         Завжди тримайте мундштук закритим, якщо ви не збираєтесь використовувати інгалятор.

Пацієнтам слід також радити ополіскувати рот водою після інгаляції (див. розділ «Особливості застосування»). При використанні Будесонід Комбі-Тева пацієнт може відчути додатковий смак у роті через вміст лактози.

У випадку перевищення дози

Лікарський засіб необхідно приймати згідно з інструкцією або рекомендаціями лікаря. Не слід перевищувати призначену дозу, не порадившись із лікарем.

Найбільш поширеними симптомами, що можуть виникнути у разі перевищення дози лікарського засобу Будесонід Комбі-Тева, є тремтіння, головний біль або прискорене серцебиття.

У випадку пропуску інгаляції

·         Якщо інгаляція була пропущена, потрібно зробити її одразу, як було згадано про це. Проте якщо до наступної інгаляції залишилось небагато часу, пропущену дозу приймати не потрібно.

·         Не слід приймати подвійну дозу для компенсації пропущеної.

Із подальшими запитаннями щодо застосування цього лікарського засобу потрібно звернутися до лікаря або фармацевта.

Діти.

Безпека та ефективність лікарського засобу Будесонід Комбі-Тева у дітей віком до 12 років не встановлені. Відповідні дані відсутні. Цей лікарський засіб не рекомендується застосовувати дітям віком до 12 років.

Передозування.

Передозування формотеролу, ймовірно, призведе до ефектів, типових для агоністів β2-адренорецепторів: тремору, головного болю, відчуття серцебиття. В поодиноких випадках повідомлялося про тахікардію, гіперглікемію, гіпокаліємію, подовження інтервалу QTc, аритмію, нудоту і блювання. Може бути показане підтримувальне і симптоматичне лікування. Доза 90 мкг, що застосовувалася протягом трьох годин пацієнтами із гострою бронхіальною обструкцією, була безпечною.

При гострому передозуванні будесоніду, навіть у надмірних дозах, клінічних проблем не очікується. При постійному застосуванні надмірних доз лікарського засобу можливі прояви системного впливу глюкокортикостероїдів, такі як гіперкортицизм та пригнічення функції надниркових залоз.

Якщо терапію із застосуванням Будесонід Комбі-Тева потрібно буде припинити через передозування формотеролу, що входить до його складу, слід розглянути можливість застосування відповідного інгаляційного кортикостероїду.

Побічні реакції.

Короткий огляд профілю безпеки

Оскільки лікарський засіб Будесонід Комбі-Тева містить як будесонід, так і формотерол, можливий розвиток тих побічних реакцій, що спостерігаються при застосуванні кожної з діючих речовин окремо. Супутнє застосування двох речовин не підвищувало частоту побічних реакцій. Найбільш поширеними побічними реакціями є фармакологічно передбачувані побічні реакції при терапії агоністами β2-адренорецепторів, такі як тремор і відчуття серцебиття. Такі реакції зазвичай є помірними і зникають через кілька днів лікування.

Перелік побічних реакцій

Побічні реакції, які можуть бути пов'язані із застосуванням будесоніду або формотеролу, наведено нижче за класами систем органів і частотою. Частота визначена як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) і частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних).

Інфекції та інвазії. Часто: кандидоз ротової порожнини та горла, пневмонія (у пацієнтів із ХОЗЛ).

З боку імунної системи. Рідко: реакції гіперчутливості негайного або сповільненого типу, наприклад, екзантема, кропив'янка, свербіж, дерматит, ангіоневротичний набряк та анафілактичні реакції.

З боку ендокринної системи. Дуже рідко: cиндром Кушинга, пригнічення функції надниркових залоз, затримка росту, зниження мінеральної щільності кісток.

З боку метаболізму та харчування. Рідко: гіпокаліємія. Дуже рідко: гіперглікемія.

Психічні розлади. Нечасто: агресія, психомоторна гіперактивність, тривожність, порушення сну. Дуже рідко: депресія, зміни в поведінці (переважно у дітей).

З боку нервової системи. Часто: головний біль, тремор. Нечасто: запаморочення. Дуже рідко: порушення смакових відчуттів.

З боку органів зору. Дуже рідко: катаракта та глаукома. Нечасто: затуманення зору (див. також розділ «Особливості застосування»). Частота невідома: центральна серозна ретинопатія.

З боку серця. Часто: прискорене серцебиття. Нечасто: тахікардія. Рідко: серцеві аритмії, наприклад, фібриляція передсердь, надшлуночкова тахікардія, екстрасистолія. Дуже рідко: стенокардія, подовження інтервалу QTc.

Судинні розлади. Дуже рідко: зміни артеріального тиску.

З боку органів дихання, грудної клітини та середостіння. Часто: помірне подразнення у горлі, кашель, дисфонія, включаючи захриплість. Рідко: бронхоспазм. Дуже рідко: парадоксальний бронхоспазм.

З боку шлунково-кишкового тракту. Нечасто: нудота.

З боку шкіри та підшкірної клітковини. Нечасто: синці.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини. Нечасто: судоми м'язів.

Опис деяких побічних реакцій

Кандидоз ротової порожнини та горла може виникати через осідання активної речовини. Рекомендація ополіскувати рот водою після кожного застосування допоможе мінімізувати такий ризик. Кандидоз ротової порожнини та горла зазвичай відповідає на лікування із застосуванням місцевого протигрибкового засобу без необхідності припинення прийому інгаляційного кортикостероїду. При виникненні орофарингеального кандидозу пацієнтам рекомендується також ополіскувати рот водою після інгаляцій за потреби.

Парадоксальний бронхоспазм може виникати дуже рідко, у менше ніж 1 з 10000 пацієнтів, він призводить до негайного посилення хрипів і задишки після інгаляції. Парадоксальний бронхоспазм відповідає на інгаляційний бронходилататор швидкої дії, який слід застосувати негайно. Прийом лікарського засобу Будесонід Комбі-Тева слід негайно припинити, пацієнта оглянути і за необхідності розпочати альтернативне лікування. (див. розділ «Особливості застосування»).

Системні ефекти можуть виникати при застосуванні інгаляційних кортикостероїдів, особливо у високих дозах та протягом тривалого часу. Ймовірність виникнення таких ефектів менша при застосуванні інгаляційних форм кортикостероїдів порівняно з пероральними. Можливі системні ефекти включають синдром Кушинга, кушингоїдні ознаки, пригнічення функції надниркових залоз, сповільнення росту у дітей і підлітків, зниження мінеральної щільності кісток, катаракту і глаукому, затуманення зору. Також можуть спостерігатися підвищена схильність до інфекцій і порушення адаптації до стресу. Такі ефекти, ймовірно, залежать від дози, часу експозиції, одночасного і попереднього прийому стероїдів та індивідуальної чутливості.

Лікування агоністами β2-адренорецепторів також може підвищувати рівень інсуліну, вільних жирних кислот, гліцерину і кетонових тіл у крові.

Діти. Рекомендовано регулярно контролювати ріст дітей, які тривалий час застосовують інгаляційні кортикостероїди (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності. 3 роки.

Термін придатності після розкриття пакета – 6 місяців.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Ковпачок мундштука слід тримати закритим після розкриття пакета.

Упаковка. По 1 інгалятору (120 доз) у запаяному пакеті; по 1 або 3 пакети в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Нортон (Ватерфорд) Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Блок 27/35 14/15 та 301 Іда Індастріел Парк шосе Корк, Ватерфорд, X91 WK68, Ірландія.